DONEPEZIL Spirig HC cpr pell 5 mg

Principi attivi

Donepezili hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio 88.10 mg (per le compresse rivestite con film da 5 mg) oppure 176.20 mg (per le compresse rivestite con film da 10 mg), amido pregelatinizzato, calcio fosfato dibasico diidrato, talco, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Film di rivestimento:

Ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) (solo per le compresse rivestite con film da 10  mg), talco.

Compresse rivestite con film da 5 mg e 10 mg di donepezil cloridrato (corrispondenti a 4.56 oppure 9.12 mg di donepezil).

Trattamento sintomatico della demenza tipo Alzheimer da lieve a moderata.

Adulti

Negli studi clinici controllati è emerso che donepezil 5 mg e 10 mg, assunte 1 volta/giorno, sono dosi efficaci. Sebbene non sia stato possibile dimostrare un effetto significativamente superiore dal punto di vista statistico con la dose da 10 mg, i risultati indicano che alcuni pazienti possono trarre un maggiore beneficio dalla dose più alta.

Il trattamento deve essere avviato con una dose da 5 mg una volta al giorno. La dose da 5 mg al giorno deve essere assunta per almeno un mese, poiché solo dopo un mese è possibile valutare la risposta clinica al trattamento e solo allora viene raggiunta la concentrazione allo stato stazionario di donepezil. Dopo la valutazione clinica della terapia con 5 mg al giorno per 1 mese, la dose da 5 mg una volta al giorno può essere aumentata a 10 mg.

La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 10 mg. Dosi giornaliere superiori a 10 mg non sono state esaminate negli studi clinici.

Il trattamento può essere proseguito fintantoché il beneficio per il paziente è superiore ai rischi. Pertanto, il profilo rischio-beneficio di Donepezil Spirig HC deve essere periodicamente verificato in considerazione delle capacità cognitive, delle attività quotidiane e della tollerabilità.

Dopo l'interruzione della terapia è stata osservata una graduale diminuzione degli effetti benefici di Donepezil Spirig HC. Non vi sono evidenze di un effetto rimbalzo in seguito a un'improvvisa interruzione della terapia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o con disturbi della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato può essere utilizzato lo stesso schema posologico (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Nelle donne con cirrosi epatica compensata (Child-Pugh A e B), la dose massima è di 5 mg.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere utilizzato lo stesso schema posologico.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Donepezil Spirig HC nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, la somministrazione di Donepezil Spirig HC ai bambini e agli adolescenti non è consigliata.

Modo di somministrazione

Donepezil Spirig HC deve essere assunto una volta al giorno alla sera appena prima di coricarsi. Se dovessero insorgere disturbi del sonno, l'assunzione della compressa può essere posticipata al mattino, purché ciò non risulti limitato dagli effetti collaterali colinergici.

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della piperidina o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

I pazienti con cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh C) non devono essere trattati con Donepezil Spirig HC.

Anestesia

Come inibitore della colinesterasi, donepezil può potenziare un rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l'anestesia.

Cuore/circolazione

A causa del loro effetto farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono avere un effetto vagotonico sulla frequenza cardiaca. Ciò può portare, ad esempio, a bradicardia. L'eventuale comparsa di questo effetto può essere rilevante soprattutto nei pazienti con sindrome del seno malato e altri disturbi del sistema di conduzione sopraventricolare del cuore, come il blocco senoatriale o atrioventricolare.

Sono state riportate sincopi e crisi epilettiche. Quando si esaminano questi pazienti, dovrebbe essere considerata la possibilità di un blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali.

Tratto gastrointestinale

I colinomimetici possono aumentare la produzione di acido gastrico. I pazienti ad aumentato rischio di ulcere gastriche, come ad esempio i pazienti con anamnesi di malattie ulcerose o i pazienti trattati contemporaneamente con antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati. Negli studi clinici, tuttavia, l'incidenza di ulcere peptiche e di emorragie gastrointestinali non è risultata maggiore nel gruppo donepezil rispetto al gruppo placebo.

