TRAMADOL-PARACETAMOL Mepha 37.5/325 mg

Principi attivi

Tramadolo cloridrato e paracetamolo.

Sostanze ausiliarie

Tramadol-Paracetamol-Mepha 37.5 mg/325 mg

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato, carbossimetilamido sodico (tipo A), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

1 compressa rivestita con film contiene al massimo 0.76 mg di sodio.

Tramadol-Paracetamol-Mepha 75 mg/650 mg

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato, carbossimetilamido sodico (tipo A), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

1 compressa rivestita con film contiene al massimo 1.51 mg di sodio.

Compresse rivestite con film di tramadolo cloridrato 37.5 mg e di paracetamolo 325 mg.

Compresse rivestite con film di tramadolo cloridrato 75 mg e di paracetamolo 650 mg (divisibili).

Tramadol-Paracetamol-Mepha è indicato per il trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo o in caso di insufficiente efficacia degli analgesici non oppioidi (vedere anche la rubrica «Proprietà/effetti»).

Obiettivi del trattamento e interruzione del trattamento

Prima di iniziare trattamento con Tramadol-Paracetamol-Mepha, è necessario concordare con il paziente, in conformità con le linee guida di gestione del dolore, una strategia di trattamento comprendente la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il trattamento, deve sussistere un contatto periodico tra medico e paziente, per valutare la necessità di una continuazione del trattamento, prendere in considerazione una sospensione del medicamento ed eventualmente aggiustare la posologia. Se un paziente non ha più bisogno del trattamento con Tramadol-Paracetamol-Mepha, può essere opportuno ridurre gradualmente la dose, per prevenire le manifestazioni da astinenza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, bisogna considerare la possibilità di una assuefazione (tolleranza) e una progressione della malattia di base (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere, non divise o masticate se non lungo l'apposita linea di frattura per il dosaggio da 75 mg/650 mg, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti.

L'uso di Tramadol-Paracetamol-Mepha deve essere riservato a quei pazienti in cui è richiesta l'associazione di tramadolo e paracetamolo. La posologia deve essere regolata in base all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. In generale, si deve utilizzare la dose minima efficace per l'analgesia.

Non devono essere superate le dosi giornaliere totali di 8 compresse rivestite con film da 37.5 mg/325 mg o di 4 compresse rivestite con film da 75 mg/650 mg (equivalenti a 300 mg di tramadolo e 2600 mg di paracetamolo). L'intervallo fra le somministrazioni non deve essere inferiore a 4-6 ore.

Adulti e adolescenti di età superiore a 16 anni

Una dose singola da 37.5 mg/325 mg a 75 mg/650 mg da assumere ogni 4–6 ore a scopo analgesico, secondo necessità, fino a una dose massima di 8 compresse rivestite con film da 37.5 mg/325 mg o di 4 compresse rivestite con film da 75 mg/650 mg al giorno (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo).

Bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni

La sicurezza e l'efficacia di Tramadol-Paracetamol-Mepha non sono state valutate in bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni. Il trattamento non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale/epatica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica, l'eliminazione del tramadolo è ritardata, quindi la durata d'azione di tramadolo può essere prolungata. Eventualmente, a seconda della ricomparsa del sintomo algico, è necessario prolungare l'intervallo di somministrazione.

A causa della presenza di paracetamolo, Tramadol-Paracetamol-Mepha non deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti in dialisi

A causa del suo grande volume di distribuzione, il tramadolo viene rimosso solo molto lentamente dal siero mediante emodialisi o emofiltrazione. Pertanto, nei pazienti in dialisi, per mantenere l'analgesia non è di solito necessaria una somministrazione successiva alla dialisi.

Pazienti anziani

Normalmente non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni, in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, compresi quelli senza compromissione epatica o renale clinicamente manifesta, l'eliminazione può essere prolungata. Perciò, se necessario, l'intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Durata della terapia

Tramadol-Paracetamol-Mepha non deve mai essere somministrato più a lungo di quanto strettamente necessario (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Se, data la natura e alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadol-Paracetamol-Mepha, è necessario effettuare un monitoraggio attento e regolare (eventualmente con periodi di sospensione della terapia) al fine di valutare se e in che misura persista la necessità di continuare la terapia.

Tramadol-Paracetamol-Mepha è controindicato nei seguenti casi:

• ipersensibilità a tramadolo, paracetamolo o a sostanze correlate (ad esempio propacetamolo) o a una delle sostanze ausiliare;
• intossicazione acuta da alcol, ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o psicofarmaci;
• pazienti che assumono, o hanno assunto negli ultimi 14 giorni, MAO-inibitori (inibitori delle monoamino ossidasi) selettivi o non selettivi (tra cui la selegilina) (vedere la rubrica «Interazioni»);
• disturbi gravi della funzionalità epatica/epatite acuta o epatopatia attiva scompensata;
• disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina <10 ml/min);
• iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (malattia di Meulengracht);
• epilessia non controllata dal trattamento (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dipendenza da medicamenti e possibile abuso

