LEVETIRACETAM DESITIN cpr pell 250 mg

Principi attivi

Levetiracetam

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa (per tutti i dosaggi): Amido di mais, povidone K30, silice colloidale anidra, talco e magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Levetiracetam DESITIN 250 mg compresse rivestite con film: alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, biossido di titanio (E 171) e indigotina (E 132).

Levetiracetam DESITIN 500 mg compresse rivestite con film: alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, biossido di titanio (E 171) e ossido di ferro giallo (E 172).

Levetiracetam DESITIN 1000 mg compresse rivestite con film: alcool polivinilico, macogol 3350, talco, biossido di titanio (E 171).

Compresse rivestite con film (divisibili) contenenti 250, 500 o 1000 mg di levetiracetam.

Levetiracetam DESITIN è indicato in monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni con epilessia.

Levetiracetam DESITIN è indicato nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

Levetiracetam DESITIN è indicato nel trattamento delle crisi miocloniche di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile.

Levetiracetam DESITIN è indicato in associazione nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite, senza masticare, con un liquido. La dose giornaliera è divisa in due dosi uguali. Levetiracetam DESITIN può essere assunto indipendentemente dai pasti. Quando somministrato per via orale, il gusto amaro di levetiracetam può essere percepito.

I dosaggi in compresse disponibili non sono indicati per il trattamento iniziale di bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosaggi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi deve essere somministrato Levetiracetam DESITIN soluzione orale (disponibile sotto Levetiracetam DESITIN soluzione).

Crisi focali

La dose raccomandata per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è la medesima, come da descrizione seguente:

Tutte le indicazioni:

Adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso uguale o superiore a 40 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno.

La dose terapeutica è di 1000 mg al giorno (500 mg due volte al giorno). Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Una dose iniziale inferiore di 250 mg due volte al giorno potrà essere somministrata su valutazione del medico (riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati). Dopo due settimane, la dose potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di 250 o 500 mg due volte al giorno ogni 2 - 4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 40 kg:

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso, all'età e alla dose. Vedere «Istruzioni speciali per la posologia» per la determinazione del dosaggio in relazione al peso.

Istruzioni posologiche speciali

Infanti, bambini e adolescenti

Nei neonati e nei bambini deve essere iniziata la terapia con la soluzione orale di levetiracetam (disponibile sotto Levetiracetam DESITIN soluzione).

Bambini (4-11 anni) e adolescenti (12-17 anni) di peso inferiore a 40 kg

Nei bambini, la dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg di peso corporeo 2 volte al giorno.

A seconda della risposta clinica e della sicurezza, la dose può essere aumentata di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane, fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aumenti e le diminuzioni di dose non devono superare 10 mg/kg 2 volte al giorno ogni 2 a 4 settimane. Deve essere usata la più piccola dose efficace.

Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti di 40 kg è lo stesso degli adulti.

Raccomandazioni sul dosaggio nei bambini e nell'adolescenti

⁽¹⁾I bambini di peso pari o inferiore a 20 kg dovrebbero iniziare il trattamento con una soluzione di levetiracetam (disponibile con un'altra denominazione commerciale).

⁽²⁾ Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti di peso pari o superiore a 40 kg è lo stesso degli adulti.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento della posologia in base alla clearance della creatinina (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose giornaliera (dose di mantenimento) di Levetiracetam DESITIN deve essere fissata individualmente in base alla funzione renale.

Quando si utilizza la tabella seguente, è necessario calcolare la clearance della creatinina (Clcr) del paziente in ml/min. La Clcr in ml/min può essere stimata in base al valore della creatinina sierica (mg/dl) secondo la formula seguente:

Clcr (ml/min)= [(140-età (anni))   peso (kg)]: [72 creatinina sierica (mg/dl)] (  0,85 per la donna).

Successivamente, la Clcr viene adattata come segue alla superficie corporea (SC):

Clcr (ml/min/1,73m²) = Clcr (ml/min): SC Paziente (m²)   1,73.

Aggiustamento della dose in adulti e adolescenti a partire da 16 anni con insufficienza renale, di peso superiore a 50 kg:

* Una dose iniziale di 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

** Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Sebbene lo studio sia stato condotto solo in pazienti adulti con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzione renale nei bambini e negli adolescenti con insufficienza renale.

