ISONIAZID Labatec cpr 100 mg (hc 04/24)

Principi attivi

Isoniazidum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, crospovidone, silice anidra colloidale, copovidone, stearato di calcio.

1 compressa di Isoniazid Labatec 100 mg contiene 100 mg di isoniazide.

1 compressa di Isoniazid Labatec 300 mg contiene 300 mg di isoniazide.

Le compresse da 100 mg e 300 mg sono segnate in due metà.

Per il trattamento di tutte le forme di tubercolosi (polmonare o extrapolmonare) causate da ceppi di Mycobacterium tuberculosis sensibili all'isoniazide, secondo le linee guida dell'OMS e della Lega polmonare svizzera.

Prima di iniziare il trattamento, l'idoneità della preparazione dovrebbe essere controllata sulla base dell'ultima versione delle linee guida attuali delle società professionali, in particolare per tenere conto dell'attuale sviluppo della resistenza.

In particolare, le linee guida possono essere scaricate da Internet all'indirizzo:

http://www.tbinfo.ch (Consigli online → Manuale della tubercolosi) raccomandazioni congiunte del Lega polmonare svizzera e Ufficio federale della sanità pubblica) o

https://www.who.int/publications/guidelines/tuberculosis/en/ (Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS).

Queste linee guida contengono, tra le altre cose, gli schemi di trattamento da utilizzare in ogni caso clinico.

Isoniazid Labatec è considerato il prodotto di prima linea per la terapia combinata doppia o tripla (con rifampicina, pirazinamide ed etambutolo) in tutte le fasi della tubercolosi.

Attualmente, la somministrazione di diversi farmaci anti-tubercolosi in un dosaggio individuale è raccomandata per evitare o ritardare lo sviluppo della resistenza batterica.

Isoniazid Labatec viene anche somministrato come agente singolo per 9 mesi di profilassi in individui esposti (specialmente i neonati), in pazienti con conversione alla tubercolina o con positività accertata alla tubercolina, così come in pazienti di età inferiore ai 35 anni e in situazioni ad alto rischio (per esempio terapia immunosoppressiva, trattamento con corticosteroidi, leucemia, malattia di Hodgkin, silicosi).

Vedi anche il seguente documento:

http://www.cdc.gov/tb

Le compresse da 100 mg e 300 mg sono segnate in due metà.

Adulti: 5 (4-6) mg/kg al giorno in una dose, massimo 300 mg al giorno.

o

10 (8-12) mg/kg somministrati 3 volte a settimana, massimo 900 mg al giorno.

Bambini e neonati: 10 (10-15) mg/kg al giorno in una dose, massimo 300 mg al giorno.

Il trattamento dei bambini da 0 a 3 mesi richiede un aggiustamento individuale della dose.

Trattamento profilattico della tubercolosi:

Adulti: 5 mg/kg al giorno (massimo 300 mg al giorno) per 9 mesi.

Bambini di piccola età: 10 mg/kg al giorno (massimo 300 mg al giorno) per 9 mesi.

Per evitare effetti collaterali neurologici, si dovrebbero somministrare 10-20 mg di piridossina (vitamina B6) al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'aggiustamento del dosaggio è necessario in caso di grave insufficienza renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

È necessario un aggiustamento del dosaggio.

Nella tubercolosi sub-acuta o cronica, si raccomanda di somministrare le dosi più alte possibili in fasi successive per stabilire la tolleranza individuale. Si consiglia inoltre di interrompere il trattamento gradualmente per evitare un peggioramento acuto, che è stato talvolta osservato quando Isoniazid Labatec viene interrotto bruscamente.

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dal regime di trattamento scelto (vedi sezione «Indicazioni / Possibilità d' impiego»).

Modo di somministrazione

La dose giornaliera è preferibilmente presa come una singola dose. Per assicurare un assorbimento ottimale, Isoniazid Labatec deve essere preso almeno ½ ora prima dei pasti o 2 ore dopo.

Se vengono somministrati antiacidi, Isoniazid Labatec deve essere preso almeno 2 ore prima.

Ipersensibilità all'isoniazide e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione, neurite periferica, grave tendenza al sanguinamento (ad esempio macroematuria), grave danno epatico, epatite acuta, storia di epatite legata all'isoniazide.

