BERIPLEX P/N 1000 subst sèche avec solv

Principi attivi

Concentrato dei fattori di coagulazione umani II, VII, IX, X (PPSB) e proteine C ed S.

Sostanze ausiliarie

Antitrombina III, eparina (corrispondente a ≤40 U.I. per flaconcino di Beriplex P/N 500 e a ≤80 U.I. per flaconcino di Beriplex P/N 1000), albumina umana, cloruro di sodio, citrato di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico (corrispondente a ≤3 mmol o 69 mg di sodio per flaconcino di Beriplex P/N 500 e a ≤6 mmol o 137 mg di sodio per flaconcino di Beriplex P/N 1000).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso. Beriplex P/N contiene le seguenti U.I. dei fattori di coagulazione sotto indicati:

Il contenuto totale di proteine della soluzione pronta all'uso è di 6-14 mg/ml. L'attività specifica del fattore IX è di 2,5 U.I. per mg di proteine totali. L'attività di ciascun fattore e delle proteine C ed S (antigene) viene determinata secondo le norme internazionali attualmente in vigore dell'OMS.

• Trattamento e profilassi perioperatoria di emorragie in caso di deficit acquisito di fattori del complesso protrombinico, come per esempio una condizione di deficit causata dal trattamento con antagonisti della vitamina K o da un sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, qualora si richieda una rapida correzione di tale deficit.
• Trattamento e profilassi perioperatoria di emorragie in caso di deficit congenito di un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K, qualora non siano disponibili concentrati dei singoli fattori.

(V. anche «Indicazioni per la manipolazione»).

Posologia

Di seguito vengono indicate solo le direttive posologiche generali. La terapia deve avvenire sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva sono dettati dall'indicazione, dalla gravità del disturbo della coagulazione, dal sito e dall'entità dell'emorragia e dalla condizione clinica del paziente.

Il dosaggio e la frequenza della terapia devono sempre orientarsi all'efficacia clinica nel singolo paziente. I necessari intervalli posologici devono essere adeguati all'emivita in vivo dei vari fattori di coagulazione del complesso protrombinico (v. capitolo «Farmacocinetica»).

La base della posologia individuale è costituita della regolare determinazione della concentrazione plasmatica dei vari fattori di coagulazione o dai test globali di coagulazione per la caratterizzazione del livello plasmatico del complesso protrombinico (p.es. INR, tempo di Quick), nonché dal costante monitoraggio delle condizioni cliniche del paziente.

Soprattutto in caso di interventi chirurgici maggiori, un monitoraggio preciso della terapia sostitutiva, basato su test della coagulazione (test specifico per i vari fattori di coagulazione e/o test globali di coagulazione della concentrazione del complesso protrombinico) è indispensabile.

Emorragie e profilassi perioperatoria delle emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K:

La posologia dipende dal valore basale di INR prima del trattamento e dal valore target di INR. Per poter calcolare con la maggior precisione possibile la dose necessaria di Beriplex P/N, l'INR pre-trattamento dovrebbe essere misurato possibilmente poco prima della somministrazione. Nella tabella seguente sono elencate le quantità da somministrare (ml/kg di peso corporeo di prodotto ricostituito risp. U.I. FIX/kg pc), necessarie per la normalizzazione di INR (ovvero < 1,3) per diversi valori basali di INR:

Si raccomanda di non superare una singola dose massima di 5000 U.I. FIX.

Normalmente si ottiene la correzione del disturbo dell'emostasi indotto dagli antagonisti della vitamina K all'incirca 30 minuti dopo l'iniezione. Nei pazienti che ricevono Beriplex P/N per invertire urgentemente l'effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K, occorre sempre prendere in considerazione la cosomministrazione di vitamina K, in quanto l'effetto della vitamina K normalmente si instaura entro 4-6 ore. La somministrazione ripetuta di Beriplex P/N a pazienti che hanno necessità di invertire urgentemente l'effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K non è supportata da dati clinici e non è pertanto consigliata.

Questi risultati si basano su dati di studi clinici con un numero limitato di soggetti. Recovery e durata dell'efficacia possono variare, pertanto è indispensabile monitorare l'INR durante il trattamento.