La Clcr in ml/min/1,73 m² può essere determinata per gli adolescenti, i bambini sulla base della creatinina sierica (mg/ dl), secondo la seguente formula (formula di Schwartz):

Clcr (ml/min/1,73 m²) = Dimensione (cm)   ks: Creatinina sierica (mg/dl).

ks = 0,55 nei bambini fino a 13 anni e negli adolescenti; ks = 0,7 negli adolescenti.

Aggiustamento della dose nei bambini a partire dai 4 anni e negli adolescenti con insufficienza renale di peso inferiore a 50 kg:

⁽¹⁾ Si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

⁽²⁾  Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può indurre a sottostimare il grado di insufficienza renale.

Con una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda pertanto di ridurre della metà la dose di mantenimento giornaliera.

Interruzione del trattamento

In linea con la normale prassi clinica, l'eventuale interruzione del trattamento con Levetiracetam DESITIN deve essere effettuata gradualmente.

Ipersensibilità al levetiracetam e alle sostanze strutturalmente affini o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Infanti, bambini e adolescenti

Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull'apprendimento, l'intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

Frequenza delle crisi

Nel 14% degli adulti e dei pazienti pediatrici trattati con levetiracetam con crisi focali è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi di oltre il 25%, mentre negli adulti o nei pazienti pediatrici trattati con placebo il valore osservato era compreso fra 26% e 21%.

Episodi di assenza

Quando il levetiracetam è utilizzato per il trattamento di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti affetti da epilessia generalizzata idiopatica, non ha dimostrato alcuna efficacia nel senso di una riduzione della frequenza degli episodi di assenza.

Conta delle cellule ematiche

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini).

Di conseguenza, i pazienti e i loro familiari o coloro che li assistono devono essere informati anche prima dell'inizio della terapia, nel corso di un colloquio approfondito, che, in caso di peggioramento dell'umore e/o di ritiro sociale e/o nel caso in cui emergano sintomi di depressione e/o di comportamento aggressivo o ostile o altre alterazioni del comportamento o della personalità, in particolare con l'esternazione di pensieri suicidari, è necessario consultare immediatamente un medico. Occorre tenere conto che in alcuni casi la suicidalità può manifestarsi anche soltanto con modifiche del comportamento. Prima dell'inizio della terapia occorrerà chiarire se sussistono dei fattori di rischio di suicidalità dimostrati scientificamente, quali ad esempio anamnesi di malattia psichiatrica o di suicidalità, e si dovrà valutare molto attentamente il rapporto rischio-beneficio anche da questo punto di vista.

Reazioni psichiatriche e disturbi del comportamento

Levetiracetam può causare comportamenti anormali (ad es. aggressività, agitazione, rabbia, ansia, apatia, depressione, atteggiamenti ostili e irritabilità) e sintomi psicotici. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento con levetiracetam.

Peggioramento delle crisi epilettiche

Una reazione paradossale di peggioramento delle crisi epilettiche può essere osservata soprattutto all'inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata. Nei pazienti affetti da epilessia che presentano mutazioni nel gene SCN8A (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8), che codifica la subunità alfa-8 del canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.6, è stato riportato un peggioramento delle crisi epilettiche o una mancanza di efficacia anticonvulsivante durante la terapia anticonvulsivante con levetiracetam.

Prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma

Rari casi di prolungamento dell'intervallo QT all'ECG sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing. Si deve prestare cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti trattati con farmaci che influenzano l'intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche.

Gravi reazioni cutanee

In pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini) sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente fatali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET). Il rischio di insorgenza di SSJ o NET è massimo nelle prime settimane di trattamento (mediamente l'esordio è avvenuto dopo 14 - 17 giorni).

Alcuni casi si sono tuttavia manifestati anche dopo 4 o più mesi di assunzione del medicamento.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di questi gravi effetti collaterali ed essere strettamente monitorati soprattutto all'inizio del trattamento in relazione alla comparsa di reazioni cutanee. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ o NET (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso accompagnata da formazione di vesciche o con lesioni delle mucose), interrompere la terapia con levetiracetam, a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente di origine non riconducibile a un medicamento. Il decorso della SSJ e della NET dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l'assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. L'insorgenza di SSJ o NET in relazione alla somministrazione di levetiracetam preclude la possibilità di trattare nuovamente il paziente con questa molecola.