In seguito all'uso ripetuto di oppioidi, si possono sviluppare una tolleranza e una dipendenza fisica e/o psichica. Dopo l'uso di oppioidi, può comparire una dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, anche Tramadol-Paracetamol-Mepha può essere oggetto di abuso, per cui tutti i pazienti che ricevono oppioidi vanno monitorati alla ricerca dei segni di abuso e dipendenza. I pazienti a rischio aumentato di abuso di oppioidi possono comunque essere trattati adeguatamente con oppioidi, ma devono essere monitorati anche per ricercare i segni di impiego non corretto, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Tramadol-Paracetamol-Mepha può causare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'impiego non corretto intenzionale di Tramadol-Paracetamol-Mepha può avere come conseguenza un sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppo di un disturbo da uso di oppioidi è aumentato nei pazienti con presenza di disturbi da uso di sostanze (tra cui i disturbi da uso di alcool) nella storia personale o familiare (genitori, fratelli, sorelle), nei fumatori o nei pazienti con altre malattie psichiche (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità) in anamnesi. I pazienti vanno monitorati per individuare i segni di comportamenti di dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. richiesta troppo precoce di ripetizione della ricetta). Il monitoraggio comprende anche il controllo di eventuali oppioidi e medicamenti psicoattivi (ad es. benzodiazepine) concomitanti. Nei pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi, è necessario prendere in considerazione il consulto da parte di uno specialista delle dipendenze.

Depressione respiratoria

Come con tutti gli oppioidi, sussiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante associata all'uso di Tramadol-Paracetamol-Mepha. Se non immediatamente riconosciuta e trattata, una depressione respiratoria può causare arresto respiratorio e morte. Il trattamento della depressione respiratoria comprende, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, uno stretto monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Una depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale può comparire in qualsiasi momento della terapia; il rischio maggiore sussiste all'inizio della terapia o dopo un aumento della posologia. Tramadol-Paracetamol-Mepha non è raccomandato in caso di grave insufficienza respiratoria.

Disturbi della respirazione correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui l'apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia correlata al sonno. L'impiego di oppioidi è accompagnato da un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno, deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

Uso concomitante con sostanze ad azione depressiva centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze ad azione depressiva centrale può causare intensa sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva centrale possono essere somministrati in concomitanza solo nei pazienti per i quali non sono praticabili altri trattamenti. Se si decide di prescrivere Tramadol-Paracetamol-Mepha assieme a benzodiazepine o ad altri medicamenti ad azione depressiva centrale, si devono scegliere le dosi efficaci più basse per la minima durata possibile del medicamento concomitante. I pazienti vanno monitorati con attenzione per riconoscere l'eventuale comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere informati che Tramadol-Paracetamol-Mepha contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per i bambini. I pazienti e chi si prende cura di loro vanno invitati a conservare tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e di smaltire adeguatamente le unità di dosaggio aperte o non utilizzate.

Sindrome neonatale da astinenza da oppioidi

L'uso prolungato di Tramadol-Paracetamol-Mepha in gravidanza può portare alla sindrome neonatale da astinenza da oppioidi, che è potenzialmente pericolosa per la vita se non rilevata e trattata in tempo. La terapia deve essere effettuata secondo i protocolli sviluppati dagli specialisti in neonatologia. Se l'uso di oppioidi in una donna in gravidanza è necessario per un lungo periodo di tempo, informare il paziente del rischio di una sindrome neonatale da astinenza da oppioidi e accertarsi che sia disponibile un trattamento appropriato, se necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia da oppioidi (OIH) compare quando un analgesico oppioide causa paradossalmente un aumento dei dolori o della sensibilità al dolore. Questa condizione differisce dalla tolleranza, nella quale per mantenere un determinato effetto sono necessarie dosi maggiori di oppioidi. I sintomi di OIH comprendono, tra gli altri, aumento dei dolori all'aumentare della dose di oppioidi, riduzione dei dolori in seguito alla riduzione della dose di oppioidi, oppure dolori in seguito a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Se in un paziente c'è il sospetto di OIH, bisogna verificare l'effetto di una riduzione della dose di oppioidi o di una rotazione degli oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile, che rende necessari il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono comprendere, tra gli altri, i seguenti: nausea, vomito, perdita dell'appetito, stanchezza, debolezza, capogiri o bassa pressione arteriosa.

Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere accompagnato da riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento dei livelli di prolattina. I sintomi comprendono riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Ipoglicemia

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia associata al tramadolo, alcuni dei quali hanno comportato il ricovero ospedaliero. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano fattori di rischio predisponenti (ad esempio diabete). Se si sospetta un'ipoglicemia, è necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue e, se necessario, prendere in considerazione la sospensione del medicamento.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, aumentando la pressione intrabiliare e aumentando il rischio di sintomi delle vie biliari e pancreatite.

Non deve essere superato il dosaggio massimo di 8 compresse rivestite con film di Tramadol-Paracetamol-Mepha da 37.5 mg/325 mg o di 4 compresse rivestite con film da 75 mg/650 mg al giorno. Per evitare problemi di posologia eccessiva, si deve consigliare al paziente di non superare il dosaggio raccomandato e di evitare l'uso concomitante di qualunque medicamento contenente paracetamolo (inclusi i prodotti da banco) o tramadolo cloridrato senza il parere di un medico.

Tramadol-Paracetamol-Mepha non deve essere usato in caso di grave insufficienza epatica (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Il rischio di una posologia eccessiva di paracetamolo è maggiore nei pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di insufficienza moderata, occorre considerare attentamente il prolungamento dell'intervallo di somministrazione.

Tramadol-Paracetamol-Mepha deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi, in caso di trauma cranico, shock, alterazioni dello stato della coscienza per cause sconosciute, disturbi del centro del respiro o della funzione respiratoria, aumento della pressione intracranica.

Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio può aumentare se si somministrano dosi superiori alla posologia giornaliera raccomandata. Sono state osservate convulsioni in pazienti suscettibili verso gli attacchi epilettici o in trattamento con medicamenti in grado di abbassare la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o anestetici locali (vedere la rubrica «Interazioni»). Pazienti epilettici controllati farmacologicamente o pazienti che soffrono di epilessia o sono suscettibili verso gli attacchi epilettici devono essere trattati con tramadolo solo se assolutamente necessario.

La sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo assieme ad altri medicamenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere le rubriche «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Nel caso in cui sia clinicamente indicato un trattamento concomitante con altri medicamenti serotoninergici, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e agli incrementi di dose.

I sintomi della sindrome da serotonina comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei medicamenti serotoninergici produce di regola un rapido miglioramento.

Nei pazienti a rischio per depressione respiratoria Tramadol-Paracetamol-Mepha deve essere somministrato con cautela. Quando il tramadolo è usato in dosi elevate con anestetici o consumo di bevande alcoliche, può verificarsi depressione respiratoria. Questi casi devono essere trattati come quelli di posologia eccessiva di tramadolo.

Il tramadolo non è adatto per il trattamento sostitutivo in pazienti con dipendenza da oppioidi. Anche se il tramadolo è un agonista degli oppioidi, non è in grado di sopprimere i sintomi da astinenza da morfina.

In pazienti con precedente dipendenza da oppioidi state osservate ricadute sotto terapia con tramadolo.

Con l'interruzione brusca di Tramadol-Paracetamol-Mepha, possono verificarsi sintomi da astinenza (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). L'esperienza clinica suggerisce che i sintomi di una reazione da astinenza possono essere attenuati riducendo gradualmente la dose.

Poiché Tramadol-Paracetamol-Mepha contiene paracetamolo, deve essere usato con cautela anche in caso di:

• insufficienza renale (clearance della creatinina <50 ml/min);
• insufficienza epatica;
• anemia emolitica nel deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (disturbo genetico);
• uso concomitante di medicamenti potenzialmente tossici per il fegato o induttori degli enzimi epatici.
• Dosaggi più elevati di quelli raccomandati comportano il rischio di un danno epatico molto grave. I sintomi clinici di un danno epatico possono essere rilevati generalmente 1 o 2 giorni dopo una dose eccessiva di paracetamolo. Un danno epatico massimo può essere osservato generalmente dopo 3 o 4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve essere iniziato il più presto possibile (vedere «Posologia eccessiva»).
• Il paracetamolo può scatenare reazioni cutanee gravi, quali pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere letali. I pazienti devono essere informati dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e l'uso del medicamento deve essere interrotto al primo manifestarsi di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.
• Si raccomanda cautela in caso di consumo di alcolici, perché l'alcool può potenziare l'epatotossicità del paracetamolo, soprattutto in caso di concomitante carenza alimentare. In questi casi, anche una dose terapeutica di paracetamolo può causare un danno epatico.
• È necessario avvertire il paziente che gli analgesici non devono essere assunti regolarmente per periodi di tempo prolungati senza prescrizione medica. Se il dolore persiste, è necessario consultare il medico.
• L'assunzione a lungo termine di analgesici, specialmente l'associazione di diversi agenti antidolorifici, può indurre un danno renale permanente, con il rischio di insufficienza renale (nefropatia da analgesici).
• Il paziente deve essere informato che in caso di assunzione cronica di analgesici può insorgere cefalea, la quale può indurre a ripetere l'assunzione e, quindi, a far persistere la cefalea (cosiddetta cefalea da analgesici).
• Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali disturbo della funzione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un'associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l'immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l'acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio.
• Nei pazienti con ridotta riserva di glutatione (causata, tra l'altro, da malnutrizione, gravidanza, epatopatia, sepsi/infezione, nefropatia, abuso di alcool), dato che l'assunzione di paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica.

In uno studio è stato segnalato che, durante un'anestesia generale con enflurano e protossido d'azoto, l'uso di tramadolo ha aumentato i ricordi intraoperatori. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, l'uso di tramadolo durante anestesie leggere deve essere evitato.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

L'uso concomitante di altri medicamenti ad azione sul SNC, quali altri oppioidi, sedativi, quali le benzodiazepine o gli ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e alcool possono avere effetti depressivi additivi, che possono portare a depressione respiratoria, ipotensione, profonda sedazione o coma, a volte a decorso fatale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una sindrome da serotonina può comparire in seguito alla somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) e principi attivi serotoninergici, quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi di una sindrome da serotonina possono comprendere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Interazioni dovute al componente tramadolo

Tramadol-Paracetamol-Mepha non deve essere somministrato in combinazione con MAO-inibitori selettivi o non selettivi (incluso selegilina) o entro 2 settimane dalla loro sospensione, perché non può essere escluso un rischio di insorgenza di una sindrome serotoninergica.

Il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il potenziale epilettogeno di medicamenti quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, antipsicotici e altri medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo).

L'uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere la rubrica «Controindicazioni), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

In caso d'uso concomitante di Tramadol-Paracetamol-Mepha con altri antidolorifici ad azione centrale, ad esempio altri oppioidi (inclusi medicamenti sedativi della tosse e trattamenti sostitutivi), barbiturici, benzodiazepine, altri ansiolitici, ipnotici, antidepressivi ad effetto sedativo, antistaminici ad effetto sedativo, neurolettici, antipertensivi ad azione centrale, talidomide e baclofene, come anche con alcolici, ci si deve aspettare un reciproco potenziamento degli effetti a livello centrale.

