LEVETIRACETAM DESITIN sol 100 mg/ml

Principio attivo

Levetiracetam.

Sostanze ausiliarie

Granulato rivestito in bustina:

Povidone K30, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol 3350, talco.

Soluzione orale:

Acido citrico monoidrato, idrossido di sodio, acqua depurata, acesulfame potassio (E950), aroma di uva, metilidrossi benzoato (E218), propilidrossi benzoato.

Levetiracetam DESITIN soluzione orale contiene 0,29 mg/ml di sodio, 3,1 mg/ml potassio nonché 1,430 mg/ml di metilidrossi benzoato (E 218) e 0,266 mg/ml di propilidrossi benzoato.

1 bustina con granulato rivestito (mini-compresse rivestite con film) contiene 250, 500 o 1000 mg di levetiracetam.

Soluzione orale da 100 mg/ml di levetiracetam; flacone da 300 ml

Levetiracetam DESITIN è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia.

Levetiracetam DESITIN è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, bambini e neonati nati a termine a partire da 1 mese di età con epilessia.

Levetiracetam DESITIN è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile.

Levetiracetam DESITIN è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Il granulato rivestito va assunto con una quantità sufficiente di liquido (p.es. un bicchiere d'acqua) senza essere masticato. La soluzione orale può essere assunta non diluita o diluita in un bicchiere d'acqua. La dose giornaliera va ripartita in quantità uguali su due dosi singole. Levetiracetam DESITIN può essere assunto indipendentemente dai pasti. Levetiracetam ha un sapore amaro che si percepisce dopo averlo ingerito.

Per l'assunzione di Levetiracetam DESITIN granulato rivestito in bustina prestare attenzione alle seguenti avvertenze:

Nota: il granulato rivestito in bustina, una volta risospeso in acqua, può essere somministrato mediante sonda. In questo tipo di assunzione, la sospensione deve essere preparata appena prima della somministrazione.

Impiego della siringa dosatrice di Levetiracetam DESITIN soluzione orale

Come utilizzare il kit medicinale

Preparazione dell'adattatore di plastica e del nuovo flacone per il primo impiego

Prelievo della dose di medicamento

Crisi focali

La dose raccomandata per la monoterapia (a partire dai 16 anni) e quella per la terapia aggiuntiva sono identiche, come descritto qui di seguito:

Tutte le indicazioni

Adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) a partire da 40 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno.

La dose terapeutica è di 1000 mg al giorno (500 mg due volte al giorno). Si può cominciare a usare questa dose a partire dal primo giorno di trattamento. Una dose iniziale inferiore di 250 mg due volte al giorno potrà essere somministrata su valutazione del medico (riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati). Questa potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità la dose giornaliera può venir aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2 - 4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 40 kg:

Il medico dovrebbe prescrivere la formulazione, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base al peso, all'età e alla dose. Vedere «Istruzioni posologiche speciali» per la scelta della dose in base al peso.

Istruzioni posologiche speciali

Neonati, bambini e adolescenti

Nei neonati e nei bambini il trattamento va avviato con Levetiracetam DESITIN soluzione orale.

Neonati nati a termine a partire da 1 mese di età e fino a 6 mesi

La dose terapeutica iniziale è di 7 mg/kg due volte al giorno.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità la dose giornaliera può venir incrementata ogni 2 settimane di 7 mg/kg due volte al giorno fino alla dose raccomandata di 21 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti della dose non devono eccedere aumenti o diminuzioni di 7 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane. Bisogna utilizzare la dose efficace più bassa.

Nei neonati il trattamento va avviato con Levetiracetam DESITIN soluzione orale.

Dose raccomandata nei neonati al di sotto dei 6 mesi

Neonati e bambini piccoli dai 6 ai 23 mesi, bambini dai 2 agli 11 anni e adolescenti (dai 12 ai 17 anni) di peso inferiore a 40 kg:

Nei bambini la dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno.

