AUBAGIO cpr pell 14 mg

Principi attivi

Teriflunomide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 76 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), talco, macrogol, indigotina sale di alluminio (E132).

Una compressa rivestita con film contiene al massimo 1,75 mg di sodio.

Aubagio e Aubagio QOD (QOD = quaque other die):

Compresse rivestite con film – 14 mg di teriflunomide per compressa.

Aubagio è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 10 anni affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Posologia

Adulti

La dose di Aubagio raccomandata è di 14 mg per via orale, una volta al giorno (scatola di Aubagio). Aubagio può essere assunto con o senza cibo.

Bambini

La posologia raccomandata per Aubagio nei pazienti di età superiore a 10 anni dipende dal peso corporeo:

• Bambini con peso corporeo >40 kg: una compressa da 14 mg assunta per via orale una volta al giorno (scatola di Aubagio).
• Bambini con peso corporeo ≤40 kg: una compressa da 14 mg assunta per via orale a giorni alterni (scatola di Aubagio QOD).

I bambini che raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare a una compressa da 14 mg una volta al giorno.

Misure precauzionali raccomandate

Prima del trattamento è necessario dosare il livello delle transaminasi e della bilirubina. Il livello di ALT (SGPT) dovrebbe essere valutato almeno una volta al mese durante i primi sei mesi di trattamento. In seguito, è raccomandato controllare i livelli di ALT (SGPT) ogni 6-8 settimane.

Prima di iniziare il trattamento è necessario eseguire l'emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica. Se il trattamento viene continuato, tale valutazione deve essere ripetuta regolarmente e in particolare se insorgono segni o sintomi di infezione o di mielosoppressione.

Prima di iniziare il trattamento è necessario effettuare un esame per individuare un'infezione tubercolare latente e controllare la pressione arteriosa, che deve essere poi monitorata con cadenza regolare nel corso della terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Aubagio non è stato valutato in studi specifici condotti su persone anziane (più di 65 anni).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale/ipoproteinemia

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave.

I pazienti affetti da insufficienza renale grave e sottoposti a dialisi non sono stati valutati. Di conseguenza si sconsiglia l'uso di teriflunomide in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. La teriflunomide è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di Aubagio non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni.

Ipersensibilità al principio attivo (in particolare con storia pregressa di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell o eritema polimorfico), alla leflunomide o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Somministrazione concomitante di teriflunomide e di leflunomide.

Pazienti affetti da insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C).

I pazienti affetti da insufficienza renale grave e sottoposti a dialisi non sono stati valutati.

Pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio in presenza di sindrome nefrosica o insufficienza epatica grave.

Immunodeficienza grave, ad esempio AIDS.

Grave compromissione della funzionalità del midollo osseo, anemia avanzata, leucopenia, neutropenia o piastrinopenia.

Infezione grave in atto fino alla risoluzione.

Le donne gravide o le donne in età fertile che non utilizzano un metodo di contraccezione affidabile durante il trattamento e per un certo lasso di tempo dopo la fine del trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Le donne non devono allattare durante il trattamento con teriflunomide.

Si sconsiglia l'uso di teriflunomide nei bambini di età inferiore ai 10 anni, o nei pazienti con più di 65 anni, perché questo medicamento non è stato clinicamente testato su queste popolazioni di pazienti.

In generale, la teriflunomide ha un'emivita prolungata di circa 19 giorni. Di conseguenza, anche dopo la sospensione del trattamento va considerata l'istituzione di una procedura di eliminazione accelerata in caso di effetti indesiderati gravi che si sospetta siano provocati dalla teriflunomide (cfr. la rubrica «Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo»). In caso di gravidanza, oltre alla procedura di eliminazione accelerata, deve essere effettuato un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche (cfr. la rubrica «Gravidanza»).

Effetti epatici

Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici in pazienti trattati con Aubagio. In studi controllati con placebo negli adulti, nel 6,2% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg è stato rilevato un aumento delle transaminasi epatiche (ALT) a tre volte il limite superiore della norma (ULN) o più, a fronte del 3,8% nei pazienti del braccio placebo. Incrementi a cinque volte l'ULN (ALT) o più sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con Aubagio e nel 2,6% di quelli che hanno ricevuto placebo.

Tali incrementi si sono verificati perlopiù durante i primi 6 mesi di trattamento. Nella metà dei casi i valori sono rientrati nella norma senza interrompere il trattamento. Durante gli studi clinici la somministrazione di teriflunomide è stata interrotta quando l'aumento di ALT ha superato di tre volte l'ULN. I livelli delle transaminasi sieriche sono tornati nella norma dopo circa due mesi e fino a svariati anni dalla sospensione di Aubagio.

Nella fase post-marketing, sono stati segnalati casi di danni epatici indotti dal medicamento, talvolta potenzialmente letali, soprattutto quando il paziente assumeva Aubagio in combinazione con altri medicamenti epatotossici.

Le transaminasi e la bilirubina devono essere misurate nei 6 mesi che precedono l'inizio del trattamento con Aubagio.

Il livello di ALT (SGPT) deve essere valutato almeno una volta al mese durante i primi sei mesi di trattamento. In seguito, è raccomandato controllare il livello di ALT (SGPT) ogni 6-8 settimane e quando sono somministrati altri medicamenti potenzialmente epatotossici. Durante il trattamento con Aubagio è necessario controllare gli enzimi epatici nei pazienti con sintomi che suggeriscono una disfunzione epatica quali nausea inspiegata, vomito, dolori addominali, stanchezza, anoressia o ittero e/o urine di colore scuro. Se si sospetta un danno epatico, la somministrazione di Aubagio deve essere sospesa; è opportuno prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di Aubagio se vengono confermati livelli elevati di enzimi epatici (superiori a tre volte l'ULN). In questi casi è necessario avviare una procedura di eliminazione accelerata del medicamento. Dopo la sospensione del trattamento con Aubagio si raccomanda di continuare a verificare ogni settimana i valori degli enzimi epatici fino a quando non rientrano nel range di normalità.

Nei pazienti in trattamento con Aubagio e con una patologia epatica preesistente il rischio di un innalzamento degli enzimi epatici è maggiore. Aubagio è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Si sconsiglia di istituire un trattamento concomitante con metotrexato e/o altre sostanze epatotossiche in quanto potrebbe far aumentare il rischio di reazioni epatiche severe. La teriflunomide, che potenzia gli effetti epatotossici, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che consumano grandi quantità di alcol.

Decesso per cause cardiovascolari

In circa 2600 pazienti esposti ad Aubagio nella fase di pre-marketing sono stati segnalati quattro decessi per cause cardiovascolari, di cui tre morti improvvise e un infarto del miocardio in un paziente con storia pregressa di iperlipidemia e ipertensione. Queste morti per cause cardiovascolari si sono verificate durante studi di estensione non controllati, da uno a nove anni dopo l'inizio del trattamento. La relazione tra teriflunomide e i decessi per cause cardiovascolari non è stata stabilita.

