TAFINLAR caps 75 mg

Principi attivi

Dabrafenib sotto forma di dabrafenib mesilato.

Sostanze ausiliarie

Capsule rigide:

cellulosa microcristallina, magnesio stearato, silice colloidale, ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171), ipromellosa (E464), gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico, ammonio idrossido.

Compresse per la preparazione di una sospensione orale:

mannitolo (E421), cellulosa microcristallina (E460), crospovidone (E1202), ipromellosa (E464), acesulfame potassico (E950), magnesio stearato (E470b), aroma artificiale di bacche (maltodestrina, glicole propilenico 0.036 mg [E1520], aromi artificiali, trietile citrato [E1505], alcool benzilico < 0.00078 mg [E1519]), silice colloidale (E551).

Capsule rigide da 50 mg e 75 mg.

Compresse da 10 mg per la preparazione di una sospensione orale.

Indicazione omologata temporaneamente

Glioma a basso grado (Low-Grade Gliom, LGG)

Tafinlar in combinazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno affetti da glioma a basso grado (Low-Grade Gliom, LGG) con una mutazione BRAF V600E, che richiedono una terapia sistemica.

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione/queste indicazioni viene/vengono omologata/e in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazioni omologate in via ordinaria

Melanoma non resecabile o metastatico

• Tafinlar in combinazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (V600E/K).
• Tafinlar è indicato per il trattamento di pazienti adulti naïve alla chemioterapia affetti da melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E (cfr. «Proprietà/effetti»). Per la diagnosi della mutazione V600E è necessario effettuare un test per la mutazione BRAF validato.

Trattamento adiuvante del melanoma

Tafinlar in combinazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti affetti da melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico

Tafinlar^® in combinazione con trametinib può essere usato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; Non-Small Cell Lung Cancer) in stadio metastatico con mutazione BRAF V600E.

Tumori solidi non resecabili o metastatici

Tafinlar in combinazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con un tumore solido non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E che è progredito dopo un precedente trattamento e per il quale non esistono opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti (cfr. «Efficacia clinica»).

Tafinlar non è indicato nei pazienti con tumori BRAF wild-type o con carcinoma del colon-retto a causa della loro nota resistenza intrinseca all'inibizione di BRAF (cfr. «Meccanismo d'azione»).

Il trattamento con Tafinlar deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'impiego di medicamenti oncologici.

Tafinlar è disponibile in commercio in due forme farmaceutiche: in capsule e in compresse per la preparazione di una sospensione orale.

Prima dell'assunzione di Tafinlar si deve confermare, mediante un test validato, la presenza di una mutazione BRAF V600 in base all'indicazione omologata.

Posologia abituale

Nei pazienti adulti, la dose raccomandata di Tafinlar, usato sia in monoterapia che in combinazione con trametinib, è di 150 mg di Tafinlar (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (corrispondente ad una dose totale giornaliera di 300 mg) indipendentemente dal peso corporeo.

Nei pazienti pediatrici, la dose raccomandata di Tafinlar è calcolata in funzione del peso (Tabella 1 per le capsule e Tabella 2 per le compresse).

Tabella 1: Dose raccomandata in funzione del peso corporeo per Tafinlar capsule per i pazienti pediatrici (peso corporeo ≥26 kg)

Tabella 2: Dose raccomandata in funzione del peso corporeo per Tafinlar compresse per la preparazione di una sospensione orale

Schema di somministrazione

Tafinlar deve essere assunto almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi.

Tafinlar deve essere assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Se si assume Tafinlar in combinazione con trametinib, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora, insieme alla dose del mattino o alla dose della sera di Tafinlar. Poiché la farmacocinetica dell'assunzione serale di trametinib non è stata studiata, è preferibile optare per l'assunzione al mattino.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di biotecnologici, si raccomanda, in occasione di ogni trattamento, di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto.

Capsule rigide

Le capsule rigide di Tafinlar devono essere ingerite intere senza essere masticate né frantumate.

Compresse per la preparazione di una sospensione orale

Le compresse per la preparazione di una sospensione orale di Tafinlar devono essere assunte solo sotto forma di sospensione e non devono essere ingerite intere, masticate né frantumate.

La sospensione orale si prepara nel bicchierino dosatore incluso nella confezione. Tafinlar sospensione sotto forma di compresse per la preparazione di una sospensione orale può essere assunto in tre modi: bevendo la sospensione dal bicchierino dosatore, ingerendo la sospensione da una siringa orale riempita con la sospensione prelevata dal bicchierino dosatore oppure assumendo la sospensione tramite sondino gastrico.

Si deve fare attenzione ad assumere l'intera dose. Possono volerci 3 minuti (o più) fino al completo scioglimento delle compresse. Appena disciolte, la sospensione deve apparire di colore bianco lattiginoso.

La sospensione deve essere assunta entro 30 minuti dallo scioglimento delle compresse. Se sono trascorsi più di 30 minuti, la sospensione deve essere eliminata nel rispetto delle disposizioni vigenti localmente e la preparazione deve essere ricominciata da capo.

Istruzioni per l'uso complete e illustrate riguardanti le compresse per la preparazione di una sospensione orale sono riportate nella rubrica «Istruzioni per l'uso».

Durata della terapia

Il trattamento verrà proseguito fino a quando non verrà rilevata la progressione o fino a quando non si verificheranno eventi di tossicità inaccettabili (cfr. Tabelle 3–6). Se viene rilevata progressione tumorale, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di trattamento adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un massimo di 12 mesi, a meno che non si manifesti una recidiva della malattia o tossicità inaccettabile.

La durata raccomandata del trattamento per i pazienti pediatrici con LGG si estende fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Al riguardo si deve tenere conto che negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici con LGG sono state osservate nette differenze nella valutazione dell'efficacia tra la valutazione indipendente e i centri di sperimentazione, che ha incluso anche la determinazione di una progressione della malattia (cfr. anche «Efficacia clinica»). Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sull'uso prolungato e la durata ottimale della terapia con Tafinlar in combinazione con trametinib nella popolazione pediatrica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La durata mediana della terapia nei rispettivi studi clinici è stata di circa 24 mesi (cfr. «Efficacia clinica»). In aggiunta, sono disponibili solo dati limitati su pazienti con LGG di età superiore ai 18 anni che richiedono una prima terapia sistemica. Pertanto, la prosecuzione del trattamento fino all'età adulta dipende dalla valutazione del medico circa i vantaggi e i rischi per il singolo paziente.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Monoterapia e combinazione con trametinib

In caso di reazioni indesiderate, può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento (cfr. Tabelle 3–6).

In caso di reazioni indesiderate nella forma di un carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o di un melanoma primario di nuova insorgenza, non si raccomandano adeguamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere sospeso temporaneamente se la temperatura corporea del paziente è ≥38.5°C. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le raccomandazioni per la riduzione graduale e l'adeguamento della dose sono riportate nelle Tabelle 3–6. Tafinlar in capsule deve essere interrotto definitivamente se la dose di 50 mg due volte al giorno non è tollerata (Tabella 3 e 4). Nei pazienti che non possono aumentare la dose in capsule a > 50 mg due volte al giorno per diverse settimane, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Tafinlar compresse per la preparazione di una sospensione orale deve essere interrotto definitivamente se non è tollerato alla dose di 10 mg due volte al giorno o al massimo dopo tre riduzioni della dose (Tabella 5).

Tabella 3: Livelli raccomandati di riduzione della dose di Tafinlar capsule nei pazienti adulti

Per le istruzioni posologiche di trametinib, cfr. la rubrica «Posologia/impiego» dell'Informazione professionale di trametinib.

Tabella 4: Livelli raccomandati di riduzione della dose di Tafinlar capsule nei pazienti pediatrici

Tabella 5: Livelli raccomandati di riduzione della dose di Tafinlar compresse per la preparazione di una sospensione orale calcolata in funzione del peso

Tabella 6: Adeguamenti raccomandati della posologia di Tafinlar in presenza di effetti collaterali

Per gli adeguamenti della dose di trametinib in caso di effetti collaterali attenersi alle indicazioni contenute nell'Informazione professionale di trametinib.

Se le reazioni indesiderate in un paziente vengono controllate in modo efficace, è possibile considerare una nuova titolazione a livelli appropriati come per la riduzione della dose. Non superare la dose iniziale raccomandata, cfr. le Tabelle 3 e 4 per i livelli di riduzione della dose raccomandati per Tafinlar capsule rigide e la Tabella 5 per i livelli di riduzione della dose raccomandati per Tafinlar compresse dispersibili.

Se durante il trattamento concomitante di Tafinlar con trametinib si verificano eventi di tossicità correlati al trattamento, le dosi di entrambi i medicamenti devono essere contemporaneamente ridotte oppure i trattamenti devono essere sospesi o interrotti definitivamente, con le eccezioni riportate di seguito.

Eccezioni per le quali solo Tafinlar richiede un adeguamento della dose:

• Uveite

Trattamento della piressia

La terapia deve essere sospesa (Tafinlar se somministrato come monoterapia, o Tafinlar più trametinib se usati in combinazione) se la temperatura corporea di un paziente è ≥38°C (≥100.4°F). In caso di recidiva, è possibile sospendere la terapia già al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento antipiretico, ad es. con ibuprofene o paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con Tafinlar, o con Tafinlar e trametinib somministrati in combinazione, deve essere ripreso quando il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore, nelle modalità che seguono:

• allo stesso livello di dose,
• oppure ridotto di un livello di dose se la piressia è ricorrente e/o è accompagnata da altri sintomi gravi come disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Deve essere considerato l'uso di corticosteroidi nel caso in cui gli antipiretici risultino insufficienti.

Trattamento dell'uveite

Si deve tentare di controllare l'uveite con una terapia oculistica locale senza alterare il dosaggio di Tafinlar. Se l'uveite non risponde alla terapia oculare locale, il trattamento con Tafinlar deve essere sospeso fino alla riduzione dell'infiammazione oculare e, successivamente, deve essere ripreso con una dose di Tafinlar ridotta di un livello di dose. Se Tafinlar viene assunto in combinazione con trametinib, non sono necessari adeguamenti della dose di trametinib.

Per informazioni sull'adeguamento della dose raccomandato per trametinib, cfr. l'Informazione professionale di Mekinist.

Terapia combinata

Se Tafinlar viene somministrato in combinazione con trametinib, consultare l'Informazione professionale di Mekinist riguardo le istruzioni posologiche di Mekinist (cfr. Informazione professionale di Mekinist, «Posologia/impiego»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose per i pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i disturbi lievi della funzionalità epatica non hanno un impatto significativo sulla clearance orale di dabrafenib o sulla concentrazione dei suoi metaboliti (cfr. «Farmacocinetica»). Poiché non sono disponibili dati clinici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi, non è possibile fornire alcuna informazione sulla necessità di un adeguamento della dose. Dabrafenib e i suoi metaboliti sono principalmente soggetti al metabolismo epatico e all'escrezione biliare. Pertanto, i pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi possono essere maggiormente esposti a dabrafenib e presentare un maggior rischio di effetti indesiderati a causa dell'aumentata esposizione al medicamento. Prestare cautela durante la somministrazione di Tafinlar in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non ha un impatto significativo sulla clearance orale di dabrafenib o sulla concentrazione dei suoi metaboliti (cfr. «Farmacocinetica»). Poiché non sono disponibili dati clinici su pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, non è possibile fornire alcuna informazione sulla necessità di un adeguamento della dose. Prestare cautela durante la somministrazione di Tafinlar in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

L'uso di Tafinlar in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non ha ottenuto l'omologazione. Tenendo conto del riscontro della tossicità renale di Tafinlar negli studi di tossicità su ratti giovani, questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici con Tafinlar (cfr. «Tossicità generale»). Per i bambini di età compresa tra 1 e 2 anni sono disponibili solo dati limitati relativamente a sicurezza ed efficacia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Genotipo/Polimorfismi genetici

La sicurezza e l'efficacia di Tafinlar non sono state comprovate in pazienti con melanoma wild-type o NSCLC wild-type con mutazione BRAF, di conseguenza Tafinlar non deve essere somministrato a pazienti affetti da melanoma wild-type o NSCLC wild-type con mutazione BRAF (cfr. «Proprietà/effetti»).