Reazioni di ipersensibilità con coinvolgimento sistemico

Esantemi generalizzati possono insorgere anche nell'ambito di una sindrome da ipersensibilità in associazione con uno qualsiasi dei sintomi sistemici seguenti, quali febbre, linfoadenopatia, leucocitosi, eosinofilia, linfociti atipici, valori anomali della funzionalità renale ed epatica, o con altri sintomi indicativi di un coinvolgimento sistemico (vedere «Effetti indesiderati - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»). Questa sindrome presenta un grado di gravità clinica estremamente variabile, talvolta con esito fatale. È importante tenere in considerazione il fatto che i primi segni sistemici di ipersensibilità (come ad es. febbre e linfoadenopatia) possono essere presenti anche se non sono visibili alterazioni cutanee.

In linea di massima, levetiracetam deve essere immediatamente sospeso in caso di comparsa di sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità.

In vitro, levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 nell'uomo (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell'epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell'acido valproico e in colture di epatociti umani ha avuto un effetto minimo o nullo sulla coniugazione dell'etinilestradiolo.

A concentrazioni elevate (680 µg/ml) levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4; a concentrazioni Cmax, tuttavia, come quelle ottenute con un dosaggio ripetuto di 1500 mg due volte al giorno, questi effetti sono stati classificati come non clinicamente rilevanti.

L'interazione di Levetiracetam DESITIN con altre sostanze dovuta a inibizione o induzione enzimatica è molto improbabile.

Probenecid riduce la clearance renale del metabolita primario, ma non di levetiracetam. La concentrazione del metabolita primario rimane tuttavia bassa. Presumibilmente anche altre sostanze escrete mediante secrezione tubulare attiva riducono la clearance renale di questo metabolita. L'azione di levetiracetam su Probenecid non è stata oggetto di studio, e l'effetto di levetiracetam su altri medicamenti a secrezione attiva, come i FANS, i sulfonamidi e il metotrexato non sono noti.

In caso di somministrazione concomitante di altri antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) la farmacocinetica di levetiracetam non viene influenzata e, dal canto suo, levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche di questi antiepilettici.

Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Risultati simili sono stati osservati con topiramat e lamotrigina. Tuttavia, antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica (ad es. carbamazepina) hanno incrementato la clearance di levetiracetam del 22%, riducendo al tempo stesso l'emivita di levetiracetam del 22%. Questo risultato non è stato tuttavia giudicato clinicamente significativo e non è richiesto quindi alcun aggiustamento della dose.

Studi sulla farmacocinetica non hanno dimostrato alcuna interazione con digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) e warfarin. I parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) come pure il tempo di protrombina non sono stati modificati.

Non sono disponibili dati su una possibile interazione di levetiracetam con l'alcol.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono richiedere la consulenza di uno specialista. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo sicuro per tutta la durata del trattamento. Se una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con altri medicamenti antiepilettici, l'improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive o di astinenza che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. Ove possibile, andrebbe preferita la monoterapia, poiché la terapia con più medicamenti antiepilettici potrebbe essere associata - a seconda della sua combinazione - a un più alto rischio di malformazioni congenite. e disturbi dello sviluppo neurologico (disturbi dello spettro autistico e ritardo mentale).

Gravidanza

Un'alta percentuale dei dati post-marketing sulle donne in gravidanza che hanno ricevuto una monoterapia con levetiracetam, non indica un aumento sostanziale del rischio di malformazioni congenite (su oltre 1800 donne, 1500 hanno assunto levetiracetam nel primo trimestre di gravidanza). Gli studi epidemiologici attuali su oltre 1000 bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in utero non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un'attenta valutazione, è considerato clinicamente necessario. In questo caso, si raccomanda la dose efficace più bassa.

Come per altri farmaci antiepilettici, durante la gravidanza si possono osservare cambiamenti fisiologici che possono influenzare la concentrazione plasmatica di levetiracetam.

