ITRACIM 4 caps 100 mg (nc 08/26)

Principi attivi

Itraconazolo.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: sfere di zucchero 195 mg, ipromellosa, sorbitano stearato, silice colloidale idrata per capsula.

Involucro della capsula: gelatina, ossido di ferro (III) (E172), titanio diossido (E171).

1 capsula rigida contiene 100 mg di itraconazolo in granuli pellettati.

Itracim, capsule

‒Dermatomicosi (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis);

‒Onicomicosi;

‒Candidosi orofaringee;

‒Pityriasis versicolor, laddove il trattamento topico non possa essere preso in considerazione o non sia risultato sufficientemente efficace;

‒Candidosi vulvovaginale;

‒Micosi invasive:

Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza dell'itraconazolo nelle micosi invasive elencate di seguito. Per i corrispondenti agenti patogeni, tuttavia, è stato possibile dimostrare una sensibilità in vitro all'itraconazolo (cfr. «Proprietà/effetti»).

•Blastomicosi

•Cromoblastomicosi (in precedenza cromomicosi)

•Istoplasmosi non meningea

•Paracoccidioidomicosi

•Aspergillosi in caso di intolleranza o insufficiente efficacia della terapia standard

•Sporotricosi linfocutanea e cutanea

•I dati disponibili sull'uso di itraconazolo nella sporotricosi extracutanea o disseminata sono estremamente limitati. Per l'uso in questa indicazione, si rimanda alle rispettive direttive in vigore emanate dalle società scientifiche di infettivologia.

Devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antinfettivi, in particolare le raccomandazioni di impiego volte a prevenire l'aumento dello sviluppo di resistenza.

Per assicurare il massimo assorbimento del principio attivo, le capsule di Itracim devono essere assunte sempre subito dopo un pasto completo.

Le capsule vanno deglutite intere.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della patologia di base e dalla risposta clinica e micologica.

Itracim, capsule

Posologia abituale

Dermatomicosi

Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 4 settimane.

Onicomicosi: terapia d'urto o trattamento continuo.

Terapia d'urto: 2 capsule 2× al giorno per 1 settimana e a seguire un periodo di 3 settimane senza trattamento. Per l'onicomicosi delle unghie delle mani si raccomanda di effettuare 2 trattamenti d'urto, 3 trattamenti d'urto sono raccomandati per l'onicomicosi delle unghie dei piedi.

Trattamento continuo: infezione delle unghie dei piedi con o senza interessamento delle unghie delle mani: 2 capsule 1× al giorno; durata del trattamento: 3 mesi.

L'itraconazolo viene eliminato più lentamente dalla pelle e dalle unghie che dal plasma. Per questo motivo, il risultato clinico e micologico può migliorare ulteriormente anche dopo la fine del trattamento e specificamente fino a 2-4 settimane dopo la fine della terapia nella dermatomicosi e fino a 6-9 mesi dopo la fine della terapia nella onicomicosi.

Candidosi orofaringee: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Pityriasis versicolor: 2 capsule 1× al giorno; durata del trattamento: 5-7 giorni.

Candidosi vulvovaginale:

Posologia abituale

Il giorno della consultazione: 2 capsule dopo il pasto successivo.

Il giorno successivo: 2 capsule dopo il primo pasto.

Micosi invasive

Per il trattamento delle micosi invasive, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo dovrebbero essere ≥0,5 µg/ml.

Blastomicosi: da 1 capsula 1× al giorno a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 6 mesi.

Cromoblastomicosi (in precedenza cromomicosi): 2 capsule 1× al giorno; in caso di esteso interessamento o di risposta insufficiente è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno; durata del trattamento: almeno 6 mesi.

Istoplasmosi (non meningea): da 2 capsule 1× al giorno a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 8 mesi.

Paracoccidioidomicosi: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 6 mesi. Non sono disponibili dati sull'efficacia di questo dosaggio per la paracoccidioidomicosi nei pazienti affetti da AIDS.

Aspergillosi: 2 capsule 1× al giorno. In caso di malattia invasiva o disseminata aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 2-5 mesi.

Sporotricosi cutanea e linfocutanea: 1-2 capsule 1× al giorno; in caso di risposta insufficiente, è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno;

durata del trattamento: fino a 2-4 settimane dopo la guarigione delle lesioni, generalmente da 3 a 6 mesi.

I dati disponibili relativi al trattamento della sporotricosi extracutanea o disseminata non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche concrete. Fare riferimento alle rispettive direttive in vigore emanate dalle società scientifiche di infettivologia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo assunto per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In questo gruppo di pazienti, il medicamento deve essere usato con cautela (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo assunto per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'esposizione all'itraconazolo può essere ridotta in alcuni pazienti con insufficienza renale. In questo gruppo di pazienti, il medicamento deve essere usato con cautela ed eventualmente può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici sull'impiego dell'itraconazolo nei pazienti anziani, si consiglia di impiegare Itracim in questi pazienti soltanto nel caso in cui il beneficio atteso del trattamento superi i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati clinici sull'uso dell'itraconazolo nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Le capsule di Itracim non sono indicate per i bambini. Itracim può essere somministrato agli adolescenti solo a condizione che i potenziali benefici superino i possibili rischi.