A seconda del miglioramento clinico e della tollerabilità la dose può venir incrementata ogni 2 settimane di 10 mg/kg due volte al giorno, fino a raggiungere 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 - 4 settimane. Bisogna utilizzare la dose efficace più bassa. I bambini e gli adolescenti di peso superiore a 40 kg vanno trattati con la dose usata negli adulti.

Raccomandazioni posologiche per i neonati a partire dai 6 mesi di età, i bambini e gli adolescenti:

¹Nei bambini di peso inferiore ai 20 kg si deve avviare il trattamento preferibilmente con Levetiracetam Desitin soluzione orale da 100 mg/ml.

²Il dosaggio per i bambini e gli adolescenti di peso superiore a 40 kg è uguale a quello per gli adulti.

Levetiracetam Desitin soluzione orale è disponibile in una confezione:

- un flacone da 300 ml con una siringa dosatrice da 1 ml graduata ogni 0,05 ml (corrispondenti a 5 mg) e una siringa dosatrice da 10 ml graduata ogni 0,25 ml (corrispondenti a 25 mg). Per garantire un dosaggio il più possibile preciso, si deve utilizzare la siringa dosatrice da 1 ml per i neonati a partire da 1 mese e fino a 6 mesi.

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento della posologia in base alla clearance della creatinina (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose giornaliera (dose di mantenimento) di Levetiracetam DESITIN deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.

Per utilizzare la tabella seguente è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

CLcr (ml/min) = [(140 - età (anni)) × peso (kg)]: [72 × creatinina sierica (mg/dl)] (× 0,85 per le donne).

Inoltre, la CLcr viene aggiustata per l'area della superficie corporea (BSA) come segue:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): BSA del paziente (m²) × 1,73.

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti dai 16 anni di età di peso superiore a 50 kg con disturbi della funzionalità renale:

* Una dose iniziale di 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

** Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Sebbene lo studio sia stato condotto soltanto su pazienti adulti con insufficienza renale, il dosaggio di levetiracetam deve essere adattata anche in infanti, bambini e adolescenti affetti da insufficienza renale in base alla funzionalità renale.

Negli adolescenti, nei bambini e nei neonati, la CLcr in ml/min/1,73 m² può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m²) = altezza (cm) × ks: creatinina sierica (mg/dl).

ks = 0,45 nei neonati a termine a partire da 1 mese di età e nei bambini piccoli di età fino a 1 anno; ks = 0,55 per bambini fino a 13 anni e adolescenti di sesso femminile; ks = 0,7 per adolescenti di sesso maschile.

Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale di peso inferiore a 50 kg:

¹ Si raccomanda una dose iniziale di 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

² Si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

³ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg).

⁴ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario l'adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può indurre a sottostimare il grado di insufficienza renale.

Con una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda pertanto di ridurre della metà la dose di mantenimento giornaliera.

Sospensione del medicamento

Se si deve sospendere Levetiracetam DESITIN, si raccomanda di procedere in modo graduale conformemente alla pratica clinica corrente.

Ipersensibilità a levetiracetam o a sostanze analoghe, o a una delle sostanze ausiliarie.

Neonati, bambini e adolescenti

Dai dati disponibili nei bambini non si evince alcuna influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull'apprendimento, l'intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

La sicurezza e l'efficacia di levetiracetam non sono state sufficientemente studiate nei neonati di età inferiore a 1 anno. Sono stati sottoposti a studi clinici solo 35 neonati di età inferiore a 1 anno. 13 di questi neonati avevano meno di 6 mesi.

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di levetiracetam nei neonati di meno di 1 mese di età.

I neonati nati pretermine non devono essere trattati già a partire da 1 mese di età in quanto la maturazione dei reni in questa fase non si è ancora conclusa e di conseguenza l'eliminazione di levetiracetam attraverso i reni non è garantita.

Frequenza delle crisi

Nel 14% degli adulti e dei pazienti pediatrici trattati con levetiracetam con crisi focali è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi di oltre il 25%, mentre negli adulti o nei pazienti pediatrici trattati con placebo le percentuali riportate sono state rispettivamente di 26% e 21%.