Somministrazione ritardata della dose

Non recuperare una dose saltata se mancano meno di 6 ore alla prossima dose programmata.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Eventi febbrili non infettivi severi

In alcuni studi clinici condotti con Tafinlar in monoterapia o con Tafinlar in combinazione con trametinib sono stati segnalati eventi febbrili (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia combinata. La maggior parte degli eventi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia. Circa un terzo dei pazienti trattati con terapia combinata in cui si è verificata la piressia, presentavano tre o più eventi.

La piressia può essere accompagnata da gravi brividi, disidratazione e ipotensione che, in alcuni casi, possono portare a insufficienza renale acuta. Durante e dopo un evento febbrile severo, i livelli di creatinina sierica devono essere monitorati e il paziente deve essere esaminato per ulteriori controlli di insufficienza renale.

Sono stati osservati eventi febbrili non infettivi severi. Negli studi clinici, tali eventi hanno risposto positivamente alla sospensione temporanea del trattamento e/o alla riduzione della dose così come alle misure di supporto (inclusa la somministrazione di antipiretici steroidei e non steroidei).

Un confronto tra studi su 1810 pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato una riduzione dell'incidenza di piressia grave e di altri eventi indesiderati associati alla piressia quando è stato sospeso temporaneamente il trattamento combinato Tafinlar-trametinib rispetto all'interruzione del solo Tafinlar. Pertanto, si raccomanda di sospendere temporaneamente la somministrazione di Tafinlar e trametinib quando la temperatura corporea del paziente è ≥38°C (≥100.4°F). In caso di ricaduta, è possibile sospendere temporaneamente la terapia già al primo sintomo di piressia (cfr. «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»).

Per il trattamento della piressia, si vedano anche le linee guida sull'adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Tafinlar, che contiene una frazione di sulfonamide, ha un potenziale rischio di anemia emolitica nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Monitorare i pazienti con deficit di G6PD per i segni di anemia emolitica durante l'assunzione di Tafinlar.

Iperglicemia

Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con Tafinlar hanno riportato livelli glicemici elevati nel sangue. Nei pazienti con diabete o iperglicemia, i livelli glicemici devono essere monitorati attentamente durante la terapia con Tafinlar.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Sia in caso di Tafinlar in monoterapia sia in trattamento combinato con trametinib sono stati segnalati casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC; compresi i casi classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto; cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio MEK115306 di fase III, il cuSCC si è verificato nel 10% (22/211) dei pazienti trattati con Tafinlar in monoterapia, con un tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di 8 settimane circa. Il cuSCC si è verificato nel 3% (6/209) dei pazienti trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib e, in questo caso, gli eventi si sono verificati successivamente, con un tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza da 20 a 32 settimane. Più del 90% dei pazienti trattati con Tafinlar e nei quali si è verificato un cuSCC ha continuato a ricevere Tafinlar senza adeguamenti della dose. Nello studio di fase III sul trattamento adiuvante del melanoma, l'1% (6/435) dei pazienti trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib presentava carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), rispetto all'1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano alla prima occorrenza di cuSCC era di circa 18 settimane.

Si raccomanda di effettuare un esame della cute prima di avviare la terapia con Tafinlar e ogni 2 mesi nel corso del trattamento. Si raccomanda, inoltre, di effettuare esami della cute su base regolare, ogni
2–3 mesi, e fino a sei mesi dopo la fine della terapia con Tafinlar oppure fino all'avvio di una nuova terapia antineoplastica.

In presenza di cuSCC, ricorrere all'escissione dermatologica e proseguire il trattamento con Tafinlar con il medesimo dosaggio. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Melanoma primario di nuova insorgenza

Negli studi clinici sono stati riportati casi di melanoma primario di nuova insorgenza durante il trattamento con Tafinlar. Tali casi sono stati rilevati entro i primi 5 mesi di trattamento, sono stati trattati con escissione e non hanno richiesto alcuna modifica del trattamento. Nello studio clinico di fase III sul trattamento adiuvante del melanoma, casi di melanoma primario di nuova insorgenza si sono verificati in < 1% (1/435) dei pazienti trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib, rispetto all'1% (6/432) dei pazienti trattati con placebo.

Come precedentemente descritto per il carcinoma cutaneo a cellule squamose, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di lesioni cutanee.

Ulteriori informazioni sulle avvertenze e misure precauzionali in relazione a un trattamento con trametinib si trovano nell'Informazione professionale di Mekinist.

Tumori maligni recidivanti/secondari non cutanei

Studi in vitro hanno dimostrato l'attivazione paradossa della via di segnalazione MAP-chinasi in caso di esposizione delle cellule BRAF wild-type con mutazioni NRAS a inibitori del BRAF. Nei pazienti in trattamento con Tafinlar, ciò può comportare un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei. Durante l'assunzione di inibitori del BRAF sono stati osservati casi di tumori maligni associati al RAS.

Nel confronto tra Tafinlar in combinazione con trametinib e il placebo, lo studio di fase III sul trattamento adiuvante del melanoma ha rilevato la presenza di tumori maligni secondari non cutanei o tumori maligni recidivanti nell'1% (5/435) dei pazienti in terapia attiva, rispetto all'1% (3/432) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

I pazienti devono essere monitorati in base alle condizioni cliniche. Nei pazienti con tumore non cutaneo caratterizzato da mutazione RAS è necessario considerare i rischi e i benefici prima di proseguire la terapia con Tafinlar. Durante la terapia combinata Tafinlar-trametinib non sono necessari adeguamenti della dose di trametinib.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti come misura minima ad un esame della testa e del collo con ispezione visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi nonché a scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni 3 mesi e una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni rettali e (nelle donne) pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa come clinicamente indicato.

Fino a 6 mesi dal termine della terapia con Tafinlar o all'avvio di una nuova terapia antineoplastica, i pazienti devono essere regolarmente monitorati per tumori maligni non cutanei ricorrenti/secondari.

Uveite

Il trattamento con Tafinlar è stato associato allo sviluppo di uveite (irite inclusa). Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi legati alla funzione visiva (ad es. disturbi della vista, fotofobia e dolore oculare; cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti trattati con Tafinlar in combinazione con Mekinist sono stati segnalati casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi di una sindrome simile alla sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada. In questi casi può essere preso in considerazione un trattamento sistemico con corticosteroidi.

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite in < 1% dei partecipanti trattati con Tafinlar affetti da melanoma metastatico. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta nell'1% dei partecipanti trattati con Tafinlar affetti da NSCLC. Uno di questi eventi si è verificato il primo giorno di trattamento e successivamente alla ripresa della terapia con un dosaggio ridotto. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, l'1% dei pazienti trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib riportava pancreatite, rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo.

Eventuali dolori addominali inspiegabili devono essere prontamente valutati, tra l'altro, mediante la determinazione della lipasi e dell'amilasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando riprendono nuovamente il trattamento con Tafinlar in seguito a un episodio di pancreatite.

Emorragie

Eventi emorragici, fra cui eventi emorragici gravi in aree critiche del corpo e degli organi, si sono verificati in pazienti che hanno usato Tafinlar in combinazione con trametinib (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici con questa combinazione, le emorragie sono state segnalate nel 17% dei pazienti e il 3% ha avuto un'emorragia gastrointestinale. Sei dei 559 pazienti (1%) con melanoma non resecabile o metastatico che hanno ricevuto Tafinlar in combinazione con trametinib hanno avuto episodi di emorragia intracranica fatali. Sono stati osservati tre casi nello studio MEK115306 (COMBI-d) e tre nello studio MEK116513 (COMBI-v). Nel trattamento adiuvante del melanoma non si sono verificati eventi emorragici fatali nello studio di fase III.

Due dei 93 partecipanti (2%) trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib in uno studio di fase II per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; Non-Small Cell Lung Cancer) hanno riportato emorragie fatali (un caso di emorragia subaracnoidea e un caso di emorragia retroperitoneale). Se i pazienti sviluppano sintomi di emorragia intracranica è richiesta assistenza medica immediata.

Il rischio di eventi emorragici può aumentare in caso di somministrazione concomitante di una terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati secondo indicazione clinica.

In caso di emorragie di grado 4 è necessario interrompere definitivamente Tafinlar, così come in caso di emorragie di grado 3 che non migliorano.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Quando Tafinlar viene utilizzato in combinazione con trametinib può verificarsi tromboembolismo venoso (TEV), comprese trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare. I pazienti devono essere informati che, qualora manifestassero sintomi di TEV, devono consultare immediatamente un medico. In caso di embolia polmonare potenzialmente letale, il trattamento con trametinib e dabrafenib deve essere interrotto definitivamente.

Gravi reazioni cutanee indesiderate (SCAR)

Durante la terapia con dabrafenib in combinazione con trametinib sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee indesiderate, incluse la Sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi.

Durante la terapia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se si sospetta una grave reazione cutanea indesiderata, dabrafenib e trametinib devono essere interrotti definitivamente.

Interazioni

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Pertanto, la somministrazione concomitante di forti induttori di tali enzimi deve essere evitata per quanto possibile, poiché questi possono limitare l'efficacia di Tafinlar.

Dabrafenib è un induttore degli enzimi metabolizzanti e può avere azione induttiva sui trasportatori.

La somministrazione concomitante di Tafinlar con medicamenti che sono substrati sensibili per gli enzimi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2B6 (ad es. contraccettivi orali) oppure substrati per i trasportatori, può comportare una perdita di efficacia di tali medicamenti e deve essere generalmente evitata, a meno che non sia possibile adeguare la dose (cfr. «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell'esposizione a warfarin. L'inizio o la fine di un trattamento con dabrafenib, quando somministrato in concomitanza con warfarin, acenocumarolo e fenprocumone, richiedono cautela così come un monitoraggio più rigoroso del rapporto internazionale normalizzato (INR, International Normalized Ratio).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse (compresse per la preparazione di una sospensione orale)

Ogni compressa per sospensione orale contiene < 0.00078 mg di alcool benzilico. L'alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

Non somministrare questo medicamento a bambini piccoli (sotto i 3 anni) per più di una settimana, salvo consiglio del medico o del farmacista. Nei bambini piccoli, il rischio è maggiore a causa dell'accumulo.

Richiamare l'attenzione delle pazienti in gravidanza o che potrebbero esserlo sul potenziale rischio per il feto dovuto alla sostanza ausiliaria alcool benzilico, che si accumula nel tempo e può causare un'acidosi metabolica. Usare con cautela nei pazienti con funzione epatica o renale compromessa, giacché l'alcool benzilico si accumula nel tempo e può causare un'acidosi metabolica.