Ridotta acidità gastrica (ad es. in caso di uso concomitante di antiacidi)

L'assorbimento dell'itraconazolo contenuto in Itracim è compromesso in caso di ridotta produzione di acido gastrico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Farmacocinetica», paragrafo «Assorbimento»).

Tale fenomeno si riscontra sia nei pazienti affetti da acloridria sia in quelli in trattamento concomitante con medicamenti che riducono la secrezione degli acidi gastrici (es. antiacidi, antagonisti dei recettori H₂ o inibitori della pompa protonica).

In tali casi è consigliabile somministrare l'itraconazolo con una bevanda a pH <3,0 (come una coca-cola non dietetica). Va tenuto conto che il valore pH delle versioni dietetiche della coca-cola è più elevato (ovvero paragonabile a quello di altre limonate) e che pertanto tali bevande sono meno indicate. I medicamenti che neutralizzano l'acido (es. alluminio idrossido) dovrebbero essere somministrati almeno 1 ora prima o minimo 2 ore dopo aver assunto Itracim.

‒Le capsule di Itracim non dovrebbero essere impiegate nei pazienti con segni di disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca scompensata o con storia di insufficienza cardiaca scompensata, tranne che per il trattamento di infezioni con pericolo di vita o di altre gravi infezioni, laddove non sia contestualmente possibile avvalersi di alternative (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

‒La somministrazione concomitante di Itracim è controindicata con una serie di substrati dell'enzima CYP3A4 e con le proteine di trasporto P-gp e BCRP (cfr. «Interazioni»). L'aumento della concentrazione plasmatica di questi medicamenti, causata dall'uso concomitante di itraconazolo, può aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi (anche fatali), quali ad esempio torsione di punta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali») o rabdomiolisi.

‒Gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano un pericolo per la vita) (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

‒Nota ipersensibilità all'itraconazolo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non è possibile escludere una teratogenicità o un'embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). Nelle donne in età fertile l'itraconazolo può essere pertanto impiegato in situazioni che non rappresentano un pericolo per la vita, in cui non è necessario iniziare immediatamente la terapia, soltanto dopo aver avviato un metodo contraccettivo affidabile (ossia utilizzando almeno un metodo di tipo indipendente dall'utilizzatore o due metodi contraccettivi complementari di tipologia dipendente dall'utilizzatore). Le misure contraccettive devono essere utilizzate per tutta la durata della terapia e fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Qualora sia necessario iniziare immediatamente una terapia antimicotica sistemica e la paziente non abbia precedentemente utilizzato un metodo contraccettivo affidabile, dovrebbero preferibilmente essere impiegati principi attivi con un potenziale teratogeno ridotto, ove possibile.

Effetti cardiaci

Negli studi su volontari sani con itraconazolo somministrato per via endovenosa, è stata osservata una diminuzione transitoria asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, che si è normalizzata prima dell'infusione successiva. La rilevanza clinica di queste osservazioni relativamente alle formulazioni per via orale non è conosciuta.

L'itraconazolo ha un effetto inotropo negativo ed è stato associato a casi di insufficienza cardiaca.

L'insufficienza cardiaca è stata riportata con maggiore frequenza nelle segnalazioni spontanee relative alla dose giornaliera di 400 mg che in quelle relative a dosi giornaliere inferiori, il che suggerisce la possibilità che il rischio di insufficienza cardiaca aumenti con l'aumentare della dose di itraconazolo.

Itracim non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca in atto o con storia di insufficienza cardiaca a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.

Per la valutazione individuale dei rischi-benefici occorre considerare anche fattori come la gravità della patologia per la quale deve essere impiegato Itracim, lo schema posologico (es. la dose giornaliera) e i fattori di rischio individuali per l'insufficienza cardiaca. Questi fattori di rischio includono cardiopatie (come coronaropatie e valvulopatie), malattie polmonari significative (come la malattia polmonare cronica ostruttiva), insufficienza renale ed altre malattie che comportano la formazione di edema. I pazienti con tali fattori di rischio devono essere informati dei possibili sintomi dell'insufficienza cardiaca ed essere trattati con cautela. Essi devono essere monitorati alla ricerca di segni dell'insufficienza cardiaca durante il trattamento. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento, l'uso di Itracim deve essere sospeso.

Gli inibitori dei canali del calcio possono avere un effetto inotropo negativo che può potenziare quello dell'itraconazolo. Inoltre l'itraconazolo può ostacolare il metabolismo degli inibitori dei canali del calcio. È pertanto necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo ed inibitori dei canali del calcio a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca.

Intervallo QT

La combinazione di itraconazolo con medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 noti per prolungare l'intervallo QT può causare tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali, ivi compresa la torsione di punta, un'aritmia dal decorso potenzialmente letale. Una tale co-somministrazione è pertanto controindicata.

Effetti epatici

Si sono verificati casi molto rari di epatotossicità grave, inclusi casi singoli di insufficienza epatica acuta letale, in associazione all'uso di itraconazolo. La maggior parte di questi casi ha riguardato pazienti che presentavano un'epatopatia preesistente, erano trattati per indicazioni sistemiche, avevano altre gravi condizioni mediche e/o assumevano altri medicamenti epatotossici. Alcuni pazienti non presentavano evidenti fattori di rischio per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono osservati nel primo mese del trattamento, alcuni entro la prima settimana. Si dovrebbe considerare la possibilità di un monitoraggio della funzionalità epatica in pazienti che ricevono Itracim. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al loro medico tutti i sintomi che indicano epatite come per es. inappetenza, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente sospeso e occorre procedere al monitoraggio epatico.