Inoltre, l'uso di altri oppioidi può aumentare il rischio di depressione respiratoria, che può essere letale in caso di posologia eccessiva.

Essendo stati segnalati casi di aumento dell'INR (International Normalised Ratio) con emorragie ed ecchimosi, quando le esigenze mediche richiedono la somministrazione concomitante di Tramadol-Paracetamol-Mepha e derivati cumarinici (ad esempio warfarin), si deve controllare periodicamente il tempo di protrombina.

Gli inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo di tramadolo (N-demetilazione) e, probabilmente, anche del metabolita attivo O-demetilato. La rilevanza clinica di quest'interazione non è stata studiata.

Gli studi di interazione in vitro sui microsomi epatici umani indicano che la somministrazione concomitante di inibitori del CYP2D6, quali fluoxetina, paroxetina e amitriptilina, può provocare una certa inibizione del metabolismo del tramadolo.

In caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico), sulla base dei risultati farmacocinetici disponibili non sono da aspettarsi interazioni clinicamente rilevanti.

Con la somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) sussiste il rischio di una riduzione dell'effetto analgesico e di una più breve durata d'azione.

In un limitato numero di studi la somministrazione pre e postoperatoria dell'antiemetico ondansetron, un antagonista 5-HT₃, ha aumentato la richiesta di tramadolo nei pazienti con dolore postoperatorio.

Anticolinergici

L'assunzione di Tramadol-Paracetamol-Mepha in concomitanza con anticolinergici o medicamenti con attività anticolinergica (ad es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicamenti per il morbo di Parkinson) può aumentare gli effetti collaterali anticolinergici.

Interazioni dovute al componente paracetamolo

Induttori enzimatici quali fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, idrazide dell'acido isonicotinico (isoniazide, INH) e rifampicina potenziano l'epatotossicità del paracetamolo.

I medicamenti che rallentano lo svuotamento gastrico (ad es. propantelina) diminuiscono la velocità di assorbimento.

La colestiramina riduce l'assorbimento del paracetamolo.

Flucloxacillina: Si deve usare cautela quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

I medicamenti che accelerano lo svuotamento gastrico (ad es. metoclopramide, domperidone) aumentano la velocità di assorbimento.

Il paracetamolo prolunga l'emivita del cloramfenicolo di 5 volte.

La salicilamide prolunga l'emivita del paracetamolo e aumenta la quantità di metaboliti epatotossici.

La somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzoxazone potenzia l'epatotossicità di entrambe le sostanze.

La somministrazione concomitante di zidovudina e paracetamolo accresce la tendenza alla neutropenia.

Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l'inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente a probenecid.

Anticoagulanti: il paracetamolo può aumentare l'effetto degli anticoagulanti.

Gravidanza

Il medicamento non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Non sono disponibili studi controllati con l'associazione tramadolo/paracetamolo nelle donne in gravidanza. L'uso sicuro durante la gravidanza non è stato studiato.

L'uso prolungato di Tramadol-Paracetamol-Mepha in gravidanza può portare alla sindrome neonatale da astinenza da oppioidi, che è potenzialmente pericolosa per la vita se non rilevata e trattata in tempo. La terapia deve essere effettuata secondo i protocolli sviluppati dagli specialisti in neonatologia. Se l'uso di oppioidi in una donna in gravidanza è necessario per un lungo periodo di tempo, informare la paziente del rischio di una sindrome neonatale da astinenza da oppioidi e accertarsi che sia disponibile un trattamento appropriato, se necessario (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili studi sull'uomo su un possibile effetto di Tramadol-Paracetamol-Mepha sul ritardo di crescita, sullo sviluppo e sulla maturazione funzionale del bambino.

È stato dimostrato che l'associazione tramadolo/paracetamolo è embriotossica e fetotossica nel ratto, a dosi tossiche per la madre, ma non teratogena (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Dati sul tramadolo

Il tramadolo attraversa la barriera placentare. Non ci sono dati sufficienti per sostenere la sicurezza del tramadolo in gravidanza nell'uomo. Negli studi sugli animali, a dosi tossiche molto elevate per la madre sono stati osservati effetti tossici sulla riproduzione, ma non teratogeni (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non influenza la motilità uterina. Nel neonato, può causare alterazioni della frequenza respiratoria, di solito clinicamente non rilevanti.

Dati sul paracetamolo

Dagli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini che sono stati esposti al paracetamolo in utero non sono emersi risultati chiari. Il rischio di danni funzionali e organici, malformazioni e disturbi dell'adattamento in caso di somministrazione, nelle dosi corrette, di paracetamolo in gravidanza viene attualmente considerato minimo. Non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non evidenziato tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere assunto o utilizzato in gravidanza. Tuttavia, deve essere assunto o utilizzato alla dose minima efficace per il più breve tempo possibile e con la frequenza più bassa possibile.

Allattamento

Le donne che allattano non devono assumere Tramadol-Paracetamol-Mepha, perché non è stata valutata la sua sicurezza nel bambino e nel neonato.

Dati sul tramadolo

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo somministrata alla madre viene escreta nel latte materno. Nell'immediato post-partum, un neonato allattato al seno da una madre che riceve una dose orale giornaliera di tramadolo fino a 400 mg assorbe mediamente il 3% della dose materna aggiustata secondo il peso.

Per questo motivo il tramadolo non deve essere utilizzato durante l'allattamento o l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. Di solito, non è necessario interrompere l'allattamento dopo la somministrazione di una singola dose di tramadolo.