Episodi di assenza

Quando utilizzato per il trattamento di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti affetti da epilessia generalizzata idiopatica, levetiracetam non ha dimostrato alcuna efficacia nel senso di una riduzione della frequenza degli episodi di assenza.

Conta delle cellule ematiche

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucocitopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia l'emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini).

Di conseguenza, i pazienti e i loro familiari o coloro che li assistono devono essere informati nel corso di un colloquio approfondito anche prima dell'inizio della terapia, che in caso di peggioramento dell'umore e/o di ritiro sociale e/o nel caso in cui emergano sintomi di depressione e/o di comportamento aggressivo o ostile o altre alterazioni del comportamento o della personalità, in particolare con l'esternazione di pensieri suicidari, è necessario consultare immediatamente un medico. Occorre tenere presente che in alcuni casi la suicidalità può manifestarsi anche soltanto con modifiche del comportamento. Prima dell'inizio della terapia occorrerà chiarire se sussistono dei fattori di rischio di suicidalità dimostrati scientificamente, quali ad esempio anamnesi di malattia psichiatrica o di suicidalità, e si dovrà valutare molto attentamente il rapporto rischio-beneficio anche da questo punto di vista.

Reazioni psichiatriche e disturbi del comportamento

Levetiracetam può causare mutamenti del comportamento (p. es. aggressività, agitazione, rabbia, ansia, apatia, depressione, atteggiamenti ostili e irritabilità) e sintomi psicotici. Nei pazienti trattati con levetiracetam si deve monitorare l'eventuale sviluppo di segni e sintomi psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento con levetiracetam.

Peggioramento delle crisi epilettiche

Una reazione paradossale di peggioramento delle crisi epilettiche può essere osservata soprattutto all'inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata.

Nei pazienti affetti da epilessia che presentano mutazioni nel gene SCN8A (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8), che codifica la subunità alfa-8 del canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.6, è stato riportato un peggioramento delle crisi epilettiche o una mancanza di efficacia anticonvulsivante durante la terapia anticonvulsivante con levetiracetam.

Prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma

Rari casi di prolungamento dell'intervallo QT all'ECG sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing. Si deve prestare cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti trattati con farmaci che influenzano l'intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche.

Gravi reazioni cutanee

In pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini) sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente fatali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET). Il rischio di insorgenza di SSJ o NET è massimo nelle prime settimane di trattamento (mediamente l'esordio è avvenuto dopo 14 - 17 giorni). Alcuni casi si sono tuttavia manifestati anche dopo 4 o più mesi di assunzione del medicamento. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di questi gravi effetti collaterali ed essere strettamente monitorati soprattutto all'inizio del trattamento in relazione alla comparsa di reazioni cutanee. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ o NET (p.es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso accompagnata da formazione di vesciche o con lesioni delle mucose), interrompere la terapia con levetiracetam, a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente di origine non riconducibile a un medicamento. Il decorso della SSJ e della NET dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l'assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. L'insorgenza di SSJ o NET in relazione alla somministrazione di levetiracetam preclude la possibilità di trattare nuovamente il paziente con questa molecola.

Reazioni di ipersensibilità con coinvolgimento sistemico

Si possono sviluppare esantemi generalizzati anche nell'ambito di una sindrome da ipersensibilità in associazione con uno qualunque dei seguenti sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, leucocitosi, eosinofilia, linfociti atipici, valori epatici o renali anomali, oppure con altri sintomi indicativi di un coinvolgimento sistemico (vedere «Effetti indesiderati - DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»). Questa sindrome presenta un grado di gravità clinica estremamente variabile, talvolta con esito letale. È importante tener presente il fatto che i primi segni sistemici di ipersensibilità (come p.es. febbre e linfoadenopatia) possono essere presenti anche se non sono visibili alterazioni cutanee. In linea di massima, levetiracetam deve essere immediatamente sospeso in caso di comparsa di sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità.