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso di itraconazolo orale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Il trattamento con Itracim è assolutamente sconsigliato in pazienti con innalzamento dei valori degli enzimi epatici o con epatopatie attive, nonché nei pazienti che hanno già manifestato reazioni di epatotossicità con altri medicamenti, a meno che non sussista una situazione grave o pericolosa per la vita in cui il beneficio atteso superi chiaramente il rischio. In tali casi è necessario un monitoraggio particolarmente attento della funzionalità epatica.

Nei pazienti con altri disturbi della funzionalità epatica all'anamnesi, il medicamento dovrebbe essere usato solo sotto attento controllo.

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'esposizione all'itraconazolo può essere ridotta in taluni pazienti con insufficienza renale. Il medicamento deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti.

Pazienti immunosoppressi

La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta nei pazienti immunosoppressi (come pazienti neutropenici, affetti da AIDS oppure pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di organo). La risposta di detti pazienti deve pertanto essere monitorata con particolare attenzione e può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con AIDS

Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un'infezione micotica sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi e che sono a rischio di ricaduta, si dovrebbe valutare la necessità di una terapia di mantenimento.

Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita

A causa delle caratteristiche farmacocinetiche dell'itraconazolo orale, non si raccomanda di avviare un trattamento in pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita.

Neuropatia

Se si verifica neuropatia che può essere attribuita a Itracim, il trattamento deve essere sospeso.

Perdita dell'udito

Nei pazienti in trattamento con itraconazolo è stata segnalata una transitoria o permanente perdita dell'udito. Molte di queste segnalazioni si riferivano a pazienti trattati contemporaneamente con chinidina, la cui somministrazione concomitante con itraconazolo è controindicata. La perdita di udito si risolve di norma alla sospensione del trattamento, ma può tuttavia persistere in alcuni pazienti.

Fibrosi cistica

Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dell'esposizione all'itraconazolo è maggiore dopo la somministrazione orale e non sempre sono raggiunti livelli terapeutici di principio attivo. Questo vale in particolare per i bambini e gli adolescenti. L'impiego delle capsule di Itracim non è pertanto indicato negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni con fibrosi cistica. Se un paziente adulto non risponde al trattamento con le capsule di Itracim, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia antimicotica alternativa.

Ridotta produzione di acido gastrico

L'assorbimento dell'itraconazolo contenuto in Itracim è compromesso in caso di ridotta produzione di acido gastrico (acloridria) (cfr. «Farmacocinetica»).

Di conseguenza, l'assorbimento di itraconazolo è compromesso anche da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali antiacidi, antagonisti dei recettori H₂ o inibitori della pompa protonica (cfr. «Interazioni»). Si consiglia pertanto di utilizzare con cautela detti medicamenti in caso di somministrazione concomitante delle capsule di itraconazolo. Le capsule di Itracim dovrebbero inoltre essere assunte con bevande acide (possibilmente con pH <3,0) in presenza di acloridria o in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che riducono l'acidità gastrica.

Nei pazienti con acloridria e durante un trattamento concomitante con detti medicamenti, il decorso dovrebbe essere monitorato con particolare attenzione e si dovrebbe optare per una terapia antimicotica alternativa qualora vi siano evidenze di efficacia insufficiente.

Potenziale di interazione (cfr. «Interazioni»)

La co-somministrazione di itraconazolo con determinati medicamenti può comportare modifiche nell'efficacia dell'itraconazolo e/o del medicamento somministrato contemporaneamente, e/o causare effetti indesiderati potenzialmente letali fino a morte improvvisa. I medicamenti controindicati, non raccomandati o raccomandati per l'uso con cautela in combinazione con itraconazolo sono elencati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni».

Combinazione con corticosteroidi per inalazione

La combinazione di itraconazolo con steroidi inalatori, quali ad esempio fluticasone o budesonide può causare soppressione surrenalica o la comparsa della sindrome di Cushing, in particolare in caso di somministrazione concomitante di steroidi orali come il prednisone. I pazienti devono essere monitorati clinicamente al riguardo e il dosaggio degli steroidi deve essere all'occorrenza aggiustato.

Reazioni crociate

Vi sono solo informazioni limitate riguardo le reazioni crociate tra l'itraconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Occorre pertanto prestare attenzione nel prescrivere Itracim a pazienti con ipersensibilità verso altri agenti azolici.

Resistenza crociata

In caso di candidosi sistemica, se si sospetta il coinvolgimento di ceppi di Candida resistenti al fluconazolo, non si può assumere che questi siano sensibili all'itraconazolo. Pertanto, prima dell'inizio della terapia con itraconazolo, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità.

Popolazione pediatrica

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici relativi all'uso di Itracim nei bambini e negli adolescenti, l'impiego di Itracim in questa fascia di età è sconsigliato, a meno che il beneficio atteso del trattamento non superi i possibili rischi.

Pazienti anziani

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici sull'impiego di Itracim nei pazienti anziani, si consiglia di impiegare le capsule di Itracim in questi pazienti soltanto nel caso in cui il beneficio atteso del trattamento superi i possibili rischi. Nella scelta della terapia e della dose dovrebbero essere tenute in considerazione la possibile compromissione della funzionalità epatica, renale e cardiaca associata all'aumentare dell'età nonché eventuali terapie concomitanti.