Dati sul paracetamolo

Il paracetamolo viene escreto nel latte materno. La concentrazione nel latte materno è simile alla concentrazione momentanea nel plasma della madre. Sono stati riferiti casi di eruzione cutanea nei neonati allattati al seno. Tuttavia, non sono note conseguenze dannose permanenti per il lattante. Nonostante l'utilizzo di paracetamolo sia considerato compatibile con l'allattamento, si raccomanda cautela nell'uso durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti l'effetto dell'associazione tramadolo-paracetamolo sulla capacità riproduttiva.

Dati sul tramadolo

Nella fase di sorveglianza post-marketing, sono stati riferiti alcuni casi di anomalie dello sperma e ipogonadismo. Tuttavia, non è stato possibile stabilire la relazione causale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto del tramadolo sulla fertilità.

Tuttavia, alcuni dati pubblicati hanno indicato un effetto sulla funzione sessuale maschile nei ratti, da cui è probabile che derivi una compromissione della fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Dati sul paracetamolo

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. Studi su animali con paracetamolo hanno evidenziato un effetto sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Anche se usato alle dosi raccomandate, Tramadol-Paracetamol-Mepha può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Il tramadolo può causare vertigini e sonnolenza. Questo vale soprattutto all'inizio del trattamento, dopo aver assunto altri medicamenti, in associazione con altri medicamenti ad azione deprimente sul sistema nervoso centrale e soprattutto con l'alcool. I pazienti interessati non devono partecipare attivamente al traffico stradale o usare macchinari.

Negli studi clinici con l'associazione paracetamolo/tramadolo, gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea, vertigini e sonnolenza, osservati in oltre il 10% dei pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune (0,1-1%): anemia.

Disturbi psichiatrici

Comune (1-10%): alterazioni dell'umore (stati d'ansia, nervosismo, euforia), disturbi del sonno, stato confusionale.

Non comune (0,1-1%): depressione, amnesia, depersonalizzazione, labilità emotiva, allucinazioni, incubi, impotenza, pensiero anomalo.

Raro (0,01-0,1%): delirio, dipendenza.

Sorveglianza post-marketing

Molto raro (<0,01%): abuso.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune (>10%): vertigini (13%), sonnolenza (10%).

Comune (1-10%): cefalea, tremori.

Non comune: (0,1-1%): contrazioni muscolari involontarie, parestesie, stupore, emicrania, aumento dell'emicrania, aumento del tono muscolare, tinnito.

Raro (0,01- 0,1%): atassia, convulsioni, disturbi dell'eloquio.

Non nota: sindrome serotoninergica.

Patologie dell'occhio

Non comune (0,1-1%): visione annebbiata, miosi, midriasi.

Patologie cardiache

Non comune (0,1-1%): palpitazioni, tachicardia, aritmia.

Patologie vascolari

Non comune (0,1-1%): ipertensione, aumento dell'ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune (0,1-1%): dispnea.

Raro (0,01- 0,1%): sincope.

Non nota: sindrome da apnea centrale del sonno, depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune (>10%): nausea (19%).

Comune (1-10%): stipsi, vomito, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, dolore addominale, flatulenza.

Non comune (0,1-1%): disfagia, melena.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (1-10%): prurito, iperidrosi.

Non comune (0,1-1%): reazioni cutanee quali esantema cutaneo, orticaria.

Patologie renali e urinarie

Non comune (0,1-1%): albuminuria, disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Raro (0,01-0,1%): oliguria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune (0,1-1%): brividi, vampate di calore, dolore toracico, rigidità, perdita di peso, astenia.

Raro (0,01-0,1%): possono comparire sintomi di una reazione da astinenza, simili a quelli da sospensione di oppioidi: agitazione, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. In casi molto rari, dopo sospensione del tramadolo, sono stati riferiti attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.

Esami diagnostici

Non comune (0,1-1%): aumento delle transaminasi epatiche.

Non si possono escludere i seguenti effetti collaterali, che notoriamente possono comparire in trattamento con tramadolo o paracetamolo, anche se non sono stati osservati negli studi clinici:

Tramadolo

Patologie del sistema emolinfopoietico

Seppur raramente, studi di sorveglianza post-marketing su tramadolo hanno dimostrato modificazioni dell'effetto di warfarin, incluso un prolungamento del tempo di protrombina.

Patologie del sistema immunitario

Raro (0,01-0,1%): reazioni allergiche con sintomi respiratori (ad esempio dispnea, broncospasmo, rantoli, edema angioneurotico) e anafilassi.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: in letteratura sono stati riportati casi di SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), ma non è stata stabilita una relazione causale con tramadolo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro (0,01-0,1%): alterazione dell'appetito, debolezza muscolare e depressione respiratoria.

Frequenza non nota: ipoglicemia.

In letteratura sono stati riportati casi di iponatriemia, ma non è stata stabilita una relazione causale con tramadolo.

Disturbi psichiatrici

A seguito della somministrazione di tramadolo possono comparire disturbi psichiatrici, che variano da persona a persona per intensità e natura (a seconda della personalità e della durata del trattamento). Essi comprendono cambiamenti di umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), cambiamenti nell'attività (generalmente soppressione, occasionalmente aumento) e alterazioni delle capacità cognitive e sensoriali (ad esempio, comportamento decisionale, disturbi della percezione).

Patologie del sistema nervoso

Sono stati riferiti pochi casi isolati di sindrome serotoninergica con un nesso temporale con l'uso terapeutico di tramadolo in combinazione con altri farmaci serotoninergici. I segni di sindrome serotoninergica possono essere, ad esempio, confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea.

