GIOTRIF cpr pell 30 mg

Principi attivi

Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: lattosio monoidrato (20 mg: 123.86 mg; 30 mg: 185.79 mg; 40 mg: 247.72 mg, e 50 mg 309.65 mg), cellulosa microcristallina, magnesio stearato, crospovidone, silice colloidale anidra

Rivestimento delle compresse:

Ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 400, talco, polisorbato 80, indigotina E 132*

(* non presente nelle compresse rivestite con film da 20 mg)

Compresse rivestite con film da 20 mg, 30 mg, 40 mg e 50 mg.

Giotrif in monoterapia è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, stadio IIIb/IV) con mutazioni attivanti dell'EGFR (delezioni dell'esone 19, sostituzioni dell'esone 18 G719X, sostituzioni dell'esone 20 S768I, nonché sostituzioni dell'esone 21 L858R e sostituzioni dell'esone L861Q), non precedentemente trattati con inibitori della tirosinchinasi del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR-TKI).

Giotrif è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare a cellule squamose localmente avanzato o metastatico, in progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino, e per i quali non sia indicata l'immunoterapia.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno, per via orale, per il trattamento di prima linea o per i pazienti non precedentemente trattati con un EGFR-TKI (pazienti naïve agli EGFR-TKI).

La dose raccomandata per i pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, precedentemente trattati con terapia di prima linea a base di platino, è di 40 mg una volta al giorno, per via orale.

Modo di somministrazione alternativo

Se non è possibile deglutire le compresse di Giotrif intere, queste possono essere disperse in circa 100 ml di acqua non gassata. Non utilizzare altri liquidi.

La compressa deve essere immersa in acqua non frantumata. Successivamente mescolare di tanto in tanto nell'arco di circa 15 minuti fino a quando la compressa non si scompone in particelle molto piccole e la dispersione può essere somministrata con un sondino gastrico. Il bicchiere deve essere nuovamente riempito con circa 100 ml d'acqua e il contenuto somministrato.

Dose dimenticata

Se viene dimenticata una dose di Giotrif, questa deve essere assunta lo stesso giorno non appena il paziente se ne ricorda. La dose dimenticata non deve essere assunta qualora la dose successiva sia prevista entro le prossime 8 ore.

Incremento della dose

Nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose che ben tollerano (ossia non presentano diarrea, eruzione cutanea, stomatite o altre reazioni indesiderate con grado CTCAE > 1) la dose iniziale di 40 mg/giorno del primo ciclo di trattamento (per la definizione del ciclo di trattamento cfr. «Proprietà/effetti») può essere preso in considerazione un incremento della dose fino ad un massimo di 50 mg/giorno. La dose non deve essere incrementata nei pazienti a cui sia stata precedentemente ridotta.

La dose massima giornaliera è di 50 mg.

Giotrif deve essere assunto senza cibo.

Non deve essere assunto cibo almeno nelle 3 ore precedenti e nell'ora successiva l'assunzione di Giotrif (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Le compresse devono essere ingerite intere con un po' d'acqua.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Durata della terapia

Il trattamento con Giotrif deve essere continuato fino a progressione del tumore o fino a quando lo stato del paziente non consenta più il trattamento (cfr. Tabella 1).

Aggiustamento della dose a seguito di effetti indesiderati/interazioni

Gli effetti indesiderati sintomatici del medicamento (ad esempio diarrea grave/persistente o effetti indesiderati di tipo cutaneo) possono essere gestiti con successo interrompendo il trattamento o riducendo la dose di Giotrif come indicato nella Tabella 1 (cfr. «Effetti indesiderati»; per ulteriori informazioni sulla gestione di effetti indesiderati (EI) specifici consultare la rubrica «Avvertenze a misure precauzionali»).

Tabella 1: Aggiustamento della dose a seguito di effetti indesiderati del medicamento:

^a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [Criteri comuni di terminologia per eventi indesiderati], versione 3.0

^b In caso di diarrea devono essere somministrati immediatamente antidiarroici (es. loperamide). In caso di diarrea persistente continuare questo trattamento fino a quando la diarrea non si risolve.

^c Diarrea persistente per > 48 ore e/o eruzione cutanea persistente per > 7 giorni

^d Se il paziente non tollera 20 mg/giorno, prendere in considerazione la sospensione permanente di Giotrif

Se un paziente sviluppa sintomi respiratori acuti o ingravescenti, considerare una malattia interstiziale polmonare (ILD). In tal caso interrompere Giotrif fino a valutazione. Se viene diagnosticata una ILD, sospendere Giotrif e se necessario iniziare un trattamento adeguato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia combinata

Uso di inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Se è necessario un trattamento con inibitori della P-gp, questi devono essere somministrati assieme o dopo Giotrif (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione ad afatinib non varia in modo significativo nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) (cfr. «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Giotrif non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica severa (Child Pugh C). In questa popolazione si sconsiglia il trattamento con Giotrif.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esposizione ad afatinib è risultata aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR 60–89 ml/min/1,73m²), moderata (eGFR 30–59 ml/min/1,73m²) o severa (eGFR 15–29 ml/min/1,73m²).

I pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale devono essere monitorati e, in caso di scarsa tolleranza, la dose di Giotrif deve essere aggiustata. Non è consigliato il trattamento con Giotrif di pazienti con eGFR <15 ml/min/1,73m² o di pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età, dell'appartenenza etnica o del sesso del paziente (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Giotrif non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non si possono fornire indicazioni posologiche.

Il trattamento di bambini o adolescenti con Giotrif non è stato supportato da dati di studi clinici condotti su bambini e adolescenti e pertanto non è consigliato (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Ipersensibilità ad afatinib o ad una delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza.

Allattamento.

Valutazione dello stato di mutazione dell'EGFR

Quando si valuta lo stato della mutazione dell'EGFR di un paziente è importante utilizzare un metodo ben convalidato e affidabile per escludere falsi negativi o falsi positivi.

Diarrea

Durante il trattamento con Giotrif è stata riportata diarrea, inclusa diarrea severa (cfr. «Effetti indesiderati»). La diarrea può causare disidratazione con o senza compromissione renale, che in rari casi può avere esito fatale.

In genere, la diarrea si manifesta nelle prime due settimane di trattamento. La diarrea di grado 3 può manifestarsi soprattutto nelle prime 6 settimane di trattamento. È importante gestire proattivamente la diarrea mediante un'adeguata idratazione in associazione con antidiarroici, soprattutto nelle prime 6 settimane di trattamento, iniziando ai primi segni di diarrea. Devono essere utilizzati antidiarroici (ad esempio loperamide) e, se necessario, la dose degli stessi deve essere incrementata fino alla dose massima approvata. Gli antidiarroici devono essere a disposizione dei pazienti in modo da iniziare il trattamento ai primi segni di diarrea e continuarlo fino a quando questi non cessano per un periodo di 12 ore. Per i pazienti con diarrea severa può essere necessario interrompere il trattamento, ridurre la dose o sospendere la terapia con Giotrif (cfr. «Posologia/impiego»). Per i pazienti disidratati può essere necessario somministrare elettroliti e liquidi per via endovenosa.

