STRIBILD cpr pell 150/150/200/245 mg

Principi attivi

Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato (10,9 mg), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, silicio diossido, sodio laurilsolfato (E487).

Film di rivestimento: carminio d'indaco lacca di alluminio (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato) (E1203), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo(E172).

Una compressa rivestita con film di Stribild contiene 8,7 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Stribild è indicato come regime di trattamento completo negli adulti con infezione da HIV‑1 naïve agli antiretrovirali.

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Stribild è di una compressa una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Stribild nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). Stribild non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Pertanto, l'utilizzo di Stribild in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Quando si conclude il trattamento con Stribild in pazienti con coinfezione da HIV e HBV, questi dovrebbero essere strettamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento con Stribild non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min. Stribild deve essere interrotto nel caso in cui la clearance della creatinina stimata precipiti a un valore inferiore a 50 ml/min durante il trattamento con Stribild, perché l'intervallo di somministrazione di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato deve essere adeguato e ciò non è possibile con la compressa di combinazione a dose fissa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione posologica per pazienti di età superiore a 65 anni. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). Stribild dovrebbe essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Stribild è sconsigliato nei pazienti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con cobicistat ed elvitegravir durante la gravidanza porta a un'esposizione ridotta a cobicistat ed elvitegravir (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Pertanto, la terapia con Stribild non dovrebbe essere avviata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Stribild dovrebbero passare a un regime alternativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Stribild e se ne rende conto entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Stribild con un pasto e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Stribild e se ne rende conto solo dopo 18 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, il paziente non dovrebbe recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Stribild, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di un'ora dall'assunzione di Stribild, non è necessario che il paziente assuma un'ulteriore compressa.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film non deve essere masticata o triturata.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

È controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono substrati della glicoproteina P (P‑gp) con indice terapeutico ristretto o la cui clearance dipende fortemente dal CYP3A e per i quali aumentate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali. È inoltre controindicato l'utilizzo concomitante di medicamenti che sono forti induttori del CYP3A, poiché può potenzialmente causare una perdita della risposta virologica e una possibile resistenza a Stribild. L'utilizzo concomitante dei seguenti medicamenti (elenco non esaustivo) è controindicato (cfr. «Interazioni»):

• antagonisti dei recettori alfa‑1 adrenergici: alfuzosina
• antiaritmici: amiodarone, chinidina
• antimicobatterici: rifampicina, rifabutina
• anticonvulsivanti: quali carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato
• medicamenti che influiscono sulla motilità gastrointestinale: cisapride
• antagonisti dei recettori dell'endotelina: bosentan
• derivati dell'ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina
• inibitori della HMG CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina
• neurolettici: pimozide
• inibitori orali diretti della trombina: dabigatran
• inibitori della PDE‑5: sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e vardenafil
• fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam
• glucocorticoidi sistemici: desametasone

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (ART) con analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

Emtricitabina e tenofovir vengono escreti principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato sono stati osservati fallimento renale, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (cfr. «Effetti indesiderati»). Cobicistat può determinare un lieve aumento della creatinina sierica e una lieve riduzione della clearance della creatinina stimata, senza compromettere la funzione glomerulare renale. Vi sono attualmente conoscenze insufficienti per determinare se la somministrazione concomitante di tenofovir e cobicistat implichi a una maggiore frequenza di comparsa di disturbi della funzionalità renale, rispetto a tenofovir senza cobicistat.

Negli studi clinici in doppio cieco condotti con Stribild per 144 settimane, 13 pazienti (1,9%) nel gruppo Stribild (n = 701) e otto pazienti (2,3%) nel gruppo ATV/r+FTC/TDF (n = 355) hanno interrotto l'utilizzo del medicamento in studio a causa di effetti renali indesiderati. Di queste interruzioni, dieci si sono verificate nel gruppo Stribild e due nel gruppo ATV/r+FTC/TDF nelle prime 96 settimane. La tipologia di effetti renali indesiderati osservati con Stribild coincide con quella di precedenti esperienze con tenofovir disoproxil fumarato. Quattro (0,6%) dei pazienti trattati con Stribild hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di Stribild nel corso delle prime 48 settimane. Dalla 48^a settimana alla 144^a settimana non sono stati segnalati altri casi di tubulopatia renale prossimale. Due dei quattro pazienti presentavano già al basale un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min). I risultati di laboratorio dei quattro pazienti con segni di tubulopatia renale prossimale sono migliorati senza conseguenze cliniche dopo la conclusione di Stribild, ma non in tutti hanno raggiunto completamente i valori iniziali. Tre (0,8%) dei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di ATV/r+FTC/TDF dopo la 96^a settimana.

È stato possibile dimostrare che il principio attivo cobicistat contenuto in Stribild riduce la clearance della creatinina stimata attraverso l'inibizione della secrezione tubulare di creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare renale. Negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, le riduzioni della clearance della creatinina stimata si sono verificate precocemente durante il trattamento con Stribild, stabilizzandosi tuttavia in seguito. La variazione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo il metodo di Cockcroft‑Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata di ‑14,0 ± 16,6 ml/min per Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min per EFV/FTC/TDF e ‑9,8 ± 19,4 ml/min per ATV/r+FTC/TDF.

