INVOKANA cpr pell 100 mg

Principi attivi

Canagliflozin (come canagliflozin emiidrato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio (39,3 mg per compressa rivestita con film da 100 mg e 117,8 mg per compressa rivestita con film da 300 mg, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica [può essere prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato]; 0,84 mg di sodio per compressa rivestita con film da 100 mg e 2,52 mg di sodio per compressa rivestita con film da 300 mg), magnesio stearato.

Pellicola di rivestimento:

Invokana compresse rivestite con film da 100 mg: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol (3350), talco, ossido di ferro giallo (E172).

Invokana compresse rivestite con film da 300 mg: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol (3350), talco.

1 compressa rivestita con film da 100 mg contiene: 100 mg di canagliflozin (sotto forma di 102 mg di canagliflozin emiidrato).

(Compressa rivestita con film da 100 mg a rilascio rapido del principio attivo, di colore giallo, a forma di capsula con la stampigliatura «CFZ» su un lato e «100» sull'altro).

1 compressa rivestita con film da 300 mg contiene: 300 mg di canagliflozin (sotto forma di 306 mg di canagliflozin emiidrato).

(Compressa rivestita con film da 300 mg a rilascio rapido del principio attivo, di colore bianco, a forma di capsula con la stampigliatura «CFZ» su un lato e «300» sull'altro).

Invokana è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 non controllato in modo soddisfacente, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico:

• In monoterapia.
• Come terapia di associazione aggiuntiva insieme ad altri medicamenti ipoglicemizzanti (cfr. «Efficacia clinica» per i risultati relativi alle combinazioni esaminate nell'ambito di studi clinici).

Invokana è indicato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare (CVD) già manifesta (cfr. la sezione «Risultati a livello cardiovascolare nel programma CANVAS», nella rubrica «Efficacia clinica»).

Invokana è indicato per ridurre il rischio di progressione della nefropatia diabetica (DKD) in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e albuminuria [ACR > 300 mg/g] (cfr. «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»).

La dose raccomandata di Invokana è di 100 mg una volta al giorno. Se dovesse essere necessario un maggiore controllo della glicemia, la dose può essere aumentata a 300 mg, ma non nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m²) oppure con rischio di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Generalmente, nei pazienti con segni di deplezione volemica si raccomanda di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Dose raccomandata per gli adulti, gli adolescenti e i bambini di età pari o superiore a 10 anni in funzione della funzionalità renale

L'effetto ipoglicemizzante di Invokana diminuisce con l'aumentare del livello di compromissione della funzionalità renale. Perciò bisogna considerare per tempo la combinazione con altri principi attivi ad azione ipoglicemizzante (specialmente nei pazienti con eGFR < 45).

* Avvio del trattamento solo in pazienti adulti con albuminuria (ACR > 300 mg/g).

Se Invokana viene impiegato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) si può valutare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Invokana non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. L'impiego in questi pazienti è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Invokana sono state dimostrate negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per il miglioramento del controllo glicemico nel diabete mellito di tipo 2. L'uso di Invokana per questa indicazione è supportato dai risultati di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci, multicentrico, a gruppi paralleli, condotto in 171 bambini di età pari o superiore a 10 anni e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 e uno studio di farmacocinetica per bambini e adolescenti (cfr. «Farmacocinetica» ed «Efficacia clinica»).

La sicurezza e l'efficacia di Invokana nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state dimostrate.

Pazienti anziani

Bisogna tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose viene saltata o dimenticata, questa deve essere assunta il giorno stesso, appena il paziente se ne accorge. Non si deve assumere una dose doppia il giorno stesso o un altro giorno.

Modo di somministrazione

Invokana deve essere assunto prima del primo pasto della giornata. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere.

Sospensione temporanea in caso di interventi di chirurgia

Se possibile, Invokana deve essere interrotto almeno 3 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore o di procedure che prevedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Invokana può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e assume cibo per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità al canagliflozin o a una delle sostanze ausiliarie.

Generalità

La sicurezza e l'efficacia di Invokana non sono state studiate in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Non si deve impiegare Invokana in questi pazienti.

Chetoacidosi diabetica (DKA)

Invokana non deve essere usato per trattare la chetoacidosi diabetica (DKA).

Nell'ambito di studi clinici su pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, per lo 0,2% (17/11'078) dei partecipanti agli studi trattati con Invokana sono stati segnalati casi di DKA tra gli eventi con ospedalizzazione. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di DKA gravi, in parte potenzialmente letali o con esito letale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sotto trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), tra cui Invokana. Si è notato in particolare un numero atipicamente alto di casi in cui i livelli della glicemia erano solo moderatamente elevati (DKA euglicemico con glicemia al di sotto di 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Perciò, quando vengono trattati con Invokana pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 deve essere presa in considerazione una DKA anche in assenza di forte iperglicemia, se i pazienti presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi della respirazione, confusione, alito dall'odore di frutta, spossatezza insolita o stanchezza. Nei pazienti trattati con Invokana che presentano questa sintomatologia bisogna eseguire immediatamente un test dei corpi chetonici, indipendentemente dai livelli della glicemia. In alcuni pazienti, la chetoacidosi diabetica può essere prolungata dopo l'interruzione di Invokana, ossia può persistere più a lungo di quanto sarebbe da prevedersi in base all'emivita plasmatica di canagliflozin. È stata osservata una glicosuria prolungata insieme a una DKA persistente. L'escrezione urinaria di glucosio continua fino a 3 giorni dopo l'interruzione di Invokana; ci sono tuttavia segnalazioni post-marketing di DKA e glicosuria che persistono per più di 6 giorni e talora fino a 2 settimane dopo l'interruzione di inibitori SGLT2. Occorre inoltre considerare che altri fattori (ad es. una carenza di insulina) possono contribuire a prolungare la DKA, indipendentemente da canagliflozin.

In caso di DKA bisogna subito sospendere il trattamento con Invokana nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ospedalizzati a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una grave patologia acuta o per tutte le procedure che sono prevedono un digiuno prolungato, bisogna sospendere temporaneamente il trattamento con canagliflozin. Si raccomanda di monitorare questi pazienti relativamente alla presenza di DKA. In alcuni pazienti, la DKA può persistere a lungo. Il trattamento con Invokana può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente colpito si siano stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Può sussistere un rischio più elevato di insorgenza di DKA sotto trattamento con un inibitore SGLT2 (ad es. Invokana) in quei pazienti che seguono al tempo stesso una dieta molto povera di carboidrati (ulteriore favoreggiamento di un'attività metabolica che comporta la produzione di corpi chetonici), nei pazienti fortemente disidratati, nei pazienti con anamnesi di DKA e nei pazienti con funzionalità delle cellule beta significativamente ridotta. Invokana va usato con prudenza in questi pazienti. È opportuno essere prudenti anche quando si riduce la dose di insulina ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 che ricevono Invokana in aggiunta all'insulina.

Amputazione degli arti inferiori

Invokana è risultato associato a un rischio più alto di amputazione degli arti inferiori rispetto al placebo (6,3 contro 3,4 eventi per 1000 anni paziente) in studi clinici a lungo termine in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e CVD in atto o almeno due fattori di rischio di CVD; questo aumento del rischio riguardava in primo luogo le dita dei piedi e la parte centrale del piede (cfr. «Effetti indesiderati»). In uno studio clinico a lungo termine su pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia cronica non sono state notate differenze relativamente al rischio di amputazione degli arti inferiori tra i pazienti trattati con 100 mg di canagliflozin e il placebo. Siccome non è stato identificato il meccanismo che ne sta alla base, i fattori di rischio di amputazione al di là dei fattori di rischio in generale non sono noti.

Prima dell'avvio del trattamento con Invokana bisogna prendere in considerazioni i fattori presenti nell'anamnesi del paziente che potrebbero risultare in un rischio più alto di amputazione. Per precauzione occorre sorvegliare attentamente i pazienti ad alto rischio di amputazione e renderli consapevoli dell'importanza della cura preventiva regolare dei piedi e del mantenimento di un apporto sufficiente di liquidi. Se nei pazienti subentra una condizione problematica che potrebbe comportare un'amputazione, come ad esempio ulcerazione della cute, infezioni, osteomielite o cancrena di un arto inferiore bisogna anche considerare l'interruzione del trattamento con Invokana.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'effetto ipoglicemizzante di canagliflozin diminuisce con l'aumentare del livello di compromissione della funzionalità renale ed è insufficiente quando la compromissione è da moderata a grave (eGFR < 45 ml/min/1,73 m²). I pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave possono tuttavia trarre beneficio dall'azione nefroprotettiva di canagliflozin alla dose di 100 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti adulti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min è stata registrata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica o ipotensione in generale). Inoltre, in questi pazienti sono stati segnalati con frequenza più alta valori di potassio elevati e una diminuzione più importante dei livelli di creatinina sierica e BUN (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per questo motivo la dose di canagliflozin andrebbe limitata a 100 mg al giorno nei pazienti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min.

Nefropatia diabetica (DKD) nei pazienti con diabete mellito di tipo 2

Vedere la tabella 1 per le raccomandazioni concernenti la posologia in base alla eGFR.

Indipendentemente dalla eGFR prima del trattamento, nei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin è subentrata una riduzione iniziale della eGFR, attenuatasi poi con l'andare del tempo (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

In tutti i pazienti che assumono canagliflozin è raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale come segue:

• prima dell'inizio del trattamento con Invokana e in seguito almeno una volta l'anno (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»);
• prima dell'inizio di un trattamento con somministrazione concomitante di medicamenti che potrebbero compromettere la funzionalità renale e in seguito a intervalli regolari;
• almeno da 2 a 4 volte l'anno, se la riduzione della funzionalità renale è tale da comportare una compromissione da moderata a grave.