Sostituibilità

Non è raccomandato sostituire Itracim con una soluzione orale di itraconazolo poiché a parità di dosaggio l'esposizione al medicamento è maggiore in seguito alla somministrazione della soluzione orale rispetto alle capsule.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

L'itraconazolo è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4 e un inibitore delle proteine di trasporto dei farmaci glicoproteina-P (P-gp) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). L'itraconazolo è inoltre un substrato del CYP3A4. In virtù di tali proprietà, il principio attivo presenta un elevato potenziale di interazione e non è possibile elencare qui tutti i potenziali partner di interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti, in linea di principio deve pertanto essere consultata anche la relativa informazione professionale, al fine di ottenere informazioni riguardo le vie di metabolizzazione e le potenziali interazioni, nonché in merito ai possibili rischi associati e all'eventuale necessità di aggiustamento della dose (o di altre misure).

Ciò vale in particolare per i pazienti che ricevono più trattamenti concomitanti e in quelli con concomitante compromissione della funzione epatica o renale.

Influenza di itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP3A4, della P-glicoproteina (P-gp) e/o della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

L'itraconazolo e il suo metabolita principale idrossi-itraconazolo sono potenti inibitori del CYP3A4. L'itraconazolo inibisce inoltre le proteine di trasporto dei farmaci P-gp e BCRP. Il metabolismo di medicamenti metabolizzati attraverso il CYP3A4 può quindi essere notevolmente ritardato in caso di uso concomitante con itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi possono pertanto aumentare con conseguente potenziamento o prolungamento degli effetti desiderati e indesiderati. Le conseguenze dipendono dallo specifico principio attivo e dal relativo intervallo terapeutico. Anche l'inibizione delle proteine di trasporto menzionate può causare un analogo aumento delle concentrazioni plasmatiche.

In particolare, in caso di impiego concomitante con itraconazolo, i substrati del CYP3A4 e le proteine P-gp e/o BCRP, che possono potenzialmente prolungare l'intervallo QT, presentano il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluse le torsioni di punta. La co-somministrazione di itraconazolo con detti medicamenti può pertanto essere controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»).

Va anche considerato che in caso di medicamenti in cui il principio attivo viene utilizzato sotto forma di profarmaco e trasformato nel principio attivo attraverso l'azione determinante del CYP3A4, l'impiego concomitante di un inibitore enzimatico come itraconazolo può causare una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e quindi un'efficacia ridotta (questo vale ad esempio per la carbamazepina).

Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione praticamente non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Di conseguenza, anche la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 somministrati in concomitanza diminuisce progressivamente. In caso di co-somministrazione di sostanze con una finestra terapeutica stretta (come per es. la ciclosporina), la relativa concentrazione plasmatica deve essere pertanto monitorata anche dopo l'interruzione del trattamento con itraconazolo e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.

Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che ricevono anche altri inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere ancora più lenta. Questo va considerato quando viene iniziata una terapia con medicamenti il cui metabolismo è influenzato dall'itraconazolo.

Di seguito sono elencati esempi di medicamenti il cui metabolismo può essere influenzato dall'itraconazolo. Tali esempi sono assegnati a tre diverse categorie di raccomandazione («controindicato», «non raccomandato», «usare con cautela»), definite di seguito.

Poiché l'elenco non può considerarsi completo, in caso di impiego concomitante di altri medicamenti in linea di principio è necessario consultare anche la relativa informazione professionale.

•«Controindicato»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP con effetti indesiderati potenzialmente gravi e in talune circostanze irreversibili (come per es. torsione di punta, rabdomiolisi, ecc.). In nessun caso il medicamento deve essere co-somministrato con itraconazolo (cfr. «Controindicazioni»).

Esempi:
Dabigatran
Domperidone
Dronedarone
Alcaloidi dell'ergot (come diidroergotamina e metilergometrina)
Felodipina
Ivabradina
Lercanidipina
Metadone
Midazolam orale
Mobocertinib

Quetiapina
Ranolazina
Sertindolo
Sildenafil nell'indicazione dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
Simvastatina
Ticagrelor
Triazolam
Venetoclax in pazienti con leucemia linfatica cronica all'inizio della terapia e durante la fase di titolazione
Voclosporina

•«Non raccomandato»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP per i quali le concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte sono associate a un rischio decisamente maggiore di effetti indesiderati clinicamente rilevanti o per i quali la diminuzione di efficacia rappresenta un rischio rilevante per il paziente. L'uso del medicamento durante il trattamento o per 2 settimane dopo l'interruzione della terapia con itraconazolo dovrebbe essere evitato, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati. Se non si può evitare la co-somministrazione a causa della mancanza di alternative o di intolleranza ai principi attivi alternativi, è necessario un attento e stretto monitoraggio del paziente e, se necessario, aggiustare il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza. Per i principi attivi per i quali sono definite concentrazioni bersaglio, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Esempi:
Numerosi agenti antineoplastici (ad es. docetaxel, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, talazoparib, trabectedin, venetoclax)
Determinati immunosoppressori (everolimus, sirolimus)
Cumarine
Edoxaban
Fentanil
Riociguat
Rivaroxaban
Salmeterolo
Tadalafil nell'indicazione PAH
Vardenafil nell'indicazione della disfunzione erettile

•«Usare con cautela»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP, per i quali l'aumento o la riduzione delle concentrazioni plasmatiche possono rappresentare un rischio clinicamente rilevante. Si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicamento è co-somministrato con itraconazolo. Per i principi attivi per i quali sono definite concentrazioni bersaglio, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche. Se necessario, il dosaggio del medicamento co-somministrato deve essere aggiustato.