Durante la gravidanza è stata osservata una diminuzione della concentrazione plasmatica di levetiracetam.

Questa diminuzione è nettamente più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione iniziale prima dell'inizio della gravidanza).

Nelle donne in gravidanza trattate con levetiracetam deve essere garantito un adeguato monitoraggio clinico.

Allattamento

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Il rischio potenziale nell'uomo non è conosciuto.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nelle attività che richiedono un buon livello di abilità particolari, come ad esempio guidare autoveicoli o manovrare macchinari.

Il medico curante deve tenere in considerazione che i dati seguenti provengono da studi in cui Levetiracetam DESITIN è stato associato ad altri medicamenti antiepilettici. Di conseguenza non era sempre possibile attribuire gli eventi indesiderati osservati a un determinato medicamento.

I dati sulla sicurezza e la tollerabilità delle forme farmaceutiche orali di Levetiracetam DESITIN raccolti attraverso gli studi su pazienti adulti con crisi focali hanno indicato che nel 46,4% dei pazienti del gruppo Levetiracetam DESITIN e nel 42,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; 2,4% e 2,0% dei pazienti del gruppo Levetiracetam DESITIN e del gruppo placebo rispettivamente hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati in pazienti adulti sono stati sonnolenza, astenia e intontimento.

L'analisi riepilogativa dei dati sulla sicurezza e la tollerabilità non ha permesso di stabilire una relazione chiara fra dose ed effetti collaterali. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale sono tuttavia diminuite nel corso del tempo.

Nel corso del trattamento in monoterapia si è verificato almeno un effetto collaterale nel 49,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati affaticamento e sonnolenza.

Sono inoltre stati segnalati sintomi psicopatologici quali agitazione, spersonalizzazione, acatisia (ipercinesia), disturbi della personalità. Questi eventi psicopatologici correlati al comportamento sono stati osservati con maggiore frequenza nei bambini e meno spesso negli adulti (38,6% contro 18,6%).

Uno studio condotto su adulti e adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni di età) ha dimostrato che nel 33,3% dei pazienti del gruppo Levetiracetam DESITIN e nel 30,0% del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati riconducibili al trattamento. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati cefalea e sonnolenza. L'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da crisi miocloniche era inferiore a quella dei pazienti che soffrivano di crisi focali (33,3% contro 46,4%).

Uno studio condotto su adulti e bambini (di età compresa fra 4 e 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che il 39,2% dei pazienti del gruppo trattato con Levetiracetam DESITIN e il 29,8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto effetti indesiderati ritenuti riconducibili al trattamento. L'effetto indesiderato più comune è stato l'affaticamento.

Bambini e adolescenti

Uno studio condotto su bambini (da 4 a 16 anni) ha mostrato che il 55,4% dei pazienti pediatrici nel gruppo trattato con levetiracetam e il 40,2% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo hanno avuto reazioni avverse. Reazioni avverse gravi sono state osservate nello 0,0% dei pazienti pediatrici trattati con levetiracetam e nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati nella popolazione pediatrica sono stati sonnolenza, ostilità, nervosismo, labilità emotiva, irrequietezza, astenia, anoressia e cefalea.

Uno studio di tolleranza nella popolazione pediatrica, uno studio di non inferiorità, in doppio cieco, controllato con placebo, ha permesso di valutare gli effetti cognitivi e neuropsicologici di levetiracetam nei bambini dai 4 ai 16 anni con crisi focali. È stato concluso che levetiracetam non era diverso (non inferiore) dal placebo per la modifica del punteggio Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite nella popolazione per protocollo rispetto al punteggio al basale. I risultati riguardanti le funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un peggioramento del comportamento aggressivo nei pazienti trattati con levetiracetam, secondo una misura standardizzata e sistematica che utilizza uno strumento convalidato, la Child Behavior Checklist di Achenbach (CBCL). Tuttavia, i soggetti trattati con levetiracetam nello studio di follow-up a lungo termine in aperto non hanno mostrato, in media, alterazioni delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare, le misurazioni del comportamento aggressivo non hanno mostrato un peggioramento rispetto ai valori al basale.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e infanti di età superiore ad 1 mese) e nell'esperienza post-marketing sono elencati nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune: (≥1/10); comune: (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro: (≥1/10'000, <1/1000); molto raro: (<1/10'000), (inclusi i casi isolati).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Rinofaringite.