Sostanze ausiliarie

Levetiracetam DESITIN soluzione orale da 100 mg/ml contiene i conservanti metilidrossi benzoato (E218) e propilidrossi benzoato  che possono provocare reazioni allergiche (anche ritardate).

Levetiracetam DESITIN soluzione orale da 100 mg/ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 0,08 mmol (o 3,1 mg) di potassio per ml (1,2 mmol (o 46,5 mg) di potassio per la dose massima giornaliera di 15 ml). Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

È stato dimostrato in vitro che levetiracetam e il suo metabolita primario non inibiscono né l'attività delle principali isoforme del citocromo P450 nell'uomo (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2) né della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) o dell'epossido idrossilasi. Levetiracetam non influenza nemmeno la glucuronidazione in vitro dell'acido valproico e in colture di epatociti umani ha avuto un effetto minimo o nullo sulla coniugazione dell'etinilestradiolo.

A concentrazioni elevate (680 μg/ml) levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4; a concentrazioni C_max, tuttavia, come quelle ottenute con un dosaggio ripetuto di 1500 mg due volte al giorno, questi effetti sono stati classificati come non clinicamente rilevanti. L'interazione di levetiracetam con altre sostanze dovuta a inibizione o induzione enzimatica è molto improbabile.

Probenecid riduce la clearance renale del metabolita primario, ma non quella di levetiracetam. La concentrazione del metabolita primario rimane tuttavia bassa. Presumibilmente anche altre sostanze eliminate mediante secrezione tubulare attiva riducono la clearance renale di questo metabolita. L'azione di levetiracetam su Probenecid non è stata oggetto di studio, e l'effetto di levetiracetam su altri medicamenti a secrezione attiva, come p.es. i FANS, i sulfonamidi e il metotrexato non è noto.

In caso di somministrazione concomitante di altri antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, primidone e gabapentin) i parametri farmacocinetici di levetiracetam non cambiano, e nemmeno levetiracetam, dal canto suo, influenza le concentrazioni sieriche di questi antiepilettici.

Una valutazione retrospettiva delle interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (dai 4 ai 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche allo steady-state della carbamazepina e del valproato somministrati contemporaneamente. Risultati simili sono stati osservati con topiramato e lamotrigina. Tuttavia, antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica (p.es. carbamazepina) hanno incrementato la clearance di levetiracetam del 22%, riducendo al tempo stesso l'emivita di levetiracetam del 22%. Questo risultato non è stato tuttavia giudicato clinicamente significativo e non è richiesto quindi alcun aggiustamento della dose.

Studi di farmacocinetica non mostrano alcuna interazione con digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) e warfarin. I parametri endocrini (LH e progesterone) come pure il tempo di protrombina non vengono modificati.

Non sono disponibili dati su una possibile interazione tra levetiracetam e alcol.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono richiedere la consulenza di uno specialista. Si raccomanda un metodo anticoncezionale sicuro durante il periodo di trattamento. Se una donna sta pianificando una gravidanza, bisogna riconsiderare il trattamento con levetiracetam. Come con altri medicamenti antiepilettici, l'improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive o di astinenza che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. Ove possibile, andrebbe preferita la monoterapia, poiché la terapia con più medicamenti antiepilettici potrebbe essere associata a un più alto rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico (disturbi dello spettro autistico e ritardo mentale) rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing su donne in gravidanza che hanno ricevuto levetiracetam in monoterapia (più di 1800, 1500 delle quali hanno assunto il medicamento nel primo trimestre di gravidanza) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi. Gli attuali studi epidemiologici su oltre 1000 bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in utero non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere utilizzato in gravidanza, se dopo attenta valutazione ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la dose efficace più bassa.

Come già osservato con altri medicamenti antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Questa riduzione è più pronunciata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima dell'inizio della gravidanza).

Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.

Allattamento

Levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l'allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Non sono stati effettuati studi in merito. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nelle attività che richiedono un buon livello di abilità particolari, come p.es. guidare autoveicoli o manovrare macchinari.