Esempi:
Diversi immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, alcuni glucocorticoidi come il metilprednisolone)
Numerosi agenti antivirali
Alcuni agenti antineoplastici (ad es. gefitinib, imatinib, ponatinib)
Alfentanil
Apixaban
Aprepitant
Aripiprazolo
Atorvastatina
Digossina
Galantamina
Aloperidolo
Steroidi per inalazione (budesonide, fluticasone)
Loperamide
Repaglinid
Venlafaxina
Zopiclone

Cambiamenti analoghi dell'esposizione devono essere attesi anche per altri principi attivi non menzionati ma analogamente metabolizzati con la partecipazione significativa del CYP3A4 o la cui farmacocinetica implica il coinvolgimento delle proteine di trasporto P-gp e/o BCRP.

In caso di impiego concomitante di combinazioni antivirali (HIV o HCV), va tenuto conto che l'effetto netto dell'interazione attesa dipende fortemente dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi contenuti (substrati, induttori e inibitori enzimatici).

In particolare per i medicamenti urologici (per es. fesoterodina, solifenacina), il tipo di raccomandazione dipende dall'eventuale presenza concomitante di compromissione della funzionalità epatica o renale. Per tali medicamenti è pertanto imperativo consultare la relativa informazione professionale.

Per i medicamenti per i quali sono disponibili studi di interazione specifici con l'itraconazolo, i risultati sono presentati dettagliatamente di seguito.

Se non diversamente indicato, si tratta del rapporto della media geometrica o aritmetica con un intervallo di confidenza al 90% (IC; in singoli casi IC al 95%). Laddove viene indicato un singolo valore invece dell'IC completo, tale valore rappresenta la deviazione standard o il limite superiore dell'IC. Nel caso in cui non sia disponibile un intervallo di confidenza per il rapporto, ove possibile viene indicato l'intervallo dei valori osservati.

Laddove non siano disponibili i rapporti della media geometrica, le frecce relative ai cambiamenti previsti si basano sulle altre informazioni disponibili. Il rapporto è stato classificato come segue:

↑: rapporto <2; ↑↑: 2≤ rapporto <5; ↑↑↑: rapporto ≥5; ↓: rapporto >0,6; ↓↓: 0,2< rapporto ≤0,6; ↓↓↓: rapporto ≤0,2; ↔: nessuna variazione rilevante

a Deviazione standard invece dell'intervallo di confidenza

b Range invece dell'intervallo di confidenza

c Limite superiore dell'intervallo di confidenza

Interazioni per il legame con le proteine plasmatiche

In vitro, l'itraconazolo non ha prodotto effetti sul legame con le proteine plasmatiche dei seguenti principi attivi: cimetidina, diazepam, imipramina, indometacina, propranololo, sulfametazina, tolbutamide.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica di itraconazolo

L'impiego concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 e di medicamenti anch'essi metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo dell'itraconazolo. Di conseguenza, l'efficacia può diminuire mentre il rischio di effetti indesiderati può aumentare.

Va tenuto conto che la farmacocinetica di diversi medicamenti in grado di influenzare la farmacocinetica dell'itraconazolo può a sua volta essere influenzata dalla somministrazione concomitante di itraconazolo. Cfr. pertanto anche «Influenza di itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti».

Induttori del CYP3A4

Meccanismo di interazione: accelerazione del metabolismo dell'itraconazolo. L'induzione enzimatica può continuare fino a 4 settimane dopo l'interruzione dell'induttore.

Effetti clinici: in studi clinici di interazione, la somministrazione concomitante di itraconazolo con potenti induttori del CYP3A4 ha causato una diminuzione della biodisponibilità di itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo fino al 90%, per cui l'efficacia può essere in gran parte ridotta.

Misure necessarie: la somministrazione concomitante degli induttori del CYP3A4 in associazione con itraconazolo è sconsigliata a partire da 2 settimane precedenti l'inizio e durante il trattamento con itraconazolo. Se l'uso concomitante non può essere evitato, il decorso clinico dovrebbe essere monitorato con particolare attenzione durante il trattamento concomitante e dovrebbe essere scelta una terapia antimicotica alternativa laddove vi sia evidenza di efficacia insufficiente. Se nel corso delle 2 settimane precedenti è stato somministrato un potenziale inibitore del CYP3A4, si consiglia di utilizzare un antimicotico alternativo non metabolizzato attraverso il CYP3A4.

•Esempi di principi attivi il cui impiego è sconsigliato unitamente all'itraconazolo: carbamazepina, efavirenz, isoniazide, lumacaftor/ivacaftor, nevirapina, fenobarbital (e probabilmente anche altri barbiturici), fenitoina, rifabutina e rifampicina nonché preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Inibitori del CYP3A4 moderati o potenti

Meccanismo di interazione: inibizione del metabolismo dell'itraconazolo.

Effetti clinici: la biodisponibilità dell'itraconazolo e del suo principale metabolita attivo può aumentare.

