LODOZ 5 cpr pell 5/6.25mg

Principi attivi

Bisoprololi fumaras (2:1); Hydrochlorothiazidum.

Eccipienti

Nucleo della compressa: Magnesii stearas, Maydis amylum, Amylum pregeleficatum (compresse rivestite con film da 2.5 mg), Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas, Crospovidonum (compresse rivestite con film da 2.5 mg), Silica colloidalis anhydrica (compresse rivestite con film da 5 mg o 10 mg).

Film di rivestimento: Polysorbatum 80, Macrogolum 400, Hypromellosum.

Compresse rivestite con film da 2.5 mg: Color: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172)

Compresse rivestite con film da 5 mg: Color: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).

Compresse rivestite con film da 10 mg: Color: Titanii dioxidum (E171).

Compressa rivestita con film rotonda da 2.5 mg o 5 mg o 10 mg di bisoprololo fumarato e 6.25 mg di idroclorotiazide.

Ipertensione essenziale.

Istruzioni posologiche generali

Il trattamento con Lodoz va aggiustato su base individuale, iniziando con una dose bassa e aumentandola lentamente e gradualmente. Lodoz va assunto al mattino, prima o durante la colazione, senza masticarlo, con un po' di liquidi. Prestare attenzione ad assumere una quantità sufficiente di liquidi (> 1.5 l/die).

Posologia abituale

In genere, la posologia iniziale è di una compressa rivestita con film di Lodoz 2.5 una volta al giorno. In caso di effetto antipertensivo insufficiente, la dose può essere aumentata gradualmente a 1 compressa rivestita con film di Lodoz 5 o Lodoz 10 una volta al giorno.

Durata della terapia

Il trattamento con Lodoz è in genere una terapia a lungo termine.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nell'insufficienza epatica lieve o moderata non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nell'insufficienza renale lieve o moderata (creatinina sierica < 1.8 mg/100 ml o clearance della creatinina > 30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Con Lodoz vi è poca esperienza in pazienti pediatrici. Pertanto, Lodoz non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

• Ipersensibilità al bisoprololo, all'idroclorotiazide, ad altre tiazidi, alle sulfonamidi o ad uno degli eccipienti;
• asma bronchiale severo;
• insufficienza cardiaca acuta ed episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono una terapia inotropa parenterale;
• blocco AV di 2^o o 3^o grado (senza pacemaker);
• sindrome del nodo del seno;
• blocco senoatriale;
• shock cardiogeno;
• bradicardia sintomatica con meno di 50 battiti al minuto prima dell'inizio della terapia;
• severa arteriopatia obliterante periferica o severa sindrome di Raynaud;
• feocromocitoma non trattato;
• severi disturbi della funzionalità renale (creatinina sierica > 1.8 mg/100 ml e/o clearance della creatinina < 30 ml/min);
• severi disturbi della funzionalità epatica;
• acidosi metabolica;
• severi disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico (ad es. ipokaliemia resistente alla terapia);
• gotta;
• ipertensione durante la gravidanza nell'ambito di una preeclampsia o gestosi EPH.

Lodoz può essere somministrato solo con cautela in caso di

• concomitante insufficienza cardiaca;
• rigoroso digiuno;
• blocco AV di 1^o grado;
• angina di Prinzmetal: sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante l'elevata selettività β₁ del bisoprololo, non possono essere completamente escluse crisi di angina pectoris nei pazienti con angina di Prinzmetal. È quindi necessaria la massima prudenza.
• disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati;
• arteriopatia obliterante periferica. In particolare all'inizio del trattamento si può assistere a un aumento dei disturbi.

Tumori cutanei maligni non melanocitici

In due studi epidemiologici basati sul registro nazionale tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei maligni non melanocitici (NMSC), cioè carcinomi a cellule basali e carcinomi a cellule squamose (BCC e SCC), con l'aumento dell'esposizione cumulativa all'idroclorotiazide. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un potenziale meccanismo coinvolto nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che usano idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC e istruiti a controllare regolarmente la pelle in merito a nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi alterazione sospetta. Ai pazienti vanno raccomandate misure preventive, come la limitazione dell'esposizione alla luce solare/ai raggi UV e l'uso di una protezione solare adeguata in caso di esposizione, per ridurre al minimo il rischio di tumori cutanei. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con l'analisi istologica delle biopsie. Nei pazienti con NMSC all'anamnesi, l'uso di idroclorotiazide va eventualmente riconsiderato (vedere Effetti indesiderati).