Impiego nei pazienti con rischio di effetti indesiderati connessi a deplezione volemica

In ragione del suo meccanismo d'azione, Invokana induce diuresi osmotica attraverso l'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio (urinary glucose excretion, UGE), che può ridurre il volume intravascolare e la pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti»). Tra i pazienti maggiormente esposti agli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica o ipotensione in generale) si annoverano i pazienti che assumono diuretici dell'ansa, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa e i pazienti anziani, ad es. ≥75 anni (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

In 8 studi clinici controllati in cui è stato impiegato Invokana in pazienti adulti sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose (100 mg: 2,3%; 300 mg: 3,4%; trattamenti di controllo: 1,5%) connessi a riduzione del volume intravascolare, che si sono per lo più manifestati durante i primi 3 mesi di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). In ragione del volume intravascolare ridotto, gli aumenti medi dipendenti dalla dose della creatinina sierica e le riduzioni concomitanti della eGFR osservati entro le prime 6 settimane di trattamento con Invokana sono stati generalmente di entità limitata. Nei pazienti che, come descritto sopra, sono inclini a riduzioni più importanti del volume intravascolare sono state osservate occasionalmente riduzioni più drastiche della eGFR (> 30%), che generalmente sono andate poi di nuovo migliorando e solo raramente hanno reso necessaria un'interruzione del trattamento con Invokana (cfr. «Effetti indesiderati»).

Bisogna avvertire i pazienti che devono comunicare i sintomi di volume intravascolare ridotto. In rari casi, questi effetti indesiderati hanno portato all'interruzione della terapia con Invokana e spesso sono stati trattati mediante aggiustamento della terapia antipertensiva (diuretici compresi) pur proseguendo la terapia con Invokana. Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento.

Si raccomanda di monitorare accuratamente lo stato volemico, compresi funzionalità renale ed elettroliti sierici nei pazienti sotto trattamento con Invokana, se si instaurano patologie intercorrenti che potrebbero causare deplezione volemica (ad es. malattie gastrointestinali). Si può valutare la transitoria interruzione del trattamento fino alla correzione del disturbo nei pazienti che sviluppano deplezione volemica durante la terapia con Invokana. Se il trattamento viene interrotto, si deve prendere in considerazione un monitoraggio più stretto della glicemia.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare note, per i quali una riduzione supplementare della glicemia potrebbe comportare un rischio più elevato, bisogna considerare un aggiustamento del regime dietetico concomitante (ad es. assunzione di sale) e/o del trattamento antipertensivo prima dell'inizio del trattamento con Invokana.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono presentare un rischio più alto di deplezione volemica, vengono trattati più spesso con diuretici e la loro funzionalità renale è sovente compromessa. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni è stata segnalata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a riduzione del volume intravascolare (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica o ipotensione in generale). Inoltre, in questi pazienti sono state riferite diminuzioni più drastiche della eGFR (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Iperpotassiemia

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono medicamenti che impattano sull'eliminazione del potassio, ad esempio i diuretici risparmiatori di potassio o medicamenti che impattano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la probabilità di sviluppare iperpotassiemia sotto trattamento con Invokana è più alta.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti che in ragione dei medicamenti che assumono o di altre patologie sono predisposti all'iperpotassiemia, i livelli di potassio sono da controllare regolarmente dopo aver iniziato una terapia con Invokana.

Ipoglicemia in caso di trattamento combinato con altri principi attivi ipoglicemizzanti

L'insulina e i secretagoghi di insulina (ad es. sulfoniluree) possono portare a ipoglicemia. Se Invokana viene impiegato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) vi è un'incidenza maggiore di ipoglicemie che con il placebo combinato con l'insulina o un secretagogo di insulina.

Per questa ragione si deve considerare l'eventualità di effettuare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Durante la fase di sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati in pazienti con diabete mellito che hanno ricevuto inibitori SGLT2, tra cui Invokana, dei casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un tipo molto raro ma grave e potenzialmente letale di infezione necrotizzante che necessita di un intervento chirurgico tempestivo. Ne sono stati colpiti sia uomini sia donne. Tra gli esiti gravi vi sono stati ricoveri in ospedale, numerose operazioni e decessi.

Nei pazienti che vengono trattati con Invokana e che presentano dolori o sensibilità alla pressione, eritema o tumefazioni nella regione genitale o perineale nonché febbre o malessere, bisogna eseguire dei controlli per verificare se è presente fascite necrotizzante. Qualora sussista tale sospetto, si deve avviare immediatamente un trattamento con antibiotici a largo spettro ed eventualmente intraprendere uno sbrigliamento chirurgico. Invokana va interrotto e sostituito con un'alternativa terapeutica appropriata, mantenendo la glicemia sotto stretta sorveglianza.

Infezioni micotiche genitali

A causa del meccanismo d'azione che prevede glicosuria dipendente dal medicamento, Invokana provoca un aumento del rischio di infezioni micotiche genitali. Nell'ambito di studi clinici, è stata segnalata candidosi vulvovaginale in pazienti di sesso femminile e balanite o balanopostite in pazienti di sesso maschile (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti di sesso maschile e femminile con anamnesi di infezioni micotiche genitali la probabilità di sviluppare una tale infezione è risultata più alta. Balanite e balanopostite sono subentrate principalmente in pazienti di sesso maschile non circoncisi. Sono stati riferiti rari casi di fimosi e occasionalmente è stata effettuata la circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono state trattate con medicamenti antimicotici topici prescritti dal medico o acquistati dai pazienti di loro iniziativa, senza interrompere la terapia con Invokana.

Nei pazienti con infezioni micotiche genitali recidivanti si deve soppesare la pertinenza della continuazione del trattamento con Invokana nell'ambito di una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Reazioni di ipersensibilità

Sotto trattamento con Invokana sono state osservate reazioni di ipersensibilità, in parte classificate come gravi (ad es. orticaria generalizzata). Queste reazioni si sono manifestate in genere nel giro di poche ore o pochi giorni dall'inizio del trattamento. Se subentrano tali reazioni, si deve interrompere il trattamento con Invokana (cfr. «Controindicazioni»).

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalle UDP-glucuroniltransferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B4 (UGT2B4).

In studi in vitro su microsomi epatici umani canagliflozin ha avuto un lieve effetto inibitorio sugli isoenzimi del CYP450 3A4, 2B6, 2C8 e 2C9. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante in uno studio clinico. Altri isoenzimi del CYP450 non sono stati né indotti né inibiti da canagliflozin. Perciò è improbabile che canagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Canagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp.

Canagliflozin è sottoposto a un metabolismo ossidativo minimo (cfr. «Farmacocinetica»). Perciò sono improbabili degli effetti clinicamente rilevanti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di canagliflozin mediati dal sistema del citocromo P450.

Dati in vivo

Effetto di altri medicamenti su canagliflozin

Nell'ambito di studi clinici con pazienti adulti sono stati valutati gli effetti di altri medicamenti su canagliflozin. La ciclosporina, l'idroclorotiazide, i contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), la metformina e il probenecid non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore non selettivo di numerosi enzimi UGT, e trasportatori di medicamenti tra cui UGT1A9, UGT2B4, P-gp ed MRP2 ha ridotto l'esposizione a canagliflozin. Questa esposizione ridotta a canagliflozin può diminuirne l'efficacia. Se un induttore di questi enzimi UGT e sistemi di trasporto dei medicamenti (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturati, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) deve essere somministrato contemporaneamente a Invokana, occorre sorvegliare il valore dell'HbA_1c nei pazienti che vengono trattati con 100 mg di Invokana una volta al giorno e deve essere preso in considerazione un incremento della dose a 300 mg una volta al giorno. Nei pazienti con un valore di eGFR da 45 ml/min/1,73 m² a < 60 ml/min/1,73 m² o un valore di CrCl da 45 ml/min a < 60 ml/min che sono sotto trattamento con un induttore di enzimi UGT bisogna considerare terapie ipoglicemizzanti alternative.

Tabella 2: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza con canagliflozin sulla sua disponibilità sistemica

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

Effetto di canagliflozin su altri medicamenti

In studi di interazione su volontari adulti sani, canagliflozin allo stato stazionario non ha avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glibenclamide, simvastatina, paracetamolo e idroclorotiazide.

Digossina: la combinazione di 300 mg di canagliflozin una volta al giorno per 7 giorni con una dose singola da 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg giornalieri per 6 giorni è risultata in un aumento dell'AUC della digossina del 20% e della C_max della digossina del 36%, probabilmente a causa di un'interazione a livello della P‑gp. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardioattivi (ad es. digitossina) vanno monitorati accuratamente.

Litio: l'uso concomitante di un inibitore SGLT2 e litio può ridurre la concentrazione sierica del litio. La concentrazione sierica del litio deve essere monitorata con maggiore frequenza durante l'avvio del trattamento con canagliflozin e in caso di modifiche posologiche.

Tabella 3: Effetto di canagliflozin sulla disponibilità sistemica di medicamenti somministrati in concomitanza

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

³ AUC_0-12 h.

Gravidanza

Il diabete non controllato durante la gravidanza (provocato dalla gravidanza o preesistente) è legato a un rischio più elevato di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso di Invokana nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali con canagliflozin in monoterapia è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). In studi sperimentali sugli animali sono stati osservati effetti indesiderati sui reni nei ratti giovani quando canagliflozin è stato somministrato durante una fase dello sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano. Invokana non deve essere usato durante la gravidanza. Se si instaura una gravidanza, bisogna sospendere Invokana.

Allattamento

Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che canagliflozin/metaboliti passano nel latte dell'animale che allatta (cfr. «Dati preclinici»). I limitati dati a disposizione nell'uomo non escludono il rischio teorico di ipoglicemia nel lattante. La decisione se interrompere Invokana o l'allattamento deve essere presa soppesando il beneficio del medicamento per la madre e i potenziali rischi per il bambino.

Non sono stati effettuati studi in merito.

I pazienti vanno avvertiti tuttavia del rischio di ipoglicemia, se Invokana viene somministrato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina. Inoltre, devono essere resi attenti riguardo all'aumento del rischio di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto, come ad esempio capogiro ortostatico (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di canagliflozin è stata esaminata in 22'645 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in 15 studi clinici controllati, in doppio cieco, di fase III e IV. Questi includono 13'278 pazienti che sono stati trattati con canagliflozin e 9'367 pazienti che sono stati trattati con un preparato di confronto. In 2 studi mirati in ambito cardiovascolare sono stati trattati complessivamente 10'134 pazienti adulti per un periodo medio di trattamento di 149 settimane (in CANVAS 223 settimane e in CANVAS-R 94 settimane) e in 12 studi clinici controllati, in doppio cieco, di fase III e IV sono stati trattati 8114 pazienti adulti per un periodo medio di trattamento di 49 settimane. In uno studio in cui sono stati presi in esame specificamente i risultati della terapia riguardanti i reni, la durata media dell'esposizione per un numero complessivo di 4397 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e DKD è stata di 115 settimane.