Effetti sulla pressione arteriosa

In studi controllati con placebo negli adulti, la variazione media rispetto alla pressione sistolica basale è stata di 2,7 mmHg per la teriflunomide 14 mg e di -0,6 mmHg per il placebo. La variazione rispetto alla pressione diastolica basale è stata di 1,9 mmHg per la teriflunomide 14 mg e di -0,3 mmHg per il placebo. In studi controllati con placebo sono stati segnalati i risultati seguenti:

la pressione arteriosa sistolica era >140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con 14 mg/giorno di teriflunomide, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con placebo; la pressione arteriosa sistolica era >160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con 14 mg/giorno di teriflunomide, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo; la pressione arteriosa diastolica era >90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con 14 mg/giorno di teriflunomide, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con placebo.

Casi di ipertensione in quanto effetto indesiderabile sono stati segnalati nel 4,3% dei pazienti trattati con Aubagio 14 mg contro l'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La pressione arteriosa deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. È necessario adottare misure adeguate in caso di aumento della pressione arteriosa durante il trattamento con Aubagio.

Infezioni/screening per la tubercolosi

I medicamenti con caratteristiche immunomodulanti possono aumentare la suscettibilità alle infezioni (comprese quelle opportunistiche) e la loro gravità.

Nel corso di studi controllati con placebo negli adulti non è stato rilevato un aumento delle infezioni gravi nel braccio trattato con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Lo 0,2% dei pazienti di ciascun gruppo di trattamento ha contratto infezioni opportunistiche gravi. Dopo l'immissione in commercio del medicamento sono state segnalate infezioni gravi inclusa la sepsi, a volte con esito fatale.

Tuttavia, un paziente trattato con teriflunomide 14 mg da 1,7 anni è deceduto per sepsi dovuta a Klebsiella pneumoniae. Nel corso degli studi clinici su Aubagio è stato osservato un caso di riattivazione dell'epatite da citomegalovirus. Pertanto, considerato l'effetto immunomodulante di Aubagio, se un paziente sviluppa un'infezione grave è necessario prendere in considerazione la sospensione del trattamento e, prima di un suo eventuale ripristino, rivalutare i benefici e i rischi. In considerazione dell'emivita prolungata di teriflunomide, è possibile effettuare una procedura di eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo. I pazienti trattati con Aubagio devono essere invitati a segnalare i sintomi di infezioni al proprio medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento con Aubagio prima che queste siano state risolte. Aubagio è sconsigliato nei casi di immunodeficienza grave, di compromissione del midollo osseo o di infezioni gravi non controllate.

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di tubercolosi. Prima di iniziare il trattamento con Aubagio è necessario sottoporre i pazienti a uno screening per stabilire se presentano un'infezione tubercolare latente. Gli studi clinici non hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del medicamento nei pazienti risultati positivi al test della tubercolosi.

Dato il rischio di riattivazione della tubercolosi, i pazienti che reagiscono alla tubercolina devono ricevere un trattamento conforme alle norme mediche prima di iniziare ad assumere Aubagio ed essere successivamente sottoposti a stretta sorveglianza.

Effetti ematologici

Nel corso di studi controllati con placebo condotti su Aubagio è stata osservata una riduzione media della conta leucocitaria (WBC) (<15% rispetto ai livelli basali, prevalentemente neutrofili e linfociti). In alcuni pazienti la riduzione è stata tuttavia più accentuata. Il calo si è verificato in media durante le prime sei settimane di trattamento e si è stabilizzato successivamente durante il trattamento, ma a livelli inferiori rispetto a quelli iniziali (una riduzione <15% rispetto ai livelli basali). L'effetto sulla conta degli eritrociti (RBC) (<2%) e delle piastrine (<10%) è stato meno pronunciato. A titolo precauzionale, prima di iniziare il trattamento con Aubagio è necessario disporre di un emocromo recente. Durante il trattamento è necessario effettuare regolarmente una rivalutazione, in particolare se insorgono segni o sintomi di infezione o di mielosoppressione.

Nei pazienti con episodi preesistenti di anemia, leucopenia e/o piastrinopenia, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o quelli a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici è maggiore. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in considerazione la procedura di eliminazione accelerata.

Tumori maligni

Il rischio di cancro, in particolare di disturbi linfoproliferativi (effetto di classe), è maggiore con l'uso di determinati medicamenti immunomodulanti. Di fatto, negli studi precedenti condotti su Aubagio, incluso il follow-up a lungo termine di uno studio di estensione per la valutazione della sicurezza (durata mediana globale del trattamento circa 5 anni, durata massima del trattamento circa 8,5 anni), non era stato riscontrato un netto incremento dell'incidenza di tumori maligni o di disturbi linfoproliferativi (cfr. «Efficacia clinica»). Tuttavia, per valutare il maggior rischio di sviluppare queste patologie durante il trattamento con Aubagio sarebbero necessari studi su più grande scala e che coprono un arco temporale più lungo.

Neuropatia periferica

Casi di neuropatia periferica (polineurite e mononeuropatia quale ad esempio la sindrome del tunnel carpale) sono stati segnalati nel corso di studi controllati con placebo in pazienti trattati con Aubagio con maggiore frequenza rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi cardine controllati con placebo l'incidenza di neuropatia periferica è stata confermata mediante esami di conduzione nervosa nell'1,9% (17 pazienti) dei soggetti trattati con teriflunomide 14 mg, contro lo 0,4% (4 pazienti) di quelli nel braccio placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con 14 mg di teriflunomide. In 4 di questi pazienti è stata segnalata la guarigione dopo l'interruzione del trattamento. Con la prosecuzione della terapia non tutti i casi di neuropatia periferica sono stati risolti.

Nella maggior parte dei casi la condizione dei pazienti è migliorata dopo la sospensione del trattamento. Tuttavia, tra i pazienti è stata osservata una grande variabilità dell'evoluzione della malattia; in taluni casi la neuropatia si è risolta, in altri si è avuta una persistenza dei sintomi. Inoltre, nei pazienti trattati con leflunomide (Arava^®) sono stati segnalati casi di neuropatia periferica.

Nei pazienti di età superiore ai 60 anni, la somministrazione concomitante di medicamenti neurotossici e il diabete possono far aumentare il rischio di sviluppare neuropatie periferiche.

Se i sintomi di neuropatia periferica insorgono nei pazienti trattati con Aubagio, è necessario valutare l'interruzione della terapia e l'avvio di una procedura di eliminazione accelerata.

Insufficienza renale acuta

In studi controllati con placebo si sono verificati aumenti dei valori di creatinina di oltre il 100% rispetto ai livelli basali in 8 pazienti su 1045 (0,8%) nel gruppo trattato con teriflunomide 7 mg e in 6 pazienti su 1002 (0,6%) nel gruppo trattato con teriflunomide 14 mg rispetto a 4 pazienti su 997 (0,4%) nel gruppo placebo. Questi aumenti si sono dimostrati transitori. Alcuni di essi sono stati accompagnati da iperkaliemia. Aubagio può causare un episodio acuto di nefropatia da acido urico con insufficienza renale acuta transitoria in quanto teriflunomide aumenta l'eliminazione renale dell'acido urico.