Possono comparire sintomi di una reazione da astinenza, simili a quelli da sospensione di oppioidi: agitazione, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali.

Altri sintomi, osservati molto raramente (<0,01%) dopo sospensione del tramadolo, includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.

Patologie vascolari

Ipotensione ortostatica, bradicardia, collasso.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In alcuni casi è stato osservato un peggioramento dell'asma. Tuttavia, non è stato possibile stabilire una relazione causale.

Frequenza non nota: singhiozzo, sindrome da apnea centrale nel sonno.

Paracetamolo

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro (0,01-0,1%): trombocitopenia allergica, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, anemia emolitica.

Ci sono state diverse segnalazioni che suggeriscono che il paracetamolo usato insieme a derivati cumarinici (ad es. warfarin) possa causare ipoprotrombinemia. Altri studi non hanno rilevato alcuna variazione del tempo di protrombina.

Patologie del sistema immunitario

Raro (0,01-0,1%): anafilassi, reazioni allergiche quali edema di Quincke (angioedema), dispnea, broncospasmo, sudorazione improvvisa, nausea, abbassamento della pressione arteriosa fino allo shock.

Una piccola percentuale (5-10%) dei pazienti con asma indotta da aspirina o altre manifestazioni di una cosiddetta intolleranza all'acido acetilsalicilico può reagire in modo analogo anche al paracetamolo (asma da analgesici).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: acidosi metabolica con gap anionico elevato

Nei pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). In questi pazienti l'acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza dei bassi livelli di glutatione.

Patologie epatobiliari

Vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Raro (0,01-0,1%): aumento dei valori delle transaminasi epatiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune (0,1-1%): reazioni cutanee eritematose, orticarioidi e arrossamenti cutanei.

Molto raro (<0,01%): pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN, sindrome di Lyell).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante e consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Tramadol-Paracetamol-Mepha è un'associazione di principi attivi. Il quadro clinico di una posologia eccessiva può presentare i segni e i sintomi della tossicità da tramadolo, della tossicità da paracetamolo o di entrambe.

In linea di principio, le intossicazioni da tramadolo possono presentare sintomi simili a quelli di altri oppioidi, in particolare: miosi, vomito, collasso circolatorio, sonnolenza fino alla perdita di coscienza, coma, convulsioni e depressione respiratoria fino alla paralisi respiratoria e alla morte.

È stata riferita anche la sindrome da serotonina.

I seguenti sintomi iniziali compaiono dopo una posologia eccessiva di paracetamolo entro le prime 24 ore: anoressia, nausea, vomito, malessere, pallore e diaforesi.

Dopo l'assunzione orale di 7,5-10 g di paracetamolo negli adulti e negli adolescenti (nei pazienti predisposti, ad esempio in coloro con elevato consumo di alcol o ridotta riserva di glutatione causata da malnutrizione, già a basse dosi) si sviluppano manifestazioni acute di intossicazione a carico delle cellule epatiche e dei tubuli renali sotto forma di necrosi cellulari potenzialmente letali.

Concentrazioni plasmatiche di paracetamolo >200 μg/ml dopo 4 ore, >100 μg/ml dopo 8 ore, >50 μg/ml dopo 12 ore e >30 μg/ml dopo 15 ore causano danni epatici con decorso letale nel coma epatico. L'epatotossicità è direttamente correlata alla concentrazione plasmatica.

Le prime manifestazioni dei sintomi clinici di un danno epatico sono in genere rilevabili dopo 1-2 giorni e raggiungono il picco dopo 3-4 giorni.

I sintomi di una posologia eccessiva di paracetamolo sono:

1^a fase (= 1° giorno): nausea, vomito, dolore addominale, inappetenza, sensazione di malessere generalizzato.

2^a fase (= 2° giorno): miglioramento soggettivo, epatomegalia, aumento dei valori delle transaminasi, aumento della bilirubinemia, prolungamento del tempo di tromboplastina.

3^a fase (= 3° giorno): notevole aumento delle transaminasi, ittero, ipoglicemia, coma epatico.

In caso di sovradosaggio di oppioidi, si è osservata una leucoencefalopatia tossica.

Terapia

Un singolo episodio o più episodi di intossicazione da Tramadol-Paracetamol-Mepha possono essere potenzialmente fatali e quindi si raccomandano la consultazione immediata di un centro antiveleni regionale o il ricovero in ospedale.

Si applicano le precauzioni generali di emergenza. Mantenere la pervietà delle vie aeree (aspirazione!); mantenimento della funzione respiratoria e circolatoria secondo i sintomi. Favorire lo svuotamento gastrico inducendo il vomito (paziente vigile), somministrando emetici o eseguendo una lavanda gastrica. L'antidoto per la depressione respiratoria causata da dose eccessiva di tramadolo è il naloxone. Tuttavia, il naloxone non è raccomandato per il trattamento delle convulsioni indotte da tramadolo, perché negli studi sugli animali le convulsioni indotte da tramadolo sono state aggravate dal naloxone. In questi casi si deve somministrare diazepam per via endovenosa.

Non ci si deve aspettare che l'emodialisi o l'emofiltrazione siano utili, perché eliminano meno del 7% della dose di tramadolo somministrata durante le 4 ore di dialisi.