Effusione coroideale (versamento coroideale), miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Le sulfonamidi come ad es. l'idroclorotiazide e i medicamenti derivati dalle sulfonamidi possono indurre una reazione idiosincrasica che può causare effusione coroideale con difetti del campo visivo, miopia transitoria o glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono perdita acuta della vista o dolore oculare, che tipicamente si manifestano entro ore o settimane dall'inizio della terapia. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista. La terapia iniziale consiste nell'interruzione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, deve essere preso in considerazione un trattamento medico immediato o un intervento chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina può costituire un fattore di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati, molto raramente, casi gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa in genere entro minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio, i sintomi includono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. In caso di sospetta diagnosi di ARDS, Lodoz deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in passato hanno manifestato l'ARDS dopo aver assunto idroclorotiazide.

Malattie metaboliche

• Diabete mellito con forti oscillazioni della glicemia. I sintomi dell'ipoglicemia possono essere mascherati. Se utilizzati insieme alle sulfoniluree, i betabloccanti possono aumentare ulteriormente il rischio di grave ipoglicemia. Ai diabetici deve essere raccomandato un accurato monitoraggio della glicemia (cfr. Interazioni).
• Nei pazienti iperuricemici, il rischio di attacco di gotta può aumentare. Prestare attenzione ad assumere una quantità sufficiente di liquidi.
• I sintomi di tireotossicosi possono essere mascherati dal bisoprololo.

Disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico

• L'uso prolungato di idroclorotiazide può portare a disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico, in particolare ipokaliemia e iponatriemia, ma anche ipomagnesiemia, ipocloremia e ipercalcemia. L'ipokaliemia favorisce la comparsa di aritmie severe, in particolare torsioni di punta, potenzialmente fatali.
• L'ipovolemia dovuta alla deplezione di acqua e sodio indotta dai diuretici può ridurre la filtrazione glomerulare e quindi aumentare l'urea e la creatinina sierica all'inizio della terapia. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questa riduzione transitoria della funzionalità renale è irrilevante. Tuttavia, essa può portare al peggioramento di un'insufficienza renale preesistente.
• Durante la terapia a lungo termine con Lodoz si raccomanda il monitoraggio degli elettroliti sierici (soprattutto potassio, sodio e calcio), della creatinina sierica, dell'urea, dei lipidi sierici (colesterolo, trigliceridi), dell'acido urico e della glicemia.

Altre misure precauzionali

• Come tutti i β-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e quindi portare a un decorso più severo dello shock anafilattico. Questo aspetto va tenuto presente anche nella terapia desensibilizzante. Non sempre il trattamento con adrenalina consente di ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
• In presenza di reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di proteggere le aree cutanee esposte dalla luce solare e dai raggi UVA. Nei casi severi può essere necessario interrompere la terapia con Lodoz.
• Nei pazienti con psoriasi o psoriasi all'anamnesi, i β-bloccanti (ad es. bisoprololo) devono essere usati soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.
• Nel feocromocitoma, il bisoprololo può essere somministrato soltanto dopo il blocco degli α-recettori.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): a causa della sua relativa selettività ß₁, il bisoprololo può essere usato con cautela in pazienti con BPCO, se clinicamente necessario. In tal caso, il trattamento va iniziato con la dose più bassa possibile di bisoprololo. Il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori.
• Asma bronchiale: il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori. Non comunemente, nei pazienti asmatici, la resistenza delle vie respiratorie può aumentare, rendendo necessario un aumento della dose del β₂-simpaticomimetico; Lodoz è controindicato in caso di asma bronchiale severo (vedere Controindicazioni).
• A causa delle potenziali interazioni con altri medicamenti, l'anestesista deve essere informato del trattamento con Lodoz prima dell'anestesia generale. Se la terapia deve essere interrotta, la dose deve essere ridotta gradualmente e la somministrazione di Lodoz deve essere interrotta al più tardi 48 ore prima dell'anestesia generale.
• Dipendenza: finora non sono stati osservati fenomeni di assuefazione.