Eventi indesiderati riguardanti la cute

Eruzione cutanea/acne sono state riportate in pazienti trattati con Giotrif (cfr. «Effetti indesiderati»). In genere, l'eruzione cutanea si manifesta come eruzione eritematosa o acneiforme lieve o moderata, che può comparire o peggiorare nelle aree esposte al sole. I pazienti esposti al sole devono indossare un abbigliamento protettivo e/o utilizzare una crema solare. Il trattamento precoce (ad es. con emollienti e antibiotici) delle reazioni dermatologiche può agevolare la continuazione del trattamento con Giotrif.

A causa del meccanismo di inibizione dell'EGFR non si può escludere il rischio che afatinib interferisca con il processo di guarigione della cute. Pertanto prima e dopo un intervento è bene considerare di interrompere la somministrazione di Giotrif per consentire la corretta guarigione postoperatoria della ferita.

Reazioni cutanee gravi

Per i pazienti con reazioni cutanee persistenti o gravi può essere opportuno interrompere temporaneamente la terapia, ridurre la dose (cfr. «Posologia/impiego»), adottare ulteriori misure terapeutiche e rivolgersi ad uno specialista con esperienza nel trattamento di tali reazioni dermatologiche. Sono state segnalate reazioni cutanee bollose, esfoliative e vescicolari, che in rari casi suggerivano una sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con Giotrif deve essere interrotto o sospeso se un paziente sviluppa una malattia cutanea grave bollosa, esfoliativa e vescicolare.

Genere femminile, basso peso corporeo e compromissione renale di base

È stata osservata una più elevata esposizione ad afatinib nelle pazienti di sesso femminile, nei pazienti con basso peso corporeo e nei pazienti con compromissione renale di base (cfr. «Farmacocinetica»). Ciò può portare ad un maggiore rischio di eventi indesiderati EGFR-mediati, quali diarrea, eruzione cutanea/acne e stomatite. Si raccomanda pertanto un più stretto monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Sono stati segnalati casi di ILD o simili a ILD (come infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome respiratoria acuta, alveolite allergica), anche con esito fatale, in pazienti con NSCLC trattati con Giotrif. Nel corso di tutti gli studi clinici sono stati riportati eventi indesiderati simili all'ILD nello 0,7% dei pazienti trattati con Giotrif (compreso lo 0,5% di pazienti con effetti collaterali simili all'ILD di grado CTCAE ≥3) (cfr. «Effetti indesiderati»). Non sono stati studiati pazienti con ILD in anamnesi. Tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o peggioramento inspiegato di sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) devono essere attentamente valutati per escludere una ILD. Il trattamento con Giotrif deve essere interrotto fino a quando questi sintomi non vengono chiariti. Se viene diagnosticata una ILD, sospendere Giotrif definitivamente e se necessario iniziare un trattamento adeguato (cfr. «Posologia/impiego»).

Grave compromissione della funzionalità epatica

Insufficienza epatica, a volte anche fatale, è stata riportata in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con Giotrif. In questi pazienti i fattori confondenti includevano patologia epatica preesistente e/o comorbidità associate alla progressione della neoplasia di base.

Pertanto nei pazienti con malattia epatica pregressa si consiglia di controllare regolarmente la funzione epatica.

In caso di peggioramento della funzione epatica può essere necessario interrompere il trattamento con Giotrif (cfr. «Posologia/impiego»).

Se, durante il trattamento con Giotrif, si manifesta una grave compromissione della funzione epatica, sospendere il trattamento.

Perforazioni gastrointestinali

Durante il trattamento con Giotrif sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, anche con esito fatale, nello 0,2% dei pazienti di tutti gli studi clinici controllati randomizzati. Nella maggior parte dei casi le perforazioni gastrointestinali sono state associate ad altri fattori di rischio noti, tra cui medicamenti concomitanti quali ad es. corticosteroidi, FANS o medicamenti anti-angiogenici, storia pregressa di ulcerazioni gastrointestinali, malattia diverticolare pregressa, età o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione. I pazienti che sviluppano perforazioni gastrointestinali durante il trattamento con Giotrif devono interrompere permanentemente la terapia.

Cheratite ed effetti sugli occhi

I pazienti con sintomi quali infiammazione oculare acuta o ingravescente, lacrimazione, fotosensibilità, vista offuscata, dolore oculare e/o arrossamento oculare devono rivolgersi prontamente ad un oculista. Se viene diagnosticata una cheratite ulcerativa, il trattamento con Giotrif deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi di continuare il trattamento. Giotrif deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare severa. Le lenti a contatto rappresentano un fattore di rischio ulteriore per cheratite e ulcerazioni (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dato il potenziale di fototossicità di Giotrif (cfr. la rubrica «Fototossicità») si raccomanda di proteggere gli occhi (ossia di indossare occhiali da sole) in caso di esposizione al sole.

Funzione ventricolare sinistra

La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all'inibizione di HER2. I dati degli studi clinici disponibili non indicano che Giotrif causi effetti indesiderati sulla contrattilità cardiaca. Tuttavia, Giotrif non è stato studiato in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di fuori della norma o con anamnesi di malattie cardiache note e significative. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco e in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF deve essere considerato un monitoraggio cardiaco con determinazione della LVEF all'inizio e durante il trattamento con Giotrif. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la determinazione della LVEF.

Nei pazienti con una frazione di eiezione al di sotto del valore minimo normale, deve essere preso in considerazione un consulto cardiologico e l'interruzione o la sospensione del trattamento con Giotrif.

Pancreatite

Nei pazienti trattati con Giotrif si è manifestata non comunemente una pancreatite quale evento indesiderato. I pazienti che presentano sintomi corrispondenti a questa diagnosi devono essere sottoposti ad esame per pancreatite.

Interazione con la glicoproteina P (P-gp)

Potenti inibitori della P-gp (in particolare ritonavir, ciclosporina A, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarone) somministrati prima di Giotrif possono aumentare l'esposizione ad afatinib e devono quindi essere utilizzati con prudenza.

Se è necessario somministrare inibitori della P-gp, questi devono essere somministrati contemporaneamente o dopo Giotrif.

Il trattamento concomitante con potenti induttori della P-gp (in particolare rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o iperico) può ridurre l'esposizione ad afatinib (cfr. «Posologia/impiego», «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Lattosio

Giotrif contiene lattosio. I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Trasportatori del principio attivo

Effetto degli inibitori della glicoproteina P (P-gp) su afatinib

Studi in vitro hanno dimostrato che afatinib è un substrato della P-gp.