Durante il trattamento con Aubagio è assolutamente necessario mantenere un livello adeguato di idratazione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia

Negli studi controllati con placebo, sono stati osservati casi di iperkaliemia iatrogena >7,0 mmol/l in 8 su 829 (1,0%) soggetti trattati con teriflunomide, contro 1 su 414 (0,2%) nel braccio placebo. Due soggetti trattati con teriflunomide hanno sviluppato iperkaliemia con valori >7,0 mmol/l e insufficienza renale acuta. Negli altri casi le cause possibili non sono state documentate. Nei pazienti trattati con Aubagio e che presentano sintomi di iperkaliemia o di insufficienza renale acuta è necessario verificare il livello di potassio sierico.

Reazioni cutanee gravi

Dopo l'assunzione di teriflunomide sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, incluse sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici.

Se si osservano reazioni cutanee e/o mucosali (stomatite ulcerosa) che suscitano il sospetto di reazioni cutanee generalizzate gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), la somministrazione di teriflunomide e di altri trattamenti potenzialmente associati deve essere interrotta e deve essere avviata immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere nuovamente esposti alla teriflunomide (cfr. «Controindicazioni»).

Ulcere cutanee e compromissione della guarigione delle ferite

Durante il trattamento con Aubagio i pazienti possono manifestare ulcere cutanee e una compromissione della guarigione delle ferite. In caso di sospetto di un'ulcera cutanea associata ad Aubagio, se delle ulcere cutanee persistono nonostante un trattamento adeguato o se sussiste un elevato rischio di compromissione della guarigione delle ferite dopo un intervento chirurgico, è opportuno prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di Aubagio e una procedura di eliminazione accelerata. La decisione di riprendere il trattamento con Aubagio deve basarsi sul giudizio clinico di un'adeguata guarigione delle ferite.

Reazioni respiratorie

Casi di malattia polmonare interstiziale, anche in forma acuta, oltre a casi si ipertensione polmonare, sono stati segnalati con l'uso di Aubagio dopo l'immissione in commercio del medicamento. Il rischio può essere maggiore in pazienti con storia pregressa di malattia polmonare interstiziale.

Inoltre, durante il trattamento con leflunomide (Arava^®), la molecola precursore di teriflunomide, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale e di peggioramento di malattia polmonare interstiziale preesistente.

Le malattie polmonari interstiziali possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento in forma acuta con una presentazione clinica variabile e possono avere esito fatale. La comparsa o il peggioramento dei sintomi polmonari, quali tosse o dispnea, accompagnati o meno da febbre, può essere un motivo per interrompere la terapia ed eseguire esami diagnostici. Qualora sia necessario interrompere il trattamento con Aubagio, è necessario prevedere una procedura di eliminazione accelerata.

Warfarin

In caso di somministrazione concomitante della teriflunomide con warfarin o con prodotti simili antagonisti della vitamina K, come fenprocumone e acenocumarolo, si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dell'INR almeno all'inizio e alla fine del trattamento (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Vaccinazioni

Due studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia della vaccinazione con neoantigeni inattivati (prima vaccinazione) o antigene di richiamo (riesposizione) durante il trattamento con Aubagio. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato.

Trattamenti immunosoppressori o immunomodulanti

Poiché la leflunomide è il composto di partenza della teriflunomide, la somministrazione concomitante di teriflunomide e leflunomide è controindicata.

La somministrazione concomitante con terapie antineoplastiche o immunosoppressive per il trattamento della SM non è stata valutata. Studi di sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con altri immunomodulanti per un periodo massimo di un anno (interferone beta o glatiramer acetato) non hanno evidenziato problemi specifici. La sicurezza a lungo termine di queste associazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita.

Passaggio al trattamento o dal trattamento con Aubagio

Nei casi in cui si decida di passare da Aubagio a un altro agente potenzialmente ematotossico, si consiglia di monitorare la tossicità ematologica vista la possibilità di sovrapposizione dell'esposizione sistemica a questi composti. L'utilizzo di una procedura di eliminazione accelerata potrebbe ridurre questo rischio, ma potrebbe anche indurre un ritorno della malattia (soprattutto se il paziente aveva risposto bene al trattamento con Aubagio).

In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa se occorre iniziare il trattamento con la teriflunomide dopo l'interferone beta o il glatiramer acetato o il trattamento con l'interferone beta o il glatiramer acetato dopo la teriflunomide.

In considerazione della lunga emivita del natalizumab, si può verificare un'esposizione concomitante, e di conseguenza effetti immunitari concomitanti, anche per 2-3 mesi dopo l'interruzione del natalizumab se il trattamento con Aubagio viene iniziato immediatamente. Pertanto, occorre prestare cautela quando la terapia dei pazienti viene cambiata dal natalizumab ad Aubagio.

In base all'emivita del fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per garantire la clearance dal circolo e un periodo di 1-2 mesi affinché la conta linfocitaria rientri nei limiti della norma dopo l'interruzione del fingolimod. L'inizio del trattamento con Aubagio durante questo arco temporale determinerà un'esposizione concomitante al fingolimod, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario ed è pertanto indicata cautela.

Nei pazienti affetti da SM, l'emivita mediana è risultata di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Se si decide di interrompere il trattamento con Aubagio, l'inizio di altre terapie durante l'intervallo di 5 emivite (circa 3,5 mesi, sebbene possa essere più lungo in alcuni pazienti) determinerà un'esposizione concomitante ad Aubagio, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario ed è pertanto indicata cautela.

Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo

Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Se è necessario ottenere una riduzione rapida delle concentrazioni plasmatiche, è possibile far ricorso a una procedura di eliminazione accelerata.

Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi per raggiungere concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/l; a causa della variabilità individuale, tuttavia, la clearance della sostanza può richiedere fino a 2 anni. È possibile avviare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi momento dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide.

L'eliminazione di teriflunomide dal circolo può essere accelerata somministrando colestiramina o carbone attivo, che interrompono il processo di riassorbimento a livello intestinale. Le concentrazioni di teriflunomide misurate durante una procedura di 11 giorni istituita, dopo l'interruzione del trattamento, per accelerare l'eliminazione del medicamento utilizzando 4 g di colestiramina tre volte al giorno, 8 g di colestiramina tre volte al giorno o 50 g di carbone attivo ogni 12 ore, hanno dimostrato che questi regimi posologici sono efficaci per accelerare la clearance della teriflunomide. Le concentrazioni plasmatiche della sostanza si sono ridotte di oltre il 98% e la colestiramina ha agito più rapidamente del carbone attivo. Dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide e la somministrazione di 8 g di colestiramina tre volte al giorno, la concentrazione plasmatica di teriflunomide si riduce rispetto al valore basale: del 52% alla fine del giorno 1, del 91% alla fine del giorno 3, del 99,2% alla fine del giorno 7 e del 99,9% alla fine del giorno 11.