Raro: Infezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Patologie cardiache

Raro: QT prolungato all'elettrocardiogramma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Anoressia.

Non comune: Aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione, ostilità, aggressività, insonnia, nervosismo, irritabilità.

Non comune: Labilità affettiva/sbalzi d'umore, agitazione.

Raro: Disturbo della personalità, pensiero anormale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sonnolenza, cefalea.

Comune: Convulsioni, intontimento, tremore, disturbi dell'equilibrio.

Non comune: Amnesia, coordinazione anormale/atassia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria.

Raro: Ipercinesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: Diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Capogiri.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolori addominali, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Eczema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Mialgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, affaticamento.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: Traumatismo.

Effetti indesiderati post-marketing

I dati raccolti dopo l'omologazione del medicamento non sono sufficienti per effettuare una valutazione dell'incidenza nella popolazione trattata.

Disturbi del sistema linfatico ed ematologico

Non comune: trombocitopenia. Pancitopenia (con aplasia midollare in alcuni casi), agranulocitosi, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Esame farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome da ipersensibilità farmacologica [SHM] o sindrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], vedere « Avvertenze e misure precauzionali »), reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita di peso, iponatriemia

Disturbi psichiatrici

Disturbo comportamentale, rabbia, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, allucinazione, disturbo psicotico, idea suicida, tentato suicidio, suicidio, delirio, disturbo ossessivo-compulsivo¹.

Disturbi del sistema nervoso

Coreoatetosi, discinesia, parestesia, letargia, alterazioni della deambulazione, disturbi dell'attenzione, encefalopatia², peggioramento delle crisi.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema multiforme e alopecia (in molti casi dopo l'interruzione di levetiracetam si è osservato un miglioramento dell'alopecia), angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Debolezza muscolare, rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinifosfochinasi nel sangue³.

Descrizione di effetti collaterali selezionati:

¹ Nell'ambito del monitoraggio dopo l'introduzione sul mercato (sorveglianza post-marketing) sono stati osservati rari casi di insorgenza di disturbo ossessivo-compulsivo in pazienti con anamnesi di disturbo ossessivo-compulsivo o di altri disturbi psichiatrici.

² I casi di encefalopatia si sono manifestati generalmente all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) ed erano reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

³ Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica si presentano con una frequenza significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

Esistono anche dati su una possibile predisposizione della popolazione giapponese alla sindrome neurolettica maligna (NMS).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

In caso di sovradosaggio di Levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma.

Misure da adottare in caso di sovradosaggio

Non è noto un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l'emodialisi. L'efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita.

Codice ATC

N03AX14

Levetiracetam è un derivato del pirrolidone (S-enantiomero dell'acetammide α-etil-2-osso-1-pirrolidina). La sua struttura chimica non è simile agli antiepilettici conosciuti.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra tuttavia distinguersi dai meccanismi d'azione dei medicamenti antiepilettici conosciuti. Esperimenti in vitro e in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sulle concentrazioni di calcio intraneuronali inibendo parzialmente i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di calcio dalle riserve intraneuronali. Inoltre, levetiracetam inverte parzialmente l'effetto inibitorio dello zinco e delle beta-carboline sui canali GABAergici e glicolici.

Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che levetiracetam si lega a un sito specifico del tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica che sembra essere coinvolta nella fusione vescicolare ed esocitosi dei neurotrasmettitori.

Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l'interazione fra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d'azione antiepilettica del medicamento.

Farmacodinamica

Levetiracetam non è attivo nei modelli classici di screening per gli anticonvulsivanti. Levetiracetam induce tuttavia una forte azione di protezione dalle crisi in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, abbinata a un margine di sicurezza particolarmente elevato fra le dosi terapeutiche e le dosi che possono provocare un effetto collaterale.

Efficacia clinica

In associazione nel trattamento di attacchi focali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti, gli adolescenti i bambini epilettici a partire da 4 anni.

