CETROTIDE subst sèche 0.25 mg c solv

Principi attivi

Cetrorelix sotto forma di cetrorelix acetato.

Sostanze ausiliarie

D-mannitolo (E 421) (nel flaconcino), acqua per preparazioni iniettabili (nella siringa preriempita).

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

1 flaconcino con polvere: 0.25 mg di cetrorelix sotto forma di cetrorelix acetato.

1 siringa preriempita: 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Prevenzione dell'ovulazione prematura in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata seguita dal prelievo di ovociti e da tecniche di riproduzione assistita.

Negli studi clinici, Cetrotide è stato usato in associazione con gonadotropina umana della menopausa (HMG). Le esperienze limitate con FSH ricombinante indicano tuttavia un'efficacia paragonabile.

Cetrotide deve essere prescritto soltanto da uno specialista con esperienza nel settore (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Cetrotide va iniettato per via sottocutanea nella parte inferiore della parete addominale.

La sede d'iniezione va cambiata ogni giorno.

Per le avvertenze per la manipolazione, vedere Altre indicazioni.

Somministrare il contenuto del flaconcino una volta al giorno, a intervalli di 24 ore, al mattino o alla sera. Ogni flaconcino contiene 0.25 mg di cetrorelix. Tuttavia, a causa della perdita di medicamento durante la ricostituzione e la somministrazione, si possono somministrare solo 0.21 mg (vedere Indicazioni per la manipolazione).

Il giorno di inizio del trattamento con Cetrotide dipende dalla risposta ovarica, cioè dal numero e dalle dimensioni dei follicoli in via di maturazione e/o dalla concentrazione di estradiolo. Negli studi clinici, Cetrotide è stato somministrato il giorno 5 o il giorno 6 di stimolazione ovarica. Tuttavia, se fino a quel momento non è ancora stata raggiunta la maturazione follicolare, l'inizio del trattamento con Cetrotide può essere rimandato.

Cetrotide può essere somministrato al mattino o alla sera.

Somministrazione mattutina:

Il trattamento con Cetrotide 0.25 mg inizia normalmente il giorno 5 o 6 di stimolazione ovarica (cioè circa 96-120 ore dopo l'inizio della stimolazione ovarica con gonadotropine urinarie o ricombinanti) e va proseguito per tutto il periodo di somministrazione di gonadotropine, compreso il giorno di induzione dell'ovulazione.

Somministrazione serale:

Il trattamento con Cetrotide 0.25 mg inizia normalmente il giorno 5 di stimolazione ovarica (cioè circa 96-108 ore dopo l'inizio della stimolazione ovarica con gonadotropine urinarie o ricombinanti) e va proseguito per tutto il periodo di somministrazione di gonadotropine, fino alla sera precedente il giorno di induzione dell'ovulazione.

Prima della prima autosomministrazione di Cetrotide, la paziente va istruita adeguatamente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di cetrorelix non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di cetrorelix non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Cetrotide è controindicato in caso di insufficienza renale severa.

Pazienti anziani

Non esiste alcuna indicazione in donne dopo la menopausa.

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione in questa fascia d'età.

• Severi disturbi della funzionalità renale.
• Gravidanza e allattamento.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti secondo la composizione o ad altri analoghi strutturali del GnRH o ad ormoni peptidici esogeni.

La prima somministrazione di Cetrotide deve essere effettuata sotto la supervisione del medico e in condizioni tali da permettere l'immediato trattamento di eventuali reazioni allergiche/pseudoallergiche, incluso lo shock anafilattico potenzialmente fatale con perdita di coscienza (vedere Effetti indesiderati).

Dopo la prima somministrazione, si raccomanda di tenere la paziente sotto osservazione medica per 30 minuti per accertarsi che in seguito all'iniezione non si manifestino reazioni allergiche/pseudoallergiche, incluso lo shock anafilattico potenzialmente fatale con perdita di coscienza (vedere Effetti indesiderati).

Le successive somministrazioni potranno essere eseguite dalla paziente stessa o dal suo partner dopo averla informata dei possibili segni di ipersensibilità, del decorso potenzialmente grave di tali reazioni e della necessità di un intervento medico immediato.

Particolare attenzione deve essere posta nelle donne che presentano segni di allergia attiva o con anamnesi di predisposizione nota alle allergie. Il trattamento con Cetrotide è sconsigliato nelle donne fortemente predisposte alle allergie.

Durante o dopo la stimolazione ovarica può manifestarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica (vedere Effetti indesiderati). Questa eventualità deve essere considerata un rischio intrinseco alle tecniche di stimolazione con gonadotropine. Per la sintomatologia e la terapia della OHSS si rimanda all'informazione professionale del preparato a base di gonadotropine.

Una fase di supporto luteinico deve essere realizzata secondo le tecniche del centro di medicina della riproduzione.