La scelta tra le tre procedure di eliminazione accelerata dipende dal livello di tolleranza del paziente. Se la colestiramina 8 g tre volte al giorno non è ben tollerata, si può utilizzare la posologia di 4 g tre volte al giorno. Diversamente, è anche possibile utilizzare il carbone attivo (gli 11 giorni non devono essere necessariamente consecutivi, a meno che non sia necessario ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica di teriflunomide).

Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato

La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda dell'analizzatore utilizzato per l'analisi del calcio ionizzato (ovvero il tipo di emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in dubbio la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti in trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia sierica totale corretta in base all'albumina.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Popolazione pediatrica

Pancreatite

Nella sperimentazione clinica pediatrica (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo) nel corso della fase in doppio cieco sono stati segnalati casi di pancreatite nell'1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all'assenza di casi nel gruppo placebo. Uno di questi eventi ha causato il ricovero in ospedale e ha richiesto un trattamento correttivo. Nei pazienti pediatrici trattati con teriflunomide nella fase in aperto dello studio, sono stati segnalati altri 2 casi di pancreatite (uno di essi come evento grave, l'altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta grave (con pseudo-papilloma). In due di questi tre pazienti, la pancreatite ha richiesto il ricovero in ospedale. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/ o vomito e i pazienti presentavano anche livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Il tempo di insorgenza variava da alcuni mesi fino a tre anni. Tutti i pazienti si sono ripresi dopo l'interruzione del trattamento, l'avvio della procedura di eliminazione accelerata e i trattamenti correttivi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, è necessario misurare i valori degli enzimi pancreatici e dei parametri di laboratorio correlati. Se la pancreatite è confermata, teriflunomide deve essere interrotta e deve essere avviata una procedura di eliminazione accelerata (cfr. la rubrica «Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo»).

Aumento della creatinina fosfochinasi

È stato segnalato un aumento della creatinina fosfochinasi (CPK) nel 5,5% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi era associata a esercizio fisico documentato. Non si può tuttavia escludere una correlazione con l'assunzione di teriflunomide. In caso di sintomi di un possibile danno muscolare (come dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi), si devono eseguire esami di laboratorio per determinare il livello di CPK e di altri valori biologici. Può essere indicato un monitoraggio aggiuntivo della CPK più regolare.

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze sulla teriflunomide

Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e dei trasportatori

La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina (un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A e dei trasportatori di efflusso P-glicoproteina [P-gp] e proteina di resistenza al carcinoma mammario [BCRP]) con teriflunomide (dose singola di 70 mg) ha determinato una riduzione di circa il 40% dell'esposizione alla teriflunomide. La rifampicina e altri potenti induttori noti del CYP e dei trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

Secondo dati di ricerca in vitro, la teriflunomide è un substrato della proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP), trasportatore di efflusso. Gli inibitori della BCRP (quali ciclosporina, eltrombopag e gefitinib) possono aumentare l'esposizione alla teriflunomide.

Non è stato verificato se la teriflunomide sia un substrato per altri trasportatori di efflusso (quali MRP2 [ABCC2] o BSEP [ABCB11]). Non è possibile escludere interazioni degli inibitori di questi trasportatori con l'eliminazione della teriflunomide. Analogamente, non si può escludere che la teriflunomide inibisca questi trasportatori o che influenzi l'eliminazione di altre sostanze tramite MRP2 e BSEP.

Antibiotici

L'escrezione tramite la bile è una delle principali vie di eliminazione della teriflunomide. Non è noto se la teriflunomide sia escreta nella bile sotto forma di sostanza non metabolizzata o come suo glucuronide, sebbene questa forma non sia stata rilevata nell'uomo, né a livello plasmatico né nelle urine o nelle feci.

Il glucuronide della teriflunomide potrebbe essere idrolizzato dall'attività della β-glucuronidasi associata alla flora intestinale, in modo che la teriflunomide non metabolizzata venga nuovamente riassorbita (ciclo enteroepatico (cfr. «Farmacocinetica»)).

Se il metabolita glucuronide fosse presente nella bile, la somministrazione concomitante di teriflunomide e antibiotici a lungo termine – che danneggiano la flora intestinale e compromettono l'attività della β-glucuronidasi – potrebbe ridurre il rilascio di teriflunomide sotto forma di glucuronide, ridurre così il riciclo entero-epatico e aumentare l'escrezione di teriflunomide. Di conseguenza, non si può escludere che la somministrazione di teriflunomide con antibiotici assunti cronicamente riduca l'esposizione e l'efficacia della teriflunomide.

Pertanto, si raccomanda di procedere con cautela alla somministrazione concomitante prolungata di teriflunomide con antibiotici che incidono sulla flora intestinale e di controllare le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide.

Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze

Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC della repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che teriflunomide è un moderato inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicamenti metabolizzati dal CYP2C8, quali repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

Effetto di teriflunomide sul warfarin

È stata osservata una riduzione del 25% del picco dell'INR (rapporto internazionale normalizzato) quando teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con il warfarin rispetto al warfarin utilizzato in monoterapia. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR quando il warfarin o prodotti simili, antagonisti della vitamina K, quali fenprocumone, sono somministrati in concomitanza con teriflunomide (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC_0-24 dell'etinilestradiolo (di 1,58 e 1,54 volte rispettivamente) e della C_max e dell'AUC_0-24 di levonorgestrel (di 1,33 e 1,41 volte rispettivamente). Sebbene non sia atteso che questa interazione della teriflunomide influisca negativamente sull'efficacia dei contraccettivi orali, è opportuno valutare il tipo contraccettivo orale utilizzato in associazione con teriflunomide.

Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A: caffeina

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservata una riduzione dei valori medi della C_max e dell'AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del 55%, a indicare che teriflunomide può essere un induttore moderato del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i medicamenti metabolizzati dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide, in quanto quest'ultima può determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti medicinali.

Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC di cefaclor (rispettivamente di 1,43 e 1,54 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore dell'OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra teriflunomide in concomitanza con substrati dell'OAT3, quali cefaclor, penicillina G, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato o zidovudina, in quanto la teriflunomide può aumentare l'esposizione a tali sostanze.

Effetto di teriflunomide sulla proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP) e/o sui substrati dei polipeptidi B1 e B3 del trasportatore anionico organico (OATPB1/B3)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, è stato osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC di rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e 2,51 volte). Tuttavia, questo aumento dell'esposizione plasmatica alla rosuvastatina non ha apparentemente influito sull'attività dell'HMG-CoA reduttasi (idrossimetilglutaril-CoA reduttasi). Si raccomanda di ridurre la dose della rosuvastatina del 50% in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. Per gli altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli inibitori della HMG-Co reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la cautela è d'obbligo in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali segni e sintomi di esposizione eccessiva ai medicamenti e di ridurne la dose se necessario.