Prima dell'inizio della terapia con Stribild, si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina e di determinare la concentrazione di glucosio e di proteine nell'urina. Il trattamento con Stribild non deve essere iniziato nei pazienti con una clearance della creatinina stimata < 70 ml/min. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina, fosfato sierico, glicosuria e proteinuria) ogni quattro settimane nel primo anno di trattamento e successivamente ogni tre mesi durante la terapia con Stribild. Nei pazienti a rischio di disturbi della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti trattati con Stribild che presentano un livello di fosfato sierico <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a <50 ml/min, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. Si dovrebbe inoltre determinare la glicemia, la kaliemia e la glicosuria (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di progressivo deterioramento della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile, si dovrebbe prendere in considerazione una sospensione della terapia con Stribild.

Nei pazienti con riduzione confermata della clearance della creatinina a <50 ml/min, o con una riduzione del livello di fosfato sierico a un valore < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), Stribild deve essere interrotto perché l'intervallo di somministrazione di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato deve essere adeguato e ciò non è possibile con la compressa di combinazione a dose fissa (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

L'utilizzo di Stribild deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con un medicamento nefrotossico. Quando l'utilizzo concomitante di Stribild e principi attivi nefrotossici è inevitabile, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (cfr. «Interazioni»).

In pazienti con fattori di rischio per insufficienza renale, sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in seguito all'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAIDs) ad alto dosaggio o di associazioni di più di più NSAIDs. Qualora Stribild venga utilizzato in concomitanza con un NSAIDs, la funzionalità renale dovrebbe essere debitamente controllata.

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato clinicamente nei pazienti che ricevevano medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale contenente la proteina di trasporto human organic anion tansporter (hOAT) 1 (ad es. cidofovir, un medicamento nefrotossico noto). Questa proteina di trasporto renale potrebbe essere responsabile della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale contenente la proteina di trasporto hOAT 1, potrebbe variare in caso di somministrazione concomitante. Non si presume che gli altri principi attivi di Stribild compromettano il trasporto di tenofovir mediato da hOAT 1. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale è sconsigliato, a meno che non sia assolutamente necessario. In tal caso, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.

Patologia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Stribild non sono state stabilite in pazienti con preesistenti disturbi significativi della funzionalità epatica. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat e tenofovir non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato. Stribild non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Non è necessario un adeguamento della dose di Stribild nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. In caso di segni di un aggravamento della patologia epatica, deve essere presa in considerazione per questi pazienti una sospensione o una conclusione della terapia.

Pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART, presentano un aumentato rischio di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da HBV ci si riferisca alle direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, la conclusione della terapia con Stribild può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che concludono il trattamento con Stribild devono essere monitorati strettamente con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario riprendere una terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, è sconsigliata una conclusione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti con terapie contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche gravi, in particolare neurologiche, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato clinicamente e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un nesso con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in funzione della valutazione clinica.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Stribild è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs), poiché ciò può potenzialmente causare interazioni farmacologiche e una alterata e/o subottimale farmacocinetica di cobicistat, elvitegravir e/o del medicamento somministrato in concomitanza.

Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti uno dei suoi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil, né con altri medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Interazioni»). A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir sul citocromo P450 (CYP)3A, Stribild non deve essere utilizzato in combinazione con medicamenti o trattamenti contenenti ritonavir. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

L'utilizzo concomitante di cobicistat (uno dei principi attivi di Stribild) con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi, con possibile conseguente perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Interazioni» e Tabella 1).

Didanosina: l'utilizzo concomitante è sconsigliato (cfr. «Interazioni»). L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40‑60% dell'esposizione sistemica a didanosina, per cui il rischio di effetti indesiderati correlati alla didanosina potrebbe risultare aumentato. Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

L'utilizzo concomitante di Stribild e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione incluse) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, come la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Anche il rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta/fallimento corticosurrenalico, dopo la conclusione del trattamento concomitante di Stribild con questi corticosteroidi, può essere aumentato.

La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio. In questo caso, i pazienti dovrebbero essere monitorati riguardo agli effetti sistemici dei corticosteroidi. Dovrebbe essere preso in considerazione l'impiego di corticosteroidi alternativi, il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es. beclometasone, in particolare per l'utilizzo a lungo termine (cfr. «Interazioni»).

Somministrazione con determinati virostatici per l'epatite C

Nel caso di somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente nel caso di concomitante terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. La somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir e Stribild è sconsigliata (cfr. «Interazioni»). I potenziali rischi e benefici della somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e Stribild dovrebbero essere soppesati in particolare nei pazienti che presentano un aumentato rischio di disturbi della funzionalità renale. I pazienti che ricevono Stribild in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir devono essere monitorati per rilevare effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato.

Stribild non deve essere utilizzato in associazione con inibitori della proteasi per il trattamento dell'HCV, a meno che non vi siano dati derivati da studi d'interazione o da esperienze cliniche a sostegno di una somministrazione concomitante (cfr. «Interazioni»).