Il medico curante deve tenere presente che i dati seguenti provengono da studi in cui levetiracetam è stato associato ad altri medicamenti antiepilettici. Di conseguenza non era sempre possibile attribuire gli eventi indesiderati osservati a un determinato medicamento.

I dati sulla sicurezza e la tollerabilità delle forme farmaceutiche orali di levetiracetam raccolti attraverso gli studi su pazienti adulti con crisi focali hanno indicato che nel 46,4% dei pazienti adulti del gruppo levetiracetam e nel 42,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; 2,4% e 2,0% dei pazienti rispettivamente del gruppo levetiracetam e del gruppo placebo hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati in pazienti adulti sono stati sonnolenza, astenia e stordimento.

L'analisi riepilogativa dei dati sulla sicurezza e la tollerabilità non ha permesso di stabilire una relazione chiara fra dose ed effetti collaterali. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale sono tuttavia diminuite nel corso del tempo.

Nel corso del trattamento in monoterapia si è verificato almeno un effetto collaterale nel 49,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati affaticamento e sonnolenza.

Sono inoltre stati segnalati sintomi psicopatologici quali agitazione, depersonalizzazione, acatisia (ipercinesia), disturbi della personalità. Questi eventi correlati al comportamento e psicopatologici si sono sviluppati con maggiore frequenza nei bambini che negli adulti (38.6% contro 18.6%).

Uno studio condotto su adulti e adolescenti con crisi miocloniche (dai 12 ai 65 anni di età) ha dimostrato che nel 33,3% dei pazienti del gruppo levetiracetam e nel 30,0% del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati riconducibili al trattamento. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati cefalea e sonnolenza. L'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da crisi miocloniche era inferiore a quella dei pazienti che soffrivano di crisi focali (33,3% contro 46,4%).

Uno studio condotto su adulti e bambini (di età compresa fra 4 e 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che il 39,2% dei pazienti del gruppo trattato con levetiracetam e il 29,8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto effetti indesiderati ritenuti riconducibili al trattamento. L'effetto indesiderato più comune è stato l'affaticamento.

Neonati a partire da 1 mese di età, bambini e adolescenti

Uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 1 mese fino a 4 anni di età non compiuti) affetti da crisi focali ha dimostrato che si sono verificati effetti collaterali nel 21,7% dei pazienti del gruppo levetiracetam e nel 7,1% dei pazienti del gruppo placebo. Nessun effetto indesiderato grave si è verificato nei pazienti del gruppo levetiracetam né nei pazienti del gruppo placebo. Gli effetti indesiderati correlati al medicamento osservati con maggiore frequenza nel corso dello studio di follow-up a lungo termine N01148 nella popolazione pediatrica di età compresa fra 1 mese e 4 anni non compiuti sono stati irritabilità (7,9%), convulsioni (7,2%), sonnolenza (6,6%), iperattività psicomotoria (3,3%), insonnia (3,3%) e aggressività (3,3%). I dati relativi alla sicurezza dei pazienti pediatrici erano allineati con il profilo di tollerabilità di levetiracetam in bambini e adolescenti di età compresa fra 4 e 16 anni.

Uno studio condotto su bambini (da 4 a 16 anni di età) ha dimostrato che nel 55,4% dei pazienti pediatrici del gruppo levetiracetam e nel 40,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; rispettivamente 0% e 1,0% dei pazienti pediatrici del gruppo levetiracetam e placebo hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più comuni nella popolazione pediatrica sono stati sonnolenza, atteggiamenti ostili, nervosismo, instabilità emotiva, agitazione, astenia, anoressia e cefalea.

Uno studio di sicurezza su pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuropsicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi focali. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest «Attenzione e Memoria» della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento del comportamento aggressivo nei pazienti trattati con levetiracetam. Questo risultato è stato ottenuto in maniera standardizzata e con l'utilizzo di una scala di misura validata (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell'aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e neonati di età superiore a 1 mese) e nell'esperienza post-marketing sono elencati nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10000, <1/1000; molto raro: <1/10000, compresi singoli casi.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: rinofaringite.