Quando ritonavir, potente inibitore della P-gp (200 mg due volte al giorno per 3 giorni), è stato somministrato 1 ora prima di una dose singola di 20 mg di Giotrif, l'esposizione ad afatinib è aumentata del 48% (AUC_0-∞) e del 39% (C_max).

Ma quando ritonavir è stato somministrato contemporaneamente o 6 ore dopo una dose singola di 40 mg di Giotrif, la biodisponibilità relativa di afatinib è stata rispettivamente del 119% (AUC_0-∞) e del 104% (C_max), del 111% (AUC_0-∞) e del 105% (C_max). Pertanto Giotrif può essere utilizzato in sicurezza con gli inibitori della P-gp (ad es. ritonavir) se l'inibitore viene somministrato contemporaneamente o successivamente a Giotrif. In caso di somministrazione di potenti inibitori della P-gp prima di Giotrif, l'esposizione ad afatinib può aumentare; pertanto, ciò deve avvenire solo con cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto degli induttori della P-gp su afatinib

Il pretrattamento con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni), un potente induttore della P-gp, ha ridotto l'esposizione plasmatica ad afatinib del 34% (AUC_0-∞) e del 22% (C_max) dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di Giotrif. Gli induttori potenti della P-gp possono ridurre l'esposizione ad afatinib (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di afatinib sui substrati della P-gp

In base ai dati in vitro, afatinib è un moderato inibitore della P-gp. Tuttavia, in base ai dati clinici si considera improbabile che il trattamento con Giotrif alteri le concentrazioni plasmatiche di altri substrati della P-gp (ad es. digossina).

Proteina di resistenza al carcinoma mammario (Breast cancer resistance protein - BCRP)

Studi in vitro hanno dimostrato che afatinib è un substrato e un inibitore del trasportatore BCRP.

Sistemi di trasporto di ricaptazione del principio attivo

Dati in vitro hanno mostrato che sono improbabili interazioni di medicamenti con afatinib dovute all'inibizione dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e OCT3.

Enzimi che metabolizzano il principio attivo

Effetto degli induttori e degli inibitori degli enzimi del citocromo P450(CYP) su afatinib

Dati in vitro hanno mostrato che sono improbabili interazioni di medicamenti con afatinib dovute all'inibizione o all'induzione degli enzimi del CYP da parte di medicamenti utilizzati contemporaneamente. È stato osservato che le reazioni metaboliche catalizzate dagli enzimi svolgono un ruolo trascurabile nella metabolizzazione di afatinib nell'uomo. Circa il 2% della dose di afatinib è stato metabolizzato da FMO3 e la N-demetilazione dipendente da CYP3A4 era troppo bassa per essere rilevata quantitativamente.

Effetto di afatinib sugli enzimi del CYP

Afatinib non è un inibitore o un induttore degli enzimi del CYP. Pertanto è improbabile che Giotrif agisca sulla metabolizzazione di medicamenti CYP-dipendenti.

Effetto degli inibitori dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) su afatinib

Dati in vitro hanno mostrato che sono improbabili interazioni di medicamenti con afatinib dovute all'inibizione di UGT1A1 o UGT2B7.

Influenza degli alimenti su afatinib

L'assunzione di Giotrif con un pasto ricco di grassi ha prodotto una riduzione significativa dell'esposizione ad afatinib di circa il 50% (C_max) e del 39% (AUC_0-∞). Giotrif deve essere assunto senza cibo (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Studi non clinici con afatinib non hanno evidenziato segni di teratogenicità. Una chiara tossicità per la riproduzione si è limitata a dosaggi materno-tossici (cfr. «Dati preclinici»).

Tuttavia, dato che non sono stati condotti studi su donne in gravidanza trattate con Giotrif, il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Giotrif è controindicato in gravidanza.

Durante la terapia e per almeno 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi. Tuttavia, se una paziente avvia una gravidanza durante il trattamento con Giotrif, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Dati non clinici (cfr. «Dati preclinici») hanno evidenziato che nell'uomo afatinib viene probabilmente escreto nel latte materno. Non si esclude pertanto un rischio per il lattante. Giotrif è controindicato durante l'allattamento

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità con Giotrif nell'uomo. I dati non clinici disponibili indicano una tossicità per la riproduzione riguardante la fertilità, a dosi più elevate (cfr. «Dati preclinici»). Pertanto non si esclude un effetto sfavorevole di Giotrif sulla fertilità nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi in merito.

La valutazione della sicurezza di Giotrif si basa su dati di studi clinici e della fase di post-marketing.

Studi controllati

Nello studio pivotale LUX-Lung 3 (1200.32) è stato trattato con Giotrif un totale di 229 pazienti naïve agli EGFR-TKI, con una dose iniziale di 40 mg una volta al giorno. 111 pazienti in totale hanno ricevuto cisplatino/pemetrexed. L'incidenza generale di effetti indesiderati (EI) nei pazienti che assumevano Giotrif 40 mg una volta al giorno è stata simile a quella nei pazienti trattati con cisplatino/pemetrexed (100% vs 96%).

L'incidenza degli EI diarrea (95% vs 15%) ed eruzione cutanea/acne (89% vs 6%) è stata maggiore nei pazienti trattati con Giotrif rispetto a quelli trattati con cisplatino/pemetrexed. A seguito degli EI, la dose è stata ridotta nel 57% dei pazienti che assumevano Giotrif. Riduzioni della dose hanno prodotto nel complesso una minore frequenza degli eventi indesiderati comuni (ad es. dopo la prima riduzione della dose la frequenza della diarrea è scesa dal 96% al 52%, indipendentemente dalla causalità).

Il trattamento è stato interrotto per EI più raramente nei pazienti trattati con Giotrif 40 mg una volta al giorno che in quelli trattati con cisplatino/pemetrexed (8% vs 12%).

Nei pazienti che assumevano Giotrif la frequenza delle interruzioni del trattamento per gli EI diarrea ed eruzione cutanea/acne si aggirava rispettivamente intorno all'1,3% e 0%.

Gli eventi indesiderati fatali verificatisi nei pazienti trattati con Giotrif e non riconducibili alla progressione di malattia sono stati: sindrome respiratoria acuta in 2 casi, sepsi, polmonite, dispnea e decesso in 1 caso per ciascun evento.