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Stribild o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire un continuo stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o il peggioramento di sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre raccomandare ai pazienti di consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio di fase 3 GS‑US‑236‑0103, la densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) è stata valutata in un sottogruppo di 120 pazienti (n = 54 nel gruppo Stribild; n = 66 nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir [ATV/r] più emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato [FTC/TDF]). La diminuzione percentuale media della densità minerale ossea tra il basale e la 144^a settimana nel gruppo Stribild è stata paragonabile a quella osservata nel gruppo ATV/r+FTC/TDF, misurata a livello della colonna vertebrale lombare (‑1,43% versus ‑3,68%) e dell'anca (‑2,83% versus ‑3,77%). Negli studi di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, si sono verificate fratture ossee in 27 pazienti (3,9%) nel gruppo Stribild, in 8 pazienti (2,3%) del gruppo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) e in 19 pazienti (5,4%) del gruppo ATV/r+FTC/TDF.

In studi clinici randomizzati controllati della durata massima di 144 settimane condotti in pazienti con infezione da HIV o HBV, durante il trattamento con tenofovir disoproxil è stata osservata una riduzione della BMD (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil fumarato e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Pazienti anziani

Ci sono dati limitati sull'utilizzo di Stribild in pazienti di età superiore a 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, il trattamento di pazienti anziani con Stribild richiede cautela.

Sostanze ausiliarie

Stribild contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Stribild è essenzialmente «senza sodio».

Stribild contiene 10,9 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Poiché Stribild contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, le interazioni individuate per i singoli principi attivi possono verificarsi anche con Stribild. Stribild è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV‑1. Pertanto, non vengono riportate informazioni riguardo alle interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali (inclusi inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A e un substrato del CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato in minima parte dal CYP2D6. Appartengono ai trasportatori che vengono inibiti da cobicistat la glicoproteina P (P‑gp), la BCRP, l'OATP1B1 e l'OATP1B3.

L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A o dal CYP2D6, o che sono substrati di P‑gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche e quindi a un rafforzamento o prolungamento dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati di questi medicamenti. L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi con possibile conseguente perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e Tabella 1).

L'utilizzo concomitante di Stribild con medicamenti che inibiscono il CYP3A può ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat.

Elvitegravir è un moderato induttore e ha il potenziale per indurre il CYP2C9 e/o gli enzimi UGT inducibili; pertanto, può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati di questi enzimi. Elvitegravir viene metabolizzato da CYP3A e in minima parte da UGT1A1. È da attendersi che i medicamenti che inducono l'attività del CYP3A aumentino la clearance di elvitegravir. Ciò determina una riduzione della concentrazione plasmatica di elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico di Stribild e lo sviluppo di resistenza.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Stribild con alcuni medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A, o medicamenti trasportati dalla P-gp con indice terapeutico basso, può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti, potenzialmente correlato a reazioni gravi e/o potenzialmente letali (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Stribild con alcuni medicamenti che inducono il CYP3A può portare a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

In quanto combinazione fissa, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti che contengono uno dei principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil.

A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A, Stribild non deve essere utilizzato in combinazione con medicamenti o trattamenti contenenti ritonavir. Stribild non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Stribild e didanosina è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Stribild e di medicamenti che compromettono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Stribild deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina 2).

Altre interazioni

Le interazioni tra i principi attivi di Stribild e i medicamenti potenzialmente utilizzati in concomitanza sono riportate nella tabella 1 sottostante (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least‑squares mean, GLSM] è risultato all'interno «↔», al di sopra di «↑» o al di sotto di «↓» dei limiti di equivalenza prestabiliti; un valore pari a 1,00 equivale a nessuna variazione dei parametri farmacocinetici e laddove «t.i.d.» indica tre volte al giorno, «b.i.d.» due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q.o.d.» ogni 2 giorni. Le interazioni descritte si basano sugli studi eseguiti con Stribild o i principi attivi di Stribild (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato), singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Stribild.

Tabella 1: Interazioni stabilite e altre interazioni potenzialmente significative tra i singoli principi attivi di Stribild e altri medicamenti

N/A = non presente

^a Tutti i limiti di assenza di effetto («no effect») sono tra 70%‑143%, se non diversamente indicato

^b Le esposizioni sono state coerenti con i dati storici

^c Limite di assenza di effetto («no effect») tra 80%‑125%

¹ Se sono disponibili dati da studi di interazione.

² Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.

³ Si tratta di medicamenti della stessa classe, per i quali si possono attendere interazioni simili.

⁴ Studio condotto con Stribild.

⁵ Non omologato in Svizzera.

⁶ Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

⁷ Questo studio è stato condotto con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat.

⁸ Studio condotto con l'aggiunta di 100 mg di voxilaprevir per raggiungere le esposizioni di voxilaprevir attese nei pazienti con infezione da HCV.

⁹ Studio condotto con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

¹⁰ Studio condotto con la compressa di combinazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato.

Studi condotti con ulteriori medicamenti

Sulla base degli studi di interazione condotti con i principi attivi di Stribild, non sono state osservate e non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i principi attivi di Stribild e i seguenti medicamenti: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazolo, ribavirina e sertralina.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Stribild si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Le esperienze cliniche relative all'utilizzo di Stribild in donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitate. La prosecuzione delle esperienze nelle gestanti (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indica tuttavia un rischio di malformazioni o tossicità fetale/neonatale associato a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

È stata riportata una riduzione delle esposizioni minori ad elvitegravir e cobicistat durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. La minore concentrazione di cobicistat potrebbe non fornire un effetto potenziatore farmacocinetico sufficiente. La minore esposizione a elvitegravir può essere associata a un aumento del rischio di fallimento terapeutico e di trasmissione dell'infezione da HIV da madre a figlio. In considerazione di queste ridotte esposizioni (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), non si dovrebbe avviare una terapia con Stribild durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Stribild dovrebbero passare a un trattamento per l'HIV alternativo (cfr. «Posologia/impiego»).