Condizioni neurologiche

Si ritiene che i colinergici possano innescare crisi convulsive generalizzate. Tuttavia, le crisi convulsive possono anche essere un segno della malattia di Alzheimer.

I colinergici possono potenzialmente peggiorare o causare sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Casi molto rari di SNM, una malattia potenzialmente letale caratterizzata, tra l'altro, da ipertermia, rigidità dei muscoli, instabilità autonomica, stato di coscienza alterato e aumento dei valori sierici di creatinfosfochinasi, sono stati riportati in associazione con donepezil, in particolare in pazienti trattati contemporaneamente con antipsicotici. Fra gli altri segni possono figurare anche mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi suggestivi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori segni clinici di SMN, il trattamento deve essere interrotto.

Polmoni

A causa del loro effetto colinergico, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti solo con cautela a pazienti con asma o altre malattie polmonari ostruttive all'anamnesi.

La somministrazione concomitante di donepezil e altri inibitori dell'acetilcolinesterasi nonché di agonisti o antagonisti del sistema colinergico deve essere evitata.

Le compresse rivestite con film di Donepezil Spirig HC contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Donepezil Spirig HC compresse rivestite con film.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare

Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi con soggetti che rispondevano ai criteri NINDS-AIREN di probabile o possibile demenza vascolare.

I criteri NINDS-AIREN servono ad identificare i pazienti la cui demenza sembra essere riconducibile unicamente a cause vascolari e ad escludere i pazienti con demenza di Alzheimer.

Tassi di mortalità nei tre studi, singolarmente e combinati:

* Test esatto di Fisher (a due code)

La maggior parte dei casi di decesso nei pazienti trattati con donepezil o placebo sembra essere una conseguenza di varie cause di natura vascolare, prevedibili in questa popolazione anziana con malattie vascolari sottostanti. Un'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi non fatali e fatali non ha evidenziato alcuna differenza per quanto riguarda la frequenza di insorgenza nel gruppo di donepezil rispetto al placebo.

Negli studi combinati sull'Alzheimer (n=4'416) e combinando questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi gli studi sulla demenza vascolare (n=6'888), il tasso di mortalità risulta numericamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo donepezil.

Sulla base di studi sul citocromo P450 ottenuto da epatociti umani si è potuto dimostrare che gli isoenzimi più importanti per il metabolismo di donepezil in vitro sono il CYP2D6 e il CYP3A4.

Il metabolismo di donepezil è lento e non sembra essere saturabile a dosi terapeutiche. Ciò è coerente con l'osservazione che donepezil e/o qualsiasi suo metabolita non inibiscono il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina, digossina, risperidone, sertralina o ketoconazolo nell'uomo. Quando donepezil viene somministrato in concomitanza con digossina, cimetidina, tioridazina, risperidone, carbidopa/levodopa o sertralina, il metabolismo di donepezil non risulta influenzato. In uno studio con pazienti affetti da Parkinson trattati in modo ottimale con carbidopa/levodopa, i livelli ematici di levodopa o carbidopa sono aumentati con la somministrazione di donepezil per 21 giorni. Nel caso del levodopa, l'aumento era del 20-30%, ma non era clinicamente rilevante. In questo studio non sono stati osservati effetti sull'attività motoria.

La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4, come ad es. ketoconazolo ed eritromicina, o di inibitori del CYP2D6, come la chinidina, e donepezil può inibire in vitro il metabolismo di quest'ultimo. In uno studio con volontari sani, il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Tale aumento probabilmente non è clinicamente significativo. Negli studi in vitro, donepezil ha fornito poche o nessuna evidenza di un'inibizione diretta del CYP2B6, del CYP2C8 e del CYP2C19 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol potrebbero ridurre i livelli plasmatici di donepezil. Poiché l'entità dell'inibizione o dell'induzione non è nota, tali combinazioni di medicamenti devono essere utilizzate solo con cautela.

Non sono disponibili dati circa le interazioni con acenocumarolo e fenprocumone.