Termine della terapia

Il trattamento non deve essere interrotto o sospeso bruscamente, in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica, poiché ciò può portare a un peggioramento acuto delle condizioni del paziente (aritmie severe, infarto miocardico o morte cardiaca improvvisa). La dose va ridotta gradualmente nell'arco di una o due settimane. Contemporaneamente va eventualmente avviata una terapia idonea a evitare un peggioramento dell'angina pectoris.

Bisoprololo

• Prudenza con antidiabetici orali e insulina: potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante. In uno studio di cross-over di 2 settimane, controllato verso placebo, su diabetici non insulino-dipendenti (in trattamento con antidiabetici orali) con ipertensione essenziale, è stato mostrato che, a dosi efficaci, il bisoprololo non ha effetti sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi in questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili dati a lungo termine. Sono necessari controlli regolari della glicemia. Il trattamento antidiabetico va rivalutato nell'ambito di questi controlli. Il blocco dei recettori β-adrenergici può mascherare i segni di ipoglicemia. L'uso concomitante di betabloccanti e sulfoniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). Nella terapia con bloccanti selettivi dei recettori β₁, come il bisoprololo, il rischio di effetti sul metabolismo dei carboidrati o di mascheramento dell'ipoglicemia è minore rispetto alla terapia con bloccanti non selettivi dei recettori β.
• Prudenza in caso di uso concomitante di anestetici: la tachicardia riflessa può essere ridotta e il rischio di ipotensione può essere aumentato.
• L'uso concomitante di calcioantagonisti del tipo del verapamil e, in misura minore, del diltiazem, è sconsigliato: effetti negativi sulla contrattilità e la conduzione elettrica atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil o antiaritmici durante il trattamento con bisoprololo va evitata, per evitare la comparsa di ipotensione marcata e blocco AV. In caso di uso concomitante del bisoprololo con calcioantagonisti del tipo del verapamil e del diltiazem o con altri antiaritmici, è indicato un attento monitoraggio in merito a eventuali effetti cardiodepressivi.
• Prudenza con gli antiaritmici di classe I (ad es. chinidina): possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV e l'effetto inotropo negativo dei bloccanti dei β-recettori. L'escrezione di chinidina può essere ridotta.
• Prudenza con gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone): possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV.
• Prudenza con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (ad es. nifedipina, amlodipina): il rischio di ipotensione può aumentare e la funzione ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca può peggiorare.
• È sconsigliato l'uso concomitante di antipertensivi ad azione centrale (ad es. reserpina, α-metildopa, clonidina, moxonidina): l'effetto antipertensivo del bisoprololo viene potenziato da un'ulteriore riduzione della frequenza e della gittata cardiaca e dalla vasodilatazione. L'interruzione improvvisa di un antipertensivo ad azione centrale durante la terapia con bisoprololo può aumentare il rischio di ipertensione da «rebound».
• Prudenza in caso di somministrazione concomitante di altri antipertensivi o medicamenti con proprietà ipotensive (ad es. antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine, alcol), compresi i colliri per il trattamento del glaucoma: aumento del rischio di ipotensione.
• In caso di uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (esclusi gli inibitori MAO-B) va osservato l'effetto antipertensivo potenziato dei β-bloccanti, ma anche il rischio di crisi ipertensiva.
• Prudenza in caso di uso concomitante di parasimpaticomimetici: il tempo di conduzione AV può essere prolungato e il rischio di bradicardia può aumentare.
• Prudenza in caso di somministrazione concomitante di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come i salicilati o altri antireumatici non steroidei (ad es. indometacina): l'effetto ipotensivo può essere ridotto. Nei pazienti con ipovolemia, l'uso concomitante di antireumatici non steroidei può indurre insufficienza renale acuta. In caso di terapia con salicilati a dosi elevate, l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale può essere aumentato.
• L'uso concomitante di derivati dell'ergotamina e β-bloccanti può potenziare i disturbi della circolazione periferica.
• Prudenza in caso di uso concomitante di β-simpaticomimetici: l'effetto di entrambe le sostanze può essere ridotto. L'associazione di simpaticomimetici aspecifici (ad es. adrenalina) e bisoprololo può portare a un aumento della pressione arteriosa e al peggioramento della claudicatio intermittente. Queste interazioni si verificano soprattutto con i β-bloccanti non selettivi.
• In caso di uso concomitante di meflochina, ricordare che il rischio di bradicardia è aumentato.