Emorragie e profilassi perioperatoria in caso di deficit congenito di un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K, quando non sono disponibili concentrati dei singoli fattori:

Il calcolo del dosaggio di concentrato di complesso protrombinico richiesto si basa su dati di studi clinici su pazienti che venivano trattati con antagonisti della vitamina K. Bisogna attendersi che:

• 1 U.I. di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore IX nel plasma dell'1,3% (0,013 U.I./ml) rispetto al valore normale,
• 1 U.I. di fattore VII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VII plasmatico dell'1,7% (0,017 U.I./ml) rispetto al valore normale,
• 1 U.I. di fattore II per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore II plasmatico dell'1,9% (0,019 U.I./ml) rispetto al valore normale e
• 1 U.I. di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore X plasmatico dell'1,8% (0,018 U.I./ml) rispetto al valore normale.

La quantità di fattore specifico di coagulazione somministrato viene espressa in Unità Internazionali (U.I.), che corrispondono allo standard OMS attuale per i fattori di coagulazione. L'attività dei fattori di coagulazione specifici nel plasma viene espressa come percentuale (con riferimento al plasma umano normale) o in U.I. (con riferimento allo standard internazionale per fattori di coagulazione specifici).

Una U.I. di un fattore di coagulazione corrisponde alla quantità contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

Il calcolo della dose richiesta nell'esempio del fattore X si basa sul risultato dell'indagine clinica, secondo cui 1 U.I. di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore X nel plasma di ca. 0,018 U.I./ml.

La dose richiesta viene calcolata secondo la formula seguente:

Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento target di fattore X [U.I./ml] x 56, in cui 56 (ml/kg) è il reciproco della recovery stimata.

Se la recovery individuale è nota, questo valore viene utilizzato per il calcolo.

Sono disponibili informazioni specifiche del prodotto ricavate da studi clinici su volontari sani (N = 15), come pure da studi sull'inversione dell'effetto di inibizione della coagulazione degli antagonisti della vitamina K in caso di forti emorragie o per la profilassi perioperatoria delle emorragie (N = 98, N = 43) (v. «Farmacocinetica»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti anziani

La posologia, il modo e la durata dell'impiego nelle persone anziane (> 65 anni) corrispondono alle raccomandazioni generali.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Beriplex P/N nei bambini e negli adolescenti non sono state sinora studiate in studi clinici controllati.

Modo di somministrazione

La ricostituzione di Beriplex P/N viene descritta nel capitolo «Altre indicazioni», in «Indicazioni per la manipolazione».

Il preparato ricostituito viene somministrato per via endovenosa (non più di 3 U.I./kg/min, max. 210 U.I./min, corrispondenti a ca. 8 ml/min).

Ipersensibilità nota nei confronti di uno dei principi attivi o delle sostanze ausiliarie come da composizione.

In caso di coagulopatia da consumo (coagulazione intravascolare disseminata) i preparati a base di complesso protrombinico devono essere utilizzati solo dopo aver interrotto la deplezione.

Anamnesi nota di trombocitopenia indotta da eparina (HIT).

Richiedere la consulenza di uno specialista esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

In pazienti con deficit acquisito di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (p.es. a causa del trattamento con antagonisti della vitamina K) Beriplex P/N può essere somministrato solo se è necessaria una veloce correzione del livello del complesso protrombinico, come per esempio in presenza di forti emorragie o interventi chirurgici d'urgenza. In altri casi la riduzione della dose dell'antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K è normalmente sufficiente.

Pazienti che ricevono antagonisti della vitamina K possono avere una propensione all'ipercoagulazione, che può essere potenziata dall'infusione di complesso protrombinico umano.

In caso di deficit congenito di un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K si dovrebbero utilizzare – se disponibili – prodotti di fattori di coagulazione specifici.

Se compaiono reazioni allergiche / anafilattoidi, Beriplex P/N dev'essere sospeso immediatamente (p.es. interrompendo l'iniezione) e occorre istituire un trattamento adeguato alla situazione. Le misure terapeutiche sono orientate al tipo e alla gravità dell'effetto collaterale. Bisogna attenersi alle attuali direttive mediche per il trattamento dello shock.