Esistono finora soltanto esperienze limitate sulla somministrazione di cetrorelix durante una procedura di stimolazione ovarica ripetuta. Pertanto, cetrorelix deve essere usato in cicli ripetuti soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

La prevalenza delle malformazioni congenite può essere lievemente più elevata dopo l'uso di tecniche di riproduzione assistita rispetto al concepimento spontaneo. Ciò viene attribuito a delle differenze nelle caratteristiche dei genitori (es. età materna, caratteristiche dello sperma) e alla maggiore incidenza di gravidanze multiple.

Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione. Studi in vitro hanno mostrato che sono improbabili interazioni con medicamenti metabolizzati dal citocromo P450 o glucuronidati o coniugati per qualunque altra via.

Tuttavia, non può essere totalmente esclusa la possibilità di interazioni con gonadotropine o medicamenti che possono indurre il rilascio di istamina in pazienti sensibili.

Gravidanza

Cetrotide è controindicato durante la gravidanza.

Nel ratto e nel coniglio non è stata riscontrata teratogenicità. In studi sugli animali sono tuttavia stati osservati riassorbimenti precoci e un aumento dose-dipendente delle perdite dell'impianto. Non sono disponibili dati sugli esseri umani.

Allattamento

Cetrotide non deve essere usato durante l'allattamento.

Non è noto se cetrorelix passi nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi in merito. Considerato il suo profilo d'azione farmacologica, è comunque improbabile che cetrorelix possa compromettere la capacità di guidare o l'uso in sicurezza di macchine.

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente durante il trattamento con Cetrotide sono state reazioni locali nella sede d'iniezione, quali eritema, gonfiore o prurito, generalmente transitorie. Negli studi clinici, queste reazioni si sono manifestate con un'incidenza del 9.4 % dopo iniezioni ripetute di 0.25 mg di Cetrotide.

Gli effetti indesiderati osservati con Cetrotide negli studi clinici di fase III/IV e/o durante la sorveglianza post-marketing sono riportati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, < 1/10

Non comune: ≥1/1000, < 1/100

Raro: ≥1/10'000, < 1/1000

Molto raro: < 1/10'000

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni d'ipersensibilità, tra cui anche reazioni pseudoallergiche/anafilattiche incluso lo shock anafilattico potenzialmente fatale con perdita di coscienza (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Cefalea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Nausea.

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina). Gli aumenti hanno raggiunto valori fino tre volte il limite superiore della norma. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Sindrome da iperstimolazione ovarica di grado lieve o moderato (grado OMS I o II) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Non comune: Sindrome da iperstimolazione ovarica di grado severo (grado OMS III).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Eritema nella sede di somministrazione, gonfiore nella sede di somministrazione, prurito nella sede di somministrazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli esseri umani, il sovradosaggio può prolungare la durata d'azione, ma è improbabile che sia associato ad effetti tossici acuti.

Codice ATC

H01CC02

Meccanismo d'azione

Cetrorelix è un antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH). L'LHRH si lega a recettori di membrana delle cellule ipofisarie. Cetrorelix compete con l'LHRH endogeno per il legame con questi recettori. Grazie a questo meccanismo d'azione, cetrorelix modifica la secrezione di gonadotropine (LH e FSH).

Farmacodinamica

Cetrorelix inibisce la secrezione ipofisaria di LH e FSH in misura dose-dipendente. L'effetto soppressivo è a esordio immediato, senza un effetto iniziale di stimolazione, e si mantiene inalterato sotto trattamento continuo.

Nella donna, cetrorelix ritarda l'aumento dell'LH e, quindi, l'ovulazione.

Gli effetti del cetrorelix su LH e FSH sono reversibili dopo la sospensione del trattamento.

Efficacia clinica

Con cetrorelix acetato sono stati condotti quattro studi terapeutici-esplorativi, due studi di determinazione della dose e tre studi pivotal. In totale sono stati valutati 1009 pazienti e 1012 cicli di trattamento.

Programma clinico di fase III

Le pazienti con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), insufficienza del corpo luteo, disfunzione ovarica, endometriosi severa di classe III o IV, mioma uterino sottomucoso o valori FSH > 10 UI/l alla visita di screening sono state escluse dagli studi.

Nel primo studio pivotal, Cetrotide 0.25 mg (Cet) è stato paragonato a buserelina, un agonista LH-RH, 0.6 mg (Bus), in 273 pazienti in totale (188 Cet, 85 Bus).

Il parametro primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il giorno di somministrazione dell'hCG. Tale percentuale è stata del 96.3 % con cetrorelix e del 90.6 % con buserelina. Per il parametro secondario – prevenzione dell'aumento prematuro dell'LH (LH ≥10 U/l + progesterone ≥1 ng/ml) – le percentuali di aumento dell'LH sono state simili con cetrorelix e buserelina.