Interazioni farmacodinamiche

Uricosurici

Un trattamento concomitante con medicamenti uricosurici quali il probenecid o il losartan deve essere avviato con prudenza dato il potenziale rischio di insufficienza renale transitoria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Uso nei soggetti di sesso maschile

Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato basso. L'esposizione plasmatica stimata della donna attraverso lo sperma di un paziente trattato è circa 100 volte inferiore all'esposizione plasmatica dopo la somministrazione di una dose di 14 mg di teriflunomide per via orale.

Gravidanza

I dati finora disponibili relativi all'uso della teriflunomide in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). La teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza.

La teriflunomide è controindicata in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con la teriflunomide e dopo il trattamento fino a quando le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide risultano superiori a 0,02 mg/l. Durante questo periodo le donne devono parlare con il proprio medico curante dell'eventuale intenzione di abbandonare o cambiare il metodo contraccettivo. Le minori e/o i genitori/tutori legali di minori devono essere informati della necessità di contattare il medico curante una volta che la minore in trattamento con Aubagio abbia il menarca. Alle pazienti che entrano in età fertile deve essere fornita consulenza sulla contraccezione e sul potenziale rischio per il feto. Deve essere preso in considerazione il rinvio a un ginecologo.

Le pazienti devono essere informate della necessità, in caso di assenza di mestruazioni o di un qualsiasi altro motivo che faccia sospettare una gravidanza, di interrompere immediatamente Aubagio e di informare il medico affinché venga eseguito un test di gravidanza. Qualora il risultato fosse positivo, il medico e la paziente dovranno parlare dei rischi per la gravidanza. È possibile che una rapida riduzione del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita alla prima assenza di mestruazioni, riduca il rischio per il feto. Per le donne trattate con teriflunomide, che desiderano iniziare una gravidanza, la somministrazione del medicamento deve essere interrotta e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per ottenere più rapidamente una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l (cfr. di seguito).

Senza una procedura di eliminazione accelerata, si prevedono mediamente 8 mesi per raggiungere livelli inferiori a 0,02 mg/l. Per alcune pazienti, tuttavia, possono essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/l. Pertanto, prima che una donna tenti di iniziare una gravidanza, devono essere misurate le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide. Una volta accertato che la concentrazione plasmatica è inferiore a 0,02 mg/l, occorrerà ripetere la misurazione dopo almeno 14 giorni. Se la concentrazione plasmatica risulta inferiore a 0,02 mg/l in entrambe le misurazioni, non si prevedono rischi per il feto. Per ulteriori informazioni sul metodo di analisi, contattare la titolare dell'omologazione (cfr. «Titolare dell'omologazione»).

Procedura di eliminazione accelerata

Dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide:

• somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; se questa dose non è ben tollerata, somministrare 4 g di colestiramina 3 volte al giorno.
• in alternativa, somministrare 50 g di carbone attivo ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni.

Tuttavia, anche dopo aver effettuato una delle due procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore della concentrazione plasmatica tramite due misurazioni distinte, eseguite a distanza di almeno 14 giorni l'una dall'altra come pure lasciar trascorrere un mese e mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Sia la colestiramina che il carbone attivo possono influire sull'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici al punto che, durante la procedura di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo, la contraccezione con contraccettivi orali può non risultare più affidabile. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno mostrato che la teriflunomide passa nel latte materno. La teriflunomide è controindicata durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Sebbene non siano disponibili dati relativi all'essere umano, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Aubagio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di condurre veicoli e di usare macchine. In caso di effetti indesiderati quali vertigini, che sono stati segnalati con leflunomide (la molecola madre), la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire in modo corretto può essere compromessa. In questi casi, i pazienti devono astenersi dal condurre veicoli e usare macchine.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Adulti

Nel corso di due studi clinici controllati con placebo (415 pazienti) e di uno studio di confronto con principio attivo (110 pazienti) condotti su pazienti affetti da una forma recidivante di SM (SMR), 525 pazienti sono stati complessivamente esposti a teriflunomide 14 mg una volta al giorno, per una durata mediana di circa due anni.

L'analisi combinata degli studi controllati con placebo ha riguardato 2047 pazienti con sclerosi multipla recidivante trattati con teriflunomide (7 mg o 14 mg, una volta al giorno). In questa popolazione oggetto dell'analisi di sicurezza, le reazioni indesiderate più frequentemente segnalate nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto al gruppo placebo sono state: cefalea (15,7% contro 15,0%), diarrea (13,6% contro 7,5%), aumento dell'ALT (15,0% contro 8,9%), nausea (10,7% contro 7,2%) e alopecia (13,5% contro 5,0%). In generale, le forme di cefalea, diarrea, nausea e alopecia sono state lievi o moderate e transitorie e hanno raramente comportato l'interruzione della terapia.

Riportiamo di seguito gli effetti indesiderati segnalati con teriflunomide 14 mg ad un tasso talvolta ≥1% rispetto al placebo negli studi controllati con placebo o dopo l'immissione in commercio. Le frequenze sono state definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (≥ da 1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono stati elencati in ordine di gravità decrescente.

Riepilogo delle reazioni indesiderate

Infezioni ed infestazioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Comune: influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, bronchite, sinusite, faringite, cistite, gastroenterite virale, herpes labialis, infezione dentaria, laringite, piede d'atleta.

Non comune: infezioni gravi comprese le sepsi.

Patologie del sistema emolinfopoietico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Comune: neutropenia, riduzione della conta di neutrofili, riduzione della conta leucocitaria, anemia, lieve piastrinopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: allergia stagionale.

Non comune: reazioni da ipersensibilità (immediata o ritardata) compresa l'anafilassi e l'angioedema.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia.

Comune: calo ponderale, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15,7%).

Comune: parestesia, sciatica, sindrome del tunnel carpale.

Non comune: iperestesia, nevralgia, neuropatia periferica.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: ipertensione polmonare, malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (13,6%), nausea (10,7%).

Comune: pancreatite, dolori riferiti alla parte superiore dell'addome, vomito, mal di denti.

Non comune: stomatite, colite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata (15,0%).

Comune: gamma-glutamiltransferasi aumentata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), aspartato aminotransferasi aumentata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: epatite acuta.

Frequenza non nota: danno epatico da farmaci.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (13,5%).

Comune: eruzione cutanea, acne.

Non comune: malattie delle unghie (compresa onicolisi e onicomadesi).

Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), psoriasi (compresa la psoriasi pustolosa e la psoriasi ungueale).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico, mialgia, artralgia, innalzamento delle concentrazioni ematiche della creatinfosfochinasi.

Patologie renali e urinarie (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»)

Comune: pollachiuria, insufficienza renale acuta.

Non comune: aumento della creatininemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: menorragia.

Patologie sistemiche

Comune: dolore, astenia.