Sussiste tuttavia la possibilità di un'interazione tra donepezil e gli anticolinergici, come pure con i bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Il trattamento concomitante con sostanze metabolizzate dalla colinesterasi, come la succinilcolina, con colinergici o con betabloccanti, che influiscono sulla conduzione cardiaca, può potenziare l'effetto di tali sostanze in modo sinergico. Tuttavia, uno studio in vitro ha evidenziato effetti solo minimi di donepezil sull'idrolisi della succinilcolina.

Donepezil non è risultato un substrato della glicoproteina-P in uno studio in vitro.

In uno studio con 12 volontari sani, la somministrazione ripetuta di 5 mg di donepezil (condizioni di stato stazionario) non ha influenzato in misura sostanziale la farmacocinetica di una singola dose da 50 mg di tioridazina.

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici controllati su donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato teratogenicità, ma una lieve fetotossicità a dosi elevate (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Donepezil Spirig HC non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se il donepezil sia escreto nel latte materno. Durante l'uso di Donepezil Spirig HC non si deve allattare.

La demenza di Alzheimer può compromettere la capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale o di utilizzare macchine. Inoltre, donepezil può causare stanchezza, capogiro e crampi muscolari, in particolare all'inizio della terapia o in caso di aumento della dose. La capacità dei pazienti affetti da Alzheimer di partecipare attivamente alla circolazione stradale e di utilizzare macchine deve essere periodicamente valutata dal medico curante.

Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con Donepezil Spirig HC sono diarrea, nausea, cefalea nonché crampi muscolari, stanchezza, vomito e insonnia. Tali effetti indesiderati sono risultati perlopiù di natura lieve e temporanea e sono scomparsi in caso di proseguimento della terapia senza alcun aggiustamento della dose.

Gli effetti indesiderati verificatisi più spesso che sporadicamente sono riportati secondo la Classificazione sistemica organica e ponderati per grado di frequenza, tenendo conto delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: raffreddore.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, agitazione, comportamento aggressivo, sogni anormali e incubi.

Questi effetti indesiderati sono scomparsi con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10%).

Comune: sincope, capogiro, insonnia, stanchezza.

Non comune: crisi convulsive.

Raro: sintomi extrapiramidali.

Molto raro: sindrome neurolettica maligna.

Quando si esaminano i pazienti per sincopi o crisi convulsive, deve essere considerata la possibilità di un blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Raro: blocco senoatriale, blocco atrioventricolare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (10%), nausea (11%).

Comune: vomito, fastidi gastrointestinali.

Non comune: emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica e duodenale.

Patologie epatobiliari

Raro: disfunzione epatica inclusa epatite.

In caso di disfunzione epatica inspiegabile, dovrebbe essere considerata un'interruzione di Donepezil Spirig HC.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria.

Patologie generali

Comune: dolore.

Esami diagnostici

Non comune: lieve aumento della concentrazione sierica della creatinchinasi muscolare.

Ferite, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: incidente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose letale media stimata con la somministrazione singola di donepezil è pari rispettivamente a 45 mg/kg e 32 mg/kg nel topo e nel ratto, equivalenti rispettivamente a circa 225 volte e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (10 mg/giorno). Negli animali, i segni di tossicità erano dose-dipendenti. A dosi tossiche sono stati osservati movimenti spontanei ridotti, posizione ventrale, andatura oscillante, lacrimazione, convulsioni cloniche, respirazione debole, scialorrea, miosi, fascicolazione, riduzione della temperatura corporea superficiale.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può innescare una crisi colinergica. Questa si manifesta con grave nausea, vomito, scialorrea, sudorazione, bradicardia, ipotensione, respirazione debole, collasso e crampi. È possibile un aumento della debolezza muscolare. Se è coinvolta la muscolatura respiratoria, ciò può portare alla morte.

Trattamento

Come in tutti i casi di sovradosaggio, devono essere istituite misure generali di supporto. Come antidoto in caso di sovradosaggio di donepezil è possibile impiegare anticolinergici terziari, come l'atropina. Si raccomanda di titolare la somministrazione endovenosa di atropina solfato fino a raggiungere la dose efficace.