Le percentuali sono state simili nei due gruppi per quanto riguarda il numero di pazienti con ovociti maturi o in metafase II, la percentuale di questi ovociti, il numero di pazienti con trasferimento degli embrioni e gli embrioni ottenuti e trasferiti. Con cetrorelix si sono instaurate 45 gravidanze (24 %), con buserelina 25 (29 %).

Nel secondo studio pivotal sono state trattate 346 pazienti con cause di infertilità diverse da quelle delle pazienti incluse nel primo studio. Con Cetrotide 0.25 mg, nel 48 % delle coppie era presente una sterilità maschile (vs. 36 % nel primo studio) e nel 42 % una sterilità tubarica (vs. 38 % nel primo studio). Nel 9 % delle coppie, la causa non era nota (vs. 21 % nel primo studio).

Per quanto riguarda il parametro primario di efficacia – il raggiungimento del giorno di trattamento con hCG - il 96.2 % delle pazienti ha raggiunto l'obiettivo.

Per tutti i parametri valutati, i risultati ottenuti con cetrorelix in questo studio erano compresi nello stesso intervallo di quelli del braccio corrispondente dello studio pivotal precedente.

La percentuale di gravidanze in questo studio è stata del 21 %.

La durata d'azione di cetrorelix in donne sottoposte a stimolazione ovarica è dose-dipendente. Le iniezioni ripetute di Cetrotide 0.25 mg per flaconcino (dose somministrata pari a 0.21 mg di cetrorelix) ogni 24 ore consentono di mantenere l'effetto di cetrorelix (vedere Posologia/impiego).

Assorbimento

Cetrorelix viene rapidamente assorbito dopo iniezione sottocutanea e raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta di cetrorelix dopo iniezione sottocutanea è dell'85 % circa

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è stato dell'86 %.

Il volume di distribuzione (V_d,area) è 1.1 l x kg^-1.

Metabolismo

Cetrorelix viene degradato dalle peptidasi. In studi in vitro, i metaboliti più frequenti sono stati (1-4)-peptidi. In base ai dati in vitro, gli enzimi CYP450 e la glucuroniltransferasi non partecipano al suo metabolismo.

Eliminazione

La clearance renale è stata di 0.1 ml x min^-1 x kg^-1, la clearance plasmatica totale di 1.2 ml x min^-1 x kg^-1.

L'emivita plasmatica terminale media dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea è di circa 12 ore e 30 ore. Questa differenza suggerisce un effetto dei meccanismi di assorbimento nella sede di iniezione.

Sia con la somministrazione di dosi sottocutanee singole (0.25 mg – 3 mg di cetrorelix) che con la somministrazione giornaliera nell'arco di 14 giorni si osserva una farmacocinetica plasmatica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di cetrorelix non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di cetrorelix non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.

In studi di tossicità acuta su roditori sono stati osservati sintomi tossici aspecifici dopo somministrazione intraperitoneale di dosi di cetrorelix più di 200 volte superiori a quelle farmacologicamente efficaci per somministrazione sottocutanea.

Nel cane non sono stati osservati segni di irritazioni locali o intolleranza riconducibili al principio attivo né dopo somministrazione endovenosa o endoarteriosa, né dopo somministrazione paravenosa di cetrorelix a dosi notevolmente superiori a quelle previste per l'uso negli esseri umani.

Mutagenicità

Nel test di mutazione genica e cromosomica non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno o clastogenico di cetrorelix.

Tossicità per la riproduzione

Studi sugli animali hanno mostrato che cetrorelix ha un effetto dose-dipendente sulla fertilità, le prestazioni riproduttive e la gravidanza. Dopo somministrazione del principio attivo durante la fase sensibile di gravidanza non si sono manifestati effetti teratogeni.

Incompatibilità

Cetrorelix è incompatibile con diversi componenti delle comuni soluzioni per uso parenterale e deve quindi essere disciolto soltanto in acqua per preparazioni iniettabili.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Medicamento non aperto: 2 anni

Stabilità dopo apertura

Medicamento ricostituito: la soluzione deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non aperto può essere conservato per un massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C), senza essere nuovamente refrigerato.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'iniezione, il medicamento deve essere portato a temperatura ambiente. Prelevarlo dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'uso.

Cetrotide deve essere disciolto soltanto nel solvente fornito, con un leggero movimento rotatorio. Non agitare, per evitare la formazione di bolle.

La soluzione non deve essere usata se contiene particelle o non è limpida.

Aspirare l'intero contenuto del flaconcino. Ciò garantisce la somministrazione di una dose di almeno 0.21 mg (Cetrotide 0.25 mg).

56218 (Swissmedic)

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Giugno 2025