LOSARTAN-HCT Mepha cpr pell 50/12.5mg

Principi attivi

Losartan potassico e idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172, solo compresse rivestite con film da 50 mg/12,5 mg e 100 mg/25 mg).

Una compressa rivestita con film di Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12.5 mg contiene 135 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film di Losartan-HCT-Mepha 100 mg/12,5 mg e 100 mg/25 mg contiene 270 mg di lattosio monoidrato.

Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film (con linea di frattura) contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Losartan-HCT-Mepha 100 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film contiene 100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Losartan-HCT-Mepha 100 mg/25 mg: compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili) contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide.

Ipertensione

Losartan-HCT-Mepha è indicato per il trattamento di pazienti con ipertensione nei quali è opportuno un trattamento di associazione.

Ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra

Riduzione del rischio di accidente cerebrovascolare in soggetti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra (cfr. «Proprietà/effetti», «Studio LIFE, pazienti di pelle nera»).

Posologia abituale

Ipertensione

La dose iniziale e di mantenimento abituale è di 1 compressa rivestita con film di Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12,5 mg al giorno. Per i pazienti che non rispondono a sufficienza a Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12,5 mg si può aumentare la dose a 1 compressa rivestita con film di Losartan-HCT-Mepha 100 mg/25 mg una volta al giorno o a 2 compresse rivestite con film di Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12.5 mg una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di 1 compressa rivestita con film di Losartan-HCT-Mepha 100 mg/25 mg una volta al giorno o 2 compresse rivestite con film di Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12.5 mg una volta al giorno. In generale l'effetto antipertensivo viene raggiunto entro 3 settimane dall'inizio della terapia. Losartan-HCT-Mepha 100 mg/12,5 mg è destinato a pazienti già in terapia con losartan 100 mg che necessitano di un ulteriore controllo della pressione arteriosa.

Ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra

Il normale dosaggio iniziale è di 50 mg di losartan una volta al giorno. Se i valori target di pressione arteriosa non vengono raggiunti con losartan 50 mg, il trattamento deve essere adattato associando al losartan un basso dosaggio di idroclorotiazide (12,5 mg). Se necessario, la posologia può essere aumentata a 100 mg di losartan/ 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno o a 100 mg di losartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Losartan-HCT-Mepha è una formulazione alternativa adatta a pazienti che altrimenti sarebbero trattati con losartan e idroclorotiazide in concomitanza.

Istruzioni posologiche speciali

Deplezione di volume

Losartan-HCT-Mepha non deve essere usato nei pazienti con deplezione di volume intravascolare (p. es. pazienti in trattamento con dosi elevate di diuretici).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) l'uso di Losartan-HCT-Mepha non è raccomandato.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di Losartan-HCT-Mepha 50 mg/12,5 mg. Losartan-HCT-Mepha 100 mg/12,5 mg e Losartan-HCT-Mepha 100 mg/25 mg non devono essere usati come terapia iniziale nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Losartan-HCT-Mepha non deve essere usato in bambini e adolescenti in quanto la sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non sono state studiate.

Losartan-HCT-Mepha può anche essere associato ad altri antipertensivi.

Losartan-HCT-Mepha si può assumere prima, durante o dopo i pasti.

Le compresse rivestite con film da 50 mg/12,5 mg presentano una linea di frattura e possono essere divise per facilitarne l'assunzione, ma non ai fini del dosaggio di una dose parziale.

Le compresse rivestite con film da 100 mg/25 mg presentano una linea di frattura e possono essere divise per il dosaggio di una dose parziale.

Losartan-HCT-Mepha è controindicato:

• in pazienti che presentano ipersensibilità ai principi attivi o a un altro componente del prodotto;
• in pazienti con anuria;
• in pazienti che presentano ipersensibilità ad altri derivati sulfamidici;
• in gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»);
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min);
• Losartan-HCT-Mepha è inoltre controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o in quelli in cui si è sviluppato un edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
• L'uso concomitante di Losartan-HCT-Mepha con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Losartan – idroclorotiazide

Tossicità fetale

L'uso di medicamenti come Losartan-HCT-Mepha, che agisce sul sistema renina/angiotensina, nel secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale del feto e aumenta la morbilità e la mortalità fetali e neonatali. L'oligoidramnios che ne risulta può essere associato a ipoplasia polmonare e deformazione dello scheletro nel feto. I potenziali effetti indesiderati neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se si accerta una gravidanza, Losartan-HCT-Mepha deve essere sospeso al più presto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Ipersensibilità

Angioedema – vedere «Effetti indesiderati».

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso losartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Le potenziali interazioni di Losartan-HCT-Mepha con anticoagulanti orali non sono state studiate.

Losartan

Compromissione della funzionalità renale

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, in singole persone sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

In caso di stenosi delle arterie renali il medicamento può condurre a marcata ipotensione.