Allattamento

Non è noto se elvitegravir o cobicistat passino nel latte materno umano. È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir e cobicistat passano nel latte materno. Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sui neonati/bambini. Pertanto, Stribild non deve essere usato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Stribild è stato riportato capogiro.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati che hanno una possibile o probabile relazione con Stribild sono stati nausea (16%) e diarrea (12%) (dati aggregati degli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 per 144 settimane).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato sono stati riportati, in casi rari, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), talvolta comportando anomalie ossee (raramente come concausa nelle fratture). Nei pazienti trattati con Stribild si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, la conclusione della terapia con Stribild può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati di Stribild osservati negli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, nonché gli effetti indesiderati del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali osservati negli studi clinici e nell'esperienza postmarketing, sono elencati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi e secondo la massima frequenza osservata. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati figurano in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) o raro (≥1/10 000, <1/1000).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati a Stribild, sulla base degli studi clinici di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, e degli effetti indesiderati del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali osservati negli studi clinici e nell'esperienza postmarketing

¹ Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici di fase 3 di Stribild, bensì segnalato nell'ambito di studi clinici o dell'esperienza postmarketing con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, quando questi sono stati utilizzati con altri medicamenti antiretrovirali.

² In pazienti pediatrici che assumevano emtricitabina era comune l'anemia e molto comune l'alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione).

³ Questo effetto indesiderato può manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di questa patologia non si ipotizza alcun nesso causale con tenofovir disoproxil fumarato.

⁴ Per ulteriori dettagli cfr. paragrafo sottostante.

⁵ La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti da vari studi clinici con tenofovir disoproxil condotti in pazienti con infezione da HBV. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

⁶ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza postmarketing di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, questo effetto indesiderato non è stato osservato né in studi clinici randomizzati controllati con emtricitabina in adulti o bambini con infezione da HIV, né in studi clinici randomizzati controllati con tenofovir disoproxil fumarato o nell'ambito del cosiddetto programma di accesso allargato (expanded access programm) per tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è una stima fondata su calcoli statistici che si basano sul totale dei pazienti trattati con emtricitabina in studi clinici randomizzati controllati (n = 1563) o in studi clinici randomizzati controllati e nell'ambito del programma di accesso allargato con tenofovir disoproxil fumarato (n = 7319).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disturbo della funzionalità renale: poiché Stribild può causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Di norma, una volta arrestato tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'arresto di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad esempio pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'arresto di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici in doppio cieco condotti con Stribild per 144 settimane, 13 pazienti (1,9%) nel gruppo Stribild (n = 701) e otto pazienti (2,3%) nel gruppo ATV/r+FTC/TDF (n = 355) hanno interrotto l'utilizzo del medicamento in studio a causa di effetti renali indesiderati. Di queste interruzioni, dieci si sono verificate nel gruppo Stribild e due nel gruppo ATV/r+FTC/TDF nelle prime 96 settimane. La tipologia di effetti renali indesiderati osservata con Stribild coincideva con le precedenti esperienze relative a tenofovir disoproxil fumarato. Quattro (0,6%) dei pazienti trattati con Stribild hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di Stribild nel corso delle prime 48 settimane. Dalla 48^a settimana alla 144^a settimana non sono stati segnalati altri casi di tubulopatia renale prossimale. Due dei quattro pazienti presentavano già al basale un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min). I risultati di laboratorio dei quattro pazienti con segni di tubulopatia renale prossimale sono migliorati senza conseguenze cliniche dopo l'arresto di Stribild, ma non hanno raggiunto pienamente i valori iniziali in tutti i pazienti. Tre (0,8%) dei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF hanno sviluppato risultati di laboratorio corrispondenti al quadro di una tubulopatia renale prossimale e hanno perciò interrotto l'utilizzo di ATV/r+FTC/TDF dopo la 96^a settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato possibile dimostrare che il principio attivo cobicistat contenuto in Stribild riduce la clearance della creatinina stimata attraverso l'inibizione della secrezione tubulare di creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare renale. Negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, le riduzioni della clearance della creatinina stimata si sono verificate precocemente durante il trattamento con Stribild, stabilizzandosi tuttavia in seguito. La variazione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo il metodo di Cockcroft‑Gault dopo 144 settimane di trattamento era di pari a ‑14,0 ± 16,6 ml/min per Stribild, ‑1,9 ± 17,9 ml/min per EFV/FTC/TDF e ‑9,8 ± 19,4 ml/min per ATV/r+FTC/TDF.

Poiché tenofovir disoproxil fumarato può avere un effetto nefrotossico, si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità renale in tutti i pazienti con disturbi della funzionalità renale trattati con Stribild (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, inclusi esiti fatali.