Misure necessarie: è richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati. I pazienti che assumono Itracim in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 devono essere monitorati strettamente per eventuali sintomi di aumento e/o prolungamento degli effetti farmacologici di itraconazolo; la dose di itraconazolo deve essere ridotta all'occorrenza. Dovrebbero essere eventualmente determinate anche le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.

•Esempi di principi attivi che dovrebbero essere usati con itraconazolo soltanto con cautela:

-potenti inibitori del CYP3A4: claritromicina, cobicistat, ritonavir, darunavir (potenziato), elvitegravir, idelalisib

-moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, verapamil

Influenza sull'assorbimento di itraconazolo

Meccanismo di interazione: riduzione dell'assorbimento di itraconazolo in caso di ridotta acidità gastrica (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti clinici: l'assorbimento di itraconazolo può essere diminuito da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali medicamenti neutralizzanti l'acidità o inibitori della secrezione acida.

Misure necessarie: i medicamenti che riducono l'acidità gastrica dovrebbero essere co-somministrati solo con cautela con le capsule di Itracim. Eventualmente la somministrazione dovrebbe avvenire con una bevanda acida (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi: alluminio idrossido e altri antiacidi, ranitidina e altri antagonisti dei recettori H₂, inibitori della pompa protonica.

Interazioni farmacodinamiche

È necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo ed inibitori dei canali del calcio a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca. Oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che interessano l'enzima metabolizzante CYP3A4, gli inibitori dei canali del calcio possono avere un effetto inotropo negativo che può potenziare quello dell'itraconazolo.

Donne in età fertile

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non è possibile escludere una teratogenicità o un'embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Dati preclinici»). Nelle donne in età fertile l'itraconazolo può essere pertanto impiegato in situazioni che non rappresentano un pericolo per la vita, in cui non è necessario iniziare immediatamente la terapia, soltanto dopo aver avviato un metodo contraccettivo affidabile. Ciò significa utilizzare almeno un metodo di tipo indipendente dall'utilizzatore o due metodi contraccettivi complementari di tipologia dipendente dall'utilizzatore. Le misure contraccettive devono essere utilizzate per tutta la durata della terapia e fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Qualora sia necessario iniziare immediatamente una terapia antimicotica sistemica e la paziente non abbia precedentemente utilizzato un metodo contraccettivo affidabile, dovrebbero preferibilmente essere impiegati principi attivi con un potenziale teratogeno ridotto, ove possibile.

Gravidanza

Itracim non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di pericolo di vita, laddove sia chiaramente necessario. Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha attraversato la placenta ed è risultato teratogeno e embriotossico (cfr. «Dati preclinici). Sono disponibili dati limitati nell'uomo sull'uso di Itracim durante la gravidanza. Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di anomalie congenite, come malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, dell'apparato cardiovascolare, degli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple.

Allattamento

Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Perciò è necessario valutare i benefici attesi dalla terapia con Itracim rispetto ai potenziali rischi dell'allattamento. In caso di dubbio la paziente non deve allattare al seno durante il trattamento con Itracim.

Fertilità

Non vi sono evidenze per cui il trattamento con itraconazolo possa avere un effetto primario sulla fertilità (cfr. anche «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardanti l'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine. Durante il trattamento con itraconazolo sono stati segnalati effetti indesiderati quali capogiri, disturbi visivi e uditivi che possono limitare la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing di Itracim sono: cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono: reazioni allergiche gravi, scompenso cardiaco/insufficienza cardiaca/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati osservati sotto trattamento con itraconazolo (in diverse forme farmaceutiche, anche per via e.v.) negli studi clinici e/o durante la fase di sorveglianza del mercato, classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza.

Definizione delle categorie di frequenza: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: granulocitopenia.

Non comune: trombocitopenia.

Raro: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni anafilattoidi.

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattiche, edema angioneurotico, malattia da siero.

Patologie endocrine

Molto raro: pseudoiperaldosteronismo (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipomagnesiemia, iperglicemia.

Non comune: ipokaliemia (cfr. anche «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti), iperkaliemia.

Raro: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: stati confusionali.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, sonnolenza.

Non comune: capogiro, neuropatia periferica.

Raro: parestesie, disgeusia, ipoestesie, tremore.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista (comprese diplopia e visione offuscata).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, perdita dell'udito temporanea o permanente.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Raro: insufficienza cardiaca, in singoli casi fino a scompenso cardiaco, bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (cfr. anche «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti), ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse.

Comune: edema polmonare.

Non comune: disfonia.

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale.

Non comune: dispepsia, diarrea, stipsi, flatulenza, vomito.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: ittero, epatite.

Non comune: risultati anomali degli esami di funzionalità epatica.

Raro: iperbilirubinemia, grave tossicità epatica (compresa insufficienza epatica acuta con esito letale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: prurito, esantema, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, vasculite da immunocomplessi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgie.

Non comune: artralgie.

Raro: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue.

Patologie renali e urinarie

Comune: funzionalità renale limitata, incontinenza urinaria.

Raro: pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali.

Raro: disfunzione erettile.

Patologie generali

Comune: spossatezza, dolore (ad es. nella regione toracica), piressia, brividi.