La valutazione primaria della sicurezza e della tollerabilità è stata effettuata mediante analisi aggregata (n^o = 2313) dei dati aggregati di 4 studi clinici controllati con placebo di 26 settimane condotti in pazienti adulti. Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento sono stati ipoglicemia in combinazione con insulina e sulfoniluree, candidosi vulvovaginale, infezioni delle vie urinarie e poliuria o pollachiuria. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in una percentuale di pazienti pari o superiore allo 0,5% di tutti i pazienti trattati con Invokana in questi studi sono stati candidosi vulvovaginale (0,7% di tutte le donne) e balanite o balanopostite (0,5% di tutti gli uomini).

Elenco degli effetti indesiderati

Qui di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che sono comparsi negli studi clinici aggregati, controllati con placebo o con medicamento attivo condotti in pazienti adulti, descritti sopra. Gli effetti indesiderati riportati sotto sono elencati in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica (SOC). Le categorie di frequenza sono state definite in accordo con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Frequenza degli effetti indesiderati (MedDRA) da studi clinici controllati con placebo o medicamento attivo e dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: candidosi vulvovaginale**^{, f}.

Comune: balanite o balanopostite**^{, g}, infezione delle vie urinarie^e (dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate pielonefrite e urosepsi).

Raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo)ⁱ.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: valori di ematocrito elevati.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilatticaⁱ.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in combinazione con insulina o sulfoniluree.

Comune: dislipidemia.

Non comune: disidratazione*, livelli di potassio nel sangue elevati, livelli di fosfato nel sangue elevati.

Raro: DKA^h.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro ortostatico*, sincope*.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa*, ipotensione ortostatica*.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, sete^b, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash^c, fotosensibilità, orticaria.

Raro: angioedemaⁱ.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture ossee.

Patologie renali e urinarie

Comune: poliuria o pollachiuria^d.

Non comune: livelli ematici di creatinina elevati, livelli ematici di urea elevati, insufficienza renale (soprattutto connessa a riduzione della volemia).

Procedure mediche e chirurgiche

Non comune: amputazioni degli arti inferiori (soprattutto dita dei piedi e parte centrale del piede), specialmente in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

* In relazione a volume intravascolare ridotto; vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

** Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

^a I profili di sicurezza ricavati dai singoli studi registrativi (inclusi studi su pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, pazienti anziani e pazienti ad alto rischio cardiovascolare e renale) sono coincisi in generale con gli effetti indesiderati elencati sopra.

^b «Sete» comprende i concetti: sete, secchezza delle fauci e polidipsia.

^c «Rash» comprende i concetti: eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa ed eruzione vescicolare.

^d «Poliuria o pollachiuria» comprende i concetti: poliuria, pollachiuria, urgenza minzionale, nicturia e aumento della quantità di urina.

^e «Infezione delle vie urinarie» comprende i concetti: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione ai reni e urosepsi. Non vi è stato disequilibrio tra Invokana 100 mg, Invokana 300 mg e il placebo per quanto riguarda le infezioni ai reni o l'urosepsi.

^f «Candidosi vulvovaginale» comprende i concetti: candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginali, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione micotica genitale.

^g «Balanite o balanopostite» comprende i concetti: balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione micotica genitale.

^h Studi clinici di fase III e IV, inclusi studi non-CANVAS/non-CREDENCE e il programma CANVAS e segnalazioni spontanee.

ⁱ Studi clinici di fase III e IV, inclusi i programmi CANVAS e CREDENCE.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Chetoacidosi diabetica (DKA)

In uno studio a lungo termine in cui sono stati esaminati specificatamente i risultati della terapia relativi ai reni in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e DKD, il tasso di incidenza di casi confermati di DKA è stato di 2,1 (0,5%, 12/2200) per 1000 anni paziente di follow-up in pazienti che sono stati trattati con 100 mg di canagliflozin e di 0,3 (0,1%, 2/2197) per 1000 anni paziente di follow-up in pazienti che hanno ricevuto un placebo: dei 14 pazienti con DKA, 8 (7 nel gruppo con 100 mg di canagliflozin e 1 nel gruppo con il placebo) presentavano prima del trattamento una eGFR compresa tra 30 e < 45 ml/min/1,73 m² (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amputazione degli arti inferiori

Come constatato nel programma integrato CANVAS, consistente nei due studi a lungo termine randomizzati e controllati con placebo CANVAS e CANVAS-R, condotti su 10'134 pazienti in totale, l'impiego di Invokana in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e presenza di CVD o almeno due fattori di rischio di CVD è risultato associato a un rischio all'incirca doppio di amputazione degli arti inferiori. Ne sono stati colpiti il 2,4% dei pazienti sotto Invokana contro l'1,1% dei pazienti sotto placebo; i tassi di incidenza per 100 anni paziente sono stati rispettivamente di 0,63 e 0,34 (hazard ratio [HR] = 1,97; IC al 95% 1,41-2,75). La differenza ha iniziato a configurarsi già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti negli studi CANVAS e CANVAS-R sono stati seguiti per un periodo di osservazione di rispettivamente 5,7 e 2,1 anni in media. Indipendentemente dal trattamento con Invokana o placebo, correvano il più alto rischio di amputazione quei pazienti che già avevano subito un'amputazione in precedenza e quelli con anamnesi di patologie vascolari periferiche e neuropatia all'inizio dello studio. Il rischio di amputazione degli arti inferiori non è risultato dipendente dalla dose. Nello studio CREDENCE, uno studio a lungo termine in cui sono stati presi in esame specificamente i risultati della terapia relativi ai reni in 4397 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e DKD, non sono state registrate differenze relativamente al rischio di amputazione degli arti inferiori connesso all'impiego di 100 mg di canagliflozin rispetto al placebo (12 eventi contro 11 per 1000 anni paziente [HR: 1,11; IC al 95% 0,79, 1,56]) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In altri studi con Invokana, nel diabete mellito di tipo 2, che hanno incluso una popolazione generica di 8114 pazienti adulti diabetici in totale, non è stata registrata alcuna differenza rispetto al gruppo di controllo per quanto riguarda il rischio di amputazione degli arti inferiori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto

Nell'analisi aggregata di 4 studi controllati con placebo di 26 settimane condotti in pazienti adulti, l'incidenza di tutti gli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, disidratazione e sincope) è stata dell'1,2% per Invokana 100 mg, dell'1,3% per Invokana 300 mg e dell'1,1% per il placebo. Le incidenze nei 2 studi con controllo attivo sono risultate simili per Invokana e le sostanze di controllo.

In uno degli studi a lungo termine rivolti al sistema cardiocircolatorio (CANVAS) in cui i pazienti adulti erano generalmente più anziani e con una prevalenza superiore di comorbidità, il tasso di incidenza di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto è stato di 23,4 sotto Invokana 100 mg, di 28,7 sotto Invokana 300 mg e di 18,5 sotto placebo (eventi relativi a 1000 anni paziente di esposizione).

Per valutare i fattori di rischio per questi effetti indesiderati è stata effettuata un'analisi più ampia (n^o = 12'441) sui dati aggregati dei pazienti adulti di 13 studi controllati di fase III e IV che ha incluso entrambi i dosaggi di Invokana. In quest'analisi aggregata hanno presentato un'incidenza più elevata di questi effetti indesiderati essenzialmente i pazienti che assumevano diuretici dell'ansa, quelli con eGFR basale compreso tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m² e quelli di età pari o superiore ai 75 anni. Nei pazienti che assumevano diuretici dell'ansa i tassi di incidenza sono stati di 49,8 sotto Invokana 100 mg e di 56,7 sotto Invokana 300 mg, contro i 41,5 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti con un valore basale di eGFR compreso tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m² i tassi di incidenza sono stati di 52,4 sotto Invokana 100 mg e 53,5 sotto Invokana 300 mg, contro i 31,1 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni i tassi di incidenza sono stati di 52,7 sotto Invokana 100 mg e di 60,8 sotto Invokana 300 mg, contro i 24,1 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nel gruppo di controllo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio cardiovascolare pertinente e nell'analisi aggregata più ampia, come pure nello studio in cui sono stati esaminati in particolare i risultati della terapia relativi ai reni in pazienti adulti, le interruzioni dovute a effetti indesiderati ed effetti indesiderati gravi connessi a deficit volemico non erano più frequenti sotto canagliflozin.

Ipoglicemia

Impiegando Invokana in monoterapia o come terapia aggiuntiva insieme a metformina, la frequenza del 4% circa per l'ipoglicemia nei gruppi di trattamento è stata relativamente bassa se confrontata al 2% circa del placebo. Con la somministrazione di Invokana in aggiunta a insulina è stata segnalata ipoglicemia rispettivamente nel 49,3%, nel 48,2% ovvero nel 36,8% dei pazienti adulti sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg e placebo. Si è sviluppata ipoglicemia grave rispettivamente nell'1,8%, nel 2,7% ovvero nel 2,5% dei pazienti adulti sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg e placebo. Con la somministrazione di Invokana in aggiunta a sulfoniluree sono stati segnalati episodi di ipoglicemia rispettivamente nel 4,1%, nel 12,5% ovvero nel 5,8% dei pazienti adulti sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg e placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati la gangrena di Fournier è stata identificata come effetto indesiderato specifico per la classe degli inibitori SGLT2. Nell'ambito del programma clinico di sviluppo di canagliflozin nella fase III e IV (inclusi i programmi CANVAS e CREDENCE) questo effetto indesiderato è stato osservato solo in 4 pazienti adulti (2 nel braccio canagliflozin e 2 nel braccio di confronto). Tutti questi 4 casi di gangrena di Fournier sono stati valutati come effetti indesiderati gravi.

In base alla frequenza osservata nell'ambito di studi clinici questo effetto indesiderato è classificato come «raro» (≥1/10'000, < 1/1000 [≥0,01% e < 0,1 %]) (cfr. elenco degli effetti indesiderati più sopra).