Altri medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare i valori di urea e creatinina sieriche nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene. Effetti simili sono stati notificati con il losartan; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

Nei pazienti con ipovolemia (p. es. dopo trattamento con diuretici ad alto dosaggio) si deve prevedere una diminuzione sintomatica della pressione arteriosa. Losartan-HCT-Mepha non deve essere usato nei pazienti con deplezione di volume intravascolare.

Aumento del potassio sierico

L'uso concomitante di altri medicamenti che possono aumentare il potassio sierico può condurre a iperkaliemia (cfr. «Interazioni»).

Compromissione della funzionalità epatica

In base a dati di farmacocinetica è stato dimostrato un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche del losartan nei pazienti cirrotici. Pertanto nei pazienti con anamnesi di disturbi della funzionalità epatica bisogna prendere in considerazione una dose iniziale più bassa (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

«Doppio blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Vedere «Interazioni».

Idroclorotiazide

Ipotensione e disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico

Come con ogni altra terapia antipertensiva, in alcuni pazienti può comparire ipotensione sintomatica. Mentre questo effetto collaterale è stato osservato solo raramente in pazienti con ipertensione non complicata, è più probabile che insorga in caso di equilibrio idroelettrolitico alterato. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni clinici di disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico, p. es. deplezione di volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia che possono comparire durante diarrea o vomito intercorrenti. Nei pazienti in terapia con diuretici si deve pertanto eseguire periodicamente la misurazione degli elettroliti sierici.

Effetti endocrini e metabolici

I tiazidi possono peggiorare la tolleranza al glucosio. Pertanto può essere necessario aggiustare la terapia con antidiabetici, inclusa l'insulina (cfr. «Interazioni»).

I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di calcio e provocare un aumento lieve e transitorio del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono perciò essere sospesi prima di effettuare test della funzionalità paratiroidea.

Il trattamento diuretico con tiazidi può portare a un aumento dei valori di colesterolo e trigliceridi.

Nei pazienti predisposti i tiazidi possono provocare iperuricemia e/o gotta. Poiché il losartan riduce l'acido urico, l'associazione di idroclorotiazide al losartan diminuisce il rischio di iperuricemia indotta da diuretici.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfamidici e i derivati sulfamidici possono provocare una reazione idiosincrasica che può portare a effusione coroideale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi comprendono perdita acuta della vista o dolore oculare e compaiono tipicamente a distanza di ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. La terapia primaria consiste nel sospendere immediatamente il medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, si deve prendere in considerazione un trattamento medico o intervento chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso può essere l'anamnesi di allergia ai sulfamidici o alle penicilline.

Tossicità acuta delle vie respiratorie

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati notificati casi gravi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Un edema polmonare si sviluppa tipicamente a distanza di minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali sono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetta ARDS si deve sospendere Losartan-HCT-Mepha e avviare un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti nei quali si sia già manifestata ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altro

Durante il trattamento con tiazidi, nei pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale possono insorgere reazioni di ipersensibilità. Durante il trattamento con tiazidi sono state osservate l'esacerbazione o la comparsa di lupus eritematoso sistemico.

Cancro cutaneo non melanoma

In due studi epidemiologici basati sul Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un rischio aumentato di cancro cutaneo non melanoma in forma di carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC) associato a un'esposizione cumulativa crescente all'idroclorotiazide. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere coinvolto come potenziale meccanismo nello sviluppo del cancro cutaneo non melanoma.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di cancro cutaneo non melanoma e istruiti a controllare periodicamente la propria pelle per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente ogni alterazione cutanea sospetta. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo occorre raccomandare ai pazienti l'adozione di misure preventive quali un'esposizione limitata alla luce solare/ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione solare adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, all'occorrenza mediante analisi istologica su biopsie. Nei pazienti con anamnesi di cancro cutaneo non melanoma può essere opportuno riconsiderare l'uso di idroclorotiazide (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza del trattamento in bambini e adolescenti non sono state verificate.

Neonati con anamnesi di esposizione in utero a Losartan-HCT-Mepha

Se compaiono oliguria o ipotensione, si deve fare attenzione a sostenere la pressione arteriosa e la circolazione sanguigna dei reni. Può essere necessaria una trasfusione di scambio o una dialisi per correggere l'ipotensione e/o sostituire la funzionalità renale compromessa.