Raro: edemi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Dopo l'omologazione sul mercato di itraconazolo e posaconazolo sono stati segnalati casi di pseudoiperaldosteronismo che si sono manifestati soprattutto con valori pressori ipertensivi e ipokaliemia e che sono risultati generalmente reversibili dopo l'interruzione di itraconazolo. L'esatto meccanismo è sconosciuto. Uno studio farmacologico pubblicato ha tuttavia dimostrato che itraconazolo e posaconazolo (non diversamente da altri antimicotici azolici) inibiscono entrambi gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli steroidi corticosurrenalici, 11βHSD2 e CYP11B1.

Se un paziente presenta un aumento significativo della pressione arteriosa associato a ipokaliemia durante la terapia con itraconazolo, occorre, se possibile, interrompere il trattamento o ridurre la dose, effettuando un monitoraggio adeguato della pressione arteriosa e del potassio sierico.

Sicurezza nella popolazione pediatrica.

Sono disponibili solo dati limitati relativi alla sicurezza di itraconazolo nei bambini. In linea di principio, il profilo di sicurezza corrisponde a quello degli adulti, sebbene l'incidenza degli effetti indesiderati (in particolare cefalea, dolori addominali, nausea, vomito e diarrea) sia stata leggermente più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Gli eventi indesiderati segnalati in caso di sovradosaggio corrispondono in generale agli eventi descritti nella rubrica «Effetti indesiderati» (v. sopra).

Non esiste un antidoto specifico e l'itraconazolo non è dializzabile. In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di sostegno.

Codice ATC

J02AC02

Meccanismo d'azione

L'itraconazolo è un antimicotico sintetico della classe dei triazoli. È efficace contro dermatofiti, lieviti, aspergilli e diversi altri tipi di funghi patogeni.

L'itraconazolo non agisce contro gli zigomiceti (es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

L'effetto antimicotico di Itracim è dovuto all'inibizione selettiva della biosintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare dei funghi che modifica la permeabilità e induce la morte delle cellule fungine.

Attività antimicotica in vitro dell'itraconazolo

La determinazione della concentrazione minima inibente (MIC) è avvenuta mediante il metodo di diluizione. Come mezzo di coltura è stato utilizzato un substrato nutritivo secondo Dixon per Pityrosporum ovale e un infuso cuore-cervello per tutti gli altri funghi. Le colture sono state incubate a 25 °C (funghi) e 37 °C (lieviti) per 2 settimane.

(La significatività dell'attività in vitro circa il successo terapeutico atteso è molto limitata.)

Sensibilità

Valori limite EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Per altri agenti patogeni non sono disponibili dati sufficienti per stabilire il valore limite clinico. Nella tabella seguente sono tuttavia indicati i relativi valori MIC.

Molto sensibili: MIC₉₀ ≤1 µg/ml: ++

Moderatamente sensibili: MIC₉₀ >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +

Non sensibili: MIC₉₀ >10 µg/ml: o

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa

Sviluppo di resistenza

Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo. Le conoscenze relative ai meccanismi e allo sviluppo di resistenza agli azoli nonché alla diffusione degli organismi resistenti sono ancora molto lacunose.

Una resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di diverse mutazioni genetiche. Sono stati descritti meccanismi quali la sovraespressione del gene ERG11 che codifica l'enzima bersaglio 14α-demetilasi. Mutazioni puntiformi nel gene ERG11, che provocano una diminuzione dell'affinità dell'enzima bersaglio e/o una sovraespressione dei geni di trasporto, causano l'aumento dell'efflusso. È stata osservata una resistenza crociata tra gli azoli per la specie Candida spp. Tuttavia, la resistenza nei confronti di un antimicotico azolico non significa necessariamente che vi sia resistenza anche nei confronti di altri antimicotici di questo gruppo di principi attivi.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Cfr. Meccanismo d'azione.

Assorbimento

L'itraconazolo viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione delle capsule di Itracim. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta entro 2-5 ore dall'assunzione. La farmacocinetica dell'itraconazolo non è lineare.

La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è del 55% circa. La biodisponibilità è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo. In caso di assunzione a stomaco vuoto la biodisponibilità assoluta si dimezza.

In caso di somministrazioni ripetute si ha un accumulo nel plasma. Le concentrazioni allo stato stazionario si raggiungono entro 15 giorni, con una C_max (concentrazione plasmatica di picco) di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno.

L'assorbimento delle capsule di itraconazolo è ridotto nei pazienti con diminuita acidità gastrica, come i pazienti che assumono medicamenti che riducono la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H₂, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da talune patologie. L'assorbimento di itraconazolo in questi pazienti migliora in condizioni di digiuno quando le capsule di Itracim vengono somministrate insieme ad una bevanda con pH <3,0 (come una coca-cola non dietetica).

Itracim e una soluzione orale di itraconazolo non sono bioequivalenti.

L'esposizione all'itraconazolo dopo somministrazione delle capsule è minore rispetto a una dose equivalente somministrata come soluzione orale.

Distribuzione

Nel plasma, solo lo 0,2% dell'itraconazolo è libero mentre la parte restante è legata alle proteine (soprattutto all'albumina). Anche il metabolita principale, l'idrossi-itraconazolo, è legato per il 99,6% alle proteine.

Il volume medio di distribuzione dell'itraconazolo è >700 l, da cui se ne deduce l'ampia distribuzione nei tessuti.