Lesioni, intossicazioni e complicanze legate alle procedure

Non comune: dolore post-traumatico.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

A proposito degli effetti indesiderati gravi seguenti sono riportate ulteriori informazioni nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»:

Reazioni epatiche, effetti sulla pressione arteriosa, infezioni, effetti ematologici, reazioni cutanee, neuropatia periferica, insufficienza renale acuta, iperkaliemia, effetti respiratori (malattie polmonari interstiziali).

Ipofosfatemia

Negli studi clinici, nel 18% dei pazienti trattati con teriflunomide è stata riscontrata ipofosfatemia con livelli di fosforo sierico pari ad almeno 0,6 mmol/l contro il 7% dei pazienti del gruppo placebo: nel 4% dei pazienti trattati con teriflunomide è stata osservata una ipofosfatemia con un livello di fosforo sierico superiore a 0,3 mmol/l e inferiore a 0,6 mmol/l contro lo 0,8% dei pazienti del gruppo placebo. In nessuno dei pazienti di un gruppo di trattamento è stato riscontrato un livello di fosforo sierico inferiore a 0,3 mmol/l.

Alopecia

È stata segnalata alopecia sotto forma di diradamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli, perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 15,2% dei pazienti trattati con 14 mg di teriflunomide rispetto al 4,3% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi il fenomeno era diffuso o generalizzato sul cuoio capelluto (non è stata segnalata perdita totale dei capelli), si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi di trattamento e per alcuni pazienti si è risolta spontaneamente nel corso della terapia. Il trattamento è stato interrotto a causa di alopecia nell'1,5% dei pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0% dei pazienti nel gruppo placebo.

Astenia

Nel corso di studi controllati con placebo le frequenze di comparsa di astenia sono state 2,0%, 1,6% e 2,2% nei gruppi placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) che ricevevano teriflunomide ogni giorno è risultato simile a quello dei pazienti adulti. Tuttavia, nello studio pediatrico sono stati segnalati casi di pancreatite con maggiore frequenza nei pazienti trattati con teriflunomide rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I seguenti effetti indesiderati sono stati inoltre segnalati più frequentemente nella popolazione pediatrica rispetto alla popolazione adulta:

• È stata segnalata alopecia nel 22,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 12,3% dei pazienti trattati con placebo.
• Sono state segnalate infezioni nel 66,1% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 45,6% dei pazienti trattati con placebo. Tra queste, rinofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con teriflunomide.
• È stato segnalato un aumento della CPK (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
• È stata segnalata parestesia nell'11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con placebo.
• È stato segnalato dolore addominale nell'11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non vi è esperienza su posologia eccessiva o intossicazione da teriflunomide nell'uomo. La somministrazione di 70 mg al giorno di tériflunomide su un arco di 14 giorni in soggetti adulti sani è stata ben tollerata.

In caso di posologia eccessiva o tossicità, si raccomanda l'uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l'eliminazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

L04AK02

Meccanismo d'azione

La teriflunomide è un medicamento immunomodulante caratterizzato da proprietà antinfiammatorie, che inibisce in modo selettivo e reversibile l'enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), necessario per la sintesi de novo della pirimidina. Di conseguenza, teriflunomide blocca l'attivazione e la proliferazione dei linfociti stimolati che necessitano della sintesi de novo della pirimidina per espandersi. Teriflunomide non agisce sulle cellule in divisione lenta o a riposo che dipendono dalla via di riciclo per la sintesi della pirimidina. L'esatto meccanismo con il quale teriflunomide esercita il proprio effetto terapeutico nella SM non è completamente chiaro; si ipotizza che induca una riduzione del numero di linfociti attivati nel sistema nervoso centrale (SNC). È probabile che teriflunomide diminuisca a livello periferico il numero di linfociti attivati disponibili a migrare verso il SNC.

Farmacodinamica

Sistema immunitario

Effetti sul numero di cellule immunitarie nel sangue: negli studi controllati con placebo, teriflunomide 14 mg una volta al giorno ha determinato una lieve riduzione media della conta linfocitaria, inferiore a 0,3× 10⁹/l, che si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento ed è rimasta costante sino a fine terapia.

Potenziale prolungamento dell'intervallo QT

In uno studio di valutazione dell'intervallo QT controllato con placebo, condotto in soggetti sani, teriflunomide a concentrazioni medie allo stato stazionario non ha mostrato alcun potenziale di prolungamento dell'intervallo QTcF rispetto al placebo: la differenza media più elevata tra teriflunomide e placebo a intervalli di tempo equivalenti è stata di 3,45 ms con il limite superiore dell'IC al 90% pari a 6,45 ms. Inoltre, nessun valore dell'intervallo QTcF è stato ≥480 ms e nessuna modifica rispetto al valore basale è stata >60 ms.

Effetto sulle funzionalità tubulari renali

Nel corso degli studi controllati con placebo sono state osservate riduzioni medie dell'acido urico sierico del 20-30% in pazienti trattati con teriflunomide rispetto al placebo. La riduzione media del fosforo sierico era circa del 10% nel gruppo teriflunomide rispetto al placebo. Questi effetti sono considerati correlati all'aumento dell'escrezione tubulare renale e non alle variazioni delle funzionalità glomerulari.

Efficacia clinica

Adulti

L'efficacia di Aubagio è stata dimostrata nello studio EFC6049/TEMSO che ha valutato le somministrazioni giornaliere di teriflunomide 7 mg e 14 mg rispetto al placebo nei pazienti con SM recidivante, e in uno studio di fase III (TOPIC) controllato con placebo condotto su pazienti con SM allo stadio iniziale (cioè con un primo episodio clinico).

Studio EFC6049/TEMSO

Complessivamente 1088 pazienti affetti da SMR sono stati randomizzati a ricevere 7 mg (n=366) o 14 mg (n=359) di teriflunomide o placebo (n= 363) per una durata di 108 settimane. Tutti i pazienti presentavano una diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald), mostravano un andamento clinico recidivante, con o senza progressione, e avevano avuto almeno una recidiva nell'anno precedente allo studio o almeno due recidive nei due anni precedenti allo studio. All'ingresso nello studio, i pazienti avevano un punteggio di disabilità (EDSS) ≤5,5. L'età media della popolazione dello studio era di 37,9 anni. I risultati dello studio sono presentati nella tabella 1.

Tabella 1: Risultati clinici e RM (Risonanza magnetica per immagini) dello studio EFC6049/TEMSO

I risultati del follow-up a lungo termine dello studio TEMSO che ha valutato la sicurezza (durata mediana globale del trattamento circa 5 anni, durata massima del trattamento circa 8,5 anni) non hanno segnalato risultati nuovi o inaspettati.

Studio EFC6260/TOPIC

TOPIC è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la teriflunomide 7 mg e 14 mg una volta al giorno fino a 108 settimane in pazienti con SM di stadio iniziale (cioè con un primo episodio clinico). I pazienti hanno avuto il primo episodio neurologico entro 90 giorni dalla randomizzazione, con due o più lesioni in T2, di almeno 3 mm di diametro, tipiche della SM. L'endpoint primario era il tempo ad un secondo episodio clinico (recidiva).