Parametri metabolici: durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e della glicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento: in pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, si sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite dopo la conclusione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che, dal punto di vista clinico, assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa l'insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, se necessario, si devono avviare le appropriate misure terapeutiche di supporto generale.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Stribild. Poiché elvitegravir e cobicistat presentano un forte legame con le proteine, è improbabile che elvitegravir e cobicistat possano essere rimossi dal sangue in quantità significativa con l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR09

Meccanismo d'azione

Elvitegravir è un inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi dell'HIV‑1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), enzima dell'HIV‑1 necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrasi impedisce l'integrazione del DNA dell'HIV‑1 nel DNA del genoma ospite, bloccando la formazione del provirus dell'HIV‑1 e la propagazione dell'infezione virale. Elvitegravir non inibisce le topoisomerasi umane I o II.

Cobicistat è un inibitore selettivo basato sul meccanismo del citocromo P450 del sottogruppo CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato dal CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica ai substrati del CYP3A, come elvitegravir, per cui la biodisponibilità è limitata e l'emivita è ridotta dal metabolismo dipendente dal CYP3A.

Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotidico) di adenosina monofosfato. Sia emtricitabina sia tenofovir hanno un'attività specifica contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2) e il virus dell'epatite B.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati attraverso enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato rispettivamente tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina sia tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell'HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono emersi indizi di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La triplice combinazione di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir ha mostrato attività antivirale sinergica in coltura cellulare. Negli studi, la sinergia antivirale di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir è stata mantenuta anche in presenza concomitante di cobicistat.

L'attività antivirale di elvitegravir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti periferici, e i valori della concentrazione efficace al 50% (EC₅₀) compresi nell'intervallo tra 0,02 e 1,7 nM. In coltura cellulare, elvitegravir ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,1 e 1,3 nM) e attività contro HIV‑2 (valore di EC₅₀ di 0,53 nM). Per l'attività antivirale di elvitegravir con medicamenti antiretrovirali, in studi con combinazioni a due, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici quando combinati con inibitori nucleos(t)idici della transcrittasi inversa (NRTIs) (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina), inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) (efavirenz, etravirina o nevirapina), inibitori della proteasi (PIs) (amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir), l'inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) raltegravir, l'inibitore della fusione enfuvirtide o l'antagonista del corecettore CCR5 maraviroc. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

Cobicistat non presenta un'attività rilevabile contro HIV e non esercita un effetto inibitore o promotore sugli effetti antivirali di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

L'attività antivirale di emtricitabina contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori di EC₅₀ di emtricitabina sono risultati nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 µM.

In coltura cellulare, emtricitabina ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 μM) e ha mostrato attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 μM).

In studi farmacologici con la combinazione a due di emtricitabina e NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina), PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e l'INSTI elvitegravir, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

L'attività antivirale di tenofovir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, monociti/macrofagi primari e linfociti periferici. I valori di EC₅₀ per tenofovir erano compresi nell'intervallo tra 0,04 e 8,5 µM. In coltura cellulare, tenofovir ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi di HIV‑1 A, B, C, D, E, F, G e O (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,5 e 2,2 µM) e attività ceppo specifica contro HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 1,6 e 5,5 µM).

In studi farmacologici con la combinazione a due di tenofovir e NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e PIs (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonisti per queste combinazioni.

Resistenza

In vitro e in alcuni pazienti con infezione da HIV‑1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o a tenofovir; a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I nella transcrittasi inversa per emtricitabina e dello sviluppo della sostituzione K65R nella trascrittasi inversa per tenofovir. Inoltre, è stata selezionata da tenofovir una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa dell'HIV‑1. Quest'ultima determina una suscettibilità lievemente ridotta verso abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La sostituzione K65R può essere selezionata anche da abacavir, stavudina o didanosina e determina una ridotta suscettibilità a questi principi attivi e a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti in cui l'HIV‑1 presenta la sostituzione K65R.

I pazienti il cui HIV‑1 esprimeva tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs), che includeva una mutazione M41L o L210W della transcrittasi inversa, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a elvitegravir sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a elvitegravir era associata per lo più alle sostituzioni T66I, E92Q e Q148R nell'integrasi. In coltura cellulare, sono state osservate sostituzioni nell'integrasi aggiuntive, quali H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K. Elvitegravir ha mostrato in vitro una resistenza crociata alle sostituzioni T66A/K, Q148H/K e N155H, selezionate da raltegravir.

A seconda del tipo e del numero di sostituzioni, i virus resistenti a elvitegravir presentano una resistenza crociata di vario grado all'inibitore di trasferimento del filamento dell'integrasi raltegravir. I virus che esprimono le sostituzioni T66I/A mantengono la suscettibilità a raltegravir, mentre la maggior parte degli altri modelli di mutazione evidenzia una ridotta suscettibilità a raltegravir.

A causa della mancanza di attività antivirale di cobicistat, non è possibile dimostrare lo sviluppo di resistenza in vitro.

Non è stata dimostrata una resistenza crociata significativa fra gli isolati di HIV‑1 resistenti a elvitegravir ed emtricitabina o tenofovir, o fra le varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir ed elvitegravir. Una importante resistenza crociata è stata osservata sia fra isolati di HIV‑1 resistenti a elvitegravir e raltegravir, sia fra isolati resistenti a emtricitabina e lamivudina. Questi isolati ottenuti di pazienti sono rimasti suscettibili ai PIs, ai NNRTIs e alla maggior parte degli altri NRTIs.