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Nell'esperienza post-marketing di Tafinlar in combinazione con Mekinist (trametinib) è stata osservata HLH. L'HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da un'attivazione patologica del sistema immunitario. Se l'HLH non viene riconosciuta e trattata precocemente, è spesso letale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica, quali piressia, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenie, linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi compaiono solitamente entro 2 mesi dall'inizio del trattamento, ma è possibile un'insorgenza più tardiva. Se si sospetta un'HLH, il trattamento deve essere sospeso temporaneamente. Dopo la conferma della presenza di HLH, il trattamento deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato per l'HLH.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Casi di TLS, anche fatali, sono stati segnalati in pazienti trattati con Mekinist in combinazione con Tafinlar. I fattori di rischio per la TLS includono tumori in rapida crescita, alto carico tumorale, disturbi della funzione renale e disidratazione. I pazienti con fattori di rischio per la TLS devono essere attentamente monitorati. Deve essere presa in considerazione la profilassi (ad es. idratazione per via endovenosa e trattamento dell'alto livello di acido urico prima di iniziare il trattamento) e i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici nella fase di crescita sono soggetti a una potenziale terapia a lungo termine con Tafinlar in combinazione con trametinib. Somministrati contemporaneamente, i due medicamenti hanno effetto su una catena di trasduzione del segnale, che riveste un ruolo importante nella regolazione dello sviluppo di cellule e tessuti (cfr. «Meccanismo d'azione»). In questo contesto, i dati disponibili sulla popolazione pediatrica sono limitati (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Non sono dunque disponibili dati sufficienti in merito a sicurezza ed efficacia dell'uso prolungato e alla durata ottimale del trattamento con Tafinlar in combinazione con trametinib nella popolazione pediatrica. Nei relativi studi clinici, la durata mediana della terapia e del follow-up è stata pari a circa 24 e 26 mesi, rispettivamente (cfr. «Efficacia clinica»). Le conseguenze a lungo termine del guadagno ponderale osservato molto spesso con il trattamento di combinazione non sono al momento chiare. Benché finora non sia stato segnalato alcun aumento della frequenza di tumori maligni secondari nella popolazione pediatrica, attualmente non è possibile effettuare una valutazione conclusiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sulla sicurezza e sull'efficacia in bambini di età compresa tra 1 e 2 anni sono disponibili solo dati limitati.

Il contributo di Tafinlar e trametinib sull'efficacia della combinazione nei pazienti pediatrici affetti da LGG non è chiaro, poiché manca un confronto diretto tra combinazione e monoterapie su una popolazione di pazienti che sia sufficientemente rappresentativa.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I criteri comuni di esclusione per tutti gli studi su Tafinlar sono stati: mutazione BRAF wild-type o non- V600; anamnesi o segni di rischio cardiovascolare; basso stato di performance; noto deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). I criteri di esclusione specifici per lo studio sono riportati nella rubrica «Efficacia clinica».

Tafinlar in monoterapia

Effetto di Tafinlar su altri medicamenti

Dabrafenib ha determinato un aumento dose-dipendente della concentrazione di mRNA di CYP2B6 e CYP3A4 negli epatociti umani fino a 32 volte maggiore di quella dei controlli e, in vivo, si è rivelato essere un induttore di CYP3A4 e CYP2C9. In uno studio clinico con 12 partecipanti, la somministrazione concomitante di una dose singola di midazolam, substrato di CYP3A4, durante l'assunzione regolare di dabrafenib ha comportato una riduzione dell'AUC e della C_max di midazolam del 74% e del 61%, rispettivamente, in confronto a una singola dose di midazolam senza dabrafenib. In un altro studio con 14 partecipanti, la somministrazione ripetuta di dabrafenib ha ridotto l'AUC del 37% e del 33%, rispettivamente, dopo singole dosi di S-warfarin (substrato di CYP2C9) e R-warfarin (substrato di CYP3A4/CYP1A2), con un aumento minimale della C_max (del 18% e del 19%, rispettivamente). Dabrafenib può inoltre essere induttore di altri enzimi, tra cui CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad es. P-glicoproteina, P-gp).

La somministrazione concomitante di Tafinlar con medicamenti che sono influenzati dall'induzione di questi enzimi durante l'assunzione di Tafinlar, ad es. contraccettivi ormonali (cfr. «Gravidanza, allattamento»), anticoagulanti (ad es. acenocumarolo, warfarin, rivaroxaban), corticosteroidi (ad es. desametasone), sostanze antiretrovirali (ad es. amprenavir, atazanavir, darunavir), statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad es. atorvastatina, simvastatina) o immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), può comportare una riduzione della concentrazione e la perdita di efficacia. Ove possibile, è necessario prendere in considerazione la sostituzione di tali medicamenti. L'effetto di dabrafenib sull'esposizione di fenprocumon e acenocumarolo non è ancora stato valutato. Se la somministrazione concomitante è necessaria, i pazienti devono essere monitorati per eventuali perdite di efficacia.

Dabrafenib è un inibitore in vitro del polipeptide trasportatore dell'anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1) e di OATP1B3; non è possibile escludere una rilevanza clinica di questa proprietà. Per questo motivo, è necessario prestare cautela quando si somministra dabrafenib in concomitanza ai substrati OATP1B1 o OATP1B3, ad es. statine.

Sebbene Dabrafenib e i suoi metaboliti idrossi-dabrafenib, carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib si siano dimostrati inibitori in vitro del polipeptide trasportatore dell'anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), di OATP1B3, del trasportatore dell'anione organico (OAT) 1 e di OAT3, il rischio di interazione farmacologica durante l'esposizione clinica è minimo. Dabrafenib e desmetil-dabrafenib hanno anche dimostrato di essere inibitori moderati della proteina di resistenza del carcinoma mammario umano (BCRP); tuttavia, il rischio di interazione farmacologica è minimo in caso di esposizione clinica.

Né dabrafenib né i suoi 3 metaboliti hanno mostrato un effetto inibitorio sulla P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Sono attese interazioni con molti medicamenti eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l'adeguamento della dose non è così facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell'efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicamenti devono essere usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

Si ritiene che il numero dei medicamenti interessati da possibili interazioni farmacologiche sia elevato, sebbene l'entità dell'interazione possa variare. I gruppi di medicamenti che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:

• Analgesici (ad es. fentanyl, metadone)
• Antibiotici (ad es. claritromicina, doxicillina)
• Agenti antitumorali (ad es. cabazitaxel)
• Anticoagulanti (ad es. acenocumarolo, fenprocumon, warfarin)
• Antiepilettici (ad es. carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)
• Antipsicotici (ad es. aloperidolo)
• Calcio-antagonisti (ad es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
• Glicosidi cardiaci (ad es. digossina)
• Corticosteroidi (ad es. desametasone, metilprednisolone)
• Antivirali anti-HIV (ad es. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
• Contraccettivi ormonali
• Ipnotici (ad es. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
• Statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad es. atorvastatina, simvastatina)

È probabile che l'insorgenza dell'induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Dopo la sospensione di dabrafenib, la compensazione dell'induzione è graduale, le concentrazioni di substrati sensibili degli enzimi CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e dei substrati di trasporto possono aumentare e, inoltre, i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario adeguare la dose di questi medicamenti. La combinazione con medicamenti che aumentano il pH gastrico come inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 e antiacidi non è stata valutata. La combinazione con tali medicamenti può influire sull'assorbimento di dabrafenib a causa della solubilità pH-dipendente di dabrafenib e deve pertanto essere evitata.

Effetto di altri medicamenti su Tafinlar

Nei test in vitro preclinici è stato dimostrato che dabrafenib viene metabolizzato principalmente tramite il CYP2C8 e il CYP3A4, mentre idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Durante la somministrazione concomitante di dabrafenib (a dosi ripetute) con ketoconazolo (inibitore di CYP3A4), i dati di farmacocinetica hanno mostrato un aumento della C_max di dabrafenib del 33% e dell'AUC del 71% così come un aumento dell'AUC di idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib dell'82 e del 68%, rispettivamente. Per carbossi-dabrafenib è stata osservata una riduzione del 16% dell'AUC. In caso di somministrazione concomitante con gemfibrozil (inibitore di CYP2C8), in questo studio è stato osservato un aumento dell'AUC di dabrafenib del 47% ma non un aumento della C_max. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤13%).

È quindi probabile che gli inibitori o induttori forti di CYP2C8 o CYP3A4 aumentino o diminuiscano le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, devono essere usati principi attivi alternativi durante la somministrazione concomitante con dabrafenib. Prestare cautela durante la somministrazione concomitante di dabrafenib con inibitori forti (ad es. ketoconazolo, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) o induttori (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) del CYP2C8 o del CYP3A4.

Dabrafenib è un substrato della P-gp umana e della BCRP-1 murina in vitro. Tuttavia, queste molecole di trasporto hanno effetti minimi sulla biodisponibilità orale e sull'eliminazione di dabrafenib; per questo motivo, il rischio di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con gli inibitori di P-gp o BCRP è basso.

Effetto di medicamenti che modificano il pH gastrico

I medicamenti che influenzano il pH gastrico (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di dabrafenib e ridurne pertanto la biodisponibilità. Tuttavia, non sono stati effettuati studi clinici specifici in merito. L'effetto sull'efficacia di Tafinlar non è noto.

Terapia combinata Tafinlar-trametinib

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e di trametinib 2 mg una volta al giorno non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti della C_max e dell'AUC di dabrafenib o trametinib, con aumenti della C_max e dell'AUC di dabrafenib del 16% e del 23%, rispettivamente. Per mezzo di un'analisi farmacocinetica di popolazione, è stata stimata una diminuzione irrilevante della biodisponibilità di trametinib, corrispondente a una riduzione del 12% dell'AUC, per la somministrazione concomitante di dabrafenib con trametinib.

Gravidanza

I pazienti di sesso femminile e maschile devono utilizzare metodi affidabili di contraccezione:

Donne: le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e nelle prime due settimane dopo la fine del trattamento con Tafinlar così come per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose di trametinib (metodi che assicurano un'incidenza di gravidanze inferiore all'1%).

Se Tafinlar viene somministrato in monoterapia o in combinazione con trametinib in gravidanza, o se una donna rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il nascituro.

Le donne in età fertile che ricevono Tafinlar in combinazione con trametinib devono essere informate del fatto che Tafinlar può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e che pertanto è necessario utilizzare metodi di contraccezione alternativi (cfr. «Interazioni»).

Uomini: i pazienti di sesso maschile (compresi quelli che si sono sottoposti a vasectomia) con partner sessuali in stato di gravidanza, potenzialmente in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte, devono utilizzare profilattici durante il rapporto sessuale per tutta la durata del trattamento con Tafinlar in monoterapia e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Se i pazienti di sesso maschile ricevono una terapia con Tafinlar in combinazione con trametinib, devono utilizzare profilattici durante il rapporto sessuale per tutta la durata del trattamento con Tafinlar e per almeno 16 settimane dopo il termine del trattamento.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'effetto di Tafinlar sul bambino allattato al seno o sull'effetto di Tafinlar sulla produzione di latte. Non esistono informazioni sull'escrezione di dabrafenib nel latte materno. Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Tafinlar non deve essere usato in monoterapia o in combinazione con trametinib nelle madri in allattamento. È necessario valutare la sospensione dell'allattamento al seno o del trattamento con Tafinlar in monoterapia o in combinazione con trametinib considerando l'importanza dell'allattamento al seno per il bambino rispetto ai benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano con dabrafenib in monoterapia o in combinazione con trametinib. Negli animali sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili (cfr. «Dati preclinici»). I pazienti di sesso maschile devono essere informati del potenziale rischio di compromissione della spermatogenesi potenzialmente irreversibile.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Tafinlar sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Data la farmacologia di Tafinlar, non dovrebbero esserci effetti su tali attività. Se un paziente sia in grado di affrontare attività che richiedono capacità di giudizio nonché motorie e cognitive senza limitazioni, deve essere valutato tenendo conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti collaterali di Tafinlar.

Melanoma non resecabile o metastatico

Tafinlar in monoterapia

Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) descritti di seguito tengono conto di varie fonti di informazioni sulla sicurezza, tra cui studi clinici, rapporti post-marketing e revisioni di letteratura.