Se pazienti con deficit acquisito o congenito vengono trattati con un concentrato di complesso protrombinico, si deve prendere in considerazione – in particolare in caso di somministrazione ripetuta – la possibilità di un rischio elevato di formazione di trombi o di coagulopatia da consumo. Il rischio è particolarmente alto nel trattamento del deficit isolato di fattore VII, in quanto gli altri fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno un'emivita più lunga, possono accumularsi raggiungendo un livello plasmatico più elevato del normale. I pazienti in trattamento con concentrato di complesso protrombinico devono essere monitorati strettamente per rilevare eventuali segni di trombosi e di coagulopatia da consumo.

A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, nell'uso di Beriplex P/N si richiede uno stretto monitoraggio dei pazienti con cardiopatia coronarica o infarto miocardico, con malattie epatiche o durante o dopo interventi chirurgici, nonché dei neonati o dei pazienti a rischio di tromboembolia o coagulopatia da consumo o in caso di contestuale carenza di sostanze che inibiscono la coagulazione. In ciascuno di questi casi bisogna valutare il possibile beneficio della terapia con Beriplex P/N a fronte del possibile rischio di queste complicazioni.

Non ci sono dati sull'utilizzo di Beriplex P/N nella coagulopatia da consumo

L'inibizione dell'effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K significa per i pazienti una nuova esposizione al rischio tromboembolico della loro malattia di fondo. Occorre quindi prendere in considerazione la ripresa della terapia anticoagulante al più presto possibile.

Beriplex P/N contiene eparina. Pertanto può verificarsi una trombocitopenia indotta da eparina di tipo II (HIT tipo II) (calo dei trombociti a meno del 50% e/o comparsa di nuove o inspiegabili trombosi/tromboembolie). Questa sintomatologia compare tipicamente in un periodo compreso tra 4 e 14 giorni dopo l'inizio di una terapia con eparina. In pazienti che negli ultimi 100 giorni sono stati trattati con eparina, la HIT può comparire anche entro 10 ore.

In casi isolati è stata osservata la comparsa di una sindrome nefrosica dopo la tentata induzione di immunotolleranza in pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e nota reazione allergica.

Non ci sono dati sull'impiego di Beriplex P/N per il trattamento di emorragie perinatali a causa di deficit di vitamina K nei neonati.

Beriplex P/N 500 contiene ≤ 3 mmol (69 mg) di sodio per flaconcino, equivalenti al 3,4% dell'assunzione giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Beriplex P/N 1000 contiene ≤ 6 mmol (137 mg) di sodio per flaconcino, equivalenti al 6,9% dell'assunzione giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Sicurezza virale

Beriplex P/N è prodotto da plasma umano. Le misure standard di sicurezza per la prevenzione di infezioni dovute all'uso di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori e lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma mediante ricerca di specifici marcatori d'infezione, nonché procedure specifiche per l'inattivazione/eliminazione di virus durante il processo di produzione. Ciononostante, in caso di somministrazione di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano non si può escludere totalmente la possibilità che vengano trasmessi agenti patogeni. Ciò vale anche per virus fin qui sconosciuti o altri tipi di virus e agenti patogeni emergenti. Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, come per es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché per virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Per pazienti che ricevono regolarmente preparati prodotti da sangue o plasma umano (compreso Beriplex P/N) si raccomanda un'adeguata protezione vaccinale contro l'epatite (epatite A ed epatite B).

I prodotti fabbricati da complesso protrombinico umano neutralizzano l'efficacia di un trattamento con antagonisti della vitamina K.

Effetto di altri medicamenti su Beriplex P/N

Non sono note interazioni con altri medicamenti.

Gravidanza

La sicurezza dell'impiego di prodotti fabbricati da complesso protrombinico umano in gravidanza e durante l'allattamento non sono stati finora esaminati. Gli studi effettuati su animali sono insufficienti per la valutazione degli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e del feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Pertanto i prodotti fabbricati da complesso protrombinico umano dovrebbero essere impiegati in gravidanza e durante l'allattamento solo dopo attenta valutazione.