Con la somministrazione concomitante di altri colinomimetici e anticolinergici quaternari (ad es. glicopirrolato) sono state osservate reazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Non è noto se donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi con la dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

Codice ATC

N06DA02

Meccanismo d'azione

Donepezil è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, la colinesterasi cerebrale più importante. Donepezil inibisce 1'000 volte più efficacemente l'enzima acetilcolinesterasi rispetto all'enzima butirrilcolinesterasi, presente prevalentemente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Come AChE-inibitore, il donepezil potenzia le funzioni colinergiche nel sistema nervoso centrale, esplicando così il proprio beneficio terapeutico. Poiché l'enzima AChE è presente anche nei globuli rossi al di fuori del sistema nervoso centrale, la misurazione dell'attività dell'AChE nelle membrane eritrocitarie rappresenta un indice della farmacodinamica di donepezil. Questo marcatore sostitutivo è stato esaminato sia in alcuni studi farmacocinetici/farmacodinamici nell'uomo sia in studi clinici controllati.

Le concentrazioni plasmatiche di donepezil e le misurazioni dell'inibizione dell'AChE confermano la prevedibilità negli studi clinici delle concentrazioni e degli effetti farmacodinamici di donepezil nei pazienti.

Efficacia clinica

Negli studi clinici con pazienti affetti da Alzheimer, l'assunzione una volta al giorno di donepezil allo stato stazionario ha portato a un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi pari rispettivamente al 63.5% con il dosaggio da 5 mg e al 77.3% con il dosaggio da 10 mg. Tale attività è stata misurata nelle membrane eritrocitarie dopo la somministrazione di donepezil. L'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) indotta da donepezil nei globuli rossi è strettamente correlata agli effetti a livello della corteccia cerebrale. Inoltre, è stato possibile dimostrare una significativa correlazione tra i livelli plasmatici di donepezil, l'inibizione di AChE e i cambiamenti sulla scala ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, parte cognitiva). La metodologia del test ADAS-cog è sensibile e ben validata. Prevede la verifica di determinate prestazioni cognitive, in particolare memoria, orientamento, attenzione, comprensione, linguaggio e comportamento pratico.

Due studi randomizzati in doppio cieco (durata della terapia rispettivamente di 12 e 24 settimane) hanno evidenziato differenze statisticamente significative tra donepezil (5 e 10 mg 1 volta al giorno) e placebo in tutte le misurazioni effettuate con le due «misure di valutazione dell'efficacia primaria» (ADAS-cog (cfr. sopra) e CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version, versione plus)). La CIBI-C Plus misura i cambiamenti nella «capacità funzionale» dei pazienti in generale. Tali cambiamenti vengono valutati esaminando quattro aree funzionali principali (generale, percezione, comportamento e attività nella vita quotidiana). I risultati dell'analisi dell'efficacia primaria sono supportati dalle analisi delle variabili di efficacia secondarie MMSE (Mini Mental State Examination) e CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale, somma dei riquadri). In entrambi gli studi è stato possibile migliorare temporaneamente le prestazioni cognitive dei pazienti con Alzheimer o ritardare il peggioramento dei sintomi. Il donepezil non influisce sul processo degenerativo della malattia di Alzheimer.

Assorbimento

La somministrazione orale di donepezil porta a livelli plasmatici riproducibili. La concentrazione massima viene raggiunta da 3 a 4 ore dopo la somministrazione. La concentrazione plasmatica e l'AUC aumentano in modo proporzionale alla dose somministrata. L'emivita terminale è di circa 70 ore, per cui la somministrazione con dosaggio 1 volta al giorno porta gradualmente al raggiungimento della concentrazione plasmatica allo stato stazionario. Questa viene raggiunta circa 2-3 settimane dopo l'inizio della terapia. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, la concentrazione plasmatica di donepezil e l'attività farmacodinamica ad essa associata variano solo leggermente. Il valore medio della concentrazione plasmatica massima è di 34.1 ng/ml per la dose da 5 mg e di 60.5 ng/ml per la dose da 10 mg.

L'assorbimento di donepezil è indipendente dall'assunzione di cibo e dall'orario di assunzione del medicamento (mattina o sera).