La frequenza degli ADR descritti di seguito si basa sui dati di cinque studi clinici in monoterapia condotti su un totale di 578 pazienti con melanoma. Circa il 30% dei pazienti ha ricevuto una terapia con Tafinlar per più di 6 mesi. Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) più frequentemente osservati e segnalati durante il trattamento con Tafinlar (≥15%) sono stati: ipercheratosi, cefalea, piressia, dolore muscolare/articolare, spossatezza, nausea, diarrea, papilloma, perdita di capelli, eruzione cutanea e vomito.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) riportati nei pazienti affetti da melanoma conformemente alla terminologia MedDRA e in base alla classificazione sistemica organica e alla categoria di frequenza. Frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); compresi i rapporti individuali.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Tumori benigni, maligni e aspecifici (incl. cisti e polipi)

Molto comune: papilloma^a (24%), carcinoma cutaneo a cellule squamose^b (cuSCC; 11%).

Comune: cheratosi seborroica, acrochordon (fibromi).

Non comune: melanoma primario di nuova insorgenza.

Disturbo del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Non nota: linfoistiocitosi emofagocitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (14%).

Comune: ipofosfatemia, iperglicemia.

Patologia del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (30%).

Comune: neuropatia periferica.

Patologie dell'occhio

Non comune: uveite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (13%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (25%), vomito (18%), diarrea (16%), stipsi (10%).

Non comune: pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: ipercheratosi (32%), perdita di capelli (23%), eruzione cutanea (20%),sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (14%).

Comune: cute secca, cheratosi attinica, lesione cutanea, eritema, prurito, reazione di fotosensibilità.

Non comune: pannicolite.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): fenomeno di recall.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (29%), mialgia (15%), dolore articolare (16%).

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta.

Non comune: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (30%), spossatezza (26%), brividi (13%), astenia (11%).

Comune: disturbi simil-influenzali.

Esami diagnostici

Comune: riduzione della LVEF, prolungamento dell'intervallo QT.

Definizioni riepilogative

^a Papilloma, papilloma cutaneo

^b Carcinoma cutaneo a cellule squamose: SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma

^c Dopo l'introduzione sul mercato sono stati inoltre osservati casi di fotosensibilità. Tutti i casi riportati negli studi clinici hanno presentato il grado di gravità 1 e non hanno richiesto un adeguamento della dose.

Terapia combinata Tafinlar-trametinib

Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) descritti di seguito tengono conto di varie fonti di informazioni sulla sicurezza, tra cui studi clinici, rapporti post-marketing e revisioni di letteratura.

La frequenza degli ADR descritti di seguito si basa sulla popolazione complessiva valutata per la sicurezza di 1228 pazienti adulti con melanoma metastatico o inoperabile con mutazione BRAF V600 in stadio III, melanoma con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa con trattamento adiuvante, NSCLC in stadio avanzato e tumori solidi in stadio avanzato.

Tutti i pazienti sono stati trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno e Tafinlar 150 mg due volte al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati in due studi randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v)^a, per il melanoma con mutazione BRAF V600. 435 pazienti del trattamento adiuvante del melanoma in stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa sono stati trattati in uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBI-AD), 93 pazienti per NSCLC con mutazione BRAF V600 in uno studio a coorti multiple non randomizzato di fase II BRF113928 e 141 in uno studio non randomizzato di fase II su tumori solidi con mutazione BRAF V600E in stadio avanzato (studio BRF117019).

Gli effetti collaterali più comuni (incidenza > 20%) di Tafinlar in combinazione con trametinib erano: piressia, stanchezza, nausea, brividi, cefalea, diarrea, vomito, artralgia ed eruzione cutanea.

Frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), compresi i rapporti individuali.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (11%).

Comune: infezione delle vie urinarie, cellulite, follicolite, paronichia, eruzione cutanea pustolosa.

Tumori benigni, maligni e aspecifici (incl. cisti e polipi)

Comune: carcinoma cutaneo a cellule squamose (Squamous Cell Carcinoma, SCC)^b, papilloma^c, cheratosi seborroica.

Non comune: melanoma primario di nuova insorgenza^d, acrochordon (fibromi).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità^e, sarcoidosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (14%).

Comune: disidratazione, iponatriemia, ipofosfatemia, iperglicemia.

Non nota: sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (33%), capogiro (11%).

Comune: neuropatia periferica.

Non comune: sindrome di Guillain-Barré.

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata, compromissione della visione, uveite.

Non comune: corioretinopatia, distacco dell'epitelio pigmentato retinico/distacco retinico (RPED), edema periorbitale.

Patologie cardiache

Comune: frazione di eiezione ridotta, blocco atrioventricolare^l.

Non comune: bradicardia, blocco di branca^m.

Raro: miocardite*.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (17%), emorragia (19%)^f.

Comune: ipotensione, linfedema.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (20%).

Comune: dispnea.

Non comune: polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (38%), diarrea (31%), vomito (29%), dolore addominale (17%)^g, stipsi (14%).

Comune: bocca secca, stomatite.

Non comune: pancreatite, colite.

Raro: perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata (14%), aspartato aminotransferasi aumentata (13%).

Comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, concentrazione della gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (25%), cute secca (13%), prurito (11%), eritema^h (10%).

Comune: dermatite acneiforme, cheratosi attinica, sudorazione notturna, ipercheratosi, alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, lesione della cute, iperidrosi, fessure della cute, pannicolite, fotosensibilità.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dermatite esfoliativa generalizzata.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): fenomeno di recall, dermatosi neutrofila febbrile (sindrome di Sweet), reazioni cutanee associate a tatuaggio*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (26%), mialgia (15%), dolore alle estremità (11%), crampi muscolariⁱ (10%).

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale.

Non comune: nefrite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (57%), stanchezza (38%), brividi (31%), edema periferico (16%), astenia (15%), infezione influenzale (10%).

Comune: infiammazione della mucosa, edema della faccia.

^a Il profilo di sicurezza di MEK116513 è generalmente simile a quello di MEK115306, con le seguenti eccezioni: 1) I seguenti effetti collaterali presentano una categoria di frequenza superiore rispetto a MEK115306: crampi muscolari (molto comune); insufficienza renale e linfedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune). 2) I seguenti effetti collaterali si sono verificati in MEK116513, ma non in MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale (non comune). 3) Il seguente effetto collaterale si è verificato in MEK116513 e BRF115532, ma non in MEK115306 e BRF113928: rabdomiolisi (non comune).

^b Include: SCC cutaneo, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma.

^c Include: papilloma, papilloma cutaneo.

^d Include: melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma a diffusione superficiale in stadio III.

^e Include: ipersensibilità al medicamento.

^f Sanguinamenti da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali.

^g Include: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore.

^h Include: eritema, eritema generalizzato.

ⁱ Include: crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica.

^l Il blocco atrioventricolare include: blocco atrioventricolare, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado e blocco atrioventricolare completo.

^m Il blocco di branca include: blocco di branca destra, blocco di branca sinistra.

*La frequenza si basa sui rapporti della fase post-marketing.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Piressia

Negli studi clinici sono stati riportati casi di piressia. Nell'1% dei pazienti partecipanti agli studi clinici sono stati identificati eventi febbrili non infettivi severi quali piressia accompagnata da rigor severo, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L'insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi severi si verificava tipicamente entro il primo mese di terapia. I pazienti con eventi febbrili non infettivi severi hanno risposto bene alla sospensione temporanea del trattamento e/o alla riduzione della dose con trattamento di supporto.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (compresi quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si è verificato nel 9% dei pazienti trattati con Tafinlar. Circa il 70% di tali eventi si è verificato entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all'insorgenza di 8 settimane. Il 96% dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC sono stati in grado di continuare il trattamento senza modificare la dose.

Melanoma primario di nuova insorgenza

Negli studi clinici con Tafinlar sono stati riportati casi di melanoma primario di nuova insorgenza. I casi sono stati trattati con l'escissione e non hanno richiesto adeguamenti del dosaggio.

Tumori maligni non cutanei

L'attivazione della via di trasduzione del segnale MAP-chinasi nelle cellule BRAF wild-type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS. Negli studi clinici, sono stati riportati casi di tumori maligni con mutazioni RAS con Tafinlar somministrato in combinazione con trametinib (inibitore MEK). I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Riduzione della LVEF

La riduzione della LVEF, che era asintomatica e reversibile nella maggior parte dei casi, è stata riportata nell'1% dei pazienti. I pazienti con LVEF al di sotto del limite inferiore della norma non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib.

Artralgia

Negli studi clinici con Tafinlar l'artralgia è stata riportata con frequenza molto comune (25%), per la maggior parte dei casi con severità di grado 1 e 2, presentandosi solo con frequenza non comune (< 1%) con grado di gravità 3 e mai 4.

Ipofosfatemia

Negli studi clinici con Tafinlar sono stati riportati casi di ipofosfatemia con frequenza comune (7%). Circa la metà di questi casi (4%) era di grado di severità 3.

Pancreatite

Nei pazienti trattati con Tafinlar sono stati riportati casi di pancreatite. In caso di dolore addominale inspiegabile, valutare subito il problema, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. In caso di ripresa del trattamento con Tafinlar, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Insufficienza renale

Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza rara; tuttavia, Tafinlar non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1.5 volte il limite superiore della norma [ULN]). Prestare cautela in questa popolazione di pazienti.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti pediatrici

Tafinlar in combinazione con trametinib

La sicurezza di Tafinlar in combinazione con trametinib è stata valutata in due studi su 171 pazienti pediatrici (studio DRB436G2201; n = 123 e studio TMT212X2101; n = 48), 159 dei quali presentavano glioma positivo per mutazione BRAF V600E.

Il profilo generale di sicurezza nella popolazione pediatrica è risultato comparabile a quello osservato negli adulti. Gli effetti indesiderati da medicamento riscontrati più comunemente (≥20%) sono stati febbre (piressia) (65%), eruzione cutanea (47%), cefalea (39%), vomito (38%), cute secca (34%), affaticamento (fatigue) (33%), diarrea (30%), sanguinamenti (29%), neutropenia (25%), nausea (25%), dermatite acneiforme (25%), dolore addominale (23%), tosse (21%) e transaminasi aumentate (21.6%).

L'analisi aggregata che ha valutato la sicurezza in pazienti pediatrici ha accertato un effetto indesiderato sotto forma di guadagno ponderale con una frequenza del 16% (molto comune). In 61 su 171 pazienti (36%) l'IMC è aumentato di ≥2 categorie di percentile rispetto al basale.

Nello studio DRB436G2201, il 20.5% (15 su 73) dei pazienti pediatrici trattati con Tafinlar in combinazione con trametinib hanno contratto un'infezione da COVID-19, in un caso di grado di severità ≥3.

L'analisi aggregata per la valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici ha rilevato nell'8.7% (14 su 161) dei pazienti pediatrici in trattamento combinato Tafinlar-trametinib una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 10% o più rispetto al basale e al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) istituzionale.

Altri effetti indesiderati da medicamento osservati più comunemente nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono stati neutropenia, dermatite acneiforme, paronichia, anemia, leucopenia (molto comune), papilloma cutaneo (molto comune), dermatite esfoliativa generalizzata, ipersensibilità e pancreatite (comune). Inoltre, nella coorte LGG dello studio G2201, l'incidenza relativa di linfociti aumentati, magnesio aumentato e di bassa pressione sanguigna sistolica è risultata più elevata nell'ambito della terapia mirata che in quello della chemioterapia.

Tabella 7: Effetti indesiderati da medicamento molto comuni di grado 3/4 (≥ 2%) osservati con Tafinlar in combinazione con trametinib nei pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni in corso di trattamento con Tafinlar e trametinib sono stati riferiti più eventi severi che nei pazienti di età tra 6 e 12 anni. La febbre è stata osservata più spesso nei bambini di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore.