Allattamento

V. «Gravidanza».

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Sommario del profilo di sicurezza

Sono state talvolta osservate reazioni di ipersensibilità, comprese gravi reazioni anafilattiche.

Tali reazioni possono palesarsi come angioedema, arrossamento cutaneo con sensazione di calore, orticaria generalizzata, pomfi, ipotensione, nausea, irrequietezza, tachicardia, vomito o stridore.

Sono state inoltre osservate cefalee.

Nell'ambito della terapia sostitutiva può verificarsi la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) nei confronti di uno o più fattori del complesso protrombinico. Quando compaiono tali inibitori, la condizione si manifesta come risposta clinica insufficiente. In questi casi si consiglia di rivolgersi per un aiuto a un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia. In pazienti con anticorpi contro i fattori contenuti in Beriplex P/N sono state osservate reazioni anafilattiche.

C'è il rischio di eventi tromboembolici a seguito della somministrazione di un complesso protrombinico umano (v. «Avvertenze e misure precauzionali»)

È stato spesso osservato un innalzamento della temperatura corporea.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti collaterali di seguito elencati si basano su dati di studi clinici, analisi di dati post-marketing e letteratura scientifica. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100 e <1/10; non comune: ≥1/1000 e <1/100; raro: ≥1/10 000 e <1/1000; molto raro: <1/10 000; non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non nota: coagulopatia da consumo.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: ipersensibilità (reazioni allergiche).

Non nota: reazioni anafilattiche compreso lo shock anafilattico, formazione di inibitori.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea.

Patologie vascolari

Comune: eventi tromboembolici*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: temperatura corporea aumentata.

* Inclusi casi con esito fatale.

Per informazioni sula sicurezza virale v. «Avvertenze e misure precauzionali».

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull'impiego di Beriplex P/N nei bambini e negli adolescenti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Per evitare sovradosaggi sono opportuni controlli regolari della coagulazione durante la terapia, poiché in seguito all'uso di dosi elevate di concentrato di complesso protrombinico (posologia eccessiva) sono stati osservati casi di infarto miocardico, coagulopatia da consumo, trombosi venosa ed embolia polmonare. In caso di posologia eccessiva nei pazienti a rischio c'è un rischio elevato di complicazioni tromboemboliche o di coagulopatia da consumo.

Codice ATC

B02BD01

Categoria farmacoterapeutica: medicamenti antiemorragici, fattore di coagulazione del sangue II, VII, IX e X in associazione.

Beriplex P/N viene prodotto da pool di plasma umano di donatori sani. Il processo produttivo di Beriplex P/N comprende diversi passaggi che contribuiscono all'eliminazione/inattivazione di virus. Essi comprendono il trattamento termico del preparato in soluzione acquosa a 60°C per 10 ore e una speciale fase di filtrazione dei virus (filtrazione nanometrica).

I fattori di coagulazione II, VII, IX e X, che vengono sintetizzati nel fegato con l'aiuto della vitamina K, vengono comunemente definiti complesso protrombinico. Oltre ai fattori di coagulazione, Beriplex P/N contiene la proteina C e la proteina S, che sono inibitori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva (fattore VIIa), attraverso la quale si innesca la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso composto da tromboplastina tissutale e fattore VIIa attiva i fattori di coagulazione X e IX, trasformandoli in Xa e IXa. Nell'ulteriore corso della cascata di coagulazione la protrombina (fattore II) viene scomposta in trombina. La trombina converte il fibrinogeno in fibrina, che polimerizza formando un coagulo. La formazione fisiologica della trombina ha un'importanza vitale per la funzione piastrinica come parte dell'emostasi primaria.

Il deficit isolato di fattore VII in forma grave, a causa dell'alterata emostasi primaria con ridotta formazione di trombina e fibrina, determina una tendenza emorragica. Il deficit isolato di fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia B). Il deficit isolato di fattore II o di fattore X è molto raro, ma in casi gravi può causare emorragie come nelle emofilie classiche.