Raro: infezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia.

Patologie cardiache

Raro: prolungamento dell'intervallo QT (ECG).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Non comune: aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, atteggiamenti ostili, aggressività, sonnolenza, nervosismo, irritabilità.

Non comune: labilità affettiva/sbalzi d'umore, agitazione.

Raro: cambiamenti della personalità, modo di pensare anomalo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza, cefalea.

Comune: convulsioni, stordimento, tremore, disturbi dell'equilibrio.

Non comune: amnesia, disturbi della coordinazione/ atassia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria.

Raro: ipercinesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: eczema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, affaticamento.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: traumatismo.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing'

I dati raccolti dopo l'omologazione del medicamento non sono sufficienti per effettuare una valutazione dell'incidenza nella popolazione trattata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

pancitopenia (con soppressione del midollo osseo in alcuni casi), agranulocitosi, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita di peso, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comportamento anormale, collera, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, allucinazioni, disturbi psicotici, pensieri suicidari, tentativo di suicidio, suicidio, delirio, disturbo ossessivo-compulsivo¹.

Patologie del sistema nervoso

Coreoatetosi, discinesia, parestesia, letargia, alterazioni della deambulazione, disturbi dell'attenzione, encefalopatia², peggioramento delle crisi epilettiche.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.

Patologie renali e urinarie

Lesione renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema multiforme e alopecia (in molti casi dopo l'interruzione di levetiracetam si è osservato un miglioramento dell'alopecia), angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare, rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica elevata³.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

¹ Nell'ambito del monitoraggio dopo l'introduzione sul mercato (sorveglianza post-marketing) sono stati osservati rari casi di insorgenza di disturbo ossessivo-compulsivo in pazienti con anamnesi di disturbo ossessivo-compulsivo o di altri disturbi psichiatrici.

² Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), che sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

³ Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica si presentano con una frequenza significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

Esistono anche dati su una possibile predisposizione della popolazione giapponese alla sindrome neurolettica maligna (NMS).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam deve essere sintomatico e può includere l'emodialisi. L'efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita.

Codice ATC

N03AX14

Il principio attivo levetiracetam è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell'α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica conosciute.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra tuttavia distinguersi dai meccanismi d'azione dei medicamenti antiepilettici conosciuti. Esperimenti in vitro e in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca²⁺ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai siti intraneuronali di deposito. Inoltre inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Oltre a ciò, studi in vitro hanno evidenziato che levetiracetam si lega a uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell'esocitosi dei neurotrasmettitori.

Levetiracetam e i suoi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l'interazione fra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d'azione antiepilettica del medicamento.

Farmacodinamica

Levetiracetam non è attivo nei modelli classici di screening per gli anticonvulsivanti. Levetiracetam induce tuttavia una forte azione di protezione dalle crisi in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, abbinata a un margine di sicurezza particolarmente elevato fra le dosi terapeutiche e le dosi che possono provocare un effetto collaterale.

Efficacia clinica

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti, bambini e neonati nati a termine a partire da 1 mese di età con epilessia

L'efficacia terapeutica e la sicurezza di levetiracetam sono state studiate in oltre 3000 pazienti e volontari. La prova iniziale della sua efficacia è stata ottenuta grazie a tre studi randomizzati, controllati con placebo, a cui hanno preso parte in totale 904 pazienti adulti. I partecipanti allo studio erano pazienti con epilessia refrattaria, affetti da crisi con o senza generalizzazione secondaria nonostante un trattamento di base con una posologia stabile di al massimo due antiepilettici standard. Questa popolazione di pazienti ha ottenuto un beneficio clinicamente rilevante grazie a levetiracetam. Levetiracetam come terapia aggiuntiva in dosi quotidiane da 1000 fino a 3000 mg ha indotto una riduzione significativa della frequenza delle crisi rispetto a placebo in pazienti con epilessia a esordio parziale refrattaria. La riduzione della frequenza delle crisi si è attestata fra il 17 e il 40% rispetto al valore basale, contro il 6–7% del gruppo placebo. Il tasso di risposta nel gruppo del principio attivo era fra il 22% e il 42% (placebo: 10%-16%).