Resistenza in pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento

In un'analisi aggregata in pazienti naïve agli antiretrovirali trattati con Stribild negli studi di fase 3 GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 fino alla 144^a settimana compresa, è stata effettuata una genotipizzazione sugli isolati plasmatici di HIV‑1 di tutti i pazienti che presentavano fallimento virologico confermato o un valore di RNA dell'HIV‑1> 400 copie/ml alla 48^a settimana, alla 96^a settimana, alla 144^a settimana o al momento dell'interruzione anticipata dello studio. Dalla 144^a settimana è stato rilevato, in 18 dei 42 pazienti, mediante dati genotipici da isolati valutabili, accoppiati al basale e dopo fallimento della terapia con Stribild, lo sviluppo di una o più sostituzioni primarie associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir (2,6%; 18/701 pazienti). Di questi 18 pazienti che hanno sviluppato resistenza virale, 13 hanno sviluppato la resistenza entro la 48^a settimana, tre tra la 48^a settimana e la 96^a settimana e due tra la 96^a settimana e la 144^a settimana di trattamento. Si sono manifestate le seguenti sostituzioni: M184V/I (n = 17) e K65R (n = 5) nella transcrittasi inversa ed E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) e T97A (n = 1) nell'integrasi. In singoli casi sono comparse ulteriori sostituzioni nell'integrasi in aggiunta a una sostituzione primaria associata a resistenza agli INSTIs: H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q e G163R. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato una sostituzione associata a resistenza a elvitegravir ha sviluppato sostituzioni associate a resistenza sia a emtricitabina sia a elvitegravir. Dall'analisi fenotipica degli isolati ottenuti dei pazienti della popolazione dell'analisi di resistenza, sono emersi in 13/42 pazienti (31%) isolati di HIV‑1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir, in 17/42 pazienti (40%) una ridotta suscettibilità a emtricitabina e in 2/42 pazienti (5%) una ridotta suscettibilità a tenofovir.

Nello studio GS‑US‑236‑0103, 27 pazienti trattati con Stribild presentavano al basale HIV‑1 con la sostituzione K103N associata agli NNRTIs nella transcrittasi inversa; in tali pazienti è stato raggiunto un successo virologico del trattamento (82% alla 144^a settimana) paragonabile a quello della popolazione complessiva (78%), senza la comparsa di resistenza dell'HIV‑1 correlata al trattamento ad elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Gli effetti di cobicistat sull'elettrocardiogramma sono stati valutati in uno studio su 48 soggetti adulti sani. Cobicistat non ha prolungato l'intervallo QTcF a un dosaggio da 2 rispettivamente 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata. Da 3 a 5 ore dopo la somministrazione di una dose di 250 mg di cobicistat, si è verificato un lieve rialzo dell'intervallo PR (+9,6 msec) durante la fase di C_max. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo.

In uno studio approfondito sul QT/QTc, elvitegravir non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 126 soggetti sani, sia alla dose terapeutica sia a dosi sovraterapeutiche di circa 2 volte la dose terapeutica raccomandata.

Efficacia clinica

In pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento

La prova dell'efficacia di Stribild si basa sull'analisi dei dati alla 144^a settimane dei due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103, condotti in pazienti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento (n = 1408).

Nello studio GS‑US‑236‑0102, pazienti adulti con infezione da HIV‑1, naïve agli antiretrovirali, sono stati trattati con una dose quotidiana unica di Stribild o una dose quotidiana unica della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF). Nello studio GS‑US‑236‑0103, pazienti adulti con infezione da HIV‑1, naïve agli antiretrovirali, sono stati trattati con una dose quotidiana unica di Stribild o con una dose quotidiana unica di atazanavir potenziato con ritonavir (ATV/r) più una combinazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF). Per entrambi gli studi, il tasso di risposta virologica dei due bracci di trattamento è stato valutato alla 48^a settimana. Il tasso di risposta virologica è stato definito come il raggiungimento di una carica virale non più rilevabile (< 50 copie/ml di RNA dell'HIV‑1).

Le Tabelle 3 e 4 mostrano i valori al basale e i risultati del trattamento dei due studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e valori al basale di pazienti adulti con infezione da HIV‑1 naïve agli antiretrovirali negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103

^a I pazienti dei due studi sono stati stratificati all'inizio dello studio in base all'RNA dell'HIV‑1.

Tabella 4: Esito virologico del trattamento randomizzato negli studi GS‑US‑236‑0102 e GS‑US‑236‑0103 alla 48^a settimana ^a e alla 144^a settimana^b («snapshot di analisi»)

^a La finestra temporale della 48^a settimana è definita come il periodo tra il giorno 309 e il giorno 378 (inclusi).

^b La finestra temporale della 144^a settimana è definita come il periodo tra il giorno 967 e il giorno 1050 (inclusi).