Anche gli altri componenti, ossia la proteina C e la proteina S (inibitori della coagulazione), vengono sintetizzati nel fegato. L'attività biologica della proteina C viene potenziata dal cofattore proteina S.

La proteina C attivata inibisce la coagulazione tramite inattivazione dei fattori di coagulazione Va e VIIIa. La proteina S partecipa all'inibizione della coagulazione in qualità di cofattore della proteina C. La carenza di proteina C può accompagnarsi al rischio di trombosi.

Il deficit acquisito di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K si presenta durante il trattamento con antagonisti della vitamina K. In caso di deficit grave si ha una forte tendenza emorragica che è caratterizzata da sanguinamenti retroperitoneali e cerebrali, piuttosto che da emorragie muscolari e articolari. Anche una grave insufficienza epatica porta a una netta riduzione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e a una tendenza emorragica per lo più complessa a causa della contestuale riduzione della coagulazione intravascolare, della riduzione del numero dei trombociti, della riduzione degli inibitori della coagulazione, nonché della ridotta fibrinolisi.

La somministrazione di concentrato di complesso protrombinico umano porta ad un aumento dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K nel plasma e, in pazienti che soffrono di deficit di uno o più fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, può temporaneamente correggere il disturbo della coagulazione.

Efficacia clinica

La totalità delle evidenze cliniche degli studi clinici centrali e di supporto dimostra che Beriplex P/N aumenta rapidamente il livello plasmatico dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e che può correggere temporaneamente il difetto di coagulazione di pazienti con deficit acquisito o congenito di uno o più fattori di coagulazione. In due grandi studi clinici pivot randomizzati e controllati, Beriplex P/N ha dimostrato che gli effetti della terapia con antagonisti della vitamina K, in pazienti che dovevano sottoporsi a interventi chirurgici urgenti o a interventi invasivi urgenti e in pazienti con forti emorragie acute, venivano invertiti rapidamente ed efficacemente. Inoltre Beriplex P/N risultava più efficace del plasma nella normalizzazione dei valori di INR. L'utilità di Beriplex P/N è stata consistentemente dimostrata per diversi end point complementari. I risultati degli studi di omologazione concordavano con i risultati degli studi di supporto a un braccio.

Dati farmacocinetici e di recovery in vivo sono stati rilevati in uno studio su volontari sani (N = 15), come pure in due studi sull'inversione dell'effetto di inibizione della coagulazione degli antagonisti della vitamina K in caso di forti emorragie o per la profilassi perioperatoria delle emorragie (N = 98, N = 43).

Studio su volontari sani:

A 15 volontari sani sono state somministrate 50 U.I./kg di Beriplex P/N. Il valore di IVR corrisponde all'aumento misurabile della concentrazione plasmatica dei fattori di coagulazione (U.I./ml) atteso dopo una infusione di questi fattori di coagulazione (U.I./kg) sotto forma di una dose di Beriplex P/N. Sono state misurate le IVR incrementali dei fattori II, VII, IX e X come pure delle proteine C e S. Tutti i livelli massimi dei componenti sono stati raggiunti entro un intervallo di 3 ore. I valori medi delle IVR incrementali erano compresi tra 0,016 U.I./ml per il fattore IX e 0,028 U.I./ml per la proteina C. La tabella seguente mostra la mediana delle emivite plasmatiche e le IVR incrementali:

† Intervallo di confidenza

* Emivita terminale; modello bicompartimentale

Studio sull'inversione dell'effetto anticoagulante di antagonisti della vitamina K in presenza di forti emorragie:

La media della recovery in vivo (IVR) è stata calcolata in 98 soggetti che hanno ricevuto Beriplex P/N per il trattamento di emorragie durante una terapia con un antagonista della vitamina K. L'IVR incrementale era compresa tra 0,016 U.I./ml per il fattore VII e 0,019 U.I./ml per la proteina C.

Studio sull'inversione dell'effetto anticoagulante di antagonisti della vitamina K in presenza di forti emorragie o per la profilassi perioperatoria di emorragie:

La media della recovery in vivo (IVR) è stata calcolata in 43 soggetti che hanno ricevuto Beriplex P/N per il trattamento di emorragie o per la profilassi perioperatoria delle emorragie a seguito di una terapia con un antagonista della vitamina K. La somministrazione endovenosa di 1 U.I./kg di Beriplex P/N ha innalzato il livello plasmatico dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K da 0,013 a 0,023 U.I./ml.