Se si verificano segni di ipersensibilità, Isoniazid Labatec deve essere interrotto immediatamente.

L'isoniazide può causare danni al fegato, infiammazione o gravi danni al fegato, in casi isolati con esiti fatali. Il rischio di tossicità epatica aumenta con l'età e di solito si verifica durante i primi mesi di trattamento. Il monitoraggio regolare della funzione epatica (compresi SGPT e SGOT) deve essere eseguito durante il trattamento. Elevazioni moderate (< 3 volte la norma) non richiedono l'interruzione del trattamento. Se l'aumento delle transaminasi è più grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I pazienti dovrebbero anche essere istruiti a guardare per i primi segni di epatite, come affaticamento, debolezza, malessere, perdita di appetito, nausea o vomito, così come i segni successivi come l'ittero e lo scolorimento delle feci, e a cercare immediatamente assistenza medica se uno qualsiasi di questi sintomi si verifica.

Durante il trattamento con Isoniazid Labatec, l'alcol deve essere evitato perché aumenta il rischio di tossicità epatica. Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di farmaci epatotossici richiede un maggiore monitoraggio.

Nei pazienti con grave compromissione renale o epatica e negli anziani, Isoniazid Labatec deve essere somministrato con estrema cautela.

Nei casi di scarso stato nutrizionale, dovrebbe essere somministrata anche piridossina (vitamina B6), poiché alte dosi di isoniazide possono portare a una carenza di questa vitamina. La vitamina B6 può anche essere somministrata come misura preventiva agli adolescenti, alle donne incinte e che allattano, e ai pazienti con una tendenza alla neuropatia (per esempio nel diabete).

La piridossina supplementare (vitamina B6) alla dose di 50-75 mg/giorno può prevenire in larga misura le parestesie e la polineurite.

Cautela deve essere esercitata quando si somministra Isoniazid Labatec a pazienti epilettici o psicotici come la tendenza a convulsioni e psicosi può essere aumentato.

In caso di somministrazione concomitante di farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenitoina), può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di questi ultimi (rischio di sovradosaggio).

Durante il trattamento con Isoniazid Labatec, il consumo di alcol non è raccomandato.

I seguenti controlli devono essere effettuati prima e regolarmente durante il trattamento: funzione epatica (marcatori SGPT, SGOT e colestasi), creatinina, ematogramma, valutazione neurologica e psichiatrica.

Reazione paradossale

Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi, Isoniazid Labatec potrebbe innescare reazioni paradossali con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato rilevato un deterioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate durante le prime settimane o anche diversi mesi dopo l'inizio del trattamento della tubercolosi.

La ragione di questa reazione paradossale non è ancora chiara. Tuttavia, è possibile che sia causata da un'eccessiva reazione immunologica. Se si sospetta una reazione paradossale, deve essere avviato un trattamento sintomatico consistente nella soppressione dell'eccessiva reazione immunologica, se necessario.

Inoltre, si raccomanda di continuare il trattamento combinato della tubercolosi previsto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi che sopraggiungono sono solitamente specifici per i tessuti interessati. Possibili sintomi generali sono tosse, febbre, affaticamento, mancanza di respiro, cefalea, perdita di appetito, perdita di peso o astenia (vedere «Effetti indesiderati»).

L'isoniazide può interagire con una varietà di farmaci somministrati in concomitanza, e la cautela deve essere esercitata quando si combina con questi farmaci:

• Antiepilettici come carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico e benzodiazepine: l'isoniazide può aumentare i loro livelli plasmatici con rischio di sovradosaggio. Questo richiede un possibile adattamento del loro dosaggio.
• Anticoagulanti orali cumarinici: l'uso concomitante di isoniazide e di anticoagulanti orali cumarinici può aumentare l'effetto degli anticoagulanti orali. L'INR deve essere attentamente monitorato.
• Ketoconazolo: rischio di diminuzione dei livelli plasmatici di ketoconazolo che richiede un possibile aggiustamento del dosaggio di ketoconazolo.
• Anestetici volatili alogenati: potenziamento dell'effetto epatotossico dell'isoniazide, con aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide. In caso di intervento chirurgico programmato, per precauzione, interrompere il trattamento con isoniazide una settimana prima dell'intervento e riprenderlo 15 giorni dopo.
• Glucocorticoidi (descritto per prednisolone): L'uso concomitante di isoniazide e prednisolone può provocare una diminuzione dei livelli plasmatici di isoniazide, il meccanismo è un aumento del metabolismo epatico di isoniazide e diminuzione del metabolismo dei glucocorticoidi.
• Alluminio (sali e idrossido): l'uso concomitante di isoniazide e topici gastrointestinali può provocare una diminuzione dell'assorbimento di isoniazide dal tratto gastrointestinale. Se vengono somministrati topici gastrointestinali, l'isoniazide deve essere assunto almeno 2 ore prima dei topici.
• Inoltre, sono state riportate interazioni con teofillina, levodopa e barbiturici e alcol.
• Se combinato con la rifampicina, gli effetti epatotossici possono essere additivi. Quando un disturbo epatico si verifica durante il trattamento combinato con isoniazide e altri farmaci antitubercolari, l'isoniazide è di solito - se l'eziologia è sconosciuta - l'ultimo farmaco ad essere ritirato.
• L'isoniazide può ridurre l'emivita plasmatica della rifampicina.

La co-somministrazione di disulfiram non è raccomandata perché può causare disturbi psichici.

La somministrazione simultanea di isoniazide e paracetamolo non è raccomandata perché aumenta il rischio di tossicità epatica.

Gli alimenti e le bevande che contengono alti livelli di tiramina o istamina dovrebbero essere evitati. L'isoniazide può inibire la monoammina ossidasi e la diamina ossidasi. L'assunzione di cibi o bevande contenenti tiramina (es. formaggio, vino rosso) o istamina (es. tonno) può causare mal di testa, palpitazioni, vampate di calore.

Bisogna prestare attenzione quando si usa durante la gravidanza e l'allattamento.

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei modelli animali. Tuttavia, l'isoniazide ha causato morti embrionali nei ratti (vedi dati preclinici). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Tuttavia, è stato trovato che un rischio relativamente basso è associato all'isoniazide nella gravidanza umana. È stato notato che le malformazioni innate non sono più frequenti di quelle attese nella popolazione generale, tuttavia, non ci sono studi clinici controllati. Poiché l'isoniazide può causare effetti neurotossici nel feto, si raccomanda che la piridossina (vitamina B6) sia data alla madre durante la gravidanza.

Anche se il principio attivo di Isoniazid Labatec viene escreto nel latte materno, finora non sono stati osservati effetti avversi nei neonati. Non è quindi necessario interrompere l'allattamento al seno. Tuttavia, a causa di effetti neurotossici teoricamente possibili (aumento della tendenza alle convulsioni), il bambino deve essere attentamente monitorato. Durante il periodo di allattamento, la piridossina (vitamina B6) dovrebbe essere somministrata alla madre e al bambino come misura precauzionale; inoltre, un controllo mensile dovrebbe essere fatto per la tossicità del fegato.

Non sono stati eseguiti studi corrispondenti. Isoniazid Labatec può ridurre la capacità di reazione (capacità di condurre veicoli, comportamento nel traffico).

Le effetti indesiderati descritti di seguito sono:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

La frequenza e la gravità dei effetti indesiderati di Isoniazid Labatec dipendono in gran parte dalle dosi somministrate.

Disturbi ematologici e del sistema linfatico

Raro: anomalie ematologiche (eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche, sindrome reumatica, sintomi simili al lupus eritematoso.

Disturbi metabolici e nutrizionali

Raro: induzione o aggravamento di porfiria, pellagra.

Condizioni psichiatriche

Raro: psicosi tossica.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: nel 20% dei casi polineurite secondaria all'isoniazide senza aggiunta di vitamina B6 (che si manifesta con parestesie, debolezza muscolare, abolizione dei riflessi osteo-tendinei, vertigini, sensazione di intorpidimento, mal di testa, ecc.). La frequenza è maggiore negli acetilatori lenti. Altre reazioni neurotossiche, che normalmente non si verificano a dosaggi usuali, sono: convulsioni, encefalopatia tossica, neurite e atrofia del nervo ottico e perdita di memoria.

Nei pazienti in cattive condizioni generali, in quelli con disturbi metabolici come il diabete o l'ipertiroidismo, così come negli alcolisti e negli epilettici, possono verificarsi stati psicotici.