Infezioni micotiche genitali

È stata segnalata un'infezione micotica vulvovaginale (ad es. vulvovaginite, candidosi vulvovaginale) rispettivamente dal 10,4% ovvero dall'11,4% delle pazienti adulti trattate con Invokana 100 mg ovvero Invokana 300 mg, in confronto al 3,2% segnalato con la somministrazione del placebo. La maggior parte dei casi di candidosi vulvovaginale è stata segnalata durante i primi 4 mesi di trattamento con canagliflozin. Tra le pazienti di sesso femminile trattate con Invokana, il 2,3% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,7% delle pazienti ha interrotto il trattamento con Invokana a causa di candidosi vulvovaginale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata segnalata balanite o balanopostite da candida rispettivamente dal 4,2% ovvero dal 3,7% dei pazienti adulti di sesso maschile trattati con Invokana 100 mg ovvero Invokana 300 mg, in confronto allo 0,6% segnalato con la somministrazione del placebo. Tra i pazienti di sesso maschile trattati con Invokana, lo 0,9% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,5% di tutti i pazienti di sesso maschile ha interrotto il trattamento con Invokana a causa di balanite o balanopostite da candida. Il tasso di incidenza della fimosi in un'analisi aggregata di 10 studi controllati è stato di 5,6 eventi per 1000 anni paziente di esposizione negli uomini adulti non circoncisi. In quest'analisi aggregata il tasso di incidenza della circoncisione è stato di 3,8 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nei pazienti di sesso maschile sotto trattamento con Invokana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni delle vie urinarie

Con la somministrazione di Invokana 100 mg e 300 mg, nei pazienti adulti si sono sviluppate infezioni delle vie urinarie più frequentemente che con il placebo (rispettivamente 5,9% ovvero 4,3% rispetto al 4,0%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato; non si è verificato alcun aumento della frequenza degli effetti indesiderati gravi. I pazienti hanno risposto al trattamento abituale mentre hanno proseguito il trattamento con canagliflozin. La terapia con canagliflozin è stata interrotta solo in rari casi. L'incidenza di infezioni ripetute non è risultata più alta sotto canagliflozin.

Fratture ossee

In uno studio in ambito cardiovascolare (CANVAS) su 4327 pazienti adulti trattati affetti da CVD manifeste o almeno due fattori di rischio per una CVD i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 15,9 per 1000 anni paziente di follow-up con Invokana 100 mg, di 17,9 per 1000 anni paziente di follow-up con Invokana 300 mg e di 10,9 per 1000 anni paziente di follow-up con il placebo. La corrispondente HR canagliflozin 100 mg/placebo è stata di 1,45 (1,10; 1,92) IC al 95% e l'HR canagliflozin 300 mg/placebo di 1,64 (1,25; 2,15) IC al 95%. La sproporzione per quel che riguarda le fratture si è configurata già nel corso delle prime 26 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire con certezza un nesso con un aumento del numero di cadute. In 2 altri studi a lungo termine condotti in pazienti adulti e in studi su una popolazione generica di adulti diabetici non è stata osservata alcuna differenza tra canagliflozin e la sostanza di controllo per quando riguarda il rischio di fratture.

In un secondo studio in ambito cardiovascolare (CANVAS-R) con 5807 pazienti adulti trattati affetti da CVD manifesta o almeno due fattori di rischio per CVD, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,4 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di Invokana e di 13,2 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione del placebo.

In uno studio a lungo termine in cui sono stati esaminati specificamente i risultati della terapia relativi ai reni in 4397 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e DKD, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 12,1 eventi per 1000 anni paziente di follow-up sia per i pazienti che hanno ricevuto canagliflozin 100 mg sia per quelli del gruppo con placebo.

In altri studi che hanno incluso una popolazione generica di 7729 pazienti adulti diabetici e in cui sono state confermate fratture ossee non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di fratture ossee sotto Invokana rispetto al gruppo di controllo. I tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di Invokana e di 10,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up nel gruppo di controllo. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha prodotto alcun effetto indesiderato sulla densità minerale ossea.

Fotosensibilità

Sono subentrate reazioni indesiderate correlate a fotosensibilità (incluse reazioni di fotosensibilità, fotodermatosi polimorfa ed eritema solare) rispettivamente nello 0,1% dei pazienti che hanno utilizzato il preparato di confronto e nello 0,2% dei pazienti adulti che hanno utilizzato Invokana 100 mg e Invokana 300 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pazienti adulti trattati a causa di diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllati

Invokana è connesso a un aumento dipendente dalla dose della creatinina sierica e ad un calo concomitante della eGFR stimata (tabella 4). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale all'inizio dello studio (basale) le variazioni medie sono state più pronunciate.

Tabella 4: Variazioni della creatinina sierica e del valore della eGFR connesse a Invokana in pazienti adulti in un totale di 4 studi controllati con placebo e 1 studio su pazienti adulti con compromissione moderata della funzionalità renale

* Settimana 26 nella popolazione mITT LOCF.

Nel pool dei 4 studi controllati con placebo in pazienti adulti con funzionalità renale normale o leggermente compromessa all'inizio dello studio (basale), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR al di sotto di 80 ml/min/1,73 m² e del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 2,1% nel gruppo placebo, del 2,0% sotto Invokana 100 mg e del 4,1% sotto Invokana 300 mg. Alla fine del trattamento lo 0,5% dei pazienti nel gruppo placebo, lo 0,7% di quelli sotto Invokana 100 mg e l'1,4% di quelli sotto Invokana 300 mg hanno presentato una funzionalità renale significativamente ridotta.

In uno studio su pazienti adulti con insufficienza renale moderata e un valore di eGFR basale da 30 a < 50 ml/min/1,73 m² (media del valore basale della eGFR: 39 ml/min/1,73 m²) (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 6,9% nel gruppo placebo, del 18% nel gruppo sotto Invokana 100 mg e del 22,5% nel gruppo sotto Invokana 300 mg. Alla fine del trattamento, il 4,6% dei pazienti nel gruppo placebo e il 3,4% dei pazienti in ciascuno dei gruppi sotto Invokana (100 mg o 300 mg) ha presentato funzionalità renale significativamente ridotta.

In una popolazione aggregata di pazienti adulti con insufficienza renale moderata (n^o = 1087) con una eGFR al basale da 30 a < 60 ml/min/1,73 m² (eGFR basale media 48 ml/min/1,73 m²) la frequenza complessiva di questi eventi è risultata più bassa che nello studio dedicato. Tuttavia, è stato rilevato un aumento dipendente dalla dose degli episodi registrati accompagnato da un calo significativo della funzionalità renale in confronto al placebo.

L'utilizzo di Invokana è risultato correlato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati legati ai reni (ad es. aumento dei livelli di creatinina sierica, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e insufficienza renale acuta), specialmente nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale.

Nell'analisi dei dati aggregati di pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale la frequenza di effetti indesiderati legati ai reni è stata del 3,7% nel gruppo con placebo, dell'8,9% sotto Invokana 100 mg e del 9,3% sotto Invokana 300 mg. È stato interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati legati ai reni nell'1,0% dei pazienti del gruppo placebo, nell'1,2% dei pazienti trattati con Invokana 100 mg e nell'1,6% di quelli trattati con Invokana 300 mg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 trattati a causa di nefropatia diabetica (DKD) con albuminuria (ACR > 300 mg/g)

In uno studio a lungo termine in cui sono stati esaminati specificatamente i risultati della terapia relativi ai reni in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia cronica, i tassi di incidenza degli effetti indesiderati correlati a deplezione volemica nel sottogruppo di pazienti con eGFR prima del trattamento da 45 a < 60 ml/min/1,73 m² (CrCl da 45 a < 60 ml/min) sono stati simili: 23 eventi per 1000 anni paziente con la somministrazione di 100 mg di canagliflozin e 26 episodi per 1000 anni paziente con la somministrazione del placebo. Nello stesso studio il tasso di incidenza nei pazienti con eGFR prima del trattamento da 30 a < 45 ml/min/1,73 m² (CrCl da 30 a < 45 ml/min) con la somministrazione di canagliflozin 100 mg (49 eventi per 1000 anni paziente) è stato più alto che con la somministrazione del placebo (26 eventi per 1000 anni paziente).

Nello studio a lungo termine in cui sono stati esaminati specificamente i risultati della terapia relativi ai reni in pazienti adulti non sono stati osservati cambiamenti per quanto riguarda i livelli di potassio nel siero, né un aumento degli effetti indesiderati connessi a iperpotassiemia e neppure un aumento dei livelli di potassio sierico assoluti (> 6,5 mEq/l) o relativi (> valore superiore della norma e aumento di oltre il 15% rispetto al valore basale) con la somministrazione di 100 mg di canagliflozin in confronto al placebo.

In generale non sono stati osservati squilibri tra i gruppi di trattamento quanto a livelli di fosfato anormali, né nel complesso, né nell'ambito di ciascuna categoria di eGFR singolarmente (da 45 a < 60 o da 30 a < 45 ml/min/1,73 m² [CrCl da 45 a < 60 e da 30 a < 45 ml/min]).

Nei pazienti che hanno ricevuto il placebo è subentrato un calo progressivo della eGFR, mentre nei pazienti che sono stati trattati con 100 mg di canagliflozin è subentrato dapprima un calo della eGFR media, che si è poi progressivamente attenuato (fino a 3,5 anni). Al termine del trattamento la eGFR media nel gruppo con placebo è stata di 1,6 ml/min/1,73 m² inferiore rispetto a quella nel gruppo con 100 mg di canagliflozin.

Esami di laboratorio

I risultati di laboratorio descritti sotto provengono dall'analisi dei dati aggregati degli studi clinici controllati con placebo di 26 settimane condotti con pazienti adulti (salvo indicazione diversa).

Livelli elevati di potassio nel siero

Le variazioni medie percentuali dei livelli di potassio nel siero rispetto al basale sono state dello 0,5% sotto Invokana 100 mg e dell'1,0% sotto Invokana 300 mg, contro lo 0,6% del placebo. Episodi con livelli di potassio elevati nel siero (> 5,4 mmol/l e 15% al di sopra del basale) sono stati osservati nel 4,4% dei pazienti adulti sotto Invokana 100 mg, nel 7,0% dei pazienti adulti sotto Invokana 300 mg e nel 4,8% dei pazienti sotto placebo. In generale gli aumenti erano di lieve entità (< 6,5 mmol/l) e transitori e non hanno richiesto alcuna terapia specifica.