L'efficacia terapeutica e la sicurezza di levetiracetam sono state studiate in oltre 3000 pazienti e volontari. La prova iniziale dell'efficacia è stata fornita da tre studi randomizzati e controllati con placebo condotti su un totale di 904 pazienti adulti. I partecipanti agli studi erano pazienti con epilessia refrattaria con crisi epilettiche con o senza generalizzazione secondaria nonostante un trattamento di base con un dosaggio stabile di due antiepilettici standard al massimo. In questa popolazione di pazienti è stato dimostrato un beneficio clinicamente significativo ottenuto da levetiracetam. Levetiracetam come trattamento complementare a un dosaggio giornaliero di 1000-3000 mg è stato in grado di ridurre significativamente la frequenza delle crisi epilettiche nei pazienti con epilessia parziale refrattaria rispetto al placebo. La riduzione della frequenza degli attacchi ha raggiunto tra il 17% e il 40% rispetto al valore di partenza, rispetto al 6-7% con placebo. Il tasso di risposta nel gruppo attivo è stato compreso tra il 22% e il 42% (placebo: 10-16%).

Nei bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni), l'efficacia di levetiracetam è stata stabilita in uno studio in doppio cieco controllato con placebo che ha coinvolto 198 pazienti in 14 settimane di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati trattati con levetiracetam a dose fissa pari a 60 mg/kg/die (suddivisi in 2 dosi). Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato una riduzione del 50% o superiore rispetto al valore di base della frequenza delle crisi focali settimanali. Con un trattamento continuato a lungo termine, l'11,4% dei pazienti era libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% dei pazienti durante almeno un anno.

In associazione nel trattamento delle crisi miocloniche di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni con epilessia mioclonica giovanile

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco controllato con placebo su pazienti di età pari o superiore a 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in diverse sindromi epilettiche. La maggior parte dei pazienti aveva epilessia mioclonica giovanile. In questo studio, levetiracetam è stato somministrato alla dose di 3000 mg/die suddivisi in due dosi. Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato una riduzione di almeno il 50% del numero di giorni con crisi miocloniche a settimana. Con un trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti era libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% era libero da crisi miocloniche per almeno un anno.

In associazione nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco controllato con placebo a 24 settimane che ha coinvolto adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini con epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (GTCP) in diverse sindromi epilettiche (epilessia mioclonica giovanile, epilessia-assenze adolescenziali, epilessia-assenze infantili, epilessia con gravi disturbi del risveglio).

In questo studio, la dose di levetiracetam era di 3000 mg al giorno per adulti e adolescenti e di 60 mg/kg/giorno per bambini, suddivisi in 2 dosi uguali. Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo avevano una riduzione della frequenza delle crisi GTCP pari o superiore al 50% alla settimana.

Con un trattamento a lungo termine, il 47,4% dei pazienti era libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% per almeno un anno.

Monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti da 16 anni con epilessia

L'efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata stabilita in un test comparativo di non inferiorità in doppio cieco, gruppi paralleli, versus carbamazepina a rilascio controllato (controlled release, CR) in 576 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia recentemente o recentemente diagnosticata. I pazienti dovevano avere attacchi focali non provocati o crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere carbamazepina CR 400-1200 mg/die o levetiracetam 1000-3000 mg/die. La durata del trattamento poteva arrivare fino a 121 settimane a seconda della risposta terapeutica. Il 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR sono stati liberi da crisi per 6 mesi; la differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Più della metà dei soggetti è rimasta libera da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei pazienti trattati con levetiracetam e carbamazepina CR rispettivamente).

Passaggio a una monoterapia

Su 69 pazienti adulti con epilessia parziale, un successo terapeutico ottenuto con l'aggiunta di levetiracetam è stato rilevabile anche per 36 di essi (52%) per 12 settimane dopo il passaggio a levetiracetam da solo.