L'analisi aggregata per la valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici include solo quattro bambini di età compresa tra 1 e 2 anni, per cui la caratterizzazione del profilo di sicurezza in questa fascia di età non è completa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza con la posologia eccessiva di Tafinlar è attualmente molto limitata. La dose massima di dabrafenib somministrata negli studi clinici era di 600 mg (300 mg due volte al giorno).

Trattamento

Per il caso di posologia eccessiva di Tafinlar non è disponibile alcun trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un adeguato trattamento di supporto ed essere monitorato di conseguenza. Un'ulteriore gestione del paziente deve essere effettuata in conformità con l'indicazione clinica o, se del caso, con il coinvolgimento del centro svizzero di riferimento per questioni tossicologiche Tox Info Suisse.

Codice ATC

L01EC02

Meccanismo d'azione

Tafinlar in monoterapia

Dabrafenib è un inibitore potente, selettivo, ATP-competitivo delle chinasi RAF con valori IC₅₀ di 0.65, 0.5 e 1.84 nM per gli enzimi BRAF V600E, BRAF V600K e BRAF V600D, rispettivamente. Le mutazioni BRAF oncogeniche portano all'attivazione costitutiva della catena di trasduzione del segnale RAS/RAF/MEK/ERK e alla stimolazione della crescita delle cellule tumorali. Le mutazioni BRAF sono molto frequenti in alcuni tipi di cancro, fra gli altri, in circa il 50% di tutti i melanomi. La mutazione BRAF più frequentemente osservata V600E rappresenta circa il 90% di tutte le mutazioni BRAF osservate nei pazienti affetti da melanoma. Inoltre, ci sono una serie di rare sostituzioni, come ad es. le mutazioni V600K, V600D, V600G, V600M e V600R.

Dabrafenib inibisce inoltre gli enzimi BRAF e CRAF wild-type con valori di IC₅₀ di 3.2 e 5.0 nM, rispettivamente. Dabrafenib inibisce la crescita delle cellule di melanoma positive alla mutazione BRAF V600 in vitro e in vivo.

Dabrafenib ha dimostrato la soppressione di un biomarcatore farmacodinamico a valle (ERK fosforilato) in vitro e in modelli animali in linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600.

Nei partecipanti allo studio affetti da melanoma positivo alla mutazione BRAF V600, la somministrazione di dabrafenib ha provocato l'inibizione a livello tumorale di ERK fosforilato rispetto al valore di pretrattamento.

Terapia combinata Tafinlar-trametinib - melanoma metastatico e NSCLC

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile e altamente selettivo dell'attivazione e dell'attività chinasica di MEK 1 e MEK 2 (MEK = chinasi regolata dal segnale extracellulare e attivata da mitogeno). Le proteine MEK sono componenti importanti delle vie delle chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK).

Trametinib e dabrafenib inibiscono le due chinasi MEK e BRAF all'interno di questa catena di trasduzione del segnale; la combinazione dei due principi attivi porta a una duplice ed efficace inibizione della catena di trasduzione del segnale. La combinazione di trametinib e dabrafenib si è dimostrata sinergica, in vitro, nel melanoma con mutazione BRAF V600 e nelle linee cellulari di NSCLC e, in vivo, ritarda lo sviluppo della resistenza negli xenotrapianti di melanoma con mutazione BRAF V600.

Studio MEK111054

Prolungamento dell'intervallo QT

Nel 3% dei pazienti trattati con Tafinlar è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc nel peggiore dei casi > 60 ms (incluso un caso > 500 ms nella popolazione generale in cui è stata valutata la sicurezza).

Il potenziale di prolungamento del QT di dabrafenib è stato analizzato in uno studio multidose QT-specifico. I 32 partecipanti con tumori positivi alla mutazione BRAF V600 hanno ricevuto una dose sovraterapeutica di 300 mg di dabrafenib due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti rilevanti di dabrafenib o dei metaboliti di sull'intervallo QTc.

Nello studio di fase III MEK115306 nessuno dei pazienti trattati con trametinib in combinazione con dabrafenib ha riportato il caso sfavorevole di un prolungamento del QTcB > 500 ms: l'intervallo QTcB è risultato aumentato di più di 60 ms rispetto al basale nell'1% (3/209) dei pazienti. Nello studio di fase III MEK116513 quattro pazienti (1%) trattati con trametinib in combinazione con dabrafenib hanno avuto un aumento del QTcB di grado 3 (> 500 ms). Due di questi pazienti hanno avuto un aumento del QTcB di grado 3 (> 500 ms) che è risultato essere anche un aumento > 60 ms rispetto al basale.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Tafinlar in monoterapia

L'efficacia di Tafinlar nel trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600 è stata valutata in 3 studi clinici (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) su pazienti con mutazioni BRAF V600E e/o V600K. Lo studio registrativo BREAK-3 è stato eseguito esclusivamente in pazienti con mutazione V600E. In questi studi erano inclusi in totale 402 pazienti con mutazione BRAF V600E e 49 pazienti con mutazione BRAF V600K. Secondo gli studi di fase II, in presenza di una mutazione V600K l'efficacia è inferiore rispetto ai tumori positivi alla mutazione V600E.

L'efficacia di Tafinlar in pazienti pretrattati con un inibitore della protein-chinasi non è stata studiata.

Pazienti non pretrattati (risultati dello studio di fase III BREAK-3)

L'efficacia e la sicurezza di Tafinlar sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in aperto (BREAK-3), che confrontava Tafinlar con dacarbazina (DTIC) in pazienti naïve al trattamento affetti da melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E in stato avanzato (non resecabile, stadio III) o metastatico (stadio IV).

L'obiettivo principale dello studio era quello di valutare l'efficacia di Tafinlar rispetto alla DTIC in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS). I pazienti del braccio DTIC hanno ricevuto Tafinlar dopo la prima conferma radiologica indipendente della progressione. I gruppi di trattamento hanno mostrato una composizione bilanciata rispetto alle caratteristiche al basale. Il 60% dei pazienti era di sesso maschile, il 99.6% caucasico; l'età mediana era di 52 anni, con il 21% dei pazienti di età ≥65 anni; il 98.4% aveva uno stato ECOG pari a 0 o 1 e il 97% presentava una patologia metastatica.

L'analisi predeterminata dei dati raccolti entro il 19 dicembre 2011 ha rivelato un miglioramento significativo dell'endpoint primario PFS (HR = 0.30, IC 95%: 0.18, 0.51, p < 0.0001). I risultati sull'efficacia di un'analisi post-hoc con ulteriori 6 mesi di follow-up sono riassunti nella Tabella 8. La sopravvivenza globale (OS) di un'ulteriore analisi post-hoc basata su una raccolta di dati del 18 dicembre 2012 è riportata nella Tabella 9 e nella Figura 1.

Tabella 8: Efficacia nei pazienti non pretrattati secondo gli sperimentatori (studio BREAK-3, 25 giugno 2012)

Nella raccolta di dati del 25 giugno 2012, 35 su 63 partecipanti allo studio (55.6%) che erano stati randomizzati alla DTIC sono passati al gruppo trattato con Tafinlar. La PFS mediana dopo il cross-over era di 4.4 mesi.

Tabella 9: Dati di sopravvivenza dall'analisi post-hoc (18 dicembre 2012).

^(a) I pazienti non erano censurati al momento del cross-over

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (BREAK-3) (18 dicembre 2012)

Pazienti con metastasi cerebrali (risultati dello studio di fase II BREAK-MB)

BREAK-MB era uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, a due coorti concepito per valutare la risposta intracranica di Tafinlar nei soggetti con conferma istologica (stadio IV) di melanoma con metastasi cerebrali e mutazione BRAF (V600E o V600K). I soggetti erano arruolati nella coorte A (soggetti senza precedente terapia locale per le metastasi cerebrali) o nella coorte B (soggetti con precedente terapia locale per le metastasi cerebrali).

L'endpoint primario dello studio era la percentuale della risposta intracranica complessiva (Overall Intracranial Response Rate, OIRR) nella popolazione dei pazienti con mutazione V600E, secondo la valutazione degli sperimentatori. I risultati della OIRR confermata ed altri risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10: Dati di efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali (studio BREAK-MB)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; NA: non applicabile

a - Risposta confermata

b - Questo studio è stato concepito per supportare l'ipotesi nulla di OIRR≤ 10% (sulla base dei risultati storici) oppure per rigettarla a favore di un'ipotesi alternativa di OIRR ≥ 30% in soggetti positivi per la mutazione BRAF V600E

Pazienti senza trattamento precedente o con fallimento di almeno una precedente terapia sistemica (risultati della fase II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) era uno studio multicentrico, a braccio singolo, che ha arruolato 92 soggetti con melanoma metastatico (stadio IV) e mutazione BRAF V600E o V600K confermata.

Secondo la valutazione degli sperimentatori, il tasso di risposta confermata in pazienti con melanoma metastatico e mutazione BRAF V600E (n = 76) era del 59% (IC 95%: 48.2, 70.3) e la durata mediana della risposta era di 5.2 mesi (IC 95%: 3.9, non stimabile), sulla base di un follow-up mediano di 6.5 mesi dall'inizio del trattamento. Nei pazienti con melanoma metastatico e mutazione BRAF V600K (n = 16), il tasso di risposta era del 13% (2 pazienti su 16) (IC 95%: 0.0; 28.7) con una durata mediana della risposta di 5.3 mesi (IC 95%: 3.7; 6.8).

Terapia combinata Tafinlar-trametinib

L'efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di Tafinlar (150 mg due volte al giorno) in combinazione con trametinib (2 mg una volta al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 sono stati valutati in due studi registrativi di fase III.

In uno studio precedente, la combinazione di Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno ha mostrato un'attività clinica limitata in un numero ristretto di 26 pazienti che hanno sviluppato progressione della malattia in seguito a una terapia con un inibitore BRAF. Il tasso di risposta confermata valutata dallo sperimentatore era del 15% (IC 95%: 4.4, 34.9) e la PFS media era di 3.6 mesi (IC 95%: 1.9, 5.2). I risultati sono stati simili nei 45 pazienti passati da Tafinlar in monoterapia alla terapia combinata di Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno nella parte C dello studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (IC 95%: 5.0, 27.0) con PFS media di 3.6 mesi (IC 95%: 2, 4). Poiché questo tasso di risposta è significativamente inferiore rispetto ai pazienti che non hanno dimostrato alcuna progressione della malattia durante il pretrattamento con inibitore BRAF, in questi pazienti il trattamento combinato Tafinlar-trametinib può essere considerato solo dopo aver preso in considerazione altre opzioni di trattamento.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 (COMBI-d) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III che confrontava il trattamento combinato Tafinlar-trametinib al trattamento combinato Tafinlar-placebo nella terapia di prima linea in pazienti con melanoma cutaneo positivo alla mutazione BRAF V600E/K non resecabile (stadio IIIC) o metastatico (stadio IV). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) mediana, il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration of Response, DOR). I partecipanti allo studio sono stati stratificati per attività di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma [ULN] vs ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E vs V600K).

In totale, 423 partecipanti allo studio sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati al braccio trattato con terapia combinata (Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno) (N = 211) o al braccio trattato con Tafinlar in monoterapia (150 mg due volte al giorno) (N = 212). Le caratteristiche al basale erano bilanciate nei due gruppi di trattamento. La maggior parte dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600E (85%), mentre il restante 15% dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600K.