Impiego nei pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state rilevate differenze età-dipendenti per quanto riguarda l'efficacia o la sicurezza del trattamento con losartan-idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Losartan

Negli studi clinici di farmacocinetica non sono state osservate interazioni clinicamente significative con le seguenti sostanze: idroclorotiazide, digossina, warfarin (cfr. sotto: idroclorotiazide, alcool, barbiturici o narcotici), ketoconazolo ed eritromicina. Il fenobarbitale, come induttore enzimatico, ha portato a una diminuzione di circa il 20% della AUC del losartan e del suo metabolita attivo. La cimetidina, come inibitore enzimatico, ha portato a un aumento del 18% della AUC del losartan, ma non del suo metabolita attivo. Questi effetti non sono considerati clinicamente significativi. Per rifampicina e fluconazolo sono stati riferiti livelli ridotti del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come con altri medicamenti che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (p. es. spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sali dietetici contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare il potassio sierico (p. es. medicamenti contenenti trimetoprim) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio.

Come con altri medicamenti che influiscono sull'eliminazione del sodio, l'eliminazione del litio può essere ridotta. Pertanto si devono monitorare attentamente i valori del litio sierico nel caso in cui si somministrino sali di litio insieme ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Le potenziali interazioni di losartan-HCT con anticoagulanti orali non sono state studiate.

Non sono stati condotti studi con losartan-HCT e l'acenocumarolo e il fenprocumone.

I medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2 inibitori) possono attenuare l'effetto di diuretici e altri medicamenti ipotensivi. Per questo motivo l'azione ipotensiva degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE-inibitori può essere ridotta dai FANS, inclusi i COX-2 inibitori selettivi.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (p. es. pazienti anziani o pazienti con deplezione di volume, inclusi quelli in terapia con diuretici) che vengono trattati con medicamenti antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE-inibitori può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono normalmente reversibili. Pertanto l'associazione deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Ci sono evidenze che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia con un doppio blocco viene considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata soltanto sotto la supervisione di uno specialista e tenendo sotto stretto controllo la funzionalità renale, i valori degli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Il succo di pompelmo contiene componenti che possono inibire gli enzimi CYP 450 e abbassare la concentrazione del metabolita attivo di Losartan-HCT-Mepha, cosa che può ridurre l'azione terapeutica. Durante l'assunzione di Losartan-HCT-Mepha si dovrebbe evitare di consumare succo di pompelmo.

Idroclorotiazide

La somministrazione concomitante delle seguenti sostanze può condurre a interazioni:

Alcool, barbiturici, narcotici: accentuazione dell'ipotensione ortostatica.

Antidiabetici (sostanze per via orale e insulina): può essere necessario aggiustare la dose del medicamento antidiabetico.

Altri antipertensivi: effetto additivo.

Le resine a scambio ionico colestiramina e colestipolo: l'assorbimento di idroclorotiazide è peggiorato dalle resine a scambio anionico. Singole dosi di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e riducono l'assorbimento gastrointestinale rispettivamente fino all'85% e fino al 43%.

Corticosteroidi, ACTH, o glicirrizina (presente nella liquirizia), amfotericina, carbenoxolone: aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.

Catecolamine (p. es. adrenalina): è possibile una riduzione dell'azione dei vasopressori, cosa che tuttavia non ne proibisce l'uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (p. es. tubocurarina): è possibile un effetto rafforzato dei miorilassanti.

Litio: i diuretici riducono l'escrezione renale del litio e aumentano il rischio di intossicazione da litio. Pertanto il trattamento concomitante non è raccomandato. Prima di fare uso di preparati di litio si devono consultare i relativi foglietti illustrativi.

Antireumatici non steroidei, inclusi gli inibitori della cicloossigenasi 2: la somministrazione di antireumatici non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, può ridurre l'azione diuretica, natriuretica e antipertensiva dei diuretici.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (p. es. pazienti anziani o pazienti con deplezione di volume, inclusi quelli in terapia con diuretici) che vengono trattati con medicamenti antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE-inibitori può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono normalmente reversibili. Pertanto l'associazione deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Allopurinolo: aumento della frequenza delle reazioni da ipersensibilità all'allopurinolo.

Antineoplastici (p. es. metotrexato, ciclofosfamide): riduzione dell'escrezione renale di antineoplastici.

Amantadina: aumento del rischio di effetti indesiderati dell'amantadina.

Anticolinergici (p. es. atropina, biperidene): aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Vitamina D: intensificazione dell'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina: aumento del rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso.

Sali di calcio: aumentando il riassorbimento tubulare del calcio, i diuretici tiazidici possono portare a ipercalcemia.

Diazossido: potenziamento dell'effetto iperglicemico del diazossido.

Interazioni con medicamenti/esami di laboratorio

A causa della loro azione sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono influire sui metodi di analisi per le paratiroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Losartan-HCT-Mepha è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Se si accerta una gravidanza, Losartan-HCT-Mepha deve essere sospeso il più presto possibile.