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a settimana o della 144^a settimana, i pazienti che hanno concluso anticipatamente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento della conclusione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno concluso lo studio a causa di eventi indesiderati o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^e Include i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Stribild ha soddisfatto i criteri di non inferiorità tramite il raggiungimento di una concentrazione di RNA dell'HIV‑1< 50 copie/ml, in confronto a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in confronto ad atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS‑US‑236‑0102, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ alla 48^a settimana rispetto al valore basale è stato di 239 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 206 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Alla 144^a settimana, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stato di 321 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 300 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Nello Studio GS‑US‑236‑0103, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ alla 48^a settimana rispetto al valore basale è stato di 207 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 211 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r + FTC/TDF. Alla 144^a settimana, l'aumento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stato di 280 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 293 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Stribild con un pasto, nei pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime di elvitegravir sono state misurate 4 ore dopo l'assunzione, quelle di cobicistat dopo 3 ore, quelle di emtricitabina dopo 3 ore e quelle di tenofovir, dopo rapida conversione di tenofovir disoproxil fumarato, dopo 2 ore. I valori medi di C_max, AUC_tau e C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario, dopo somministrazione ripetuta di Stribild in pazienti con infezione da HIV‑1, erano per elvitegravir di 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml, ciò che da un quoziente di inibizione di circa 10 (rapporto C_trough / IC₉₅ del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine). I valori medi corrispondenti di C_max, AUC_tau e C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario erano per cobicistat di 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml, per emtricitabina 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e 0,14 ± 0,25 µg/ml e per tenofovir 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml e 0,1 ± 0,08 µg/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di Stribild con un pasto leggero (circa 373 kcal, 20% di grassi) o con un pasto ricco di grassi (circa 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato un'esposizione aumentata a elvitegravir e a tenofovir. Per elvitegravir, un pasto leggero ha determinato un aumento dei valori di C_max e AUC del 22% e del 36%, mentre un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dei valori di C_max e AUC del 56% e del 91%. I valori di C_max e AUC di tenofovir sono aumentati del 20% e del 25% con un pasto leggero, mentre con un pasto ricco di grassi il valore di C_max è rimasto invariato e il valore dell'AUC è aumentato del 25%. L'esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un pasto leggero e, nonostante una lieve riduzione dei valori di C_max e AUC del 24% e 18% con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze nell'effetto di potenziamento farmacologico di elvitegravir. L'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata con un pasto leggero o con un pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Elvitegravir si lega per il 98‑99% alle proteine plasmatiche umane, e il legame nell'intervallo da 1 ng/ml fino a 1600 ng/ml è indipendente dalla concentrazione del medicamento. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 1,37. Cobicistat si lega per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di 2.

Dopo somministrazione endovenosa, i volumi di distribuzione di emtricitabina e di tenofovir erano rispettivamente di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'intero organismo. Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 fino a 200 μg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento era di circa 4,0. Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione tra 0,01 e 25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

In assenza di un potenziatore farmacocinetico (come cobicistat), elvitegravir subisce primariamente un metabolismo ossidativo tramite il CYP3A e secondariamente una glucuronidazione tramite gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]elvitegravir potenziato, nel plasma era presente prevalentemente elvitegravir e corrispondeva a circa il 94% della radioattività circolante. I metaboliti derivati da idrossilazione aromatica e alifatica o glucuronidazione sono rappresentati solo in concentrazioni molto modeste, presentano un'attività anti HIV nettamente minore e non contribuiscono all'attività antivirale complessiva di elvitegravir.

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione da parte del CYP3A (catalizzatore principale) e del CYP2D6 (catalizzatore minore) e non viene glucuronizzato. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era dovuta a cobicistat immodificato.

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP umani. Dopo somministrazione di [¹⁴C]emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata interamente escreta con le urine (circa 86%) e con le feci (circa 14%). Della sostanza recuperata nell'urina, il 13% della dose era presente sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione della parte tiolica per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'‑O‑glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP. Inoltre, anche a concentrazioni notevolmente più elevate (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei medicamenti mediato da una delle principali isoforme del CYP umano coinvolte nella biotrasformazione dei medicamenti (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto effetti su alcuna delle isoforme del CYP, ad eccezione del CYP1A1/2, per la quale è stata osservata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo di un substrato di CYP1A1/2.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose di elvitegravir è stata ritrovata nelle feci, ciò che corrisponde all'eliminazione epatobiliare di elvitegravir. Il 6,7% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir, dopo somministrazione di Stribild, è di circa 12,9 ore.

Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]cobicistat, l'86% della dose di cobicistat è stata ritrovata nelle feci e l'8,2% nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di Stribild è di circa 3,5 ore e l'esposizione associata a cobicistat produce un valore di C_trough di elvitegravir circa 10 volte superiore al valore di IC₉₅ del virus HIV‑1 di tipo selvatico corretto per il legame alle proteine, a causa della riduzione persistente dell'attività enzimatica del CYP3A dovuta all'inibizione basata sul meccanismo.

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con le urine (circa l'86%) e con le feci (circa il 14%). La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (human organic anion transporter 1 [hOAT 1] e multidrug resistance‑associated protein 4 [MRP4]), mentre dopo somministrazione endovenosa circa il 70‑80% della dose viene escreta immodificata con le urine. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente di circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata a circa 210 ml/min, che è superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 fino a 18 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

La farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stata pienamente studiata nei soggetti pediatrici. In generale, la farmacocinetica di elvitegravir nei pazienti pediatrici (di età da 12 fino a < 18 anni) e la farmacocinetica di emtricitabina nei bambini (di età da 4 mesi fino a 18 anni) sono paragonabili a quelle degli adulti. L'esposizione a tenofovir raggiunta in 8 pazienti pediatrici (di età da 12 fino a < 18 anni), dopo assunzione giornaliera di 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato (compressa), era simile a quella raggiunta negli adulti dopo assunzione giornaliera di 300 mg (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti associate al sesso o all'etnia per elvitegravir potenziato con cobicistat, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Disturbi della funzionalità epatica

Sia elvitegravir sia cobicistat vengono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica. Uno studio sulla farmacocinetica di elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV‑1 con disturbo della funzionalità epatica moderato. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e volontari sani. Non è necessario un adeguamento della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato. L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica severo sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stato studiato. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica. Pertanto, non è necessario un adeguamento della dose di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica.