Nello studio pivotale LUX-Lung 8 (1200.125) 392 pazienti in totale con carcinoma polmonare a cellule squamose sono stati trattati con Giotrif e 395 pazienti in totale con erlotinib. L'incidenza generale di EI è stata del 93% nei pazienti trattati con Giotrif rispetto all'81% in quelli con erlotinib. L'incidenza degli EI sotto forma di diarrea è stata maggiore nei pazienti trattati con Giotrif rispetto a quelli trattati con erlotinib (75% vs 41%), mentre quella dell'eruzione cutanea/acne è stata ugualmente elevata in entrambi i gruppi (70% vs 70%). La dose è stata ridotta nel 27% dei pazienti trattati con Giotrif. La terapia è stata interrotta per EI nell'11% dei pazienti che assumevano Giotrif e nel 5% di quelli che assumevano erlotinib.

Lo studio ha valutato la sicurezza di Giotrif somministrato in monoterapia a pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, con una dose iniziale di 40 mg. Gli EI più comuni erano associati al meccanismo di inibizione dell'EGFR ad opera di Giotrif e corrispondevano a quelli osservati negli studi LUX-Lung 3 e nei pazienti con adenocarcinoma polmonare. La maggior parte dei pazienti con EI (65%) ha riportato eventi di grado 1 o 2. Il 9,9% / 0,5% dei pazienti ha presentato diarrea rispettivamente di grado CTCAE 3 / 4. L'incidenza dell'eruzione cutanea di grado CTCAE 3 dovuta al medicamento è stata del 5,9%. L'11% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli EI.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa degli EI diarrea ed eruzione cutanea/acne, indipendentemente dalla gravità, erano rispettivamente il 3,8% e 2,0%.

Tutti gli sudi sul NSCLC con somministrazione di Giotrif in monoterapia

La sicurezza di Giotrif in monoterapia, con dosi iniziali di 40 mg o 50 mg una volta al giorno, è stata valutata nell'ambito di analisi aggregate di studi sul NSCLC condotti su pazienti positivi alla mutazione dell'EGFR o «arricchiti». In questa popolazione di pazienti l'adenocarcinoma polmonare era il tipo di tumore istologico prevalente.

In genere, i tipi di EI corrispondevano al meccanismo di inibizione dell'EGFR di afatinib.

Il profilo degli EI emerso dall'analisi aggregata di pazienti che ricevevano 40 mg o 50 mg di Giotrif una volta al giorno corrispondeva a quello dello studio LUX-Lung 3.

Gli EI di grado CTCAE 1 o 2 si sono manifestati rispettivamente nel 58,8% e 53,1% dei pazienti che ricevevano rispettivamente Giotrif 40 e 50 mg. Gli EI erano per la maggior parte di grado CTCAE 1 o 2 e sono stati controllati come descritto nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Gli EI di grado CTCAE 3 o 4 si sono manifestati rispettivamente nel 38% e 41% dei pazienti che ricevevano rispettivamente Giotrif 40 e 50 mg. Anche gli EI di grado CTCAE 3 sono stati controllati come descritto nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali», il che si riflette nella bassa percentuale di interruzioni del trattamento per EI nelle due dosi (rispettivamente 7% e 11,7%).

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati diarrea ed eruzione cutanea/acne spesso osservati nelle popolazioni con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e mutazione dell'EGFR o aumento di mutazioni dell'EGFR che hanno ricevuto Giotrif in monoterapia nell'ambito di studi sul NSCLC, è stata eseguita un'analisi aggregata con pazienti naïve agli EGFR-TKI, ai quali è stata somministrata una dose iniziale di 40 mg/giorno (N=497), e con pazienti già trattati con EGFR-TKI che hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg/giorno (N=1638). Nel gruppo di trattamento naïve agli EGFR-TKI l'incidenza di eruzione cutanea/acne di grado CTCAE 3 è stata del 14,3%, quella di diarrea di grado CTCAE 3 del 9,9%, la percentuale di interruzioni del trattamento per eruzione cutanea/acne (stesso grado) dell'1,2% e per diarrea (stesso grado) dello 0,6%. Nel gruppo di trattamento naïve agli EGFR-TKI l'incidenza di eruzione cutanea/acne di grado CTCAE 3 è stata dell'11,8%, quella di diarrea di grado CTCAE 3 del 17,6%, la percentuale di interruzioni del trattamento per eruzione cutanea/acne (stesso grado) dell'1,9% e per diarrea (stesso grado) del 4,5%.

Un paziente (0,2%) trattato con dose iniziale di 40 mg ha manifestato eruzione cutanea/acne di grado 4.

Gli effetti collaterali osservati in tutti gli studi sul NSCLC con Giotrif in monoterapia e le esperienze dopo l’introduzione sul mercato sono stati ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10’000, <1/1000); molto raro (<1/10’000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Paronichia¹ (34,8%; grado 3: 4,7%; grado 4: 0%).

Comune: Cistite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Calo di appetito (18,7%; grado 3: 2,5%; grado 4: 0%).

Comune: Disidratazione, ipokaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Disgeusia.

Patologie dell'occhio

Comune: Congiuntivite; secchezza oculare.

Non comune: Cheratite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Epistassi (11,9%; grado 3: 0,1%; grado 4: 0%).

Comune: Rinorrea.

Non comune: Malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (85,9%; grado 3: 15,8%; grado 4: 0,1%); stomatite² (51,1%; grado 3: 5,0%; grado 4: 0%); nausea (25,3%); vomito (22,7%).

Comune: Cheilite; dispepsia.

Non comune: Pancreatite; perforazioni gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento dell'alanina aminotransferasi; aumento dell'aspartato aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Eruzione cutanea³ (66,8%; grado 3: 11,2%; grado 4: 0,1%);

dermatite acneiforme⁴ (14,1%; grado 3: 1,5%; grado 4: 0%);

prurito⁵ (14,8%; grado 3: 0,5%; grado 4: 0%);

secchezza cutanea⁶ (14,8%; grado 3: 0,1%; grado 4: 0%).

Comune: Sindrome di eritrodisestesia palmare-plantare; malattie delle unghie.

Raro: Sindrome di Stevens-Johnson*; necrolisi epidermica tossica*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie

Comune: Disturbi della funzionalità renale/insufficienza renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Piressia.

Esami diagnostici

Comune: Calo ponderale.

¹ Include paronichia; infezione ungueale; infezione al letto ungueale.

² Include stomatite; stomatite aftosa; infiammazione della mucosa;

ulcerazione della bocca; erosione della mucosa orale; erosione della mucosa;

ulcera della mucosa.

³ Include i termini preferiti per il gruppo delle eruzioni cutanee.

⁴ Include acne, acne papulo-pustolosa; dermatite acneiforme.

⁵ Include prurito; prurito generalizzato.

⁶ Include secchezza cutanea; cute screpolata.