Idroclorotiazide

• Prudenza in caso di uso concomitante di miorilassanti curarici: i derivati tiazidici possono potenziare o prolungare gli effetti dei miorilassanti curarici.
• Prudenza in caso di uso concomitante di metildopa: in casi isolati si può manifestare emolisi a causa della formazione di anticorpi anti-idroclorotiazide.
• Prudenza in caso di ipokaliemia e/o ipomagnesiemia durante il trattamento con Lodoz: la sensibilità del miocardio ai glicosidi cardiaci può essere aumentata e quindi gli effetti desiderati e indesiderati (ad es. aritmie) possono essere potenziati. In associazione con glicosidi cardiaci, i β-bloccanti possono prolungare il tempo di conduzione AV e potenziare la bradicardia.
• Prudenza nei pazienti con carenza di sodio (in particolare in caso di stenosi dell'arteria renale): esiste il rischio di un calo massiccio della pressione arteriosa e/o di insufficienza renale acuta all'inizio della terapia con ACE-inibitori (ad es. captopril, enalapril) o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se la carenza di sodio è dovuta a un diuretico, questo deve essere interrotto 3 giorni prima dell'inizio della terapia con un ACE-inibitore, oppure la dose dell'ACE-inibitore deve essere aumentata gradualmente.
• Prudenza con i medicamenti che possono indurre torsioni di punta (ad es. antiaritmici come chinidina, amiodarone o sotalolo, ma anche eritromicina, pentamidina, vincamina): l'ipokaliemia può favorire la comparsa di torsioni di punta.
• Prudenza in caso di uso concomitante di uricosurici: l'effetto può essere ridotto da Lodoz.
• Prudenza in caso di uso concomitante di glucocorticoidi, lassativi o determinati antibiotici (ad es. amfotericina B): possono manifestarsi carenza di potassio e aritmie cardiache.
• L'uso concomitante di litio è sconsigliato, poiché Lodoz può potenziare l'effetto cardiotossico e neurotossico del litio riducendone l'escrezione.
• Prudenza in caso di assunzione concomitante di colestiramina o colestipolo: a causa dell'assorbimento ridotto di idroclorotiazide, l'effetto antipertensivo di Lodoz può essere ridotto.
• In caso di assunzione concomitante di corticosteroidi va notato che l'effetto antipertensivo di Lodoz può essere ridotto.
• Prudenza in caso di uso concomitante di citostatici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato): la tossicità sul midollo osseo può essere aumentata.

Gravidanza

I β-bloccanti riducono la circolazione placentare, il che viene associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto/neonato possono manifestarsi effetti indesiderati (ad es. ipoglicemia, bradicardia). Qualora sia necessario il trattamento con β-bloccanti, somministrare bloccanti selettivi dei recettori β₁.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e può ridurre la circolazione feto-placentare e indurre ipotrofia del feto. Si ritiene che l'idroclorotiazide possa indurre trombocitopenia fetale.

Pertanto, Lodoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Poiché le tiazidi non prevengono la preeclampsia o la gestosi EPH (ingl. per edema, proteinuria, ipertensione) e non hanno effetti sul loro decorso, in questi casi non devono essere usate.

Allattamento

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose.

L'idroclorotiazide è escreta nel latte materno e può ridurre la secrezione di latte e indurre effetti indesiderati (ipokaliemia) e reazioni di ipersensibilità dovute alle proprietà delle sulfonamidi nel neonato.

Le donne che allattano devono rinunciare all'uso di Lodoz.