Una terapia efficace per dose eccessiva di paracetamolo essere avviata immediatamente in caso di sospetta intossicazione e deve comprendere le seguenti misure:

• Lavanda gastrica (utile solo entro le prime 1-(2) ore), seguita da somministrazione ripetuta di carbone attivo.
• Somministrazione orale di N-acetilcisteina o metionina. In situazioni in cui la somministrazione orale di un antidoto per paracetamolo è impossibile o limitatamente possibile (ad esempio, per vomito intenso, offuscamento della coscienza), si può ricorrere alla somministrazione per via endovenosa, possibilmente entro 8 ore. La N-acetilcisteina può offrire ancora un certo grado di protezione dopo 16 ore.
• Misurare la concentrazione di paracetamolo nel plasma (non prima di 4 ore dopo l'assunzione).

Le prove di funzionalità epatica devono essere eseguite all'inizio del trattamento e poi ripetute ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche si normalizzano dopo 1 o 2 settimane con ripristino completo della funzione epatica. Nei casi molto gravi può, tuttavia, essere necessario un trapianto di fegato.

Informazioni dettagliate sulla terapia possono essere richieste a Tox Info Suisse.

Codice ATC

N02AJ13

Meccanismo d'azione

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori degli oppioidi, con un'affinità più elevata per i recettori μ. Il tramadolo inibisce la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina in vitro, caratteristica comune anche ad alcuni altri analgesici oppioidi. Questi meccanismi possono contribuire autonomamente all'effetto analgesico del tramadolo.

Il paracetamolo è un analgesico e antipiretico che agisce a livello centrale e periferico. L'esatto meccanismo d'azione non è noto.

L'effetto analgesico si basa sull'inibizione della sintesi delle prostaglandine, per lo più a livello centrale e in misura minore a livello periferico. L'effetto antipiretico si basa sull'inibizione dell'azione dei pirogeni endogeni sul centro termoregolatore ipotalamico.

Il paracetamolo non ha alcun marcato effetto antiflogistico né influisce sull'emostasi o sulla mucosa gastrica.

Farmacodinamica

Il tramadolo ha un effetto antitussivo. A differenza della morfina, il tramadolo, nell'ampio intervallo di dosi analgesiche, non deprime la funzione respiratoria. Non altera la motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare sono in generale lievi. In base a quanto riportato, la potenza del tramadolo oscilla intorno al 10-17% rispetto a quella della morfina.

Quando è stata valutata sul modello animale, l'associazione tramadolo + paracetamolo ha mostrato un'azione sinergica.

Efficacia clinica

Tramadol-Paracetamol-Mepha va classificato come analgesico di livello II sulla scala del dolore dell'OMS e deve essere usato quindi dal medico.

Gli studi farmacocinetici con dosi singole e ripetute di tramadolo/paracetamolo in volontari non hanno messo in evidenza interazioni significative tra tramadolo e paracetamolo.

Assorbimento

La somministrazione orale di Tramadol-Paracetamol-Mepha con il cibo non influisce significativamente sul picco della concentrazione plasmatica o sul grado dell'assorbimento, quindi Tramadol-Paracetamol-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il tramadolo viene somministrato in forma racemica; sia la forma [–]- che la forma [+]- del tramadolo e del suo metabolita M1 (O-desmetil-tramadolo) sono rilevabili nel sangue. Sebbene il tramadolo venga assorbito rapidamente dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto al paracetamolo.

Dopo una singola dose orale di tramadolo/paracetamolo in compresse rivestite con film (37,5 mg/325 mg), le concentrazioni plasmatiche di picco di 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 4,2 μg/ml (paracetamolo) sono state raggiunte dopo rispettivamente 1,8 ore [(+)-tramadolo/(-) tramadolo] e 0,9 ore (paracetamolo). L'emivita media della fase di eliminazione terminale è stata di 5,1/4,7 ore per (+)- tramadolo/(-)-tramadolo e di 2,5 ore per il paracetamolo.

Il tramadolo in forma racemica viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose orale di 100 mg è di circa il 75%. Dopo somministrazioni ripetute, la biodisponibilità aumenta fino a quasi il 90%.

Dopo la somministrazione di Tramadol-Paracetamol-Mepha, l'assorbimento orale del paracetamolo è rapido e pressoché completo e avviene prevalentemente nell'intestino tenue.

I picchi di concentrazione plasmatica del paracetamolo sono raggiunti nell'arco di 1 ora e non sono modificati dalla somministrazione concomitante di tramadolo.

Distribuzione

Il tramadolo ha un'elevata affinità per i tessuti. Il volume di distribuzione è 203 ± 40 l. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%.

Il tramadolo attraversa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Si rileva nel latte materno assieme al suo derivato O-demetilato in quantità molto modeste (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

Il paracetamolo sembra essere quasi uniformemente distribuito nella maggior parte dei fluidi corporei.

A dosi terapeutiche, il legame con le proteine è di circa il 10%, mentre a dosi più elevate va fino al 50%. Il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg.

Metabolismo

I profili di concentrazione plasmatica misurati per il tramadolo e per il suo metabolita M1 (O-desmetiltramadolo) in volontari dopo la somministrazione di tramadolo/paracetamolo non hanno evidenziato cambiamenti significativi rispetto al solo tramadolo. Il tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo la somministrazione orale. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine immodificata, mentre il 60% della dose viene escreto sotto forma di metaboliti.

Il paracetamolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato attraverso una cinetica di prim'ordine, attraverso le tre principali vie di metabolizzazione epatica:

Coniugazione con acido glucuronico, coniugazione con solfato e ossidazione tramite ossidasi dipendente dal citocromo P450. In piccole quantità, si formano per idrossilazione metaboliti tossici, quali il p-aminofenolo e la N-acetil-p-benzochinoneimina. I metaboliti tossici vengono legati ed eliminati attraverso il glutatione e la cisteina.