* dalla fase di post-marketing.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

La dose massima di Giotrif testata in un numero limitato di pazienti negli studi clinici di Fase I è stata di 160 mg una volta al giorno per 3 giorni e di 100 mg una volta al giorno per 2 settimane. Gli effetti indesiderati del medicamento osservati a queste dosi sono stati prevalentemente eventi dermatologici (eruzione cutanea/acne) e gastrointestinali (soprattutto diarrea). Il sovradosaggio in 2 adolescenti sani che avevano assunto 360 mg di Giotrif ciascuno (nel quadro di diversi medicamenti ingeriti) è stato associato ad effetti indesiderati quali nausea, vomito, astenia, capogiro, cefalea, dolore addominale ed aumento dell'amilasi (< 1,5 volte l'ULN). I due adolescenti si sono ripresi da questi effetti indesiderati.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di Giotrif. Se si sospetta un sovradosaggio è opportuno sospendere Giotrif e avviare un trattamento di supporto.

Se necessario, la parte di afatinib non ancora assorbita può essere eliminata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica.

Codice ATC

L01EB03

Meccanismo d'azione

Afatinib è un inibitore irreversibile, potente e selettivo della famiglia ErbB. Afatinib si lega in modo covalente con tutti gli omo ed eterodimeri formati dai membri della famiglia ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4 e ne blocca irreversibilmente il segnale.

Farmacodinamica

La trasmissione alterata del segnale di ErbB, innescata ad es. da mutazione e/o amplificazione dell'EGFR, amplificazione o mutazione di HER2 e/o iperespressione del ligando o del recettore di ErbB, contribuisce al fenotipo maligno in un sottogruppo di pazienti con numerosi tipi di tumore.

In modelli pre-clinici di malattia caratterizzati dall'alterazione delle vie del segnale di ErbB, afatinib come singolo principio attivo blocca efficacemente il segnale del recettore ErbB determinando l'inibizione della crescita tumorale o la regressione del tumore. Modelli di NSCLC con mutazione di EGFR L858R o Del 19 sono particolarmente sensibili al trattamento con afatinib.

Lo sviluppo di una mutazione T790M secondaria rappresenta il meccanismo principale di resistenza acquisita ad afatinib e il dosaggio genico dell'allele T790M è correlato al grado di resistenza in vitro. La mutazione T790M si presenta in circa il 50% dei tumori di pazienti dopo progressione di malattia trattati con afatinib; per tali pazienti è possibile considerare EGFR-TKI mirati verso T790M come linea successiva di trattamento.

Elettrofisiologia cardiaca

Dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi giornaliere da 50 mg, Giotrif non ha indotto un prolungamento significativo dell'intervallo QTcF in pazienti con neoplasie solide recidivanti o refrattarie. Non sono emersi riscontri cardiaci importanti per la sicurezza né di rilevanza clinica, il che indica che Giotrif non influisce in modo significativo sull'intervallo QTcF.

Efficacia clinica

LUX-Lung 3 (1200.32)

L'efficacia e la sicurezza di Giotrif nel trattamento di prima linea sono state studiate in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico (adenocarcinoma polmonare) con mutazione di EGFR (stadio IIIB o IV) nell'ambito di uno studio globale, randomizzato, multicentrico, in aperto (LUX-Lung 3, 1200.32). La partecipazione di caucasici, asiatici e pazienti appartenenti ad altre etnie è stata rispettivamente di circa il 26,4%, 72,2% e 1,4%. I pazienti non sottoposti a precedente terapia sistemica a causa della neoplasia localmente avanzata o metastatica sono stati testati per la presenza di 29 differenti mutazioni di EGFR utilizzando un metodo basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) (TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). I pazienti (N=345) sono stati randomizzati (2:1) a ricevere Giotrif 40 mg per via orale una volta al giorno (N=230) oppure fino a 6 cicli di cisplatino/pemetrexed (N=115). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di mutazione dell'EGFR (L858R; Del 19; altri) e all'appartenenza etnica (asiatica; non asiatica). Dopo il primo ciclo (21 giorni di trattamento) è stato possibile aumentare la dose di Giotrif a 50 mg a patto che gli eventi indesiderati del medicamento fossero stati solo limitati o assenti (ossia nessun episodio di diarrea, eruzione cutanea, stomatite e/o nessun altro evento indesiderato del medicamento di grado CTCAE >1), Giotrif fosse stato utilizzato conformemente alla prescrizione e la dose non fosse stata ridotta.

Per quanto riguarda l'endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione della malattia (Progression Free Survival, PFS; valutazione indipendente, 221 eventi) è emerso un miglioramento statisticamente significativo della PFS mediana nei pazienti trattati con Giotrif rispetto ai pazienti in chemioterapia (11,1 vs 6,9 mesi). Confrontando i sottogruppi pre-specificati con mutazioni comuni dell'EGFR (L858R oppure Del 19), la differenza di PFS è risultata ancora più netta (13,6 vs 6,9 mesi). La percentuale di pazienti ancora in vita dopo 12 mesi e liberi da progressione (tasso di PFS) era del 46,5% nei pazienti trattati con Giotrif e del 22% in quelli in chemioterapia su tutta la popolazione di studio, e del 51,1% vs 21,4% nel sottogruppo di pazienti con mutazioni comuni.

L'analisi della PFS condotta dagli sperimentatori ha prodotto risultati analoghi (PFS mediana di 11,1 vs 6,7 mesi, HR=0,49, p<0,0001) alla valutazione indipendente. L'effetto sulla PFS in tutti i sottogruppi importanti, tra cui sesso, età, appartenenza etnica, stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e tipo di mutazione (L858R, Del 19), è risultato simile sia nella valutazione degli sperimentatori che in quella indipendente. In base alla valutazione degli sperimentatori il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) nei pazienti trattati con Giotrif rispetto a quelli in chemioterapia è stato del 69,1% vs 44,3% e il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) del 90,0% vs 82,6%. Nel sottogruppo predefinito di mutazioni comuni (Del 19, L858R) per Giotrif (N=203) e chemioterapia (N=104) la sopravvivenza globale mediana (Overall Survival, OS) è stata di 31,6 mesi vs 28,2 mesi (HR=0,78, IC 95% (0,58; 1,06), p=0,1090). Nei sottogruppi di mutazione predefiniti l'OS mediana con Giotrif in prima linea rispetto alla chemioterapia è stata di 33,3 mesi vs 21,1 mesi (HR=0,54, [IC 95% 0,36-0,79], p=0,0015) nei pazienti con Del 19 (n=169) e di 27,6 mesi vs 40,3 mesi (HR=1,30, [IC 95%: 0,80-2,11], p=0,2919) nei pazienti con L858R (n=138).