Il profilo farmacocinetico è lineare, con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c'è evidenza di alcuna rilevante variabilità dipendente dal sesso o dalla razza, né dal ciclo circadiano. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

A causa dell'assorbimento completo e lineare di levetiracetam, i livelli plasmatici del prodotto possono essere previsti dalla dose orale espressa in mg/kg di peso corporeo. Non è quindi necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Adulti (≥18 anni) e adolescenti (12–17 anni)

Assorbimento

Levetiracetam viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) vengono raggiunte circa 1,3 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. In caso di somministrazione bisettimanale, lo stato stazionario viene raggiunto dopo due giorni. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono di circa 31 μg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e di circa 43 μg/ml dopo somministrazione ripetuta di 1000 mg due volte al giorno. L'entità dell'assorbimento non è modificata dagli alimenti.

Distribuzione

Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua intra ed extracellulare.

È stata osservata una correlazione significativa fra concentrazione nella saliva e concentrazione nel plasma (con un rapporto della concentrazione saliva/plasma compreso fra 1 e 1,6).

Metabolismo

La principale via metabolica è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetamide di levetiracetam (24% della dose) che produce un metabolita inattivo. Le isoforme del sistema enzimatico del citocromo P450 epatico non partecipano alla formazione di questo metabolita. L'idrolisi del gruppo acetamide avviene in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche, ma non nel plasma. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l'altro dall'apertura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose) Altri componenti non noti rappresentavano lo 0,6 % della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti è di 7,2 ore.La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria attraverso cui viene eliminato circa il 95% della dose. Attraverso le feci viene eliminato solo lo 0,3% della dose.L'escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario nel corso delle prime 48 ore corrisponde rispettivamente al 66% e al 24 % della dose somministrata. La clearance renale di levetiracetam e del suo metabolita è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg. Questi valori indicano che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L'eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance di levetiracetam. Per contro, nella maggioranza dei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante compromissione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La clearance totale corporea di levetiracetam e del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam DESITIN, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti adulti anurici con malattia renale allo stadio finale l'emivita è risultata approssimativamente pari a 25 ore fra due sedute di dialisi e a 3,1 ore durante la dialisi. Durante una tipica seduta di dialisi della durata di 4 ore la frazione di levetiracetam rimossa dal plasma è stata del 51%.

Pazienti anziani

Nell'anziano l'emivita di levetiracetam è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore. Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini (da 4 a 12 anni)

Dopo una singola somministrazione (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l'emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance corporea totale è di circa il 30% più elevata rispetto ad adulti affetti da epilessia.

In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. L'emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance apparente è stata di 1,1 mL/min/kg.

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e cancerogenicità, i dati preclinici non hanno rivelato alcun rischio particolare per l'uomo. Studi condotti su topi e ratti non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno per levetiracetam.

Alterazioni epatiche sono state osservate nei ratti e, in misura minore, anche nei topi dopo esposizione a dosi utilizzate nella terapia umana, indicando una reazione di adattamento con es. aumento del peso del fegato, ipertrofia centrolobulare, infiltrazione di grasso e aumento degli enzimi epatici nel plasma. Sebbene questi effetti collaterali non siano stati osservati negli studi clinici, sono ritenuti verosimilmente rilevanti per l'uso clinico.

In studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto, levetiracetam è risultato tossico sullo sviluppo (aumento delle alterazioni scheletriche/alterazioni scheletriche minori, crescita ritardata, aumento della mortalità degli animali giovani) a livelli di principio attivo simili o superiori a quelli riscontrati nell'uomo. Nei conigli è stata osservata tossicità embrionale (morte embrionale, aumento delle anomalie scheletriche e malformazioni) a dosi tossiche per la madre. Il livello di principio attivo con effetto tossico non ancora osservabile nei conigli era circa 4-5 volte superiore al livello di principio attivo nell'uomo.

Gli studi condotti su ratti e cani neonati e giovani non hanno evidenziato effetti avversi su nessuno dei parametri standard di valutazione dello sviluppo o della maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die. L'esposizione degli animali è risultata nettamente superiore all'esposizione umana dopo la dose massima raccomandata.

Influenza su metodi diagnostici

Non sono noti effetti di Levetiracetam DESITIN sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 ºC) nella confezione originale per proteggere il contenuto di luce. Il farmaco deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini.

65154 (Swissmedic).

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Aprile 2023.