Primo trimestre

Non sono disponibili dati epidemiologici definitivi relativamente al rischio teratogeno conseguente all'uso di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Anche se non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), per questa classe di medicamenti esistono probabilmente rischi comparabili. Se il proseguimento della terapia con ARAII non è considerato necessario, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo, con un adeguato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve avviare una terapia alternativa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I bambini con un'anamnesi di esposizione in utero a Losartan-HCT-Mepha devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.

Secondo e terzo trimestre

È noto che una terapia con ARAII durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza comporta effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. «Dati preclinici»).

In caso di esposizione a Losartan-HCT-Mepha dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire con urgenza esami ecografici della funzionalità renale e del cranio.

Normalmente tali effetti indesiderati sono associati all'uso di questi medicamenti durante il secondo e terzo trimestre. Nella maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato le anomalie fetali dopo terapia antipertensiva nel primo trimestre non è stata evidenziata alcuna differenza tra antipertensivi che influiscono sul sistema renina-angiotensina e altri tipi di antipertensivi. Una gestione appropriata dell'ipertensione nella madre durante la gravidanza è importante per ottimizzare le conseguenze sia per la madre sia per il feto.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide può provocare un disturbo della perfusione feto-placentare ed effetti fetali e neonatali quali ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenie.

Dato il rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia, l'idroclorotiazide non deve essere usata in caso di edemi gestazionali, ipertensione gravidica o preeclampsia.

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati sull'uso di Losartan/HCT durante l'allattamento e l'idroclorotiazide passa nel latte materno umano, Losartan-HCT-Mepha non è raccomandato. È da preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più adeguato all'allattamento, specialmente se ad essere allattati sono neonati o nati prematuri.

È richiesta prudenza nella partecipazione al traffico stradale e nell'utilizzo di macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici non sono stati rilevati nuovi effetti indesiderati con il trattamento di associazione di losartan potassico e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano limitati a effetti già constatati in studi precedenti con il losartan e/o l'idroclorotiazide. La frequenza degli effetti indesiderati con il trattamento di associazione era comparabile a quella con il trattamento placebo. Analogamente, la percentuale di interruzione del trattamento era comparabile a quella del placebo. Gli effetti indesiderati erano perlopiù lievi e transitori; non è stato necessario sospendere la terapia.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000, compresi i casi isolati notificati).

Negli studi clinici con losartan potassico/idroclorotiazide in pazienti con ipertensione essenziale e ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra sono stati osservati i seguenti eventi indesiderati:

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: debilità, stanchezza.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Gli ulteriori effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati indipendentemente per losartan potassico/idroclorotiazide dopo l'immissione sul mercato e/o in studi clinici o dopo l'immissione sul mercato di entrambi i componenti (non si può indicare una frequenza per le notifiche post-marketing):

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Cancro cutaneo non melanoma (NMSC) (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: porpora.

Molto raro compresi casi isolati: agranulocitosi, depressione midollare e anemia emolitica, leucopenia.

Anemia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro compresi casi isolati: reazioni di ipersensibilità.

Reazioni anafilattiche, angioedema inclusa tumefazione della laringe e della glottide (causa di ostruzione delle vie respiratorie) e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua sono stati riferiti raramente da pazienti in trattamento con il losartan; alcuni di questi pazienti in precedenza avevano sofferto di un angioedema con altri medicamenti inclusi ACE-inibitori.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperkaliemia, ipokaliemia.

Non comune: perdita dell'appetito, iperuricemia, iponatremia, ipomagnesiemia.

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, peggioramento di uno stato metabolico diabetico.

Molto raro compresi casi isolati: alcalosi ipocloremica.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, irrequietezza.

Raro: depressioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Raro: capogiro o stordimento, parestesie.

Disgeusia, emicrania.

In studi controllati in doppio cieco in pazienti con ipertensione essenziale è stata osservata cefalea nel 14,1% dei pazienti trattati con losartan rispetto al 17,2% del gruppo placebo.

Patologie dell'occhio

Disturbi visivi soprattutto nelle prime settimane di trattamento.

Effusione coroideale (frequenza non nota).

Patologie cardiache

Comune: ipotensione, palpitazioni, tachicardia.

Non comune: problemi ortostatici dose-dipendenti, ipotensione ortostatica che può essere aggravata da alcool, anestetici o sedativi.

Raro: aritmie cardiache.

Patologie vascolari

Raro: vasculite, inclusa Henoch-Schoenlein.

Molto raro compresi casi isolati: vasculite necrotizzante.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale, tosse, faringite, disturbi sinusali.

Molto raro compresi casi isolati: disturbi respiratori inclusi polmonite ed edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, dispepsia, nausea, vomito.

Raro: fastidio addominale, stipsi, disturbi gastrointestinali, angioedema intestinale.

Molto raro compresi casi isolati: pancreatite.

Diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite, colestasi intraepatica o ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, altre eruzioni cutanee.

Molto raro compresi casi isolati: necrolisi epidermica tossica, reazioni simili a lupus eritematoso e riattivazione di lupus eritematoso.

Eritrodermia, fotosensibilità, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, crampi muscolari.

Artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Raro: glicosuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: impotenza.

Disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolori toracici, edema/tumefazione.

Malessere.

Esami diagnostici

Comune: ALT aumentata, proteinuria.

Disturbi della funzionalità epatica.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Cancro cutaneo non melanoma (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione all'idroclorotiazide e cancro cutaneo non melanoma (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di Losartan-HCT-Mepha. La terapia con Losartan-HCT-Mepha deve essere sospesa e il paziente tenuto sotto stretta osservazione. In caso di assunzione recente si deve indurre emesi e correggere perdita di liquidi, alterazioni elettrolitiche, coma epatico e ipotensione tramite opportune misure.

Losartan

I dati disponibili sul sovradosaggio nell'essere umano sono limitati. I segni più probabili di sovradosaggio dovrebbero essere diminuzione della pressione arteriosa e tachicardia. In seguito a stimolazione parasimpatica (vagale) potrebbe comparire bradicardia. In caso di diminuzione sintomatica della pressione arteriosa si deve somministrare un adeguato trattamento di supporto alla circolazione.

Né il losartan, né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

I segni e i sintomi più importanti di sovradosaggio sono le alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e la disidratazione come conseguenza di una diuresi eccessiva. Se in concomitanza si assume digitale, l'ipokaliemia può intensificare le aritmie cardiache.

Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide venga eliminata mediante emodialisi.

Codice ATC

C09DA01

Meccanismo d'azione

Losartan

Il losartan è un antagonista orale del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1). L'angiotensina II si lega al recettore AT1 che si trova in molti tessuti dell'organismo (p. es. muscolatura liscia dei vasi sanguigni, ghiandole surrenali, reni e cuore), dove esplica diversi importanti effetti biologici tra cui la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Secondo sperimentazioni farmacologiche e biologiche si lega selettivamente al recettore AT1. Il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico (E-3174), bloccano sia in vitro sia in vivo tutti gli effetti fisiologicamente significativi dell'angiotensina II, indipendentemente dalla sua origine o via di sintesi.

Idroclorotiazide

Il meccanismo dell'effetto ipertensivo dei tiazidi non è noto. In presenza di valori di pressione arteriosa normali, i tiazidi non comportano una riduzione della pressione arteriosa.

L'idroclorotiazide è un diuretico e un antipertensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nel tubulo renale distale. L'idroclorotiazide aumenta l'escrezione di sodio e cloruro all'incirca in uguale misura. La natriuresi può essere accompagnata da una lieve perdita di potassio e bicarbonati.

La diuresi inizia entro 2 ore dall'assunzione orale, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e persiste per 6–12 ore circa.

Losartan–idroclorotiazide

I due componenti di Losartan-HCT-Mepha hanno un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, che è maggiore di quella di un singolo componente. Si presume che tale effetto sia il risultato di un'azione complementare delle due sostanze. In conseguenza dell'effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, la secrezione di aldosterone e i livelli plasmatici di angiotensina II, e diminuisce il potassio sierico. Mediante somministrazione di losartan vengono bloccate tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II. Inoltre la deplezione potassica indotta dai diuretici si potrebbe ridurre mediante inibizione dell'aldosterone.

Farmacodinamica

Durante la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina determina un aumento dell'attività della renina nel plasma. L'aumento dell'attività della renina plasmatica comporta un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questo aumento, l'effetto ipotensivo e la riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma si conservano, il che indica un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II.

Il losartan si lega selettivamente ai recettori AT1, tuttavia non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici, importanti per la regolazione cardiovascolare. L'enzima ACE (chininasi II), che degrada la bradichinina, non viene inibito dal losartan. Di conseguenza, gli effetti che non si basano direttamente sul blocco dei recettori AT1, come l'aumento degli effetti della bradichinina o la formazione di edemi (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono da ricondursi al losartan.

È dimostrato che il losartan ha un lieve e transitorio effetto uricosurico. Con l'uso dell'idroclorotiazide è stato osservato un moderato aumento dell'acido urico. L'associazione di losartan e idroclorotiazide riduce tendenzialmente l'iperuricemia indotta dai diuretici.