Un totale di 618 pazienti è stato randomizzato a ricevere 7 mg (n=205) o 14 mg (n=216) di teriflunomide o placebo (n=197). L'età media della popolazione studiata era di 32,1 anni. Il rischio di un secondo attacco clinico nei 2 anni o di una nuova lesione alla RM (nuova lesione in T1 captante Gd o nuova lesione in T2) era notevolmente ridotto nei gruppi trattati con teriflunomide 7 mg e 14 mg rispetto al placebo.

I risultati dello studio TOPIC hanno confermato l'efficacia di teriflunomide nei pazienti con SMR (inclusa la SMR in stadio iniziale con un primo episodio clinico e lesioni visualizzate alla RM).

L'attività di teriflunomide valutata alla RM è stata inoltre dimostrata nel corso di uno studio di fase 2. 179 pazienti in totale hanno ricevuto 7 mg (n=61) o 14 mg (n=57) di teriflunomide o placebo (n= 61) in un periodo di 36 settimane. Il numero medio di lesioni attive singole rilevate alla RM cerebrale durante il periodo di trattamento di 36 settimane è stato minore nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg (0,98) rispetto al placebo (2,69), con una differenza statisticamente significativa (p= 0,0052).

L'efficacia di teriflunomide è stata confrontata con quella di una somministrazione sottocutanea di interferone beta-1a (alla dose raccomandata di 44 μg tre volte alla settimana) in 324 pazienti randomizzati in uno studio (TENERE), la cui durata minima di trattamento è stata di 48 settimane (fino ad un massimo di 114 settimane). Il rischio di fallimento (definito come recidiva confermata o interruzione definitiva del trattamento, a seconda di quale evento si verifichi per primo) è stato selezionato come endpoint primario. Teriflunomide 14 mg/giorno non è stato statisticamente superiore all'interferone beta-1a per l'endpoint primario: la percentuale di pazienti con fallimento della terapia alla settimana 96 stimata utilizzando il metodo di Kaplan-Meier è stata del 41,1% rispetto al 44,4% (gruppo teriflunomide 14 mg vs. interferone beta-1a, p= 0,5953).

Bambini (da 10 a 17 anni di età)

Lo studio EFC11759/TERIKIDS era uno studio internazionale in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da SM recidivante-remittente, che ha valutato dosi giornaliere singole di teriflunomide (aggiustate per ottenere un'esposizione equivalente alla dose di 14 mg negli adulti) per un massimo di 96 settimane, seguito da un periodo di estensione in aperto. Tutti i pazienti hanno manifestato almeno 1 recidiva nel corso dell'anno o almeno 2 recidive nel corso dei due anni precedenti lo studio. Sono state eseguite valutazioni neurologiche allo screening e ogni 24 settimane fino al completamento dello studio e durante le visite non programmate dovute a sospetto di recidiva. I pazienti con recidiva clinica o un'elevata attività alla RM di almeno 5 nuove lesioni in T2 o di lesioni in espansione in 2 scansioni consecutive sono stati trasferiti prima delle 96 settimane al periodo di estensione in aperto per garantire il trattamento attivo. L'endpoint primario era il tempo trascorso tra la randomizzazione e la prima recidiva clinica. Il tempo alla prima recidiva clinica confermata o all'elevata attività RM è stato predefinito come analisi di sensibilità, in quanto include sia le condizioni cliniche che le condizioni RM per il passaggio al periodo di estensione in aperto.

È stato randomizzato un totale di 166 pazienti con un rapporto 2:1 a ricevere teriflunomide (n=109) o placebo (n=57). All'ingresso, i pazienti dello studio presentavano un punteggio EDSS ≤5,5; l'età media era di 14,6 anni; il peso medio era di 58,1 kg; la durata media della patologia dalla diagnosi era di 1,4 anni; la media delle lesioni in T1 captanti il gadolinio per scansione RM era 3,9 al basale. Tutti i pazienti presentavano SM recidivante-remittente con un punteggio EDSS mediano di 1,5 al basale. La durata media del trattamento è stata di 362 giorni con il placebo e 488 giorni con teriflunomide. Il passaggio dal periodo in doppio cieco al trattamento in aperto a causa dell'elevata attività RM è risultato più frequente del previsto, e più frequente e precoce nel gruppo placebo rispetto al gruppo teriflunomide (26% nel gruppo placebo, 13% nel gruppo teriflunomide).

Teriflunomide ha ridotto il rischio di recidiva clinica del 34% rispetto al placebo, senza raggiungere significatività statistica (p=0,29) (tabella 2). Nell'analisi di sensibilità predefinita, teriflunomide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio combinato di recidiva clinica o elevata attività RM del 43% rispetto al placebo (p=0,04) (tabella 2).

Teriflunomide ha ridotto significativamente il numero di nuove lesioni in T2 e di lesioni in espansione del 55% (p=0,0006) e il numero di lesioni in T1 captanti il gadolinio del 75% (p<0,0001) (tabella 2).

Tabella 2 - Risultati clinici e RM dello studio EFC11759/TERIKIDS

^p≥0,05 in confronto al placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001

Assorbimento

Il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime è compreso tra 1 e 4 ore dopo la somministrazione orale ripetuta di una dose di teriflunomide, in presenza di una biodisponibilità elevata (circa il 100%).

Il cibo non esercita un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della teriflunomide.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 14 mg in soggetti sani, sono state osservate concentrazioni plasmatiche massime di teriflunomide tra 1,66 e 2,25 µg/ml e una AUC_0-72 h di 74,5-102 µg*h/ml.

A partire dai valori medi previsti dei parametri farmacocinetici calcolati con l'analisi di farmacocinetica di popolazione (PopPK), utilizzando dati provenienti da volontari sani e pazienti affetti da SM, si osserva un lento raggiungimento delle concentrazioni allo stato stazionario (ovvero circa 100 giorni [3,5 mesi] per ottenere il 95% delle concentrazioni allo stato stazionario) e il tasso di accumulo stimato dell'AUC è di circa 34 volte. L'analisi PopPK allo stato stazionario indica una concentrazione plasmatica media massima (C_max, SS, [CV %]) di 45,3 (64,9) µg/ml e un'esposizione media (AUC_{0-24 h, SS} [CV %]) di 1070 (65,9) µg*h/ml.

Distribuzione

Teriflunomide ha un forte legame con le proteine plasmatiche (>99%), probabilmente con l'albumina, e si distribuisce principalmente nel plasma. Il volume di distribuzione è basso (11 l) dopo una singola somministrazione per via endovenosa (EV). Teriflunomide subisce un ciclo enteroepatico.

Metabolismo

Teriflunomide è metabolizzata in misura moderata ed è l'unico composto rilevato nel plasma. La via di biotrasformazione primaria per teriflunomide è l'idrolisi, mentre l'ossidazione è una via minore. Le vie secondarie comprendono l'ossidazione, la N-acetilazione e la coniugazione con solfato. La glucuronidazione di teriflunomide non può essere esclusa.