A causa delle diverse reazioni individuali alla riduzione della pressione arteriosa, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine può essere compromessa, in particolare all'inizio del trattamento, in caso di cambio di terapia e in combinazione con alcol. Studi mirati hanno tuttavia evidenziato che non ci si attende una compromissione diretta della capacità di reazione da parte del bloccante selettivo dei recettori β₁ bisoprololo.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che possono manifestarsi dopo l'assunzione di Lodoz. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥10%; comune ≥1%, <10%; non comune ≥0.1%, <1%; raro ≥0.01%, <0.1%; molto raro <0.01%.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: tumori cutanei maligni non melanocitici [NMSC] (carcinoma a cellule basali [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, glicosuria, iperglicemia, iperuricemia, disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico (in particolare ipokaliemia e iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocloremia e ipercalcemia).

Molto raro: alcalosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, disturbi del sonno.

Raro: aumentata attività onirica, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: affaticamento, capogiro, cefalea, sudorazione. Questi eventi si manifestano prevalentemente all'inizio del trattamento, sono solitamente di lieve entità e scompaiono in genere dopo 1-2 settimane di terapia.

Intorpidimento e sensazione di freddo agli arti.

Non comune: astenia.

Raro: secchezza della bocca.

Patologie dell'occhio

Raro: lacrimazione ridotta (da tenere in considerazione nei portatori di lenti a contatto), disturbi della vista.

Molto raro: congiuntivite.

Frequenza non nota: Effusione coroideale (versamento coroideale).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: compromissione dell'udito.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: maggiore riduzione della pressione arteriosa, bradicardia, disturbi della conduzione atrioventricolare, peggioramento dell'insufficienza cardiaca, ipotensione ortostatica. Nei pazienti con disturbi della circolazione periferica (claudicatio intermittente, sindrome di Raynaud), i disturbi possono accentuarsi.

Raro: sincope.

Molto raro: dolore toracico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmo nei pazienti con asma o patologie respiratorie croniche ostruttive

Raro: rinite allergica.

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale.

Non comune: inappetenza, disturbi addominali, aumento dell'amilasi.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento degli enzimi epatici (GOT, GPT), epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzione cutanea, angioedema, esantema fotoallergico, porpora, orticaria).

Molto raro: alopecia, lupus eritematoso cutaneo.

I β-bloccanti possono indurre la comparsa o il peggioramento della psoriasi o di un'eruzione cutanea simile alla psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: debolezza muscolare e crampi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento reversibile della creatinina e dell'urea nel siero.

Raro: disturbi della potenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tumori cutanei maligni non melanocitici (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione all'idroclorotiazide e sviluppo di NMSC (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Proprietà/effetti).

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di un β-bloccante può causare riduzione della pressione arteriosa, bradicardia, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Dopo l'assunzione di una singola dose elevata di bisoprololo sono state riscontrate forti differenze interindividuali, ma i pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca sono probabilmente particolarmente sensibili. Il quadro clinico di sovradosaggio acuto o cronico di idroclorotiazide viene determinato dalla perdita di liquidi ed elettroliti. I sintomi più comuni sono stordimento, nausea, sonnolenza, ipovolemia, riduzione della pressione arteriosa e ipokaliemia. Dopo un sovradosaggio acuto, il trattamento con Lodoz va interrotto e si raccomandano misure sintomatiche e di supporto. I pochi dati disponibili indicano una scarsissima dializzabilità del bisoprololo. Non sono disponibili dati sull'emodialisi dell'idroclorotiazide.

Trattamento

I seguenti antidoti possono essere somministrati per via endovenosa

• Atropina: 1 – 2 mg in bolo
• Glucagone: 10 mg lentamente in bolo, quindi 1 – 10 mg/h in infusione continua
• Successivamente, secondo necessità: dobutamina 2.5 – 10 µg/kg/min.

Se dovessero manifestarsi altri disturbi, vanno trattati con misure sintomatiche in base al grado di severità.

Scompenso cardiaco in neonati di donne trattate con β-bloccanti

• Glucagone 0.3 mg/kg
• Terapia intensiva

Dobutamina: le dosi elevate normalmente necessarie e la durata del trattamento richiedono un monitoraggio particolare in strutture specializzate.