Efficacia clinica

Negli studi clinici la somministrazione del losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Questo effetto ipotensivo si è mantenuto fino a un anno negli studi clinici. Le misurazioni della pressione arteriosa al termine dell'intervallo posologico (24 ore dopo l'assunzione) hanno evidenziato, in confronto all'effetto massimo (dopo 5–6 ore), un controllo costante della pressione arteriosa per 24 ore. L'effetto antipertensivo corrispondeva al ritmo giornaliero naturale. La riduzione della pressione arteriosa dopo il termine dell'intervallo posologico corrispondeva ancora al 70–80% dell'effetto dopo 5–6 ore. La sospensione del trattamento con il losartan non ha provocato nessun brusco rialzo della pressione arteriosa. Nonostante la notevole riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

Nei pazienti non diabetici con ipertensione arteriosa e proteinuria, il losartan riduce in misura statisticamente significativa la proteinuria e l'escrezione frazionata di albumina e IgG. Il losartan mantiene la filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Il losartan ha provocato una lieve riduzione dei livelli di acido urico, anche durante la terapia a lungo termine.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosi di 25 mg e 50 mg di losartan hanno prodotto reazioni emodinamiche e neurormonali positive, come l'aumento dell'indice cardiaco e la riduzione della pressione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica, della pressione arteriosa media, della frequenza cardiaca e dei livelli ematici di aldosterone e noradrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca la comparsa di ipotensione è stata dose-correlata.

Il losartan è ugualmente efficace nell'uomo e nella donna e nei pazienti ipertesi giovani (fino a 65 anni) e anziani (sopra i 65 anni). Tuttavia, nei soggetti di pelle nera il losartan è stato meno efficace che nei soggetti caucasici.

L'esperienza con losartan/HCT nei pazienti con altre malattie cardiovascolari (p. es. insufficienza cardiaca e cardiopatia coronarica) è limitata.

Quando Losartan-HCT-Mepha viene somministrato insieme a diuretici tiazidici, ci si può attendere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa.

Cancro cutaneo non melanoma (NMSC): sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione a idroclorotiazide (HCT) e sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71 553 casi di BCC e 8629 casi di SCC, e rispettivamente 1 430 883 e 172 462 relativi controlli. Una forte esposizione a HCT (dose cumulativa ≥50 000 mg) era associata a un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. Un'inequivocabile correlazione dose cumulativa-effetto è stata osservata sia per BCC sia per SCC. Un altro studio ha individuato un'altra possibile correlazione tra esposizione a HCT e carcinoma del labbro (SCC): 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63 067 controlli mediante la strategia «risk set sampling». È stata evidenziata una correlazione dose cumulativa-effetto con un aumento dell'OR aggiustato da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9), con una dose cumulativa elevata (≥25 000 mg), e a 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5), con la dose cumulativa più alta (≥100 000 mg) (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'effetto antipertensivo di losartan/HCT si mantiene per 24 ore. In studi clinici di minimo un anno l'effetto antipertensivo si è conservato. Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, il trattamento con losartan/HCT non ha portato a effetti clinicamente apprezzabili sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo dodici settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, al termine dell'intervallo posologico è stata dimostrata una riduzione media della pressione diastolica misurata in posizione seduta fino a 13,2 mm Hg.

In uno studio in cui sono state esaminate l'associazione losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg e l'associazione captopril 50 mg/idroclorotiazide 25 mg in pazienti giovani (<65 anni) e anziani (≥65 anni) con ipertensione, non è stato possibile dimostrare alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento e di età.

Studio LIFE

Lo studio interventistico con losartan per la riduzione dell'endpoint nell'ipertensione (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) è stato un ampio studio multinazionale, randomizzato, in triplo cieco e controllato con principio attivo in 9193 soggetti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni (valore medio 67 anni) con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG. Dei pazienti arruolati all'inizio dello studio, 1195 (13%) presentavano diabete mellito, 1326 (14%) ipertensione sistolica isolata, 1468 (17%) una cardiopatia coronarica e 728 (8%) un disturbo cerebrovascolare.

Obiettivo dello studio era dimostrare un effetto protettivo cardiovascolare del losartan che andasse oltre la riduzione della pressione arteriosa, in confronto all'atenololo. La pressione arteriosa è stata misurata 24 h dopo la somministrazione dell'ultima dose. In base al disegno dello studio, si doveva raggiungere una riduzione comparabile della pressione arteriosa in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se l'obiettivo pressorio (<140/90 mm Hg) non veniva raggiunto, si somministrava in aggiunta idroclorotiazide ( 12.5 mg) e poi, all'occorrenza, si aumentava la dose di losartan o atenololo a 100 mg una volta al giorno. Se necessario venivano somministrati ulteriori antipertensivi (p. es. aumento della dose di idroclorotiazide a 25 mg o aggiunta di altri diuretici, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, antipertensivi ad azione centrale, ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti) per raggiungere l'obiettivo pressorio. Con l'obiettivo di controllare la pressione arteriosa, i pazienti in entrambi i bracci dello studio LIFE hanno ricevuto in aggiunta idroclorotiazide per la maggior parte del tempo in cui sono stati trattati anche con il medicamento in studio (73,9% e 72,4% dei giorni rispettivamente nel gruppo losartan e nel gruppo atenololo).