In uno studio su pazienti adulti con compromissione moderata della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) sono stati registrati già nel periodo immediatamente successivo all'inizio del trattamento (cioè entro 3 settimane) degli aumenti dipendenti dalla dose e transitori dei livelli di potassio sierico (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»). In questo studio si sono sviluppati aumenti dei livelli di potassio sierico oltre i 5,4 mEq/l e del 15% al di sopra del valore basale nel 16,1% dei pazienti nel gruppo con placebo, nel 12,4% dei pazienti trattati con Invokana 100 mg e nel 27,0% di quelli trattati con Invokana 300 mg. Gli aumenti sono risultati più pronunciati (cioè di almeno 6,5 mEq/l) nell'1,1% dei pazienti nel gruppo placebo e nel 2,2% di ciascun gruppo di pazienti trattati con Invokana (100 mg o 300 mg). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale gli aumenti di potassio sierico sono stati più frequenti quando il livello di potassio al basale era già elevato, nonché con l'utilizzo concomitante di medicamenti che riducono l'eliminazione di potassio, ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori e ARB (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sui lipidi

Le variazioni medie (variazioni percentuali) rispetto al valore al basale per colesterolo associato a low density lipoprotein (LDL-C) in confronto al placebo sono state di +0,11 mmol/l (4,5%) sotto Invokana 100 mg e di +0,21 mmol/l (8,0%) sotto Invokana 300 mg. Per quanto concerne il colesterolo totale sono stati osservati aumenti di minore entità in confronto al placebo, rispettivamente del 2,5% e del 4,3% con Invokana 100 mg e Invokana 300 mg. Gli aumenti del colesterolo associato ad high density lipoprotein (HDL-C) in confronto al placebo sono stati del 5,4% sotto Invokana 100 mg e del 6,3% sotto Invokana 300 mg. Gli aumenti del non-HDL-C in confronto al placebo sono stati dello 0,05 mmol/l (1,5%) sotto Invokana 100 mg e dello 0,13 mmol/l (3,6%) sotto Invokana 300 mg. Il rapporto LDL-C/HDL-C rispetto al placebo non si è modificato con nessuna delle dosi di Invokana. Le concentrazioni di particelle ApoB ed LDL-C (misurate in 2 studi) nonché delle particelle non-HDL-C hanno subito aumenti di minore entità rispetto alle variazioni di LDL-C.

Livelli di emoglobina elevati

Sotto Invokana 100 mg e Invokana 300 mg sono stati osservati degli aumenti di minima entità rispetto ai valori al basale delle concentrazioni di emoglobina (rispettivamente +3,5% o +4,7 g/l ovvero +3,8% o 5,1 g/l), mentre sotto placebo si è osservato un lieve calo (‑1,1% o -0,18 g/l). Conformemente a ciò, sono state osservate variazioni percentuali medie minime nel numero di eritrociti e nell'ematocrito rispetto al basale.

Alla fine del trattamento, il 4,0% dei pazienti adulti sotto Invokana 100 mg, il 2,7% dei pazienti adulti sotto Invokana 300 mg e lo 0,8% dei pazienti adulti sotto placebo presentava livelli di emoglobina al di sopra dei valori normali.

Aumento dei livelli di magnesio sierico

Poco dopo l'inizio (entro 6 settimane) di un trattamento con Invokana sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di magnesio sierico, che si sono mantenuti durante il trattamento. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo condotti in pazienti adulti la variazione media dei livelli di magnesio sierico sotto Invokana 100 mg è stata di +8,1% e sotto Invokana 300 mg di +9,3%, contro il -0,6% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti adulti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di magnesio sierico sono aumentate dello 0,2% nel gruppo con placebo, del 9,2% sotto Invokana 100 mg e del 14,8% sotto Invokana 300 mg.

Aumento dei livelli di fosfato sierico

Sotto Invokana sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di fosfato nel siero. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo condotti in pazienti adulti l'aumento percentuale medio dei livelli di fosfato sierico sotto Invokana 100 mg è stato del 3,6% e sotto Invokana 300 mg del 5,1%, contro l'1,5% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti adulti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di fosfato sierico sono aumentate dell'1,2% nel gruppo con placebo, del 5,0% sotto Invokana 100 mg e del 9,3% sotto Invokana 300 mg.

Velocità di filtrazione glomerulare ridotta

All'inizio del trattamento con canagliflozin in studi a lungo termine dedicati agli eventi cardiovascolari in pazienti adulti si è prodotto un calo della eGFR. Questo è risultato reversibile interrompendo il trattamento con canagliflozin. In caso di prosecuzione del trattamento con canagliflozin, la eGFR è progressivamente risalita nel corso dello studio (fino a 6,5 anni) e ha raggiunto un valore medio di > 70 ml/min/1,73 m² alla fine dello studio. Al contrario, nei pazienti del gruppo di controllo con placebo si è assistito a un progressivo calo della eGFR.

Effetti indesiderati in popolazioni specifiche

Bambini e adolescenti (di età pari o superiore a 10 anni)

Nello studio DIA3018, 84 adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 hanno ricevuto un trattamento con canagliflozin. I seguenti effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con canagliflozin rispetto ai pazienti nel braccio di controllo (placebo): cefalea, nasofaringite, infezione delle vie urinarie e vomito. Nessuno di questi eventi è stato grave o serio.

La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nella popolazione pediatrica sono risultati comparabili a quelli osservati nei pazienti adulti.

Pazienti anziani

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani rispecchia fondamentalmente quello osservato nei pazienti più giovani. I pazienti di età pari o superiore ai 75 anni hanno tuttavia registrato un'incidenza più alta di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (come ad es. capogiro ortostatico, ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 52,7, di 60,8 ovvero di 24,1 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg ovvero placebo. È stato registrato un calo della eGFR di ‑3,41 ml/min/1,73 m² sotto Invokana 100 mg, di -4,67 ml/min/1,73 m² sotto Invokana 300 mg e di ‑4,15 ml/min/1,73 m² sotto placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Nei pazienti adulti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min al basale è stata registrata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, ipotensione). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 53, di 51 ovvero di 31 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg ovvero placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di incidenza complessivo di livelli di potassio elevati nel siero è stato più alto nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 49, di 61 ovvero di 54 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto Invokana 100 mg, Invokana 300 mg ovvero placebo. Gli aumenti sono stati per lo più temporanei e non hanno richiesto alcun trattamento specifico.

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale sono stati osservati a entrambe le dosi di Invokana aumenti di 9,2 µmol/l dei livelli di creatinina nel siero e di 1,0 mmol/l del tasso ematico di azoto ureico. Il tasso di incidenza di un calo più pronunciato della eGFR (> 30%) in un momento qualsiasi del trattamento è stato di 73 sotto Invokana 100 mg e di 81 sotto Invokana 300 mg, contro 65 eventi per 1000 anni pazienti di esposizione sotto placebo. All'ultima misurazione dopo l'inizio dello studio i tassi di incidenza di tali diminuzioni sono stati pari a 33 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto Invokana 100 mg, 27 eventi sotto Invokana 300 mg e 37 eventi sotto placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Segni e sintomi

Dosi singole di Invokana fino a 1600 mg in volontari sani e Invokana 300 mg due volte al giorno per 12 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono state generalmente ben tollerate.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è opportuno applicare le misure di supporto consuete, ad esempio la rimozione delle sostanze non assorbite dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e una terapia di supporto a seconda dello stato clinico del paziente. Un'emodialisi della durata di 4 ore ha provocato l'eliminazione dal corpo di quantità trascurabili di canagliflozin. Si presume che canagliflozin non possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale.

Codice ATC

A10BK02

Meccanismo d'azione

L'SGLT2, espresso nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale di SGLT2. Inibendo SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentando così l'UGE. In questo modo si abbassa la concentrazione plasmatica di glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Questo meccanismo non è dipendente dall'insulina. L'aumento dell'UGE mediante l'inibizione di SGLT2 porta inoltre a diuresi osmotica e, mediante l'effetto diuretico, alla riduzione della pressione arteriosa sistolica. L'aumento dell'UGE provoca una perdita di calorie. L'aumento dell'UGE aumenta il rischio di infezioni delle vie urinarie e di infezioni micotiche genitali.

Non è stato possibile osservare malassorbimento del glucosio sotto canagliflozin.

Canagliflozin aumenta l'apporto di sodio ai tubuli distali mediante blocco del riassorbimento di sodio e di glucosio dipendente da SGLT2, per cui si determina un aumento del feedback tubuloglomerulare; questo è associato in studi preclinici di modelli di diabete e in studi clinici con una diminuzione della pressione intraglomerulare nonché dell'iperfiltrazione e potenzialmente con un effetto nefroprotettivo.

Farmacodinamica

Dopo dosi orali singole e ripetute di canagliflozin in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 sono state osservate riduzioni dipendenti dalla dose di RT_G e aumento dell'UGE. Partendo da un valore iniziale di RT_G di circa 13 mmol/l, con la dose di 300 mg al giorno è stata osservata una soppressione massima della RT_G media in 24 ore a circa 4-5 mmol/l in pazienti con diabete mellito di tipo 2 negli studi di fase I, il che indica un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 100 mg o con 300 mg di canagliflozin, la riduzione di RT_G ha portato ad aumenti dell'UGE che andavano da 77 g a 119 g al giorno in tutti gli studi di fase I. L'escrezione di glucosio osservata si traduce in una perdita di 308-476 kcal al giorno. Le riduzioni di RT_G e gli aumenti dell'UGE si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo un lieve aumento (generalmente < 400-500 ml) del volume giornaliero di urina, questo è ridiminuito nel corso dei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Canagliflozin ha comportato un aumento transitorio dell'escrezione urinaria di acido urico (del 19% rispetto al basale il giorno 1, poi attenuatosi, arrivando al 6% il giorno 2, e all'1% il giorno 13). In questo contesto si è prodotta una diminuzione persistente dei livelli di acido urico nel siero del 20% circa.

In uno studio con dose singola in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, la somministrazione di 300 mg prima di un pasto misto ha portato a un assorbimento ritardato del glucosio a livello intestinale e ad una riduzione della glicemia postprandiale (PPG).

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco e con controllo positivo (moxifloxacina) 60 volontari adulti sani hanno ricevuto una singola dose orale da 300 mg di canagliflozin, 1200 mg di canagliflozin (il quadruplo della dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti dell'intervallo QTc né con la dose raccomandata da 300 mg, né con quella da 1200 mg. Alla dose di 1200 mg le concentrazioni di picco di canagliflozin nel plasma corrispondevano a circa 1,4 volte la concentrazione di picco allo stato stazionario sotto una dose da 300 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Effetto sulla glicemia e sicurezza in pazienti adulti

Complessivamente 10'285 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a 9 studi clinici di efficacia e di sicurezza, in doppio cieco e controllati, in cui è stato valutato l'effetto di Invokana sul controllo della glicemia. La distribuzione in termini di appartenenza etnica era: 72% caucasici, 16% asiatici, 4% neri e 8% appartenenti ad altre etnie. Il 16% dei pazienti era di origine ispanica. Il 58% circa dei pazienti era di sesso maschile. L'età media dei pazienti era di 59,6 anni (intervallo: 21‑96 anni). 3082 pazienti erano di età pari o superiore ai 65 anni e 510 pazienti erano di età ≥75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un body mass index (BMI) di 30 kg/m² o più. Per il sottogruppo di pazienti con insufficienza renale moderata con una eGFR al basale compresa tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m² sono stati estratti dal programma di sviluppo clinico e analizzati i dati aggregati di 1087 pazienti.