Codice ATC

C07BB07

Meccanismo d'azione

Il bisoprololo è un bloccante selettivo dei recettori β₁ e non possiede proprietà stimolanti intrinseche né proprietà rilevanti di stabilizzazione della membrana. All'elevata affinità per i recettori β₁ si contrappone la bassa affinità per i recettori β₂ della muscolatura liscia bronchiale e vascolare e per i recettori β₂ della regolazione metabolica. Pertanto, non si ritiene che il bisoprololo abbia effetti sulla resistenza delle vie respiratorie o sul metabolismo dipendente dai recettori β₂, perlomeno alle basse dosi usate nell'insufficienza cardiaca. La selettività β₁ è garantita per l'intero intervallo di dosi terapeutiche. Nell'uso a lungo termine, il bisoprololo non ha alcun effetto inotropo negativo.

Attraverso il blocco selettivo dei recettori β₁ e del simpatico si ottiene una riduzione del volume-minuto cardiaco e della pressione arteriosa.

Nel trattamento a lungo termine, la resistenza periferica inizialmente elevata si riduce. Grazie al blocco selettivo dei recettori cardiaci β₁, il bisoprololo riduce la sensibilità agli stimoli simpatico-adrenergici.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico con effetto antipertensivo. L'effetto diuretico è dovuto all'inibizione del riassorbimento attivo di sodio nel tubulo distale.

Negli studi clinici è stato dimostrato un effetto antipertensivo additivo delle due sostanze. Già la dose più bassa, pari a 2.5 mg di bisoprololo più 6.25 mg di idroclorotiazide, si è dimostrata significativamente efficace nella terapia dell'ipertensione da lieve a moderata.

Gli effetti indesiderati farmacodinamici delle singole sostanze, comprese ipokaliemia (idroclorotiazide), bradicardia e spossatezza (bisoprololo), sono dose-dipendenti. L'associazione dei due principi attivi con la metà e un quarto delle dosi usate in monoterapia (2.5 mg/6.25 mg) serve a ridurre al minimo questi effetti.

Tumori cutanei maligni non melanocitici (NMSC): sulla base dei dati disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione all'idroclorotiazide e sviluppo di NMSC. In uno studio è stata inclusa una popolazione composta da 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC, nonché 1'430'883 e 172'462 relativi controlli.

Una forte esposizione all'idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un rapporto di rischio (OR) aggiustato di 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) per BCC e 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) per SCC. Sia per BCC che per SCC è stata osservata un'evidente correlazione dose cumulativa-effetto. Un altro studio ha evidenziato una possibile correlazione tra esposizione all'idroclorotiazide e carcinoma del labbro (SCC): 633 casi di carcinoma del labbro sono stati paragonati a 63'067 relativi controlli mediante «risk set sampling». È stata evidenziata una correlazione dose cumulativa -effetto con un aumento dell'OR aggiustato da 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) a 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) con la massima dose cumulativa (≥100'000 mg) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In tutti gli studi clinici riportati di seguito è stato effettuato un periodo di «pre-inclusione» o «wash-out» di 4 – 6 settimane con placebo.

L'efficacia e la sicurezza clinica di Lodoz sono state esaminate in 2 studi controllati verso placebo su 1059 pazienti. Con l'associazione dei due principi attivi bisoprololo e idroclorotiazide è stato ottenuto un effetto antipertensivo superiore in misura statisticamente significativa rispetto alla somministrazione dei singoli componenti alle stesse dosi e rispetto alla somministrazione di placebo.

In altri studi clinici, l'effetto antipertensivo di Lodoz è stato confrontato con quello di preparati di riferimento comprovati appartenenti ad altre classi terapeutiche:

In uno studio europeo, 150 pazienti hanno ricevuto Lodoz 2.5 una volta al giorno, mentre 154 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con l'ACE-inibitore enalapril (20 mg/d). Lodoz 2.5 ha ridotto maggiormente la pressione diastolica rispetto al trattamento di riferimento con enalapril in misura statisticamente significativa (p = 0.005).

Questi risultati sono stati confermati in altri 2 studi clinici (n = 541) controllati verso preparati di riferimento. La terapia con Lodoz si è dimostrata efficace quanto un trattamento paragonabile con il calcioantagonista amlodipina e ha avuto un effetto antipertensivo maggiore in misura statisticamente significativa rispetto al trattamento con enalapril (p < 0.01).