Assorbimento

Il preparato viene somministrato per via endovenosa ed è subito disponibile nella concentrazione plasmatica corrispondente al dosaggio.

Distribuzione

Nella distribuzione nell'organismo Beriplex P/N si comporta come i fattori di coagulazione II, VII, IX e X endogeni.

Metabolismo

Beriplex P/N viene degradato come i fattori di coagulazione II, VII, IX e X endogeni.

Eliminazione

Beriplex P/N viene eliminato come i fattori di coagulazione II, VII, IX e X endogeni.

I componenti farmacologicamente attivi contenuti in Beriplex P/N sono i fattori del complesso protrombinico (fattori II, VII, IX e X). Essi sono ottenuti da plasma umano e si comportano come i componenti endogeni del plasma.

Studi di tossicità sui topi con il precedente prodotto pastorizzato, ma non nanofiltrato, con un'unica dose da 200 U.I./kg (la dose più testata) hanno evidenziato tossicità moderata. Nel ratto una singola dose endovenosa fino a 100 U.I./kg del prodotto pastorizzato e nanofiltrato è stata tollerata. Non ha senso condurre studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica, cancerogenicità, tossicità riproduttiva) nei comuni modelli animali, in quanto, a causa della somministrazione di proteine umane eterologhe, si sviluppano anticorpi.

La tollerabilità locale dopo somministrazione endovenosa di Beriplex P/N è stata dimostrata nel coniglio. Uno studio di neoantigenicità condotto sui conigli non ha fornito nessuna evidenza di formazione di un neoepitopo dovuto al processo di pastorizzazione.

Incompatibilità

Beriplex P/N può essere miscelato solo con i medicamenti elencati nel capitolo «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Nell'esecuzione di test di coagulazione sensibili all'eparina in pazienti che ricevono dosi elevate di Beriplex P/N, bisogna considerare la quantità di eparina contenuta nel complesso protrombinico.

Stabilità

Beriplex P/N non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 25°C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale chiusa, per proteggere il contenuto dalla luce! Tenere fuori dalla portata dei bambini! Il medicamento non utilizzato o i rifiuti ad esso correlati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali:

• La preparazione e il prelievo del preparato devono avvenire in condizioni asettiche.
• La soluzione dev'essere trasparente o leggermente opalescente. Dopo la filtrazione/l'aspirazione del prodotto nella siringa (vedi sotto) e prima dell'uso il prodotto ricostituito dev'essere sottoposto a controllo visivo per verificare che non contenga particelle o abbia mutato colore.
• Soluzioni torbide o con residui (precipitati/particelle) non devono essere utilizzate.
• Bisogna fare attenzione a non aspirare sangue nella siringa piena, perché c'è il rischio che si coaguli e che al paziente vengano così somministrati coaguli di fibrina.
• Se per un'unica infusione occorrono più di un flaconcino di Beriplex P/N, è possibile riunire in un comune apparecchio per infusione il contenuto di diversi flaconcini.
• Fondamentalmente, la soluzione di Beriplex P/N non dev'essere diluita.
• La soluzione dev'essere somministrata tramite un accesso separato.

Preparazione:

Portare il diluente a temperatura ambiente. Prima di aprire la confezione del set di trasferimento («Mix2Vial™»), rimuovere i sigilli flip-off dei flaconcini del diluente e del prodotto e pulire i tappi sottostanti con una soluzione antisettica e lasciarli asciugare.

Modo di somministrazione

Dopo la ricostituzione della soluzione, la stabilità fisico-chimica del prodotto a temperatura ambiente (max. +25°C) è di 24 ore. Dal punto di vista microbiologico e dato che Beriplex P/N non contiene conservanti, il prodotto ricostituito dovrebbe essere utilizzato subito.

00665 (Swissmedic)

CSL Behring AG, Berna

Ottobre 2022