Condizioni oculari

Vedi «Disturbi del sistema nervoso».

Disturbi gastrointestinali

Comune: lieve anoressia, nausea, bocca secca, gastralgia, costipazione o diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Molto comune: aumento dei valori epatici (circa 10-20%).

Comune: Il rischio di epatite aumenta con l'età (circa 3/1000 pazienti tra 20 e 43 anni, fino a circa 23/1000 tra 50 e 64 anni) e con il consumo di alcol.

Non comune: casi di ittero ed epatite. Di solito si verificano 4-8 settimane dopo l'inizio del trattamento e possono anche verificarsi diversi mesi dopo la fine del trattamento. Di solito sono reversibili in pochi mesi, anche con un trattamento continuato.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema facciale e prurito con o senza eruzione cutanea e arrossamento degli occhi, che sono di natura benigna e autolimitante, ed è improbabile che siano basati su reazioni di ipersensibilità, acne.

Non comune: orticaria.

Raro: gravi reazioni di ipersensibilità come dermatite esfoliativa, reazioni enfisematose, eritema multiforme, inclusa la sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigoide.

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

Vedi «Disturbi del sistema nervoso».

Disturbi dei reni e del tratto urinario

Raro: disturbi della minzione.

Disturbi generali

Molto comuni/frequenti¹: reazione paradossale ai farmaci (recidiva o comparsa di nuovi sintomi, segni fisici e radiologici in un paziente che in precedenza aveva mostrato un miglioramento con appropriato trattamento antitubercolare, cioè una reazione paradossale diagnosticata dopo aver escluso una scarsa adesione alla terapia, la resistenza ai farmaci, effetti indesiderati correlati al trattamento antitubercolare, infezioni batteriche/fungine secondarie), (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

¹ nella letteratura specializzata, l'evento è stimato tra il 6 e il 30%

Raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

I sintomi di una dose eccessiva di isoniazide si verificano da 30 minuti a 3 ore dopo la somministrazione. L'intossicazione lieve spesso provoca atassia, sintomi polinevrotici, disturbi articolari, tremore e disturbi visivi. Allucinazioni, convulsioni epilettiformi, convulsioni tonico-cloniche, depressione respiratoria, coma, grave acidosi metabolica, iperglicemia e acetonuria suggeriscono una grave dose eccessiva.

Trattamento

Oltre alle solite misure generali come lo svuotamento gastrico, la ventilazione artificiale e l'eliminazione renale accelerata, sono indicate alte dosi di piridossina i.v. (vitamina B6), fino a più di 4 g al giorno.

Codice ATC

J04AC01

Meccanismo d'azione

L'isoniazide labatec è un farmaco sintetico anti-tubercolosi. Il suo effetto è batteriostatico; ad alte concentrazioni ha anche un effetto battericida sui bacilli tubercolari in crescita. Anche i batteri intracellulari sono sensibili all'isoniazide.

L'isoniazide agisce solo sui bacilli della tubercolosi. I micobatteri atipici non sono sensibili all'isoniazide (ad eccezione del Mycobacterium kansasii che è leggermente sensibile). I bacilli della tubercolosi, inizialmente suscettibili, possono sviluppare resistenza all'isoniazide in poche settimane. Per ritardare lo sviluppo di tale resistenza al trattamento antitubercolare, l'isoniazide dovrebbe quindi essere somministrato in combinazione con altri farmaci antitubercolari (ad esempio rifampicina, pirazinamide ed etambutolo). La resistenza primaria dei bacilli della TBC sembra verificarsi nel 2-5% dei pazienti. Non c'è resistenza incrociata con altri farmaci anti-tubercolosi.

Il meccanismo d'azione dell'isoniazide rimane in gran parte sconosciuto. Si ritiene generalmente che l'isoniazide inibisca la formazione della parete cellulare del bacillo tubercolare attaccando la biosintesi dell'acido micolico, che è un componente importante della parete cellulare micobatterica. Il fatto che l'acido micolico sia presente solo nei micobatteri come componente della parete cellulare spiegherebbe l'alta selettività dell'isoniazide verso questi patogeni. L'isoniazide raggiunge l'interno della cellula attraverso un trasporto attivo da parte dei micobatteri; in presenza di batteri resistenti, questo trasporto non avviene.