Pazienti pediatrici

In pazienti pediatrici (da 1 mese a 4 anni di età non compiuti) l'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 116 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio i pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale sulla base dello schema di dosaggio relativo alla loro età. In questo studio è stata somministrata una dose di 20 mg/kg/giorno, incrementata fino a 40 mg/kg/giorno, ai neonati da un mese a meno di sei mesi di età. Ai neonati e ai bambini da 6 mesi di età a meno di 4 anni di età è stata somministrata una dose di 25 mg/kg/giorno, incrementata fino a 50 mg/kg/giorno. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno.

Il principale parametro dell'efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti con una riduzione della frequenza giornaliera delle crisi focali di almeno 50% rispetto al basale. La valutazione è stata effettuata in cieco da un esaminatore centrale sulla base di EEG video di 48 ore. L'analisi dell'efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a EEG video per almeno 24 ore, sia all'inizio che durante il periodo di valutazione. Il 43,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono uniformi tra i diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine, l'8,6% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.

L'efficacia di levetiracetam in bambini e adolescenti (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/giorno (ripartita su due somministrazioni giornaliere).

Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi focali per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l'11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/giorno, somministrata in due dosi separate. Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha registrato una riduzione di almeno il 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. In seguito al trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).

In questo studio adulti e adolescenti sono stati trattati con 3000 mg/giorno e i bambini con 60 mg/kg/giorno. Il medicamento è stato somministrato suddiviso in due dosi giornaliere uguali. Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%.

In seguito al trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno un anno.

Monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia

L'efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (controlled release, CR), in 576 pazienti a partire da 16 anni di età, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi focali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400–1200 mg/giorno o a levetiracetam 1000–3000 mg/giorno. Il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane a seconda della risposta. Il 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR ha ottenuto una libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi; la differenza assoluta calcolata tra i trattamenti è stata dello 0,2% (IC 95%: 7,8; 8,2). Più della metà dei soggetti è rimasta libera da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).

Conversione alla monoterapia

In 36 pazienti adulti su 69 (52%) con epilessia focale, che avevano risposto con successo a una terapia aggiuntiva con levetiracetam, l'effetto è stato mantenuto anche nelle 12 settimane successive al passaggio a una monoterapia con levetiracetam.

Il profilo farmacocinetico è lineare per quanto riguarda la dose, con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c'è evidenza di alcuna rilevante variabilità dipendente dal sesso o dall'etnia, né dal ciclo circadiano. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Dato l'assorbimento completo e lineare di levetiracetam, i suoi livelli plasmatici possono essere predetti a partire dalla dose orale somministrata (mg/kg di peso corporeo). Perciò non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Adulti (≥18 anni) e adolescenti (12–17 anni)

Assorbimento

Levetiracetam viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni al picco plasmatico (C_max) vengono raggiunte circa 1,3 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. La concentrazione di steady-state viene raggiunta dopo 2 giorni di somministrazione di due dosi quotidiane. Le concentrazioni al picco plasmatico (C_max) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente a una singola dose di 1000 mg ed a una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno. L'entità dell'assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, un valore prossimo al volume corporeo totale dell'acqua intra ed extracellulare.

È stata osservata una correlazione significativa tra la concentrazione nella saliva e la concentrazione nel plasma (con un rapporto delle concentrazioni saliva/plasma compreso fra 1 e 1,6).

Metabolismo

La principale via metabolica è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetamide di levetiracetam (24% della dose) che produce un metabolita inattivo. Le isoforme del sistema enzimatico del citocromo P450 epatico non partecipano alla formazione di questo metabolita.