Al momento dell'analisi primaria della PFS, è stata osservata una PFS mediana di 9.3 mesi con la terapia combinata Tafinlar-trametinib e di 8.8 mesi con Tafinlar in monoterapia (HR = 0.75, IC 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). La ORR era del 67% vs il 51% (p = 0.0014) e la DOR era di 9.2 mesi nella terapia combinata rispetto a 10.2 mesi nella monoterapia con Tafinlar. In un'analisi successiva, che ha coinciso con l'analisi principale della OS (cfr. sotto), è stata osservata una differenza ancora più netta a favore della combinazione di Tafinlar e trametinib rispetto alla precedente analisi principale di tale parametro, con 11.0 mesi di PFS per la terapia combinata (IC 95%: 8.0, 13.9) e 8.8 mesi (IC 95%: 5.9, 9.3) per Tafinlar in monoterapia (HR = 0.67, IC 95%: 0.53, 0.84, p < 0.001). In questa analisi, la ORR era del 69% rispetto al 53% (p = 0.0014) e la DOR era di 12.9 mesi rispetto ai 10.6 nella terapia combinata e nel trattamento con Tafinlar in monoterapia, rispettivamente.

Al momento dell'analisi principale della OS erano stati segnalati 222 decessi (52.5%) nella popolazione randomizzata (o ITT; 99 decessi [47%] con la terapia combinata e 123 decessi [58%] con la terapia con Tafinlar). Il tempo mediano di follow-up per il trattamento dello studio è stato di 20 mesi nel braccio con terapia combinata e di 16 mesi nel braccio con Tafinlar in monoterapia. Lo studio MEK115306 ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 29% nel braccio di terapia combinata rispetto al braccio con Tafinlar in monoterapia (HR = 0.71, IC 95%: 0.55, 0.92; p = 0.011). La OS mediana era di 25.1 mesi nel braccio trattato con terapia combinata e di 18.7 mesi nel braccio trattato con Tafinlar in monoterapia. Inoltre, i valori della OS calcolati su 12 mesi (74%) e 24 mesi (51.4%) erano più alti nel braccio con terapia combinata rispetto al braccio con Tafinlar in monoterapia (67.6% e 42.1%, rispettivamente).

Un'analisi della sopravvivenza globale (OS) dopo 5 anni ha mostrato che la sopravvivenza globale mediana (OS) con la terapia combinata era di circa 7 mesi in più rispetto alla sopravvivenza globale mediana (OS) con la monoterapia di Tafinlar (25.8 mesi [IC 95%: 19.2, 38.2] contro 18.7 mesi [IC 95%: 15.2, 23.1]) con un hazard ratio di 0.80 (IC 95%: 0.63, 1.01). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 32% (IC 95%: 25.1, 38.3) nella terapia combinata contro il 27% (IC 95%: 20.7, 33.0) con Tafinlar in monoterapia. Dopo 5 anni, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) era di 10.2 mesi (IC 95%: 8.1, 12.8) per la terapia combinata contro 8.8 mesi (IC 95%: 5.9, 9.3) per la monoterapia di Tafinlar con un hazard ratio di 0.73 (IC 95%: 0.59, 0.91).

MEK116513 (COMBI-v)

Lo studio MEK116513 era uno studio di fase III a 2 bracci, randomizzato, in aperto che ha confrontato la terapia combinata Tafinlar-trametinib con vemurafenib in monoterapia per il melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). I partecipanti allo studio sono stati stratificati per attività di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma [ULN] vs ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E vs V600K).

In totale, 704 partecipanti allo studio sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati al braccio trattato con terapia combinata (Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno) o al braccio trattato con vemurafenib in monoterapia (960 mg due volte al giorno). La maggior parte dei partecipanti allo studio presentava una mutazione BRAF V600E (89%). Il 10% dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600K mentre 1 paziente (< 1%) presentava entrambe le mutazioni (BRAF V600E/K).

L'analisi della OS è stata effettuata quando si sono verificati complessivamente 222 decessi (il 77% degli eventi richiesti per l'analisi finale). Il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) ha raccomandato di interrompere lo studio poiché i risultati della OS hanno superato il limite di efficacia statistica precedentemente stabilito. Di conseguenza, l'analisi provvisoria della OS è stata considerata l'analisi comparativa finale della OS.

L'analisi della OS per lo studio MEK116513 era basata su 222 decessi (32%) [combinazione 100 decessi (28%); vemurafenib 122 decessi (35%)]. Il tempo mediano di follow-up per il trattamento dello studio è stato di 11 mesi nel braccio con terapia combinata e di 9 mesi nel braccio con vemurafenib. Lo studio MEK116513 ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di decesso del 31% nel braccio di terapia combinata rispetto al braccio con vemurafenib (HR = 0.69, IC 95%: 0.53, 0.89; p = 0.005). L'OS mediana non era ancora stata raggiunta per il braccio di terapia combinata ed era di 17.2 mesi per il braccio in monoterapia con vemurafenib.

La PFS mediana osservata era di 11.4 mesi con la terapia combinata trametinib-Tafinlar e di 7.3 mesi con vemurafenib in monoterapia (HR = 0.56, IC 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). La ORR era del 64% vs il 51% (p = 0.0005) e la DOR era di 13.8 vs 7.5 mesi nella terapia combinata rispetto a vemurafenib in monoterapia.

Un'analisi della sopravvivenza globale (OS) dopo 5 anni ha mostrato che la sopravvivenza globale mediana (OS) con la terapia combinata era di circa 8 mesi in più rispetto alla sopravvivenza globale mediana (OS) della monoterapia con vemurafenib (26.0 mesi [IC 95%: 22.1, 33.8] rispetto a 17.8 mesi [IC 95%: 15.6, 20.7], con un hazard ratio di 0.70 [IC 95%: 0.58, 0.84]). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 36% (IC 95%: 30.5, 40.9) nella terapia combinata contro il 23% (IC 95%: 18.1, 27.4) nella monoterapia con vemurafenib.

BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) - Pazienti con metastasi cerebrali di un melanoma metastatico

L'efficacia e la sicurezza di Tafinlar in combinazione con trametinib nei pazienti con melanoma positivo a mutazione BRAF con metastasi cerebrali sono state studiate in uno studio di fase II multicentrico, non randomizzato, in aperto (studio COMBI-MB). Un totale di 125 pazienti sono stati arruolati in quattro coorti:

• Coorte A: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF V600E e metastasi cerebrali asintomatiche, senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.
• Coorte B: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF V600E e metastasi cerebrali asintomatiche, con precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.
• Coorte C: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF V600D/K/R e metastasi cerebrali asintomatiche, con o senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.
• Coorte D: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF V600D/E/K/R e metastasi cerebrali sintomatiche, con o senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1 o 2.

In totale, 104/125 pazienti riportavano una mutazione V600E, 18 pazienti una mutazione V600K e solo 3 pazienti una mutazione V600R. Nessun paziente riportava la mutazione V600D.

L'endpoint primario dello studio era la risposta intracranica nella coorte A, definita come la percentuale di pazienti con una risposta intracranica confermata, valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criteri di valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi), versione 1.1. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 11. Gli endpoint secondari erano la durata della risposta intracranica, il tasso di risposta globale di entrambe le manifestazioni tumorali intracraniche ed extracraniche, la PFS e l'OS. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 11.

Tabella 11: COMBI-MB - Risultati di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore

Trattamento adiuvante del melanoma

Studio BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)

L'efficacia e la sicurezza di Tafinlar in combinazione con trametinib sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con melanoma in stadio III con una mutazione BRAF V600 dopo resezione completa.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto una terapia combinata con Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno oppure due placebo per un periodo di 12 mesi. Solo i pazienti con resezione completa del melanoma e linfoadenectomia completa entro 12 settimane prima della randomizzazione sono stati arruolati nello studio. Non era consentito alcun trattamento sistemico precedente contro il cancro, inclusa la radioterapia. I pazienti con tumore maligno nell'anamnesi erano idonei solo se liberi da malattia per almeno 5 anni. I soggetti affetti da tumori maligni con conferma di mutazioni RAS attivanti non erano idonei. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di mutazione BRAF (V600E o V600K) e allo stadio della malattia prima dell'intervento chirurgico (in base al sottostadio dello stadio III, ovvero coinvolgimento di linfonodi diversi, dimensione del tumore primario e ulcerazione). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (Relapse-Free Survival, RFS) valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva del tumore o al decesso per qualsiasi causa. La valutazione radiologica del tumore è stata condotta ogni 3 mesi per i primi due anni e successivamente ogni 6 mesi, fino a quando è stata osservata la prima recidiva. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario chiave) e la sopravvivenza libera da metastasi distali (Distant Metastasis-Free Survival, DMFS).

Un totale di 870 pazienti è stato randomizzato per ricevere la terapia combinata (n = 438) e il placebo (n = 432). Lo studio ha arruolato pazienti con tutti i sottostadi dello stadio III della malattia prima della resezione; il 18% di questi pazienti presentava coinvolgimento linfonodale rilevabile solo al microscopio e nessuna ulcerazione tumorale primaria. La maggior parte dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600E (91%). Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana del follow-up (tempo dalla randomizzazione all'ultimo contatto o al decesso) era di 2.83 anni nel gruppo di trattamento e 2.75 anni nel gruppo placebo.

I risultati dell'analisi primaria sono riportati nella Tabella 12. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario in termini di RFS tra i bracci di trattamento. Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto la terapia combinata Tafinlar-trametinib, la riduzione del rischio era del 53% rispetto al gruppo placebo.

Tabella 12: Analisi primaria COMBI-AD - Risultati della sopravvivenza libera da recidiva

Sulla base di 153 eventi (60 [14%] nel braccio di terapia combinata e 93 [22%] nel braccio placebo), corrispondenti a una percentuale informativa del 26% del target totale di 597 eventi di OS, l'hazard ratio stimato per l'OS era 0.57 (IC 95%: 0.42, 0.79, p = 0.0006). Questi risultati non corrispondevano al limite precedentemente specificato per ottenere la significatività statistica in questa prima analisi provvisoria dell'OS (HR = 0.50, p = 0.000019). Le stime di sopravvivenza a 1 e 2 anni dalla randomizzazione sono state rispettivamente del 97% e del 91% nel braccio trattato con terapia combinata e del 94% e dell'83% nel braccio placebo.

Sulla base dei dati attuali provenienti da un ulteriore follow-up di 29 mesi in confronto all'analisi primaria (follow-up minimo di 59 mesi), il vantaggio della sopravvivenza libera da recidiva è stato mantenuto con un hazard radio di 0.51 (IC 95%: 0.42, 0.61). Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni era del 52% (IC 95%: 48, 58) nel braccio di terapia combinata rispetto al 36% (IC 95%: 32, 41) del braccio placebo.

NSCLC in stadio avanzato

Studio BRF113928

L'efficacia e la sicurezza di Tafinlar in combinazione con trametinib sono state studiate in uno studio di fase II multicentrico, non randomizzato, in aperto su 57 pazienti pretrattati con chemioterapia, con NSCLC metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E. L'endpoint primario era il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, criteri per valutare la risposta al trattamento nei tumori solidi). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (Duration of Response, DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS). I valori ORR, DOR e PFS sono stati valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) sotto forma di un'analisi di sensitività.

Al momento dell'analisi primaria, per l'endpoint primario del tasso di risposta globale dello sperimentatore (Overall Response Rate, ORR), la ORR nella popolazione precedentemente trattata era del 66.7% (IC 95%, 52.9%, 78.6%). Pertanto, la significatività statistica è stata raggiunta rifiutando l'ipotesi nulla secondo cui la ORR di Tafinlar in combinazione con trametinib per questa popolazione di NSCLC era al massimo del 30%. I risultati per il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) corrispondevano alla valutazione dello sperimentatore (Tabella 13).