Il beneficio in termini di PFS è stato accompagnato da un miglioramento dei sintomi della malattia, valutati mediante questionario sulla qualità di vita (QLQ-C30 e QLQ-LC13) dell'EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer). Giotrif ha prolungato in modo significativo il tempo fino al peggioramento dei sintomi pre-specificati, tosse (HR 0,6; p=0,0072) e dispnea (HR 0,68; p=0,0145), di oltre 7 mesi rispetto alla chemioterapia. Anche il tempo fino al peggioramento del dolore è stato più lungo con Giotrif, pur senza presentare una rilevanza statistica (HR 0,83; p=0,1913). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con Giotrif, rispetto a quelli con chemioterapia, ha riportato un miglioramento della dispnea (64% vs 50%; p=0,0103). Un trend a favore di Giotrif è emerso per quanto riguarda il dolore (59% vs 48%; p=0,0513), con singoli item di dolore che sono risultati significativi («Ho dolore»: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; «Dolore al torace» 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; «Dolore al braccio o alla spalla»: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Un numero maggiore di pazienti che hanno ricevuto Giotrif ha presentato un miglioramento della tosse (67% vs 60%; p=0,2444).

Sulla base del questionario EORTC QLQ-C30 sono stati misurati i punteggi medi nel corso del tempo per la qualità di vita legata alla salute (HRQoL). I punteggi medi nel corso del tempo relativi alla qualità di vita generale e allo stato globale di salute sono stati significativamente migliori con Giotrif che con la chemioterapia. In 3 domini funzionali su 5 (fisico, funzionamento del ruolo, cognitivo) i punteggi medi sono stati significativamente migliori; nei domini relativi alla funzione emotiva e sociale non sono state rilevate differenze.

LUX-Lung 7 (1200.123)

Lung 7 è uno studio di Fase IIb globale, randomizzato, in aperto, sull'efficacia e la sicurezza di Giotrif quale terapia di prima linea in pazienti con adenocarcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB o IV) e mutazione dell'EGFR. I pazienti sono stati sottoposti a screening per la presenza di mutazioni attivanti dell'EGFR (Del 19 e/o L858R) utilizzando il TheraScreen^® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd). I pazienti (N=319) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Giotrif 40 mg una volta al giorno per via orale (N=160) o gefitinib 250 mg una volta al giorno per via orale (N=159). La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stato di mutazione dell'EGFR (Del 19; L858R) e la presenza di metastasi cerebrali (sì; no).

Tra i pazienti randomizzati il 62% era di sesso femminile, l'età mediana era 63 anni, il 16% dei pazienti presentava metastasi cerebrali, il performance status ECOG basale era 0 (31%) o 1 (69%), il 57% era di etnia asiatica e il 43% di etnia non asiatica. I pazienti presentavano un campione di tessuto tumorale con mutazione dell'EGFR classificata come delezione dell'esone 19 (58%) o sostituzione dell'esone 21 L858R (42%).

Gli endpoint coprimari sono la PFS risultante da valutazione indipendente, il tempo al fallimento del trattamento (TTF) e l'OS. Gli endpoint secondari comprendono ORR e DCR. Il rischio di progressione era minore con afatinib (Giotrif) rispetto a gefitinib (HR=0,73, IC 95% [0,57, 0,95]); la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 11,0 mesi con Giotrif e 10,9 mesi con gefitinib. Il tasso di PFS a 18 mesi era del 27% per afatinib e del 15% con gefitinib; il tasso di PFS a 24 mesi era del 18% per afatinib e dell'8% per gefitinib.

L'Hazard Ratio per la PFS nei pazienti con mutazioni Del 19 e L858R era rispettivamente 0,76 (IC 95% [0,55; 1,06]; p=0,1071) e 0,71 (IC 95% [0,47; 1,06]; p=0,0856) per afatinib vs gefitinib. Il tempo al fallimento del trattamento (TTF) era di 13,7 mesi per afatinib (Giotrif) e 11,5 mesi per gefitinib (HR=0,73, IC 95% [0,58, 0,92]; p=0,0073). Il tasso di TTF a 24 mesi era del 25% per afatinib e del 13% per gefitinib. La sopravvivenza globale mediana (OS) nell'intera popolazione di studio era di 27,9 mesi con afatinib e di 25,0 mesi con gefitinib (HR=0,87, IC 95% [0,65, 1,15]). L'analisi primaria della sopravvivenza globale viene eseguita dopo la comparsa del numero di eventi definito nel protocollo.

Analisi dell'efficacia di Giotrif in pazienti naïve agli EGFR-TKI e con tumori con mutazioni rare dell'EGFR (LUX-Lung 2, 3 e 6)

In tre studi clinici su Giotrif con genotipizzazione prospettica del tumore (studi di Fase III LUX-Lung 3 e 6 e studio di Fase II a braccio singolo LUX-Lung 2) sono stati analizzati i dati relativi a un totale di 75 pazienti naïve ai TKI e con adenocarcinoma polmonare avanzato (stadio IIIb–IV) con mutazioni rare dell'EGFR. I pazienti hanno assunto Giotrif 40 mg (in tutti e tre gli studi) o 50 mg (LUX-Lung 2) per via orale una volta al giorno.

Nei pazienti con tumori con mutazioni per sostituzione G719X (N=18), L861Q (N=16) o S768I (N=8) l'ORR confermato è stato rispettivamente del 72,2%, 56,3% e 75,0% e il tempo mediano libero da progressione è stato rispettivamente di 13,8 mesi, 8,2 mesi e 15,7 mesi.

Nei pazienti con tumori che presentavano inserzioni nell'esone 20 (N=23), l'ORR confermato è stato dell'8,7% e il tempo mediano libero da progressione di 2,73 mesi. Nei pazienti con tumori con mutazioni T790M de novo (N=14) l'ORR confermato è stato del 14,3% e il tempo mediano libero da progressione di 2,87 mesi. Il tempo mediano libero da progressione dei 25 pazienti con mutazioni rare dell'EGFR, trattati negli studi randomizzati con chemioterapia, è stato di 8,25 mesi. Pertanto non sono dimostrate la sicurezza e l'efficacia di Giotrif rispetto alla chemioterapia nei pazienti con inserzioni nell'esone 20 o in presenza di mutazione T790M o di mutazioni complesse con interessamento della mutazione T790M del recettore dell'EGFR.

LUX-Lung 8 (1200.125)

L'efficacia e la sicurezza di Giotrif come terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose avanzato sono state esaminate nello studio di Fase III randomizzato, globale, in aperto LUX-Lung 8. I pazienti trattati in prima linea con almeno 4 cicli di terapia a base di platino sono stati successivamente randomizzati in rapporto 1:1 a Giotrif, 40 mg al giorno, o a erlotinib, 150 mg al giorno, fino alla progressione. Dopo il primo ciclo di trattamento (28 giorni) è stato possibile aumentare la dose di Giotrif a 50 mg a patto che gli effetti indesiderati dovuti al medicamento fossero stati solo limitati o assenti (ossia nessun episodio di diarrea, eruzione cutanea, stomatite e/o nessun altro effetto indesiderato del medicamento di grado CTCAE superiore a 1), lo schema d'utilizzo fosse stato rispettato e la dose non fosse stata ridotta. La randomizzazione è stata stratificata in base all'appartenenza etnica (est-asiatici rispetto a non est-asiatici). L'endpoint primario era la PFS (analizzata dopo segnalazione indipendente di almeno 372 eventi); OS era l'endpoint secondario principale (analizzato in base ai primi 632 decessi).