Studi controllati con placebo

Invokana è stato studiato in monoterapia, in duplice terapia abbinato a metformina o sulfonilurea, in triplice terapia con metformina e sulfonilurea nonché come terapia aggiuntiva all'insulina (tabella 5). Riassumendo, il trattamento con Invokana ha portato a risultati clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto al placebo quanto al controllo della glicemia, inclusi HbA_1c, percentuale di pazienti con HbA_1c < 7%, variazioni del glucosio a digiuno (FPG) rispetto al basale nonché PPG (dopo 2 ore). Inoltre, sono stati osservati anche abbassamento del peso corporeo e della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo.

Tabella 5: Risultati relativi all'efficacia da studi clinici controllati con placebo^a

^a Popolazione intent to treat (ITT) utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b p < 0,001 rispetto al placebo.

^c Non pertinente.

^d Invokana in aggiunta all'insulina (con o senza altri medicamenti ipoglicemizzanti).

Terapia aggiuntiva: canagliflozin in combinazione con metformina e un inibitore della dipeptidil peptidasi-4

Canagliflozin è stato studiato come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti che non hanno raggiunto un controllo soddisfacente della glicemia con un trattamento precedente con metformina e sitagliptin ed è stato dosato secondo uno schema di titolazione (dose iniziale da 100 mg; incremento a 300 mg dopo 6 settimane nei pazienti con controllo glicemico insoddisfacente, eGFR appropriata e buona tollerabilità verso 100 mg di canagliflozin).

In questi pazienti il controllo glicemico è migliorato con la somministrazione di canagliflozin rispetto al placebo (cfr. tabella 6). Inoltre, canagliflozin ha ridotto il peso corporeo e la pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo.

Tabella 6: Risultati dello studio clinico controllato con placebo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina e sitagliptin*

* Popolazione ITT.

^† La media aggiustata e l'IC sono stati calcolati con un modello misto per misure ripetute.

^‡ p < 0,001

^§ p <0,01

Studi con controllo attivo

Invokana è stato confrontato in duplice terapia (insieme a metformina) con glimepiride nonché in triplice terapia (insieme a metformina e sulfonilurea) con sitagliptin nei pazienti adulti (cfr. tabella 7).

Tabella 7: Risultati di efficacia dagli studi con controllo attivo^a

^a Popolazione ITT LOCF in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b Invokana + metformina è considerato non inferiore a glimepiride + metformina poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non‑inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

^c Non pertinente.

^d p< 0,01.

^e Invokana + metformina + sulfonilurea è considerato non inferiore a sitagliptin + metformina + sulfonilurea poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non‑inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

Canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale

La combinazione di canagliflozin e metformina è stata studiata in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non precedentemente trattati che non sono stati in grado di ottenere un controllo glicemico adeguato con le misure dietetiche e l'esercizio fisico da soli. La terapia combinata iniziale (100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin con metformina XR) è risultata superiore a ciascuna delle due monoterapie con canagliflozin (100 mg e 300 mg) e alla monoterapia con metformina (cfr. tabella 8) per quanto riguarda il miglioramento dell'HbA_1c.

Tabella 8: Risultati dello studio clinico con controllo attivo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale*

^* Popolazione ITT.

^† Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata rispetto alle covarianti incluso valore al basale e fattore di stratificazione.

^‡ Aggiustato p = 0,001.

^§ Aggiustato p < 0,01.

^§§ Aggiustato p < 0,05.

Popolazioni specifiche

In 4 studi condotti su popolazioni specifiche (bambini di età pari o superiore a 10 anni e adolescenti, pazienti anziani, pazienti con eGFR da 30 a < 50 ml/min/1,73 m² e pazienti con CVD o ad alto rischio di CVD), Invokana è stato aggiunto ai trattamenti per il diabete già in corso (dieta, monoterapia, terapia combinata).

Bambini e adolescenti

Lo studio DIA3018 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco (DB), controllato con placebo, a due bracci, multicentrico, a gruppi paralleli, della durata complessiva di 52 settimane, costituito da una fase di trattamento principale DB di 26 settimane, seguita da una fase di estensione DB di 26 settimane. Nello studio sono stati inclusi complessivamente 171 adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c da ≥6,5% a ≤11,0%) che prima dell'arruolamento seguivano esclusivamente una dieta specifica e praticavano attività fisica o che, in aggiunta alla dieta e all'attività fisica, ricevevano una monoterapia stabile con metformina (con o senza insulina) o una monoterapia stabile con insulina. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 100 mg di canagliflozin o il placebo. L'HbA_1c media all'inizio dello studio era dell'8,0% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 2 anni. L'età media dei pazienti era di 14,3 anni, con il 47,4% dei pazienti di età inferiore a 15 anni. Degli 84 pazienti trattati con canagliflozin, 33 pazienti che alla settimana 12 presentavano un valore di HbA_1c ≥7,0% e un'eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 13: 16 hanno continuato a ricevere 100 mg di canagliflozin e 17 sono stati titolati a 300 mg. Prima dello studio, il 14% dei pazienti seguiva solo una dieta e praticava esercizio fisico come terapia di base, l'11% riceveva una monoterapia con insulina, il 29% metformina e insulina e il 46% una monoterapia con metformina.

Nello studio DIA3018, la distribuzione etnica era la seguente: 42% asiatici, 42% caucasici, 11% neri o afroamericani, 5% nativi americani/dell'Alaska e 36% che si identificavano come ispanici o latini. Il valore medio iniziale dell'eGFR era di 157,3 ml/min/1,73 m² e circa il 16% della popolazione dello studio presentava microalbuminuria.

Tabella 9: Analisi primaria dell'endpoint primario di efficacia (stima primaria, Treatment Policy Strategy): variazione rispetto al basale dell'HbA_1c (%) alla settimana 26 sulla base del Pattern Mixture Model - Tutti i partecipanti allo studio; set di analisi completo (studio JNJ28431754-DIA3018)

Pazienti anziani

Un totale di 714 pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni compresi (tra cui 227 pazienti tra i 65 e < 75 anni e 46 pazienti tra i 75 e < 85 anni) con controllo glicemico insoddisfacente da parte del trattamento antidiabetico in corso (dieta ed esercizio fisico da soli o in combinazione con medicamenti ipoglicemizzanti per via orale o parenterale) ha partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di 26 settimane. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell'HbA_1c rispetto al placebo, rispettivamente di -0,57% e di -0,70% per Invokana 100 mg e 300 mg. Inoltre, si è prodotta una diminuzione statisticamente significativa della FPG e una percentuale più alta di pazienti in confronto al placebo ha raggiunto una HbA_1c di < 7,0% (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Pazienti con eGFR da 45 a < 60 ml/min/1,73 m²

In un'analisi aggregata dei dati di pazienti adulti (n^o = 722) con eGFR basale da 45 ml/min/1,73 m² a < 60 ml/min/1,73 m², canagliflozin (100 mg) ha determinato una riduzione di ‑0,47% dell'HbA_1c rispetto al placebo. I pazienti con eGFR basale da 45 ml/min/1,73 m² a < 60 ml/min/1,73 m² trattati con 100 mg di canagliflozin hanno mostrato una riduzione di ‑1,8% del peso corporeo rispetto al placebo.

La maggior parte dei pazienti con eGFR basale da 45 a < 60 ml/min/1,73 m² riceveva come trattamento insulina e/o sulfonilurea (85% [614/722]). In quest'analisi di dati aggregati, il 27,3% dei pazienti sotto placebo ha avuto uno o più episodi di ipoglicemia, contro il 39,8% dei pazienti sotto Invokana 100 mg e il 41,8% dei pazienti sotto Invokana 300 mg. Questa incidenza elevata di ipoglicemia è riconducibile al trattamento concomitante con insulina e/o sulfonilurea (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pressione arteriosa

Negli studi controllati con placebo condotti in pazienti adulti sono state osservate le seguenti riduzioni della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo: -3,9 mmHg sotto Invokana 100 mg, -5,3 mmHg sotto Invokana 300 mg e -0,1 mmHg sotto placebo. Nella stessa popolazione l'effetto sulla pressione arteriosa diastolica è stato meno pronunciato con variazioni medie di -2,1 mmHg sotto Invokana 100 mg, -2,5 mmHg sotto Invokana 300 mg e -0,3 mmHg sotto placebo. Non è stato registrato alcun cambiamento degno di nota della frequenza del battito cardiaco.

Risultati a livello cardiovascolare nel programma CANVAS

L'effetto di canagliflozin sul rischio cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e CVD già manifestatasi o a rischio di CVD (due o più fattori di rischio), è stato preso in esame nel programma CANVAS (studio CANVAS e studio CANVAS-R). In entrambi i casi si è trattato di studi in gruppi paralleli, multicentrici, internazionali, randomizzati e in doppio cieco con popolazioni di pazienti e criteri di inclusione ed esclusione simili. Negli studi è stato paragonato il rischio di insorgenza di un evento indesiderato cardiovascolare grave (MACE; definito come morte a causa di un evento cardiovascolare, infarto del miocardio non letale o ictus non letale) tra canagliflozin e placebo nel contesto di un trattamento standard contro il diabete e le CVD di tipo aterosclerotico.

Nello studio CANVAS i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1: 1 a ricevere uno a caso dei tre trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Nello studio CANVAS-R i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1 a ricevere uno a caso dei trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Dopo la settimana 13 era concesso, a discrezione del medico investigatore, aumentare la dose a 300 mg, secondo la tollerabilità e il bisogno glicemico. Era concesso pure un aggiustamento della dose della terapia concomitante a discrezione del medico investigatore per garantire che i partecipanti ricevessero un trattamento contro diabete e arteriosclerosi in linea con lo standard terapeutico.