Tabella 13: ORR secondo il parere dello sperimentatore e mediante esame radiografico indipendente sulla base dell'analisi finale a 5 anni

Nello studio BRF113928 sono stati inclusi anche 36 pazienti con NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600E, che sono stati trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib come terapia di prima linea per malattia metastatica. Al momento dell'analisi finale dopo 5 anni per tutti i partecipanti allo studio trattati con la terapia di prima linea, l'endpoint primario della percentuale di risposta globale (Overall Response Rate, ORR), secondo la valutazione dello sperimentatore, è stato pari al 63.9% (IC 95%, 46.2%, 79.2%). Pertanto, la significatività statistica è stata raggiunta rifiutando l'ipotesi nulla secondo cui la ORR di dabrafenib in combinazione con trametinib per questa popolazione di NSCLC era al massimo del 30%. La durata mediana della remissione (DoR) è stata di 10.2 mesi (IC 95%: 8.3, 15.2) secondo la valutazione dello sperimentatore; la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.8 mesi (IC 95%: 7.0, 14.5) secondo la valutazione dello sperimentatore; la sopravvivenza mediana globale è stata del 17.3 mesi (IC 95%: 12.3, 40.2) secondo la valutazione dello sperimentatore, con il 61% dei decessi al momento dell'analisi.

Glioma a basso grado (Low-grade Gliom, LGG)

Studio DRB436G2201

La sicurezza e l'efficacia clinica della terapia di combinazione Tafinlar-trametinib nei pazienti pediatrici di età da 1 a < 18 anni con glioma positivo per mutazione BRAF V600E è stata valutata nell'ambito dello studio clinico in aperto, multicentrico, di fase II CDRB436G2201. Pazienti con glioma a basso grado (Low-Grade Gliom; grado 1 e 2 OMS 2016), che hanno richiesto una terapia iniziale sistemica e che non avevano mai ricevuto una radioterapia, sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere dabrafenib più trametinib (D+T) o carboplatino più vincristina (C+V). Circa l'83% di tutti i pazienti era stato sottoposto a pregresso intervento chirurgico; solamente due pazienti (entrambi nel braccio D+T) non avevano evidenziato malattia residua dopo l'intervento. I pazienti con indice di funzionalità di Karnofsky/Lansky < 50%, pazienti con insufficiente funzionalità di midollo osseo, reni, fegato e cuore, come anche pazienti con patologie non controllate o significative, tra cui cardiopatie, diabete mellito, ipertensione, epatopatie o infezioni sono stati esclusi dallo studio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lo stato rispetto alla mutazione BRAF è stato stabilito in modo prospettico mediante un test locale o, in caso di indisponibilità di questo, mediante PCR in tempo reale presso il laboratorio centrale. Inoltre, test retrospettivi sui campioni disponibili di tessuto neoplastico sono stati eseguiti dal laboratorio centrale allo scopo di confermare la mutazione BRAF V600E.

La posologia di Tafinlar e trametinib è stata calcolata in funzione dell'età e del peso, per cui Tafinlar orale è stato somministrato in dosi di 2.625 mg/kg due volte al giorno ai pazienti < 12 anni e in dosi di 2.25 mg/kg due volte al giorno ai pazienti di 12 anni e più; trametinib orale è stato somministrato in dosi di 0.032 mg/kg una volta al giorno ai pazienti < 6 anni e in dosi di 0.025 mg/kg una volta al giorno ai pazienti di 6 anni e più. La dose massima di Tafinlar è stata limitata a 150 mg due volte al giorno e quella di trametinib a 2 mg una volta al giorno. Carboplatino e vincristina sono stati somministrati in funzione dell'età e della superficie corporea rispettivamente in dosi di 175 mg/m2 e 1.5 mg/m2 sotto forma di terapia di induzione di 10 settimane, seguita da otto cicli di 6 settimane di una terapia di mantenimento.

L'endpoint primario di efficacia per ambedue i gruppi è stato la percentuale di risposta globale (ORR, somma dei pazienti con remissione completa/CR e remissione parziale/PR confermata) sulla base di una valutazione indipendente formulata secondo i criteri RANO (2017). L'analisi primaria è stata condotta nel momento in cui tutti i pazienti di ambedue le coorti avevano concluso almeno 32 settimane di terapia.

Nella coorte con gliomi a basso grado (LGG) dello studio G2201, 110 pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere D+T (n = 73) o C+V (n = 37). L'età media è risultata 9.5 anni, con 34 pazienti (30.9%) di età compresa tra 12 mesi e < 6 anni, 36 pazienti (32.7%) tra 6 e < 12 anni e 40 pazienti (36.4%) tra 12 e < 18 anni; il 60% era di sesso femminile. Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana della terapia nel braccio D+T è risultata 76 settimane, la durata mediana del follow-up nella coorte LGG è stata di 18.9 mesi. La ORR fatta registrare dal braccio D+T (46.6%) ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo rispetto a quella del braccio C+V (10.8%), con un odds ratio (IC 95%) di 7.19 (2.3, 22.4) e un valore p unilaterale < 0.001 (Tabella 14). Anche il successivo test mirato a stabilire un ordine gerarchico ha riscontrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia, con un hazard ratio (IC 95%) di 0.31 (0.17, 0.55; valore p ottenuto al test dei ranghi logaritmici unilaterale < 0.001). Sono state osservate differenze nella valutazione dell'efficacia tra la valutazione indipendente e i centri di sperimentazione, che hanno riguardato anche la rilevazione di remissioni complete e parziali, come anche di progressioni della malattia. La percentuale di conformità è stata nel complesso del 52% nel braccio D+T.

Come parametri funzionali sono state studiate variazioni nella frequenza delle crisi epilettiche («seizure activity») e del visus («visual acuity») prima e dopo la terapia. Nessuno dei due parametri ha evidenziato un miglioramento con il trattamento con D+T rispetto ai controlli.

Tabella 14: Risposta e sopravvivenza libera da progressione in base alla revisione indipendente nello studio G2201 (coorte LGG, analisi primaria)

Al momento dell'analisi finale (durata mediana del follow-up: 39.0 mesi), l'ORR era del 54.8% nel braccio D+T e del 16.2% nel braccio C+V con un odds ratio di 6.26. La PFS mediana era di 24.9 mesi nel gruppo D+T e di 7.2 mesi nel gruppo C+V.

Tumori solidi non resecabili o metastatici

La sicurezza e l'efficacia di Tafinlar in combinazione con trametinib per il trattamento di tumori solidi non resecabili o metastatici positivi alla mutazione BRAF V600E sono state analizzate in pazienti adulti negli studi BRF117019 e NCI-MATCH.

I pazienti di entrambi gli studi hanno ricevuto Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. Le principali misure di efficacia erano l'ORR (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) secondo i criteri RECIST v1.1, RANO 2010 [HGG] o RANO 2017 modificati [LGG] e la durata della risposta (DOR). Le risposte minori sono state escluse dall'ORR.

Studio BRF117019 e studio NCI-MATCH

Lo studio BRF117019 è uno studio multicentrico, non randomizzato, in aperto, multi-coorte in pazienti adulti con tumori rari selezionati con mutazione BRAF V600E. Lo studio ha incluso 7 coorti di tumori solidi: glioma di alto grado (HGG) (n = 45), carcinoma delle vie biliari (BTC) (n = 43), carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) (n = 36), glioma di basso grado (LGG) (n = 13), adenocarcinoma dell'intestino tenue (ASI) (n = 3) e tumore stromale gastrointestinale (GIST) (n = 1), oltre a tumori germinali non seminomatosi (nessun paziente incluso). I tumori dovevano essere istologicamente confermati e avanzati (metastatici o locali, non resecabili) dopo una precedente terapia senza opzioni di trattamento alternative. I pazienti sono stati arruolati in base alla valutazione locale dello stato di mutazione BRAF V600E; un laboratorio centrale ha confermato la mutazione BRAF in 126 dei 141 pazienti sopra citati. 34 dei 141 pazienti (24%) sono stati reclutati da un unico centro di studio (limitato ai tipi di tumore HGG, BTC e ATC), il che potrebbe aver influito sulla generalizzabilità dei risultati dello studio.

I principali criteri di esclusione specifici dello studio includevano la presenza nota di una mutazione RAS attivante; trattamento precedente con inibitori di BRAF e/o MEK; presenza di metastasi cerebrali (tranne che nelle coorti di glioma); malattia polmonare interstiziale o polmonite; storia di occlusione della vena retinica e disturbi gastrointestinali clinicamente significativi.

Il braccio H (EAY131-H) dello studio NCI-MATCH è uno studio a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato pazienti adulti con tumori maligni positivi alla mutazione BRAF V600E. Sono stati esclusi i pazienti con melanoma, carcinoma tiroideo o carcinoma colon-rettale (CRC). Lo stato di mutazione BRAF V600E per l'inclusione nello studio è stato determinato da un test di laboratorio centralizzato o locale. La Tabella 15 include la popolazione di efficacia primaria dello studio, compresi i tumori gastrointestinali (n = 14), i tumori polmonari escluso il NSCLC (n = 1), i tumori ginecologici o peritoneali (n = 6), i tumori del SNC (n = 4) e l'ameloblastoma mandibolare (n = 1).

Le caratteristiche di base dei 167 pazienti con i tipi di tumore mostrati nella Tabella 15 che sono stati arruolati negli studi BRF117019 e NCI-MATCH erano: età media di 56 anni, con il 32% di età pari o superiore a 65 anni; 56% di sesso femminile; 77% di razza bianca, 17% di razza asiatica, 2% di razza nera, 4% di altra razza; 31% con ECOG 0, 63% con ECOG 1 e 6% con ECOG 2. L'85% dei 167 pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica. La durata media dell'esposizione alla terapia di combinazione in entrambi gli studi è stata di 8.0 mesi.

Tabella 15: Risultati di efficacia basati sulla revisione indipendente nello studio BRF117019 e NCI-MATCH Braccio H

Sono state osservate differenze nella valutazione dell'efficacia tra la revisione indipendente e i centri dello studio, che comprendeva il rilevamento di remissioni complete e parziali e la progressione della malattia. Nello studio BRF117019, la percentuale di conformità per l'ORR tra le coorti di tumori era compresa tra il 46% e il 67%; nel braccio H di NCI-MATCH era del 61%.

Studio CTMT212X2101 (X2101)

Lo studio X2101, uno studio multicentrico in aperto su pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari o recidivanti, ha valutato l'efficacia di Tafinlar in combinazione con trametinib in 48 pazienti pediatrici, tra cui 34 pazienti con LGG e 2 pazienti con HGG. L'età media dei pazienti con LGG era di 10 anni (intervallo: da 1 a 17 anni).

Il dosaggio di Tafinlar e trametinib nello studio clinico dipendeva dall'età e dal peso, con Tafinlar dosato a 2.625 mg/kg due volte al giorno per i bambini < 12 anni e a 2.25 mg/kg due volte al giorno per i bambini di età pari o superiore ai 12 anni; trametinib è stato somministrato per via orale alla dose di 0.032 mg/kg una volta al giorno per i bambini di età inferiore ai 6 anni e alla dose di 0.025 mg/kg una volta al giorno per i bambini di età pari o superiore ai 6 anni. Le dosi di Tafinlar erano limitate a 150 mg due volte al giorno e le dosi di trametinib erano limitate a 2 mg una volta al giorno.

L'ORR secondo la revisione indipendente è stata del 25% (IC 95%: 12%, 42%), con remissioni parziali in tutti i casi. La stima della DOR non è stata possibile per 2 eventi DOR in 9 responder.

La farmacocinetica di Tafinlar è stata determinata in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 dopo una dose singola e dopo dosi ripetute di 150 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.

Assorbimento

Dabrafenib viene assorbito per via orale con un tempo mediano al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima di 2 ore dopo somministrazione. La biodisponibilità assoluta media orale di dabrafenib è del 95% (IC 90%: 81; 110%). L'esposizione a dabrafenib (C_max e AUC) è aumentata in modo dose-dipendente dopo la somministrazione di una dose singola compresa tra 12 e 300 mg; d'altra parte, l'aumento è stato inferiore a quello proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta due volte al giorno. Con la somministrazione ripetuta, è stata osservata una diminuzione dell'esposizione, probabilmente a causa dell'auto-induzione del metabolismo. Il rapporto di accumulo medio per l'AUC per il giorno 18/giorno 1 era 0.73. A seguito della somministrazione di 150 mg due volte al giorno, la media geometrica di C_max, AUC_(0-τ) e della concentrazione predose (C_τ) sono state rispettivamente 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml e 26 ng/ml.