Assorbimento

Il bisoprololo viene assorbito rapidamente e quasi interamente (> 90%) nel tratto gastrointestinale e presenta uno scarso effetto di primo passaggio (< 10%). Le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte circa 2 – 3 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità è elevata (circa 90%) e indipendente dall'assunzione di alimenti. Nell'intervallo di dose di 5 – 20 mg, la cinetica è lineare.

Dopo somministrazione orale, l'idroclorotiazide viene rapidamente riassorbita per l'80% circa in sede gastrointestinale. In media dopo 1 - 2.5 ore dall'assunzione orale si misurano le concentrazioni plasmatiche massime.

Distribuzione

Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è del 30% circa.

In quanto sostanza moderatamente lipofila con coefficiente di distribuzione di 4.8, il bisoprololo presenta un volume di distribuzione medio, con un basso legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del bisoprololo calcolato dopo somministrazione e.v. è stato di 3.2 ± 0.2 l/kg di peso corporeo. La farmacocinetica del bisoprololo è quindi indipendente dal legame con le proteine. Sono improbabili interazioni farmacocinetiche con altri farmaci sulla base di un meccanismo di spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche.

Il bisoprololo passa nel liquor e si presumono concentrazioni nel liquor paragonabili a quelle della frazione libera, non legata, nel plasma. Sulla base di studi sugli animali, si ritiene che il bisoprololo presenti uno scarso accumulo nel SNC (fattore 2) in confronto alla concentrazione plasmatica.

Il bisoprololo attraversa la barriera placentare solo in scarsa misura negli studi sugli animali, e la concentrazione nel feto è inferiore a quella plasmatica materna.

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose.

L'idroclorotiazide è legata per il 65% circa alle proteine plasmatiche e il volume di distribuzione è di circa 0.8 l/kg di peso corporeo. La biodisponibilità è del 60% circa.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno.

Metabolismo

L'eliminazione del bisoprololo avviene attraverso due vie di clearance equivalenti (fegato e reni). Il 50% viene trasformato nel fegato in metaboliti inattivi, che vengono quindi eliminati attraverso i reni.

Eliminazione

Il rimanente 50% del bisoprololo viene eliminato immodificato per via renale. L'emivita di eliminazione plasmatica media è di 10-12 ore.

L'idroclorotiazide viene escreta per oltre il 95% in forma immodificata per via renale.

L'eliminazione dell'idroclorotiazide è di tipo bifasico. L'emivita di eliminazione è di circa 1.7 ore nelle prime 10 ore e successivamente di 5.6 - 14.8 ore. In 48 ore, il 70% circa della dose somministrata si trova nelle urine, più del 95% in forma immodificata. La clearance totale e renale è di circa 20 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Per Lodoz non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza cardiaca.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica di diversa severità è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo.

L'idroclorotiazide è inefficace in presenza di severa insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min e/o creatinina sierica > 1.8 mg/100 ml) (vedere Controindicazioni).

I test preclinici di tossicità eseguiti secondo gli standard attuali (test di tossicità cronica, mutagenicità, genotossicità e cancerogenicità) non hanno evidenziato rischi per gli esseri umani da parte del bisoprololo o dell'idroclorotiazide. Come altri β-bloccanti, in studi sugli animali il bisoprololo a dosi elevate ha avuto effetti tossici sia materni (ridotta assunzione di cibo e ridotto aumento del peso corporeo) che embrionali/fetali (aumento del numero di riassorbimenti tardivi, ridotto peso alla nascita della prole, ritardo dello sviluppo fisico fino al termine della lattazione). Tuttavia, né il bisoprololo né l'idroclorotiazide hanno avuto effetti teratogeni. Nel confronto dell'associazione bisoprololo più idroclorotiazide con i componenti singoli, non è stato osservato alcun aumento della tossicità.

Influenza sui metodi diagnostici

La terapia deve essere interrotta prima dei test della funzione paratiroidea.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

56222 (Swissmedic)

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Marzo 2026