Sono stati trattati complessivamente 10'134 pazienti adulti (4327 nello studio CANVAS e 5807 nello studio CANVAS-R; 4344 in totale sono stati attribuiti a caso al placebo e 5790 al trattamento con canagliflozin) per 149 settimane (in media; nello studio CANVAS il trattamento è durato 223 settimane e nello studio CANVAS-R 94 settimane). Nel 99,6% dei partecipanti di entrambi gli studi sono stati registrati i segni vitali. Il 78% circa dei partecipanti allo studio era di origine caucasica, il 13% era di origine asiatica e il 3% era nero. L'età media era di 63 anni e il 64% circa era di sesso maschile.

Tutti i pazienti nello studio erano affetti da diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c da ≥7,0% a ≤10,5%) al momento dello screening. L'HbA_1c media all'inizio dello studio è stata 8,2% e il diabete era presente da 13,5 anni in media. Il 31%, il 21% e il 18% circa dei pazienti presentavano all'anamnesi rispettivamente neuropatia, retinopatia ovvero nefropatia. La funzionalità renale all'inizio dello studio nell'80% dei pazienti era normale o leggermente compromessa e nel 20% dei pazienti moderatamente compromessa (eGFR media: 77 ml/min/1,73 m²). All'inizio dello studio i pazienti erano sotto trattamento con almeno un medicamento antidiabetico, tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).

Il 66% dei partecipanti presentava una CVD manifesta all'anamnesi; il 56% di questi aveva una cardiopatia, il 19% una patologia cerebrovascolare e il 21% una malattia vascolare periferica; il 14% aveva anamnesi di insufficienza cardiaca. All'inizio dello studio la pressione arteriosa sistolica media è risultata pari a 137 mmHg e la pressione diastolica media pari a 78 mmHg, il livello medio di LDL è stato di 89 mg/dl, il livello medio di HDL di 46 mg/dl e la media del rapporto albumina/creatinina urinarie (UACR) di 115 mg/g. All'inizio dello studio, l'80% circa dei pazienti era sotto trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 54% era sotto trattamento con beta-bloccanti, il 13% era sotto trattamento con diuretici dell'ansa, il 36% era sotto trattamento con altri diuretici, il 75% era sotto trattamento con statine e il 74% era sotto trattamento con inibitori dell'aggregazione piastrinica (prevalentemente acido acetilsalicilico).

L'endpoint primario nel programma CANVAS è stata la durata dell'intervallo fino alla prima comparsa di un MACE. L'HR dei MACE nei pazienti sotto trattamento con canagliflozin in confronto a quelli del gruppo placebo e l'IC al 95% corrispondente sono stati stimati con un modello di regressione di Cox continuo con stratificazione in base allo studio e alla presenza di CVD manifesta.

Canagliflozin ha determinato una riduzione significativa del rischio della prima comparsa dell'endpoint primario composito relativo ai MACE (HR: 0,86; IC al 95% 0,75, 0,97), cui contribuiva ogni singola componente dei MACE. I risultati per entrambi i dosaggi raccomandati di canagliflozin (100 mg e 300 mg) sono stati coerenti con quelli dei dati aggregati. L'efficacia di canagliflozin relativa ai MACE ha presentato differenze dipendenti dalla presenza nei i pazienti già all'inizio dello studio di CVD manifesta (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) o solo di fattori di rischio di CVD (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30).

Vi sono stati 2011 pazienti adulti con eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m². I risultati relativi ai MACE in questo sottogruppo correlavano con i risultati globali.

Tabella 10: Effetto del trattamento sull'endpoint primario combinato e le sue componenti

¹ Valore p per la superiorità (bilaterale) = 0,0158.

Risultati in base ai sottogruppi con presenza/assenza di CVD manifestatasi

L'analisi primaria di efficacia si è basata sulla popolazione complessiva. Un'analisi dei sottogruppi predefinita per i pazienti adulti con ovvero senza precedente CVD manifesta non ha fornito alcun indizio chiaro quanto a un'eventuale eterogeneità nell'efficacia tra questi due sottogruppi (valore p per l'interazione = 0,1803), tuttavia si è potuta osservare una riduzione clinicamente significativa del rischio cardiovascolare (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) solo nei pazienti con precedente manifestazione di una CVD e non nei pazienti senza precedente manifestazione di tale malattia (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30).

Partendo dal plot di Kaplan-Meier della prima comparsa di un MACE si è potuto constatare già alla settimana 26 nel gruppo con canagliflozin una riduzione dei MACE che si è poi preservata per il resto dello studio.

Mortalità complessiva

Nel gruppo combinato con canagliflozin l'HR della mortalità complessiva rispetto al placebo è stata di 0,87 (0,74; 1,01).

Insufficienza cardiaca trattata con ospedalizzazione

Canagliflozin ha ridotto il rischio di insufficienza cardiaca con necessità di ospedalizzazione rispetto al placebo (HR: 0,67; IC al 95% 0,52; 0,87).

Endpoint renali nel programma CANVAS

Nel programma CANVAS l'HR per il tempo al primo episodio di nefropatia confermata (raddoppio della creatinina sierica, necessità di una terapia sostitutiva per malattie renali, blocco renale) è stata di 0,53 (IC al 95% 0,33; 0,84) per canagliflozin (1,5 eventi per 1000 anni paziente) rispetto al placebo (2,8 eventi per 1000 anni paziente). Inoltre, canagliflozin ha ridotto del 25,8% la progressione dell'albuminuria in pazienti adulti con normoalbuminuria o microalbuminuria prima dell'inizio del trattamento rispetto al 29,2% nei pazienti sotto placebo (HR: 0,73; IC al 95% 0,67, 0,79). Anche se il trattamento con ACE inibitori e/o ARB nel programma CANVAS non rappresentava un criterio di inclusione, l'80% dei partecipanti assumeva un ACE inibitore e/o un ARB al momento della randomizzazione.

Risultati della terapia relativi ai reni nello studio CREDENCE

L'effetto di 100 mg di canagliflozin sugli eventi di tipo renale negli adulti con diabete mellito di tipo 2 DKD con una eGFR da 30 a < 90 ml/min/1,73 m² o una CrCl da 30 a < 90 ml/min e albuminuria (> 300-5000 mg/g di creatinina) è stato valutato nello studio «Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial» (CREDENCE). Si è trattato di uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato in rapporto di 1: 1, in doppio cieco, guidato dagli eventi, controllato con placebo e in gruppi paralleli. Complessivamente 4401 soggetti adulti sono stati randomizzati a formare il set di dati per l'analisi ITT che è stato utilizzato per le analisi di efficacia più importanti, mentre 4397 soggetti trattati sono stati messi a disposizione per la valutazione della sicurezza. Nello studio CREDENCE è stato preso in esame e messo a confronto il rischio di comparsa di una DKD (definito come endpoint composito consistente in insufficienza renale terminale [ESRD], raddoppio del livello sierico di creatinina e morte per causa renale o vascolare) con la somministrazione di 100 mg di canagliflozin o di un placebo, nel contesto di un trattamento standard per le DKD (inclusi ACE inibitori e ARB).

Nello studio CREDENCE i soggetti sono stati trattati o con 100 mg di canagliflozin o con placebo, stratificati in base alla eGFR al momento dello screening (da 30 a < 45, da 45 a < 60, da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²) o della CrCl (da 30 a < 45, da 45 a < 60, da 60 a < 90 ml/min), fino all'introduzione della dialisi o al trapianto di rene.

Complessivamente sono stati trattati 4397 soggetti, il tempo di esposizione medio è stato di 115 settimane. I segni vitali sono stati registrati durante lo studio per il 99,9% dei soggetti. L'età media era di 63 anni, il 66% era di sesso maschile.

L'HbA_1c media al basale era di 8,3%, il valore mediano al basale dell'UACR era pari a 927 mg/g. Le sostanze ipoglicemizzanti più frequentemente utilizzate all'inizio dello studio sono state insulina (65,5%), derivati biguanidici (57,8%) e sulfoniluree (28,8%). Quasi tutti i soggetti (99,9%) ricevevano al momento della randomizzazione un ACE inibitore o un ARB. Circa il 92% dei soggetti all'inizio dello studio riceveva una terapia cardiovascolare (indipendentemente dagli ACE inibitori e dagli ARB), il 60% circa era trattato con un medicamento antitrombotico (incluso l'acido acetilsalicilico) e il 69% con statine.

All'inizio dello studio la eGFR media era di 56,2 ml/min/1,73 m² (circa il 60% della popolazione dello studio aveva una eGFR di < 60 ml/min/1,73 m²). I soggetti soffrivano di diabete da circa 16 anni in media. La percentuale di soggetti con una CVD pregressa era di 50,4%; nel 14,8% si era presentata insufficienza cardiaca in precedenza. In aggiunta alla DKD, il 64% circa della popolazione presentava almeno una complicazione microvascolare supplementare.

Le HR e i corrispondenti IC al 95% per l'endpoint primario e secondario sono stati stimati mediante un modello di regressione di Cox stratificato dei rischi proporzionali (con la terapia come variabile esplicativa e stratificato in base alla eGFR [da 30 a < 45, da 45 a < 60, da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²] o alla CrCl [da 30 a < 45, da 45 a < 60, da 60 a < 90 ml/min]) allo screening.

L'endpoint primario composito dello studio CREDENCE consisteva nel tempo a) alla prima comparsa di ESRD (definita come calo della eGFR al di sotto di 15 ml/min/1,73 m² o della CrCl a meno di 15 ml/min), inizio di dialisi cronica o trapianto di reni; b) al raddoppio della creatinina sierica; c) al decesso per cause renali; o d) al decesso per cause cardiovascolari.

100 mg di canagliflozin hanno ridotto il rischio della prima comparsa dell'endpoint primario composito (ESRD, raddoppio dei livelli di creatinina sierica e decesso per cause renali o cardiovascolari) in modo significativo (p < 0,0001; HR: 0,70; IC al 95% 0,59, 0,82) (cfr. figura 1). L'effetto del trattamento è stato simile in tutti i sottogruppi: i tre sottogruppi definiti in base alla eGFR e i soggetti con o senza anamnesi di CVD.

In base al plot di Kaplan-Meier del tempo alla prima comparsa dell'endpoint primario composito, l'effetto di 100 mg di canagliflozin sul trattamento dalla settimana 52 è stato riconoscibile e si è mantenuto fino alla fine dello studio.

Gli effetti di 100 mg di canagliflozin sugli endpoint secondari sono riassunti nella figura 1.