In entrambi i gruppi di trattamento la pressione arteriosa è stata ridotta significativamente a valori comparabili, e una percentuale comparabilmente alta dei pazienti ha raggiunto l'obiettivo pressorio. Il periodo di osservazione medio è stato di 4,8 anni.

L'endpoint primario era la combinazione di morbilità e mortalità cardiovascolari, misurata come riduzione degli eventi combinati di morte cardiovascolare, accidente cerebrovascolare e infarto miocardico. I risultati hanno evidenziato che il trattamento con il losartan, in confronto all'atenololo, ha portato a una riduzione del rischio del 13% (p=0,021) rispetto all'endpoint primario composito (cfr. grafico 1).

La significatività statistica è stata dimostrata nella riduzione dell'accidente cerebrovascolare, mentre gli endpoint mortalità cardiovascolare e infarto miocardico non avevano nessuna significatività statistica.

Grafico 1) Curve di Kaplan-Meier dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, accidente cerebrovascolare o infarto miocardico nei gruppi trattati con il losartan e l'atenololo, aggiustate in base al «Framingham Baseline Risk Score» e al grado di ipertrofia del ventricolo sinistro documentata all'ECG.

Il trattamento con losartan ha ridotto del 25% (p=0,001) il rischio di accidente cerebrovascolare rispetto all'atenololo. Il tasso degli eventi di mortalità cardiovascolare e infarto miocardico non era significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. È stato evidenziato che l'effetto del losartan sull'endpoint primario composito sembrava superare il beneficio della sola riduzione della pressione arteriosa (cfr. tabella sotto).

Endpoint degli studi Life

Altri endpoint clinici dello studio LIFE erano: mortalità totale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o angina pectoris, misure di rivascolarizzazione coronarica o periferica, rianimazione dopo arresto cardiaco. Non sono state evidenziate differenze significative nella frequenza di questi endpoint tra i gruppi di trattamento. I pazienti trattati con losartan rispetto ai pazienti trattati con atenololo hanno presentato una riduzione significativamente maggiore dei valori dell'IVS all'ECG.

L'effetto del losartan rispetto all'atenololo su morbilità e mortalità cardiovascolari è stato studiato in sottogruppi di pazienti con diabete mellito (n=1195) e con ipertensione sistolica isolata (ISH) (n=1326) all'anamnesi. Per quanto riguarda l'endpoint primario composito, i risultati di questi sottogruppi corrispondevano al risultato favorevole del trattamento con losartan della popolazione di studio complessiva: nei diabetici è stata osservata una riduzione del rischio del 24% (p=0,03) e nei pazienti con ipertensione sistolica isolata (ISH) una riduzione del rischio del 25% (p=0,06). Nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra Losartan-HCT-Mepha costituisce una formulazione alternativa adeguata per pazienti che altrimenti sarebbero trattati in concomitanza con losartan e idroclorotiazide una volta al giorno per ridurre morbilità e mortalità cardiovascolari.

Differenze correlate al colore della pelle

I risultati favorevoli del losartan rispetto all'atenololo su morbilità e mortalità cardiovascolari, osservati nello studio LIFE, non valgono per i pazienti di pelle nera che soffrono di ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra, sebbene entrambi i medicamenti abbiano ridotto efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di pelle nera.

In compenso, nello studio LIFE il losartan, in confronto all'atenololo, ha ridotto in misura significativa (p=0,003) il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolari in soggetti non di pelle nera ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra (n=8660) con riferimento all'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, accidente cerebrovascolare e infarto miocardico.

Si è osservato che i pazienti di pelle nera trattati con atenololo avevano un rischio minore di raggiungere l'endpoint primario composito rispetto ai pazienti di pelle nera trattati con losartan (p=0,03). Nel sottogruppo dei pazienti di pelle nera (n=533; 6% dei pazienti dello studio LIFE) ci sono stati 29 endpoint primari tra i 263 pazienti trattati con atenololo (11%, 25,9 per 1000 anni-paziente) e 46 endpoint primari tra i 270 pazienti trattati con losartan (17%, 41,8 per 1000 anni-paziente).

Nello studio LIFE è stato possibile documentare una frequenza di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati significativamente inferiore per il losartan rispetto all'atenololo.

Assorbimento

Losartan

Dopo assunzione orale il losartan viene ben assorbito e subisce un effetto di primo passaggio con formazione di un metabolita carbossilico attivo e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità del losartan in compresse è del 33% circa. Le concentrazioni di picco medie del losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. Con l'assunzione concomitante con un pasto normale non sono state osservate variazioni clinicamente significative nel profilo della concentrazione plasmatica del losartan.