MIC (mg/l) richiesta per il Mycobacterium tuberculosi:

Medio di Löwenstein-Jensen (isoniazide) 4–32.

Efficacia clinica

Non pertinente.

Assorbimento

L'isoniazide è quasi completamente assorbito quando viene assunto a stomaco vuoto. Concentrazioni plasmatiche massime di 3-9 mg/l sono misurate entro 1-2 ore dopo l'assunzione orale di 300 mg. Ci sono alcune prove che l'assunzione simultanea di cibo riduce l'assorbimento dell'isoniazide.

Distribuzione

Volume di distribuzione: circa 0,6 I/kg.

L'isoniazide si distribuisce rapidamente in tutti i fluidi, tessuti e cellule del corpo. Nel liquido cerebrospinale, la sua concentrazione è il 20% di quella del siero; nella meningite, raggiunge il 50-80%. I fluidi pleurici, peritoneali e sinoviali contengono il 50-100% della concentrazione del siero. Anche l'isoniazide penetra bene nel caseum. Passa nella circolazione fetale; nel latte materno si trova il 30% della concentrazione plasmatica misurata nella madre.

Metabolismo

Nel fegato, l'isoniazide viene inattivato per acetilazione e idrolisi ad acido isonicotinico.

L'emivita plasmatica in pazienti con funzione renale ed epatica normale varia da 1 a 5 ore a seconda del tipo di acetilatore.

Gli asiatici sono più spesso acetilatori veloci, mentre circa il 50% degli europei e degli africani sono acetilatori lenti.

Eliminazione

La maggior parte dell'eliminazione avviene attraverso i reni per filtrazione glomerulare, con circa il 75-90% di una dose che viene eliminata entro 24 ore. La proporzione di isoniazide invariata nelle urine è del 12% e del 27% della dose (Q0 = 0,6) rispettivamente negli acetilatori veloci e lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Fenotipo di acetilazione

Il fenotipo di acetilazione (acetilatori lenti o veloci) sembra essere il fattore principale che influenza i parametri farmacocinetici dell'isoniazide.

Farmacocinetica in caso di insufficienza rénale

L'emivita plasmatica può essere lunga fino a 5 ore nell'insufficienza renale avanzata.

Può verificarsi un accumulo tossico di isoniazide, specialmente negli acetilatori lenti.

L'isoniazide può essere rimosso tramite emodialisi e dialisi peritoneale.

Farmacocinetica in caso di insufficienza epatica

L'emivita plasmatica può essere prolungata e 5-7 ore nella compromissione epatica e può richiedere un aggiustamento della dose per evitare effetti avversi.

Pazienti anziani e bambini

Nei pazienti anziani, il tasso di eliminazione non è significativamente alterato.

I bambini, specialmente i neonati, eliminano l'isoniazide più rapidamente degli adulti. Dosi corporee più grandi (in mg/kg) possono quindi essere richieste nei bambini piccoli.

L'isoniazide ha un debole effetto genotossico ed è una sostanza pro-mutagena a causa della formazione effettiva dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina per attivazione metabolica.

Nessuna trasformazione cromosomica è stata trovata nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide.

Non sono stati osservati effetti teratogeni in modelli animali. Ci sono prove limitate che l'isoniazide può indurre tumori polmonari nei topi dopo varie vie di somministrazione. Sulla base delle prove disponibili dalle esposizioni umane, non si può escludere che l'isoniazide sia cancerogeno quando somministrato agli esseri umani a dosi abituali per la profilassi e il trattamento della tubercolosi negli esseri umani.

Nei ratti, dosi di isoniazide di 50 mg/ kg/giorno o più (che è circa 10 volte la dose per gli adulti) hanno provocato un leggero aumento della mortalità embrionale. Pertanto, non si può escludere un rischio per gli esseri umani.

In un test sui ratti, alte dosi di isoniazide (circa 20 volte la dose terapeutica) hanno provocato leggeri effetti immunomodulatori. Tali effetti non possono quindi essere completamente esclusi negli esseri umani.

Influenza su metodi diagnostici

Il diabete può essere più difficile da controllare.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale, lontano dalla luce e dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65161 (Swissmedic).

Labatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Ginevra).

Maggio 2022