Coinfezione da epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C. Dati limitati ottenuti dalle analisi di farmacocinetica di popolazione (n = 24) indicano che la coinfezione con epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a elvitegravir potenziato.

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio sulla farmacocinetica di elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i pazienti con un disturbo della funzionalità renale severo e volontari sani. Non è perciò necessario un adeguamento della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità renale è risultata modificata. Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o nei pazienti dializzati e con insufficienza renale terminale, i valori di C_max e AUC di emtricitabina e tenofovir erano aumentati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e postpartum

I risultati di uno studio clinico prospettico pubblicato (IMPAACT P1026s) dimostrano che, durante la gravidanza, il trattamento con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir porta a delle esposizioni più deboli a elvitegravir e cobicistat (tabella 5). La percentuale di donne in gravidanza soppresse virologicamente è stata pari al 76,5% nel secondo trimestre di gravidanza, al 92,3% nel terzo trimestre di gravidanza e al 76% dopo il parto. Non è stata osservata alcuna relazione tra soppressione virale ed esposizione a elvitegravir.

Tabella 5: Variazioni dei parametri farmacocinetici per elvitegravir e cobicistat dallo studio IMPAACT P1026s in donne trattate con medicamenti contenenti cobicistat ed elvitegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, rispetto ai dati postpartum accoppiati

2T = secondo trimestre; 3T = terzo trimestre; PP = postpartum

^a confronti accoppiati

^b p < 0,10 rispetto al postpartum

Elvitegravir in un test di mutagenesi batterica in vitro (test di Ames) e in un test del micronucleo in vivo eseguito nei ratti, a dosi fino a 2000 mg/kg, è risultato negativo. In un test di aberrazione cromosomica in vitro, elvitegravir è risultato negativo dopo attivazione metabolica; tuttavia, in assenza di attivazione metabolica è stata osservata una risposta equivoca.

In studi di cancerogenicità a lungo termine condotti nei ratti e nei topi, elvitegravir utilizzato per via orale non ha mostrato potenziale cancerogeno. Dopo un trattamento con cobicistat, sono stati osservati nei ratti adenomi e carcinomi della tiroide e ipertrofia centrolobulare del fegato. L'effetto potrebbe essere specifico per i ratti.

Cobicistat non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in studi convenzionali di genotossicità.

In studi ex vivo con cobicistat e tessuti cardiaci isolati da conigli, sono stati osservati una ridotta durata del potenziale d'azione ed effetti inotropi negativi senza margini di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione clinica. Gli studi in vivo nei cani indicano che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT e, a concentrazioni almeno 11 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata per l'uomo di 150 mg (cfr. «Proprietà/effetti», Effetti sull'elettrocardiogramma), può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre lievemente la funzione ventricolare sinistra.

Nel ratto, cobicistat ha causato variazioni ematologiche (riduzione dell'emoglobina, degli eritrociti e dell'ematocrito e aumento dei trombociti) a concentrazioni che non hanno fornito un margine di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione previsti nell'uomo.

Nei ratti trattati con cobicistat 125 mg/kg/die sono stati osservati un aumento delle perdite fetali dopo l'impianto e una riduzione del peso fetale associati a una riduzione significativa del peso corporeo della fattrice.

Emtricitabina non ha mostrato un potenziale mutageno o clastogeno in studi convenzionali di genotossicità. In studi di cancerogenicità a lungo termine condotti nei ratti e nei topi, emtricitabina non ha mostrato potenziale cancerogeno.

Gli studi preclinici su tenofovir disoproxil fumarato a livelli maggiori o uguali all'esposizione terapeutica umana, condotti in ratti, cani e scimmie, hanno mostrato una tossicità a carico delle ossa e dei reni e una riduzione della concentrazione di fosfato sierico. La tossicità ossea è stata diagnosticata sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). Tenofovir disoproxil fumarato è risultato mutageno in un test del linfoma del topo in vitro, mentre il test di mutagenesi batterica (test di Ames) è risultato negativo. Tenofovir disoproxil fumarato è risultato negativo in un test del micronucleo in vivo eseguito in topi maschi a dosi fino a 2000 mg/kg. Nell'ambito di uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei ratti, con l'utilizzo orale, tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una ridotta incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale determinata dall'elevato dosaggio di 600 mg/kg al giorno. Sebbene il meccanismo di genesi dei tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questi studi siano rilevanti per l'utilizzo nell'essere umano.

In uno studio peri/postnatale con tenofovir disoproxil fumarato, la capacità di sopravvivenza e il peso dei cuccioli risultavano ridotti a dosi materne tossiche.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

62673 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Luglio 2024