Idroclorotiazide

La biodisponibilità dell'idroclorotiazide in compresse è del 70% circa. Dopo l'assunzione orale di una singola dose da 12,5, 25, 50 e 75 mg vengono raggiunte concentrazioni massime medie nel plasma rispettivamente di 70, 142, 260 e 376 ng/ml mediamente dopo 2 ore. All'interno dell'intervallo posologico terapeutico la disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è proporzionale alla dose.

Distribuzione

Losartan

Sia il losartan sia il suo metabolita attivo sono legati almeno al 99% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi sui ratti hanno dimostrato che il losartan non attraversa quasi per nulla la barriera emato-liquorale.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non la barriera emato-encefalica, e viene escreta nel latte materno.

L'idroclorotiazide è legata per circa il 40–70% alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione è stimato a 5–6 l/kg.

Metabolismo

Losartan

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via orale viene trasformato nel metabolita attivo. Studi in vitro indicano che i citocromi P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella trasformazione del losartan nei suoi metaboliti. Nell'1% dei pazienti si è osservata una trasformazione di minore entità a causa di un polimorfismo enzimatico geneticamente determinato (meno dell'1% della dose rispetto al 14% della dose nei pazienti normali). Dopo somministrazione orale di losartan marcato con ¹⁴C, la radioattività circolante nel plasma è da ricondursi principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo si formano metaboliti inattivi, tra cui due metaboliti principali per idrossilazione della catena laterale butilica e un altro metabolita, un N-2 tetrazolo glucuronide.

Eliminazione

Losartan

La clearance plasmatica del losartan è di 600 ml/min, quella del metabolita attivo di 50 ml/min. La clearance renale del losartan è di 74 ml/min, quella del metabolita attivo di 26 ml/min. Dopo somministrazione orale circa il 4% della dose viene escreto nell'urina immodificato e circa il 6% della dose come metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e quella del suo metabolita attivo presentano un andamento lineare fino a dosi di 200 mg di losartan.

Dopo assunzione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo multiesponenziale, con un'emivita rispettivamente di circa 2 ore e 6–9 ore. Alla posologia di 100 mg una volta al giorno non si verifica un accumulo significativo nel plasma né del losartan né del metabolita attivo.

L'escrezione biliare e renale contribuiscono entrambe all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo assunzione orale di losartan marcato con ¹⁴C, nell'essere umano il 35% della radioattività si ritrova nelle urine e il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide

In studi con determinazione dei livelli plasmatici per almeno 24 ore sono state misurate emivite plasmatiche tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% di una dose orale viene escreto per via renale entro 24 ore, per il 95% in forma immodificata e per il 4% circa come idrolizzato della 2-ammino-4-cloro-m-benzoldisolfonammide. Fino al 24% di una dose orale si può ritrovare nelle feci e una quantità irrilevante viene escreta attraverso la bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Losartan-idroclorotiazide

L'AUC per il losartan (ma non per il metabolita attivo del losartan) e l'idroclorotiazide è più elevata nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani.

Losartan

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, dopo assunzione per via orale le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte di quelle di uomini sani e giovani.

Né il losartan, né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

Nei pazienti anziani, rispetto a quelli giovani, la concentrazione plasmatica dell'idroclorotiazide allo stato stazionario è più alta e la clearance sistemica è notevolmente più lenta.

In caso di disturbi della funzionalità renale, le concentrazioni massime medie nel plasma e i valori dell'AUC dell'idroclorotiazide sono più elevati. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina tra 30 e 70 ml/min) l'emivita media di eliminazione è quasi doppia.

Gli studi preclinici, inclusi gli studi convenzionali su farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno, non evidenziano particolari rischi per l'essere umano. Il potenziale tossico dell'associazione losartan/idroclorotiazide dopo somministrazione per via orale è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata, condotti su ratti e cani. Le variazioni osservate in questi studi sull'associazione erano prodotte principalmente dalla componente losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazide ha comportato una diminuzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell'azoto ureico nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza correlato istologico) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie).

Nella somministrazione di losartan/idroclorotiazide in ratti e conigli non sono stati riscontrati segni di teratogenicità. Nei ratti è stata osservata tossicità fetale, riconoscibile da un leggero aumento delle costole soprannumerarie nella generazione F1, quando le femmine sono state trattate prima e durante la gestazione. Come è stato constatato anche in studi sul losartan in monoterapia, la somministrazione di losartan/idroclorotiazide a ratti durante la tarda gestazione e/o l'allattamento ha prodotto, nei feti e nei neonati, effetti indesiderati quali tossicità renale o morte del feto.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

58787 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Aprile 2025.

Numero interno della versione: 14.1