Si ignora quali siano gli enzimi coinvolti nel metabolismo di teriflunomide.

Eliminazione

Teriflunomide viene eliminata (a) per secrezione nella bile in forma non modificata o probabilmente sotto forma di glucuronide ed eventualmente per secrezione diretta nel tratto gastrointestinale, e (b) per escrezione renale dei suoi metaboliti.

Teriflunomide è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP, che potrebbe intervenire nella secrezione. Nell'arco di 21 giorni, il 60,1% della dose somministrata è escreto con le feci (37,5%) e con le urine (22,6%). Dopo la procedura di eliminazione accelerata con la colestiramina ne è stato recuperato un altro 23,1% (prevalentemente nelle feci). In base alla previsione individuale dei parametri farmacocinetici di teriflunomide elaborata utilizzando il modello PopPK in volontari sani e in pazienti affetti da SM, il t_½z mediano era di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance totale della teriflunomide dall'organismo è di 30,5 ml/ora.

Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo

Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Se è necessario ottenere una riduzione rapida delle concentrazioni plasmatiche si può istituire una procedura di eliminazione accelerata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica aumenta in modo proporzionale alla dose dopo la somministrazione orale di una dose singola di 7-14 mg di teriflunomide.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso e pazienti anziani

La farmacocinetica di teriflunomide nei bambini di età inferiore a 10 anni e nelle persone anziane (>65 anni) non è stata studiata.

In base all'analisi PopPK sono state identificate varie fonti di variabilità intrinseca nei soggetti sani e nei pazienti affetti da SM: età, peso corporeo, sesso (nelle donne la clearance era del 23% più bassa che negli uomini) e livelli di albumina e bilirubina. Ciononostante, il loro impatto rimane limitato (≤31%).

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg trattati con 14 mg di teriflunomide una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario erano comprese nell'intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime di dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg, il trattamento con 14 mg di teriflunomide a giorni alterni (in base alle simulazioni) o 7 mg una volta al giorno (in base ai dati clinici e alle simulazioni limitate) ha portato a esposizioni allo stato stazionario comprese nell'intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con 14 mg una volta al giorno.

Insufficienza epatica

Un'insufficienza epatica lieve o moderata non incide sulla farmacocinetica di teriflunomide. Di conseguenza, non sono previsti aggiustamenti della dose in questa sottoclasse di pazienti. Tuttavia, la teriflunomide è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

Un'insufficienza renale grave non incide sulla farmacocinetica di teriflunomide. Di conseguenza, non sono previsti aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave.

Tossicità in caso di somministrazione ripetuta

La somministrazione orale ripetuta di teriflunomide a topi, ratti e cani per periodi rispettivamente di 3, 6 e 12 mesi ha rivelato che i bersagli principali della tossicità erano il midollo osseo, gli organi linfoidi, la cavità orale/il tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il pancreas. È stato inoltre evidenziato un effetto ossidativo sugli eritrociti. L'anemia, la conta delle piastrine diminuita e gli effetti sul sistema immunitario, tra cui leucopenia, linfopenia e infezioni secondarie, erano correlati agli effetti sul midollo osseo e/o sugli organi linfoidi. La maggior parte di questi effetti riflette il meccanismo d'azione di base del composto (inibizione della divisione cellulare). Gli animali sono più sensibili alla farmacologia, e quindi alla tossicità, della teriflunomide rispetto all'uomo. Infatti, negli animali è stata segnalata tossicità a dosi equivalenti a quelle terapeutiche per l'uomo.

Mutagenicità

Teriflunomide non è risultata mutagena in vitro o clastogena in vivo. La clastogenicità osservata in vitro è stata considerata un effetto indiretto correlato allo squilibrio del pool di nucleotidi risultante dalla farmacologia dell'inibizione della DHO-DH. Il metabolita minore TFMA (4-trifluorometilanilina) ha causato mutagenicità e clastogenicità in vitro ma non in vivo.

Carcinogenicità

Nei due anni di analisi biologiche condotte su ratti e topi non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità.

Tossicità riproduttiva

La fertilità non era alterata nel ratto, nonostante gli effetti indesiderati di teriflunomide sugli organi riproduttivi maschili, tra cui una conta spermatica diminuita (-12,5%). La teriflunomide si è rivelata embriotossica e teratogena nei ratti e nei conigli a dosi comprese nell'intervallo terapeutico umano.

Quando la teriflunomide è stata somministrata a femmine di ratto gravide (a dosi non associate a tossicità materna) durante tutto il periodo dell'organogenesi, è stata riscontrata un'alta incidenza di malformazioni fetali (soprattutto craniofacciali, assiali oltre a difetti dello scheletro appendicolare) e di casi di morte in utero. La somministrazione di teriflunomide a femmine di coniglio gravide (a dosi associate a tossicità materna minima) durante il periodo dell'organogenesi ha comportato un'alta incidenza di malformazioni fetali (soprattutto craniofacciali, assiali oltre a difetti dello scheletro appendicolare) e morte in utero.

Sono stati osservati effetti avversi sulla prole anche quando teriflunomide è stata somministrata a femmine di ratto durante la gestazione e l'allattamento.

Negli studi in cui teriflunomide è stata somministrata a femmine di ratto (a dosi non associate a tossicità materna) durante la gestazione e l'allattamento, nella prole sono state osservate anomalie di crescita, difetti oculari e cutanei, malformazioni degli arti e decessi post-natali.

Tossicità negli animali giovani

I ratti giovani che hanno ricevuto teriflunomide per via orale (0,3, 3 o 6 mg/kg/giorno) per 7 settimane dallo svezzamento fino alla maturità sessuale non hanno mostrato effetti avversi su crescita, sviluppo fisico o neurologico, apprendimento e memoria, attività locomotoria, sviluppo sessuale o fertilità. Effetti sui parametri ematologici e chimico-clinici sono stati osservati a ≥3 mg/kg/giorno. Una diminuzione della risposta immunitaria all'emocianina della patella a buco di serratura (KLH), una forte diminuzione delle concentrazioni di IgM e IgG e un marcato aumento del numero di linfociti B si sono osservati ugualmente alla concentrazione di ≥3 mg/kg/giorno. Alterazioni microscopiche si sono verificate nella milza (aumento dell'emopoiesi e riduzione minima dell'iperplasia linfoide), nei linfonodi mesenterici e mandibolari e nelle placche di Peyer (riduzione minore dei follicoli germinali) a ≥3 mg/kg/giorno. Alla fine del periodo di recupero di 8 settimane, tutti i risultati erano parzialmente o completamente invertiti. Gli effetti erano generalmente simili agli studi precedenti nei ratti adulti, con un'eccezione. L'aumento dei linfociti B osservato nei ratti giovani non è stato osservato nei ratti adulti. La significatività di questa differenza non è nota. L'esposizione plasmatica alla dose senza effetti avversi osservati nei ratti giovani (0,3 mg/kg/giorno) era inferiore a quella nei bambini alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

62761 (Swissmedic).

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Marzo 2026