Eliminazione

Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via renale. L'emivita plasmatica del tramadolo e del metabolita M1 è rispettivamente di circa 6 e 7 ore. L'emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. Nei bambini è leggermente più breve; nei neonati e nei pazienti con cirrosi è leggermente più lunga. Il paracetamolo viene eliminato principalmente attraverso la formazione dose-dipendente di glucuronidi e coniugati solfati. Meno del 9% del paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 75 anni), l'escrezione dei principi attivi può essere prolungata.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dell'associazione tramadolo/paracetamolo non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <5 ml/min), l'emivita di eliminazione del tramadolo è stata di circa 11 ore e, in casi estremi, di circa 20 ore.

In presenza di insufficienza renale, l'emivita di entrambe le sostanze è prolungata.

Nei pazienti in emodialisi, l'emivita può essere ridotta del 40-50% dopo somministrazione di dosi terapeutiche di paracetamolo.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica e la tollerabilità di Tramadol-Paracetamol-Mepha non sono state studiate nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con cirrosi epatica, sono state accertate emivite di eliminazione del tramadolo di circa 13 ore, in casi estremi di 22 ore.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, l'emivita plasmatica del paracetamolo è praticamente immodificata, mentre è notevolmente prolungata in quelli con insufficienza epatica grave.

Tramadolo e paracetamolo

Non sono stati condotti studi specifici sugli animali con l'associazione fissa (tramadolo + paracetamolo) per valutare gli effetti cancerogeni o mutageni né gli effetti sulla fertilità. Tuttavia, sono disponibili dati sui singoli principi attivi.

Tossicità per la riproduzione

È stato dimostrato che la combinazione tramadolo/paracetamolo somministrata per via orale è embriotossica e fetotossica (diminuzione del peso fetale e aumento dell'incidenza di costole soprannumerarie) nel ratto a dosi tossiche orali per la madre (50/434 mg/kg tramadolo/paracetamolo) pari a 8,3 volte la dose terapeutica massima nell'uomo. A questa dose non sono stati osservati effetti teratogeni.

Dosi orali più basse, che possono causare effetti tossici meno gravi sulla madre (10/87 e 25/217 mg/kg di tramadolo/paracetamolo), non hanno causato effetti tossici per la riproduzione.

Tramadolo

Mutagenicità/Cancerogenicità

I risultati degli studi condotti non hanno indicato un potenziale rischio genotossico del tramadolo. Uno studio sui ratti non ha evidenziato segni di un aumento dell'incidenza di neoplasie legata alla sostanza. Nello studio sui topi è stato osservato un aumento dell'incidenza degli adenomi epatocellulari nei maschi (dose-dipendente a partire da 15 mg/kg, non significativo) e un aumento dei tumori polmonari nelle femmine di tutti i gruppi di dose (significativo, ma non dose-dipendente).

Tossicità per la riproduzione

Studi condotti sul topo, sul ratto e sul coniglio con dosi molto elevate di tramadolo cloridrato (pari a 3-15 volte la dose massima nell'uomo) tossiche per la madre hanno rilevato effetti sull'organogenesi, sull'osteogenesi e sulla mortalità fetale. La fertilità e lo sviluppo dei cuccioli non hanno evidenziato modifiche.

Gli studi tossicologici richiesti per l'omologazione non hanno rilevato una compromissione della fertilità negli animali adulti, sia maschi che femmine. I dati pubblicati hanno evidenziato una diminuzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi nel ratto a dosi superiori a 100 mg/kg/giorno.

Paracetamolo

Tossicità

Dosi acute molto elevate di paracetamolo sono epatotossiche.

Mutagenicità/Cancerogenicità

In diversi studi sulla genotossicità è stato rilevato un potenziale mutageno. Si tratta, però, di un dato da relativizzare, perché dose-dipendente. Sulla base dei presunti meccanismi che causerebbero questi effetti, si può, tuttavia, supporre che con dosi inferiori a determinati valori limite non si manifestino effetti genotossici, sebbene in caso di una ridotta riserva di glutatione siano possibili valori soglia più bassi. Tuttavia, i valori soglia a partire dai quali gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto genotossico si posizionano chiaramente nel range di dosi tossiche che causa epatossicità e mielotossicità. Inoltre, le dosi non epatotossiche (fino a 300 mg/kg nel ratto e 1 g/kg nel topo) non sono cancerogene. In pratica si può quindi escludere che dosi terapeutiche abbiano un effetto genotossico o cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzano gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo.

Tuttavia, gli studi sugli animali condotti con paracetamolo non hanno dimostrato effetti sulla funzione riproduttiva né effetti teratogeni.

La somministrazione ripetuta di dosi elevate (epatotossiche) di paracetamolo ha causato atrofia testicolare nel topo e nel ratto. La somministrazione ripetuta di dosi molto elevate (≥500 mg/kg) di paracetamolo in ratti maschi ha provocato una riduzione della fertilità (compromissione della libido, delle prestazioni sessuali e della motilità degli spermatozoi).

Influenza su metodi diagnostici

Il paracetamolo può alterare le misurazioni della glicemia, quando si usa il metodo della glucosio ossidasi. Può anche essere responsabile dell'apparente aumento dell'uricemia, quando si usa il metodo della riduzione dell'acido fosfotungstico.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

63000 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Ottobre 2025.

Numero interno della versione: 13.1