L'idrolisi del gruppo acetamide avviene in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche, ma non nel plasma. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l'altro dall'apertura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose). Altri componenti non identificati rappresentavano lo 0,6% della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti è di 7,2 ore.

La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria attraverso cui viene eliminato circa il 95% della dose. Attraverso le feci viene eliminato solo lo 0,3% della dose. L'escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario nel corso delle prime 48 ore corrisponde rispettivamente al 66% e al 24% della dose somministrata. La clearance renale di levetiracetam e del suo metabolita è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg. Questi valori indicano che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare mentre il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L'eliminazione di levetiracetam correla con la clearance della creatinina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance di levetiracetam. Invece, nella maggioranza dei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante compromissione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

La clearance totale corporea di levetiracetam e del suo metabolita primario correlano con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam DESITIN, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti adulti anurici con malattia renale allo stadio finale l'emivita è risultata approssimativamente pari a 25 ore fra due sedute di dialisi e a 3,1 ore durante la dialisi. Durante una tipica seduta di dialisi della durata di 4 ore la frazione di levetiracetam rimossa dal plasma è stata del 51%.

Pazienti anziani

Nell'anziano l'emivita di levetiracetam è aumentata di circa il 40% (a 10-11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini (4-12 anni di età)

Dopo una singola somministrazione (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l'emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance corporea totale è di circa il 30% più elevata rispetto agli adulti affetti da epilessia.

Nei bambini affetti da epilessia (dai 4 anni ai 12 anni di età), levetiracetam è stato assorbito rapidamente in seguito a somministrazione orale ripetuta (da 20 a 60 mg/kg/giorno). Le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 0,5-1 ora dopo l'assunzione. L'emivita di eliminazione è di circa 5 ore. La clearance corporea totale è di 1,1 ml/min/kg.

Neonati nati a termine e bambini (da 1 mese e fino a 4 anni di età non compiuti)

Dopo somministrazione di una singola dose (20 mg/kg) di soluzione orale da 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese fino a 4 anni di età), levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l'emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) che negli adulti (0,96 ml/min/kg).

Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all'aumentare del peso corporeo) e al volume di distribuzione apparente. Anche l'età ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato particolarmente marcato nei neonati, e andava attenuandosi con l'aumentare dell'età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni.

In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, vi è stato un aumento del 20% circa della clearance corporea apparente di levetiracetam quando co-somministrato con un medicinale antiepilettico induttore enzimatico.

I dati preclinici non rivelano alcun particolare rischio per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Cancerogenicità

Studi condotti su topi e ratti non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno di levetiracetam.

Altri dati

Gli effetti collaterali non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in misura minore nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione terapeutici nell'uomo e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indicative di risposta adattativa, quali p.es. aumento ponderale, ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa e innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

Tossicità per la riproduzione

In studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto levetiracetam si è rivelato tossico per lo sviluppo (aumento delle alterazioni scheletriche/anomalie scheletriche minori, crescita ritardata, maggiore mortalità dei piccoli nati) a un tasso di principio attivo simile o più elevato di quello utilizzato nell'uomo. Nei conigli, dopo somministrazione di dosaggi tossici per la madre, sono stati osservati effetti dannosi per l'embrione (morte embrionale, aumento delle alterazioni scheletriche e maggiore incidenza di malformazioni). Il tasso di principio attivo al quale non è ancora stato possibile osservare un effetto tossico nel coniglio era circa 4 - 5 volte superiore al tasso di principio attivo utilizzato nell'uomo.

Studi in ratti e cani, nell'animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti rilevanti per l'uomo in nessuno degli endpoint standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/giorno. L'esposizione degli animali era nettamente superiore all'esposizione che comporta la dose massima raccomandata per l'uomo.

Influenza su metodi diagnostici

Non sono noti effetti di levetiracetam sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, la soluzione orale può essere conservata per 4 mesi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Granulato rivestito in bustina:

Conservare a 15-30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione orale:

Conservare a 15-30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

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(Swissmedic).

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Aprile 2023