Dopo la somministrazione di trametinib in combinazione con dabrafenib 150 mg due volte al giorno, i valori medi geometrici di trametinib C_max, AUC_(0-τ) e della concentrazione di trametinib prima della somministrazione erano rispettivamente 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml e 10.9 ng/ml.

La somministrazione di una capsula di dabrafenib con il cibo ha ridotto la biodisponibilità (la C_max e l'AUC si sono ridotte del 51% e del 31% rispettivamente) e ha ritardato l'assorbimento delle capsule di dabrafenib rispetto al digiuno. Dabrafenib capsule e compresse per la preparazione di una sospensione orale sono forme farmaceutiche con rilascio immediato, che possono avere effetti simili sulla PK.

Distribuzione

Dabrafenib si lega alle proteine plasmatiche umane con una percentuale pari al 99.7%. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico a seguito di somministrazione endovenosa è di 46 l.

Metabolismo

Il metabolismo di dabrafenib è mediato principalmente da CYP2C8 e CYP3A4; l'idrossi-dabrafenib risultante viene ulteriormente ossidato attraverso il CYP3A4 a formare carbossi-dabrafenib. Carbossi-dabrafenib può essere decarbossilato in un processo non enzimatico per formare desmetil-dabrafenib. Carbossi-dabrafenib è escreto nella bile e nelle urine. Desmetil-dabrafenib si può anche formare nell'intestino ed essere riassorbito. Desmetil-dabrafenib viene degradato dal CYP3A4 a metaboliti ossidativi. L'emivita terminale di idrossi-dabrafenib, pari a 10 ore, corrisponde a quella del composto originario, mentre i metaboliti carbossi e desmetil presentavano emivite più lunghe (21–22 ore). Il rapporto medio di AUC tra metaboliti e composto originario dopo somministrazione di dosi ripetute è stato di 0.9 per idrossi-dabrafenib, 11 per carbossi-dabrafenib e 0.7 per desmetil-dabrafenib. Sulla base dell'esposizione, della potenza relativa e delle proprietà farmacocinetiche, sia l'idrossi-dabrafenib che il desmetil-dabrafenib contribuiscono presumibilmente all'attività clinica di dabrafenib, mentre l'attività del carbossi-dabrafenib non ha probabilmente alcuna rilevanza.

Eliminazione

L'emivita terminale dopo una microdose per via endovenosa è di 2.6 ore. L'emivita terminale di dabrafenib dopo una somministrazione orale è di 8 ore a causa di una fase terminale ritardata. La clearance plasmatica a seguito di somministrazione per via endovenosa è di 12 l/ora.

L'escrezione fecale è la via di eliminazione più importante dopo la somministrazione orale; il 71% di una dose radioattiva è stato recuperato nelle feci, con solo il 23% della dose radioattiva escreta nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Tafinlar è stata determinata da un'analisi di popolazione su 65 pazienti inclusi negli studi clinici con compromissione epatica lieve (sulla base della classificazione del National Cancer Institute [classificazione NCI]). In questi pazienti, la clearance orale di dabrafenib non differiva significativamente da quella dei soggetti sani (differenza del 4%). Inoltre, la compromissione epatica lieve non ha avuto effetti significativi sulle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di dabrafenib. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di Tafinlar è stata valutata in studi clinici su 233 pazienti con compromissione renale lieve (GFR 60–89 ml/min/1.73 m²) e in 30 pazienti con compromissione renale moderata (GFR 30–59 ml/min/1.73 m²) in base all'analisi di popolazione. L'effetto della compromissione renale da lieve a moderata sulla clearance orale di dabrafenib era basso (< 6% in entrambe le categorie) e non di rilevanza clinica. Una compromissione renale da lieve a moderata non ha avuto altresì effetti significativi sulle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti idrossi, carbossi e desmetil di dabrafenib. Non ci sono dati disponibili per i pazienti con compromissione renale grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di dabrafenib in presenza di gliomi e di altri tumori solidi è stata studiata su 243 pazienti pediatrici (da 1 a < 18 anni di età) dopo somministrazione singola o ripetuta in base al peso. Le caratteristiche farmacocinetiche (tasso di assorbimento, legami con i metaboliti, clearance del medicamento) di dabrafenib nei pazienti pediatrici sono sovrapponibili a quelle osservate negli adulti. È stato dimostrato che il peso ha effetti sulla clearance orale di dabrafenib. L'esposizione farmacocinetica a dabrafenib alle dosi raccomandate in funzione del peso nei pazienti pediatrici è stata compresa nel range dell'esposizione osservata nei pazienti adulti.

Pazienti anziani

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di dabrafenib. L'età superiore ai 75 anni è stata un importante fattore predittivo delle concentrazioni plasmatiche di carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib, con partecipanti di età pari o superiore a 75 anni con un'esposizione maggiore del 40% rispetto ai partecipanti di età inferiore ai 75 anni.

Peso corporeo e genere

Nell'ambito dell'analisi farmacocinetica di popolazione su adulti, è emerso che il genere ed il peso influenzano la clearance orale di dabrafenib; il peso ha anche influenzato il volume e la clearance di distribuzione in seguito alla somministrazione orale. Queste differenze farmacocinetiche non sono state considerate come clinicamente rilevanti.

Origine etnica

L'analisi farmacocinetica della popolazione di dabrafenib non ha mostrato differenze significative tra i pazienti asiatici e caucasici. Non sono necessari adeguamenti del dosaggio nei pazienti di origine asiatica.

Non sono disponibili dati sufficienti per valutare l'effetto potenziale di altre etnie sulla farmacocinetica di Tafinlar.

Dabrafenib in combinazione con trametinib

Nei cani trattati con terapia combinata di dabrafenib e trametinib per quattro settimane sono stati osservati eventi di tossicità simili a quelli osservati negli studi preclinici condotti con ciascuna sostanza somministrata in monoterapia. Nei cani trattati con terapia combinata di dabrafenib e trametinib sono stati osservati gli stessi effetti testicolari, consistenti in degenerazione e oligospermia secondaria dell'epididimo, di quelli osservati nei cani trattati con dabrafenib o trametinib somministrati in monoterapia. A tal proposito, consultare inoltre l'Informazione professionale di trametinib.

Farmacologia di sicurezza

Nel ratto e nel cane, durante gli studi a dose singola è stato osservato un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. Tuttavia, non è stato possibile rilevare anomalie della curva ECG né aritmie né effetti sulla pressione arteriosa o sulla temperatura corporea. Dabrafenib ha comportato una lieve inibizione della ripolarizzazione del canale hERG in vitro (IC₂₅ di 11.7 μM, 6.1 μg/ml), sebbene i suoi 3 metaboliti più importanti non abbiano determinato l'inibizione del canale hERG (IC₅₀ > 30 μM; 15.6 μg/ml). In un saggio di perfusione delle sezioni miocardiche del ventricolo sinistro nel coniglio (wedge assay), è stata osservata una riduzione dell'intervallo QT (30% a 30 μM) senza variazioni dell'intervallo QRS o del potenziale torsadogenico. Negli studi condotti su cani a dosi singole e ripetute, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QTc (durata fino a 13 settimane, ≥9 volte dell'esposizione clinica umana rispetto all'AUC).

Mutagenicità/cancerogenicità

Dabrafenib non è risultato mutageno o clastogenico in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e in vivo nel test del micronucleo nei roditori. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con dabrafenib.

Tossicità riproduttiva

Negli studi combinati sulla fertilità femminile e sullo sviluppo embrionale precoce ed embriofetale nei ratti, il numero di corpi lutei ovarici nelle femmine gravide era ridotto a 300 mg/kg/die (equivalente a circa tre volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC), ma non è stato possibile stabilire gli effetti sul ciclo, sul comportamento dell'accoppiamento o sulla fertilità. Eventi di tossicità dello sviluppo, come mortalità embrionale e difetti del setto ventricolare, sono stati osservati a dosi di 300 mg/kg/die, mentre ritardo nello sviluppo scheletrico e peso fetale ridotto sono stati osservati a dosi di 20 mg/kg/die (equivalenti a ≥0.5 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC).

Non sono stati condotti studi di fertilità maschile con dabrafenib. Tuttavia, in studi con dosi ripetute, è stata osservata degenerazione/atrofia testicolare nel ratto e nel cane (a dosi equivalenti a ≥0.2 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC). Modifiche testicolari nel ratto e nel cane erano ancora presenti dopo un periodo di recupero di quattro settimane.

Tossicità generale

Nel cane sono stati osservati effetti cardiovascolari a dosi equivalenti a ≥2 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC, comprese alterazioni degenerative, necrotiche e/o emorragiche nelle arterie coronarie, emorragia/ipertrofia della valvola atrioventricolare e proliferazione fibrovascolare atriale. Nei topi sono stati osservati processi infiammatori arteriosi/perivascolari in vari tipi di tessuto e nei ratti sono stati osservati un aumento dell'incidenza di degenerazione dell'arteria epatica e di degenerazione spontanea dei cardiomiociti con alterazioni infiammatorie (cardiomiopatia spontanea; a dosi ≥0.5 e 0.6 volte l'esposizione clinica umana nei ratti e nei topi, rispettivamente).

Nei topi sono stati osservati effetti sul fegato, incluse infiammazione e necrosi epatocellulare (≥0.6 volte l'esposizione clinica).

In diversi cani trattati con dosi ≥20 mg/kg/die (equivalenti a ≥9 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC) si è verificata infiammazione broncoalveolare dei polmoni, accompagnata da respirazione superficiale e/o dispnea.

Lesioni epiteliali caratterizzate principalmente da iperplasia epiteliale, degenerazione e/o ipercheratosi, sono state osservate nella cute di ratti e cani, così come nel prestomaco non ghiandolare dei ratti (≥0.7 volte dell'esposizione clinica umana nel ratto, 1.5 volte l'esposizione clinica umana nel cane, entrambe in termini di AUC).

Effetti ematologici reversibili sono stati osservati nei cani e nei ratti trattati con dabrafenib. Negli studi fino a 13 settimane sono state osservate la riduzione della conta dei reticolociti e/o del volume degli eritrociti circolanti nei cani e nei ratti (a dosi ≥10 e 1.4 volte l'esposizione clinica umana, rispettivamente).

Negli studi di tossicità in ratti giovani sono stati osservati effetti di tossicità sulla crescita (riduzione della lunghezza delle ossa lunghe), tossicità renale (depositi nei tubuli renali, aumento dell'incidenza di cisti renali corticali e basofilia tubulare nonché aumenti reversibili delle concentrazioni dell'urea e/o della creatinina) e tossicità testicolare (degenerazione e dilatazione dei tubuli; ≥0.2 volte l'esposizione clinica della dose per adulti sulla base dell'AUC).

Dabrafenib è risultato fototossico in un test in vitro 3T3 NRU (Neutro Red Uptake) con una linea cellulare di fibroblasti murini nonché in vivo in uno studio di fototossicità con topi glabri a dosi somministrate per via orale ≥100 mg/kg (> 44 volte l'esposizione clinica sulla base della C_max). Anche se dabrafenib è risultato fototossico in studi non clinici, esiste un basso rischio di fototossicità secondo i dati clinici sulla sicurezza per i pazienti che assumono dabrafenib.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Capsule rigide

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Compresse per la preparazione di una sospensione orale

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nel flacone originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

62781 (Swissmedic)

69135 (Swissmedic)

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Dicembre 2025