I 795 pazienti randomizzati erano per la maggior parte maschi (83,8%), bianchi (72,8%), fumatori o ex fumatori (91,6%) con performance status ECOG 1 (68,8%) all'inizio dello studio.

Il trattamento di seconda linea con Giotrif ha migliorato in modo statisticamente significativo la PFS e l'OS nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose rispetto a erlotinib. Nell'analisi primaria della PFS, la PFS mediana era di 2,43 mesi nel gruppo Giotrif e di 1,94 mesi nel gruppo erlotinib (HR=0,82, IC 95% (0,676, 0,998). L'analisi conclusiva della PFS riguardante tutti i pazienti randomizzati ha confermato questi primi risultati. L'analisi primaria dell'OS ha rilevato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte nei pazienti trattati con Giotrif rispetto a quelli trattati con erlotinib (HR=0,81 IC 95% (0,69, 0,95)), con una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Giotrif ancora in vita nell'intero periodo d'osservazione dello studio alle date di riferimento (12 e 18 mesi dopo la randomizzazione).

Bambini e adolescenti

In uno studio di Fase I/II multicentrico, in aperto, a dosaggio scalare, sono state esaminate la sicurezza e l'efficacia di Giotrif nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni con tumori neuroectodermici recidivanti/refrattari, rabdomiosarcomi e/o altri tumori solidi con deregolazione nota del segnale di ErbB indipendentemente dall'istologia (Studio 1200.120). Nella sezione di estensione dello studio con dose massima tollerata (MTD), 39 pazienti selezionati in base a biomarcatori per la deregolazione del segnale di ErbB hanno ricevuto Giotrif ad una dose di 18 mg/m²/giorno. Tale dose corrisponde all'80% della MTD negli adulti, normalizzata alla superficie corporea, ed ha raggiunto esposizioni paragonabili alle esposizioni terapeutiche negli adulti (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). 38 pazienti su 39 non hanno presentato una risposta obiettiva; tra questi anche 6 pazienti con glioma refrattario di alto grado (HGG), 4 pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), e 8 pazienti con ependimoma. Un paziente con tumore cerebrale neurogliale con fusione dei geni CLIP2-EGFR ha evidenziato una risposta parziale confermata.

Assorbimento

Con la somministrazione orale di Giotrif la concentrazione massima (C_max) di afatinib viene raggiunta dopo 2–5 ore. Nell'intervallo di dose compreso fra 20 mg e 50 mg di Giotrif i valori medi di C_max e di AUC0-∞ sono aumentati in misura leggermente superiore rispetto all'incremento proporzionale.

L'esposizione sistemica ad afatinib si riduce del 50% (C_max) e del 39% (AUC0-∞), quando il medicamento è somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi rispetto alla somministrazione a digiuno. I dati farmacocinetici di popolazione derivati da studi clinici condotti con vari tipi di tumore hanno evidenziato una riduzione media del 26% dell'AUCτ,ss quando il cibo veniva consumato entro 3 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di Giotrif. Pertanto non deve essere assunto cibo almeno nelle 3 ore precedenti e nell'ora successiva l'assunzione di Giotrif (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Dopo l'assunzione di Giotrif compresse rivestite con film la biodisponibilità media relativa è pari al 92% (proporzione corretta della media geometrica dell'AUC0-∞) rispetto alla soluzione orale.

Distribuzione

In vitro, il legame di afatinib alle proteine plasmatiche umane è approssimativamente del 95%. Non è nota la rilevanza clinica dell'elevata proporzione sangue-plasma osservata in vitro, compreso il legame covalente di afatinib all'emoglobina ed eventualmente alla mioglobina.

Metabolismo

Le reazioni metaboliche catalizzate dagli enzimi svolgono un ruolo trascurabile per afatinib in vivo. I maggiori metaboliti circolanti di afatinib sono addotti proteici covalenti.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una soluzione orale di 15 mg di afatinib, l'85,4% della dose è stato recuperato nelle feci e il 4,3% nell'urina. Il medicamento originario afatinib rappresentava l'88% della dose recuperata. L'emivita terminale apparente era di 37 ore.

Le concentrazioni plasmatiche di afatinib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 8 giorni di somministrazione multipla di afatinib, che determina un accumulo di 2,77 volte (AUC) e 2,11 volte (C_max).

Disturbi della funzionalità epatica

Afatinib è eliminato principalmente attraverso la bile/le feci. Soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un'esposizione simile a quella di volontari sani dopo una dose singola di 50 mg di Giotrif. Questo risultato è coerente con i dati farmacocinetici di popolazione derivati da studi clinici condotti su vari tipi di tumore (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati non è quindi necessario un aggiustamento della dose iniziale (cfr. «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di afatinib non è stata studiata in soggetti con disturbi della funzionalità epatica severi (Child Pugh C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Meno del 5% di una dose singola di afatinib viene escreto attraverso i reni.

L'esposizione ad afatinib in pazienti con disturbi della funzionalità renale è stata confrontata rispetto a volontari sani dopo somministrazione di una singola dose di 40 mg di Giotrif. Pazienti con disturbi della funzionalità renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 30–59 ml/min/1,73m^², secondo la formula MDRD [eGFR[ml/min/1,73m^²] = 175 x creatinina sierica-1,154 x età-0,203 (maschi) eGFR[ml/min/1,73m^²] = 175 x creatinina sierica-1,154 x età-0,203 x 0,742 (femmine)]) hanno mostrato un'esposizione del 101% (C_max) e 122% (AUC0-tz) rispetto ai controlli sani. Pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (eGFR 15–29 ml/min/1,73m^², secondo la formula MDRD) hanno mostrato un'esposizione del 122% (C_max) e 150% (AUC0-tz) rispetto ai controlli sani. Da questo studio e dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi clinici su vari tipi di tumore si deduce che non è necessario aggiustare la dose iniziale nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m^²), moderati (eGFR 30–59 ml/min/1,73m^²) o gravi (eGFR 15–29 ml/min/1,73m^²); tuttavia i pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi devono essere sottoposti a monitoraggio (cfr. «Analisi farmacocinetica di popolazione in gruppi di pazienti speciali» e «Posologia/impiego»). Giotrif non è stato studiato in pazienti con eGFR <15 ml/min/1,73m² o in pazienti in dialisi.