Donepezil è ben assorbito. La biodisponibilità orale assoluta di donepezil è tuttavia sconosciuta.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 12 l/kg. Donepezil si lega per circa il 96% alle proteine plasmatiche umane (principalmente all'albumina, per ca. il 75%, e all'alfa 1-glicoproteina acida, per ca. il 21%, a concentrazioni di 2-1'000 ng/ml). La distribuzione di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata esaminata in modo definitivo. Tuttavia, in uno studio con volontari sani di sesso maschile, 240 ore dopo una singola dose da 5 mg di donepezil ¹⁴C-marcato, il 28% della radioattività è risultato non rilevabile, lasciando presumere che donepezil e/o i suoi metaboliti possano rimanere nel corpo per più di 10 giorni.

Il rapporto medio della concentrazione nel liquor/concentrazione plasmatica era del 15.7%.

Metabolismo ed Eliminazione

Donepezil viene metabolizzato per via epatica e l'eliminazione sia della sostanza di partenza sia dei suoi metaboliti avviene principalmente per via renale, in quanto il 79% della dose recuperata è stato ritrovato nelle urine e il restante 21% nelle feci. Inoltre, la sostanza di partenza, donepezil, è il principale prodotto di eliminazione nelle urine. I principali metaboliti di donepezil sono M1 ed M2 (per O-dealchilazione e idrossilazione), M11 e M12 (per glucuronidazione rispettivamente di M1 ed M2), M4 (per idrolisi) ed M6 (per N-ossidazione).

Non vi sono prove di circolo enteroepatico di donepezil e/o di uno dei suoi metaboliti. La concentrazione plasmatica di donepezil diminuisce con un'emivita di ca. 70 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo una singola dose, la clearance di donepezil nei pazienti con cirrosi alcolica stabile (SGOT, SGPT: da normali a circa quattro volte il limite superiore della norma) è risultata ridotta di ca. il 20% rispetto ai pazienti con fegato sano. Nelle donne con cirrosi epatica stabile (Child-Pugh A e B) è stato osservato un raddoppio dell'AUC di donepezil. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (5 mg). Un eventuale aumento della dose a 10 mg (cfr. «Posologia/impiego») richiede un monitoraggio particolarmente accurato. I pazienti con cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh C) non devono essere trattati con Donepezil Spirig HC.

Disfunzioni renali

Dopo una singola dose e dopo dosi multiple, la clearance di donepezil non risulta compromessa nei pazienti con funzionalità renale ridotta, motivo per cui non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche medie di donepezil e i valori medi di eliminazione plasmatica sono simili nei pazienti anziani affetti da Alzheimer (misurati all'esame terapeutico) e nei volontari sani di giovane età.

Sesso, razza, nicotina

Sesso, razza e abuso di nicotina all'anamnesi non hanno effetti clinicamente significativi sulla concentrazione plasmatica di donepezil.

Donepezil non presenta effetti mutageni ai test di mutazione su batteri o cellule di mammifero. Sono stati osservati in vitro casi isolati di effetti clastogeni a concentrazioni già citotossiche e più di 3'000 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Nel modello di micronucleo nel topo in vivo non sono stati osservati effetti clastogeni o altri effetti genotossici. In studi di cancerogenicità a lungo termine non è stato dimostrato alcun potenziale oncogeno nel ratto e nel topo.

Studi teratologici condotti su ratti in gravidanza trattati con una dose di donepezil circa 80 volte superiore alla dose normale nell'uomo e su conigli trattati con una dose 50 volte superiore alla dose normale nell'uomo non hanno fornito alcuna prova di potenziale teratogeno. In uno studio condotto su ratti in gravidanza trattati con un dosaggio circa 50 volte superiore a quello raccomandato nell'uomo dal 17. giorno di gestazione al 20. giorno dopo il parto è stato tuttavia osservato un lieve aumento di nati morti e una riduzione del tasso di sopravvivenza fino al 4. giorno post-parto. Al dosaggio immediatamente inferiore (ca. 15 volte il dosaggio raccomandato nell'uomo) non è stata osservata alcuna compromissione.

Stabilità

Donepezil Spirig HC non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

62829 (Swissmedic)

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Ottobre 2020