L'itraconazolo ha anche una marcata affinità per i lipidi. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo erano due o tre volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma, mentre la concentrazione nei tessuti cheratinizzati (in particolare nella cute) era fino a quattro volte più alto rispetto al plasma.

Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono decisamente più basse (≤2 ng/ml) rispetto a quelle plasmatiche. Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno.

Metabolismo

L'itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboli. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo dell'itraconazolo.

Il principale metabolita è l'idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attività anti-fungina paragonabile a quella dell'itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell'idrossi-metabolita è circa il doppio di quella dell'itraconazolo.

Eliminazione

Entro una settimana, l'itraconazolo è escreto come metaboliti inattivi nelle urine per circa il 35% e nelle feci per circa il 54%. L'escrezione renale dell'itraconazolo e del suo metabolita attivo, l'idrossi-itraconazolo, è minore dell'1% della dose endovenosa. Circa il 3-18% viene escreto con le feci sotto forma di sostanza attiva immodificata.

La clearance totale dopo la somministrazione i.v. è di 278 ml/min. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell'itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.

L'emivita finale dell'itraconazolo è di 16-28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con somministrazione ripetuta.

Dopo l'interruzione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono fino a raggiungere un livello prossimo al limite di rilevazione entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento.

La ridistribuzione dell'itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, dato che l'eliminazione da questi tessuti avviene con la rigenerazione dell'epidermide. La concentrazione nella cute permane per 2-4 settimane dopo l'interruzione di un trattamento di quattro settimane e nella cheratina delle unghie delle mani e dei piedi – dove l'itraconazolo può essere rilevato già 1 settimana dopo l'inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un periodo di trattamento di tre mesi.

Dopo la fine di un trattamento di 24 ore con 2x 200 mg di Itracim, concentrazioni terapeutiche continuano ad essere rilevabili nel tessuto vaginale per 3 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati riguardo la somministrazione ripetuta di itraconazolo in pazienti con cirrosi epatica o l'uso a lungo termine in tale popolazione di pazienti.

Una dose orale singola (capsula da 100 mg) è stata somministrata a 12 pazienti con cirrosi epatica e 6 soggetti sani. È stata osservata una riduzione significativa nella C_max media di itraconazolo (del 47%) nei pazienti cirrotici. L'emivita terminale media nei pazienti cirrotici era maggiore rispetto ai soggetti sani (37 ore rispetto a 16 ore). L'esposizione totale all'itraconazolo (AUC) era simile nei pazienti con cirrosi epatica e nei soggetti sani.

Insufficienza renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l'emivita terminale di 48 ore nei pazienti con lieve (CrCl 50-79 ml/min), media (CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl <20 ml/min) compromissione della funzionalità renale era simile a quella dei soggetti sani (intervallo medio di 42-49 ore). L'esposizione totale all'itraconazolo (AUC) era diminuita nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave rispettivamente di circa il 30% e il 40% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Non sono disponibili dati sull'uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale.

Itraconazolo non è dializzabile.

In uno studio condotto su un totale di n=19 pazienti con insufficienza renale grave né l'emodialisi né la dialisi peritoneale ambulatoriale continua hanno evidenziato un effetto significativo sulla C_max e sull'AUC dell'itraconazolo. La farmacocinetica dell'itraconazolo complessivamente evidenzia una grande variabilità interindividuale in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

In uno studio di farmacocinetica condotto su n=33 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 16 anni è stata esaminata la farmacocinetica dell'itraconazolo dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di 2,5 mg/kg. Non è stata osservata alcuna dipendenza legata all'età per l'AUC o la clearance corporea totale di itraconazolo, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione, C_max e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente e il volume apparente di distribuzione sembravano essere correlati al peso corporeo.

Vi sono solo dati limitati sull'uso orale di itraconazolo nei bambini e negli adolescenti.

Non ci sono evidenze di potenziale mutageno di itraconazolo.

L'itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, tuttavia, è stata riscontrata un'incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli con la somministrazione a lungo termine di 25 mg/kg/die (tre volte la dose massima raccomandata nell'uomo, MRHD). Tale fenomeno è attribuibile all'incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo conseguenti a livelli aumentati di colesterolo e a deposito di colesterolo nel tessuto connettivo.

Non vi sono evidenze relative all'influenza primaria dell'itraconazolo sulla fertilità dei ratti maschi o femmine ad un dosaggio fino a 40 mg/kg/die (5 volte la MRHD). Sono state riscontrate embriotossicità e teratogenicità nei topi e nei ratti a dosi maggiori di itraconazolo (5-20 volte la MRHD). Nei ratti, la teratogenicità è consistita in difetti importanti dello scheletro, nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.

Nei topi la somministrazione ripetuta per via orale di dosi (embriotossiche) ≥40 mg/kg/die di itraconazolo ha determinato una marcata soppressione della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata.

In cani giovani si è osservata un minore contenuto minerale osseo totale dello scheletro dopo una somministrazione a lungo termine di itraconazolo. In tre studi tossicologici sui ratti, l'itraconazolo (somministrato a dosi 2,5 volte la MRHD) ha indotto difetti ossei accompagnati da una diminuzione dell'attività delle ossa piatte, un assottigliamento della sostanza compatta delle ossa larghe e un'incrementata fragilità ossea.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale e al riparo dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

57544 (Swissmedic)

Acino Pharma AG, Liesberg

Novembre 2024