Analisi farmacocinetica di popolazione in gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su 927 pazienti oncologici (764 con NSCLC) trattati con Giotrif in monoterapia. Nessun aggiustamento della dose iniziale è stato considerato necessario per alcuna delle seguenti covariate studiate:

Età

Non è stata osservata alcuna influenza significativa dell'età (intervallo: 28–87 anni) sulla farmacocinetica di afatinib.

Bambini e adolescenti

Dopo somministrazione di 18 mg/m² di afatinib, l'esposizione allo stato stazionario (AUC e C_max) nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni era paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con 40–50 mg di afatinib (cfr. anche la rubrica «Posologia/impiego» e la sezione «Efficacia clinica»).

Peso corporeo

L'esposizione plasmatica (AUC_τ,ss) è risultata aumentata del 26% in un paziente di peso pari a 42 kg (2,5° percentile) e diminuita del 22% in un paziente di peso pari a 95 kg (97,5° percentile) rispetto ad un paziente di 62 kg (peso corporeo mediano dei pazienti della popolazione totale di pazienti).

Sesso

Le pazienti di sesso femminile hanno presentato un'esposizione plasmatica superiore del 15% (AUC_τ,ss, corretta per peso corporeo) rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Appartenenza etnica

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di afatinib tra pazienti asiatici e caucasici. Nessuna differenza di farmacocinetica è stata rilevata anche nei pazienti nativi americani originari dell'Alaska o neri, in base ai limitati dati disponibili per queste popolazioni (rispettivamente 6 e 9 pazienti su 927 considerati nell'analisi).

Compromissione della funzionalità renale

L'esposizione a Giotrif è aumentata moderatamente con il ridursi della clearance della creatinina (CrCL), cioè in un paziente con CrCL di 60 o 30 ml/min l'esposizione (AUC_τ,ss) ad afatinib è aumentata rispettivamente del 13% e del 42% ed è diminuita rispettivamente del 6% e 20% in un paziente con CrCL di 90 o 120 ml/min, rispetto ad un paziente con CrCL di 79 ml/min (CrCL mediana dei pazienti nella popolazione totale analizzata).

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, evidenziata da valori anomali della funzionalità epatica, non sono state osservate variazioni significative dell'esposizione ad afatinib.

Altre caratteristiche/fattori intrinseci dei pazienti

Altre caratteristiche/fattori intrinseci dei pazienti con un impatto significativo sull'esposizione ad afatinib sono stati: punteggio del performance status ECOG, livelli di lattato deidrogenasi, livelli di fosfatasi alcalina e proteine totali. Le dimensioni degli effetti individuali di queste covariate non sono state clinicamente rilevanti.

Storia di fumo, consumo di alcol o presenza di metastasi epatiche non hanno avuto conseguenze significative sulla farmacocinetica di afatinib.

La somministrazione orale di dosi singole a topi e a ratti indica una tossicità acuta relativamente bassa di afatinib.

In studi con somministrazioni orali ripetute fino a 26 settimane a ratti e 52 settimane a cavie, gli effetti principali sono stati osservati sulla cute (alterazioni cutanee, atrofia epiteliale e follicolite nei ratti), nel tratto gastrointestinale (diarrea, erosioni nello stomaco, atrofia epiteliale in ratti e cavie) e nell'apparato urogenitale (in ratti e cavie). In parte queste alterazioni si sono manifestate ad esposizioni sistemiche relative al di sotto o entro l'intervallo clinicamente rilevante. Inoltre in entrambe le specie è stata osservata in diversi organi un'atrofia epiteliale mediata dalla farmacodinamica.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con Giotrif.

In un ceppo del test di mutagenicità batterica (Ames) e alle concentrazioni citotossiche del test di aberrazione cromosomica in vitro è stata osservata una reazione debolmente positiva ad afatinib. Tuttavia, poiché non è stato possibile dimostrare alcun potenziale mutageno o genotossico alle concentrazioni non citotossiche del test di aberrazione cromosomica, nel test di micronucleo in vivo sul midollo osseo, nel test della cometa in vivo e in un test orale di mutazione in vivo su Muta™-Mouse di 4 settimane, non si presume per afatinib alcun potenziale cancerogeno basato su un meccanismo genotossico.

Tossicità per la riproduzione

Dato il suo meccanismo d'azione, Giotrif presenta una potenziale tossicità per la riproduzione.

Tuttavia, gli studi di sviluppo embrio-fetale condotti con afatinib non hanno fornito evidenza di teratogenicità fino a dosi letali per la madre. Le alterazioni osservate si limitavano ad anomalie scheletriche sotto forma di ossificazione incompleta/elementi non ossificati (ratti), ad aborti, minor peso dei feti e alterazioni viscerali e cutanee (conigli). La rispettiva esposizione sistemica totale (AUC) era o lievemente superiore (2,2 volte nei ratti) o inferiore (0,3 volte nei conigli) ai corrispondenti livelli nell'uomo.

Anche se sono state misurate concentrazioni elevate nella placenta dei ratti, il trasferimento transplacentare è stato limitato. Solo al momento T_max sono state misurate concentrazioni rilevanti nel fegato degli embrioni dei ratti.

Afatinib radiomarcato somministrato per via orale ai ratti il giorno 11 dell'allattamento è stato rilevato in quantità elevate nel latte delle madri. Le concentrazioni medie nel latte dopo 1 ora e 6 ore dalla somministrazione erano rispettivamente di circa 80 e 150 volte superiori rispetto alla concentrazione nel plasma.

Uno studio di fertilità condotto su ratti maschi e femmine con dosi orali fino alla massima dose tollerata non ha rivelato alcun effetto significativo sulla fertilità. L'esposizione sistemica totale (AUC_0-24) raggiunta nei ratti maschi e femmine rientrava o era al di sotto dell'intervallo osservato nei pazienti (rispettivamente 1,3 e 0,51 volte).

Uno studio condotto sui ratti con somministrazione orale fino alla massima dose tollerata non ha rivelato effetti significativi sullo sviluppo pre/postnatale. Gli effetti si sono limitati ad un minore peso alla nascita e ad un aumento ponderale ridotto della prole, senza comunque incidere in modo rilevante sul raggiungimento di fasi di sviluppo importanti, sulla maturazione sessuale o sulla performance nei test comportamentali. L'esposizione sistemica totale più alta (AUC_0-24) raggiunta nei ratti femmina era inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti (0,23 volte).

Fototossicità

In base ai risultati del test di fototossicità in vitro 3T3 si deduce che Giotrif può essere potenzialmente fototossico.

Incompatibilità

Non note.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

63042 (Swissmedic)

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Settembre 2023