Figura 1: Effetto del trattamento per relativamente agli endpoint primari e secondari compositi e alle loro componenti

IC: intervallo di confidenza; ESRD: insufficienza renale terminale; CV: cardiovascolare; NS: non significativo; HHI: ospedalizzazione per insufficienza cardiaca; IM: infarto del miocardio.

* La morte per cause CV è rappresentata come componente dell'endpoint primario composito e come endpoint secondario, che è stato testato attraverso la verifica formale dell'ipotesi

Come rappresentato nella figura 2, la eGFR è scesa gradualmente nei pazienti trattati con placebo in modo progressivo e lineare; nel gruppo trattato con canagliflozin invece è stata osservata una diminuzione brusca alla settimana 3, che si è poi attenuata col tempo; la riduzione media calcolata con il metodo dei minimi quadrati della eGFR dopo la settimana 52 nel gruppo con canagliflozin è stata più piccola che nel gruppo con il placebo, l'effetto del trattamento si è conservato fino alla fine della terapia.

Figura 2: Variazione media della eGFR al basale nel corso del tempo calcolata secondo il metodo dei minimi quadrati (set di analisi dei pazienti trattati ulteriormente)

Nello studio CREDENCE il tasso di incidenza di effetti indesiderati legati ai reni nel gruppo con 100 mg di canagliflozin è stato più basso rispetto a quello nel gruppo con il placebo (57 per 1000 anni paziente nel gruppo con canagliflozin e 79 per 1000 anni paziente nel gruppo con il placebo).

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di canagliflozin è in media pari a circa il 65%. La somministrazione concomitante di canagliflozin con un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di canagliflozin; perciò Invokana può essere assunto insieme o lontano dai pasti. Si raccomanda tuttavia, a causa della potenziale riduzione delle escursioni postprandiali della glicemia dovuta al ritardo nell'assorbimento a livello intestinale, di assumere Invokana preferibilmente prima del primo pasto della giornata (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo la somministrazione orale di una dose singola da 100 mg o da 300 mg a volontari sani, canagliflozin è stato assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state misurate 1-2 ore (T_max mediana) dopo l'assunzione. L'AUC media è stata di 6,8 µg.h/ml e 22,9 µg.h/ml e la concentrazione massima (C_max) di 1,1 µg.h/ml e 2,8 µg.h/ml in seguito a dosi di canagliflozin di rispettivamente 100 mg e 300 mg. La C_max plasmatica e l'AUC di canagliflozin sono aumentate in modo proporzionale alla dose tra 50 mg e 300 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 4‑5 giorni con la somministrazione di 100 mg e 300 mg di canagliflozin una volta al giorno. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo-dipendente e l'accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple da 100 mg e 300 mg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di canagliflozin allo stato stazionario dopo una singola infusione endovenosa in volontari sani è stato di 83,5 l, valore indicativo di una distribuzione estensiva nei tessuti. Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all'albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica. Il circolo enteropatico di canagliflozin è risultato poco importante.

Metabolismo

La O-glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O-glucuronidati. Nei portatori dell'allele UGT1A9*3 e dell'allele UGT2B4*2 adulti sono stati osservati aumenti dell'AUC di canagliflozin (rispettivamente del 26% e del 18%). Questi aumenti dell'esposizione a canagliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Nell'uomo il metabolismo (ossidativo) di canagliflozin mediato dal CYP3A4 è minimo (circa il 7%).

Eliminazione

Dopo la somministrazione a volontari sani di una singola dose orale di canagliflozin [¹⁴C], complessivamente il 61% circa della dose radioattiva è stato eliminato con le feci, il 41,5%, il 7,0% ovvero il 3,2% rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O‑glucuronidato. Il 33% circa della dose radioattiva somministrata è stato eliminato con le urine, principalmente sotto forma del metabolita O-glucuronidato (30,5%). Meno dell'1% della dose è stato eliminato con le urine sotto forma di canagliflozin non modificato. La clearance renale per le dosi da 100 mg e 300 mg era compresa tra 1,30 e 1,55 ml/min.

Canagliflozin è un medicamento con una bassa clearance, cioè con una clearance sistemica media di circa 192 ml/min dopo somministrazione endovenosa a volontari sani.

L'emivita terminale apparente (t_½) per la dose da 100 mg è stata di 10,6 ore e per la dose da 300 mg di 13,1 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose da 300 mg di canagliflozin, il rapporto delle medie geometriche per C_max e AUC_∞ di canagliflozin nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child‑Pugh A) in confronto ai pazienti adulti con funzionalità epatica normale è stato del 107% ovvero del 110% e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe Child‑Pugh B) del 96% ovvero del 111%.

Queste differenze sono ritenute non clinicamente rilevanti. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non vi sono esperienze cliniche quanto all'utilizzo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (classe Child-Pugh C), e per questo motivo Invokana è sconsigliato in questi pazienti.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di 200 mg di canagliflozin è stata esaminata in uno studio con dose singola in aperto su soggetti adulti con compromissione della funzionalità renale con diversi livelli di gravità (classificati secondo la formula della Modification-of-Diet-in-Renal-Disease [MDRD]-eGFR) confrontati con volontari sani. Hanno preso parte allo studio 3 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 10 soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), 9 soggetti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) e 10 soggetti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR da 15 a < 30 ml/min/1,73 m²) nonché 8 soggetti con ESRD sotto dialisi.

La C_max di canagliflozin è risultata aumentata del 13% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione grave della funzionalità renale, ma non nei soggetti sotto dialisi. In confronto ai soggetti sani, l'AUC di canagliflozin nel plasma dei soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave è risultata aumentata rispettivamente del 17%, del 63% e del 50%, era tuttavia simile nei soggetti con ESRD e in quelli sani (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Canagliflozin è stato eliminato in quantità trascurabili con l'emodialisi.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin sono state esaminate in bambini di età pari o superiore a 10 anni e adolescenti affetti da diabete mellito di tipo 2. La somministrazione orale di canagliflozin alla posologia di 100 mg e 300 mg ha portato a esposizioni e reazioni in linea con quelle degli adulti.

Pazienti anziani

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcuna ripercussione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Altre popolazioni

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a genere, etnia o BMI. Stando a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, queste caratteristiche non hanno avuto alcun influsso sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Dati preclinici non hanno evidenziato alcun pericolo particolare per l'uomo in base a studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori in topi CDI di sesso maschile e femminile alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta, pari a 100 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di fino a 14 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l'incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti Sprague‑Dawley di sesso maschile a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, pari a 10 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di circa 1,5 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Le dosi più alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti Sprague-Dawley di sesso maschile e femminile hanno portato a un aumento dell'incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari; in base all'esposizione secondo l'AUC, il No-Observable-Effect-Level (NOEL) di 30 mg/kg/giorno per i feocromocitomi e i tumori renali tubulari corrisponde a circa 4,5 volte l'esposizione alla dose clinica da 300 mg. Sulla base di studi preclinici e clinici del meccanismo, i tumori delle cellule di Leydig, i feocromocitomi e i tumori renali tubulari sono specifici dei ratti. La causa dei feocromocitomi e dei tumori renali tubulari indotti da canagliflozin nei ratti sembra risiedere nel malassorbimento dei carboidrati conseguente all'effetto inibitorio di canagliflozin sull'SGLT1 nell'intestino dei ratti; studi clinici del meccanismo non hanno evidenziato malassorbimento dei carboidrati nell'uomo a dosi di canagliflozin pari fino al doppio della dose clinica massima raccomandata. I tumori delle cellule di Leydig sono correlati a una diminuzione dell'ormone luteinizzante (LH), un noto meccanismo di formazione di tumori delle cellule di Leydig nei ratti. In uno studio clinico di 12 settimane non è stato riscontrato alcun aumento dell'LH basale in uomini trattati con canagliflozin.

Mutagenicità

Canagliflozin non si è rivelato mutageno al test di Ames con o senza attivazione metabolica. Canagliflozin è risultato mutageno nel test in vitro del Mouse Lymphoma, ma solo in seguito ad attivazione metabolica. Canagliflozin non ha avuto effetto mutageno né clastogenico né in un test del micronucleo su tessuto orale in vivo né nel test della cometa nei ratti.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti di sesso femminile dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato riduzione del peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri di > 30 mg/kg/giorno (pari a ≥5,9 volte l'esposizione a canagliflozin nell'uomo alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD]). La tossicità materna era limitata a una crescita ridotta del peso corporeo.

In studi sui ratti canagliflozin fino alle dosi massime di 100 mg/kg (pari a un'esposizione di fino a 19 volte [secondo l'AUC] alla dose clinica da 300 mg) non ha avuto alcun effetto negativo sui primi stadi dello sviluppo embrionale, l'accoppiamento e la fertilità.

In uno studio con ratti giovani cui è stato somministrato canagliflozin dal giorno 21 al giorno 90 dopo la nascita, non è stata riscontrata una maggiore sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata una dilatazione della pelvi renale con un NOEL (No-Observed-Effect-Level) a esposizioni pari rispettivamente a 2,4 volte e 0,5 volte le esposizioni cliniche a dosi di 100 mg e 300 mg. Questa dilatazione non si è completamente risolta durante la fase di recupero di circa un mese. Effetti renali persistenti nei ratti giovani possono essere attribuiti molto probabilmente alla ridotta capacità del rene in fase di sviluppo di gestire l'aumento del volume urinario causato da canagliflozin, poiché la maturazione funzionale del rene dei ratti prosegue fino all'età di 6 settimane.

I dati di farmacodinamica e tossicologia disponibili da studi sugli animali hanno evidenziato una secrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte materno ed effetti determinati farmacologicamente nei cuccioli allattati e nei ratti giovani cui è stato somministrato canagliflozin.

Influenza sui metodi diagnostici

Interferenza del medicamento sugli esami di laboratorio

Test dell'1,5-AG

L'aumento dell'UGE mediata da canagliflozin può ridurre l'assorbimento renale dell'1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) e portare a misure inaffidabili dell'1,5-AG nella valutazione del controllo della glicemia. Perciò il test dell'1,5-AG non deve essere usato per la valutazione del controllo della glicemia nei pazienti sotto canagliflozin. Può essere utile rivolgersi al produttore del test dell'1,5-AG per delle informazioni più precise.

Test del glucosio urinario

In ragione del meccanismo d'azione, il test del glucosio urinario nei pazienti che assumono Invokana risulta positivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

62956 (Swissmedic).

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Agosto 2025.