SOVALDI cpr pell 400 mg

Principi attivi

Sofosbuvir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Mannitolo (Ph.Eur.) (E421), cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172).

Una compressa rivestita con film di Sovaldi contiene 5,7 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir.

Sovaldi è indicato, in combinazione con altri medicamenti, per il trattamento dell'epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Per l'attività specifica contro i diversi genotipi del virus dell'epatite C (HCV), cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti».

Il trattamento con Sovaldi deve essere effettuato solo da un medico esperto nel trattamento dell'epatite C cronica.

Adulti

La dose raccomandata è di una compressa da 400 mg, da assumersi una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Sovaldi deve essere utilizzato in combinazione con altri medicamenti. La monoterapia con Sovaldi è sconsigliata (cfr. «Proprietà/effetti»). Consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti utilizzati in combinazione con Sovaldi. Le raccomandazioni relative al(i) medicamento(i) da utilizzare in concomitanza e alla durata del trattamento della terapia combinata con Sovaldi sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni relative al(i) medicamento(i) da utilizzare in concomitanza e alla durata del trattamento della terapia combinata con Sovaldi

* Inclusi pazienti con coinfezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

^a. Occorre prendere in considerazione la possibilità di estendere la durata della terapia oltre le 12 settimane e fino a 24 settimane; ciò vale in particolare per i sottogruppi che presentano uno o più fattori predittivi associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (ad es. fibrosi/cirrosi avanzata, carica virale basale elevata, colore nero della pelle, genotipo IL28B non CC, precedentemente non responsivi alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina).

^b. Cfr. sotto: «Istruzioni posologiche speciali – Pazienti in attesa di trapianto epatico».

Trattamento di pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 o 6

I dati clinici a supporto dell'utilizzo di Sovaldi nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 o 6 sono molto limitati (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6 con esperienza di terapia

I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6 con esperienza di terapia non sono stati valutati in un studio di fase 3. Perciò, per questo gruppo di pazienti la durata ottimale del trattamento con Sovaldi non è stata stabilita (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Occorre prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti ed eventualmente di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre le 12 settimane e fino a 24 settimane; ciò vale in particolare per i sottogruppi che presentano uno o più fattori predittivi associati in passato a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (fibrosi/cirrosi avanzata, carica virale basale elevata, colore nero della pelle, genotipo IL28B non CC).

Terapia dell'infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6 senza interferone

Per i pazienti con un'infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6, i regimi di trattamento con Sovaldi senza interferone non sono stati valutati in studi di fase 3 (cfr. «Proprietà/effetti»). Il regime di trattamento ottimale e la durata di trattamento ottimale non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo per i pazienti intolleranti all'interferone o non idonei alla terapia con interferone e con urgente necessità di trattamento.

Quando ribavirina è utilizzata in combinazione con Sovaldi, la dose è dipendente dal peso (< 75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg) ed è suddivisa in due dosi parziali, ciascuna assunta durante un pasto.

Per l'utilizzo concomitante con altri antivirali ad azione diretta (direct acting antiviral, DAA) contro HCV, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati e interruzione del trattamento

Una riduzione della dose di Sovaldi è sconsigliata.

Qualora sofosbuvir sia utilizzato in combinazione con peginterferone alfa e si manifesti un effetto indesiderato grave potenzialmente correlato a questo medicamento, la dose di peginterferone alfa dovrebbe essere ridotta o la somministrazione del medicamento interrotta. Per ulteriori informazioni sulla riduzione della dose e/o sull'interruzione di peginterferone alfa, si rimanda all'informazione professionale.

Qualora un paziente manifesti un effetto indesiderato grave potenzialmente correlato a ribavirina, si dovrebbe, se del caso, aggiustare la dose di ribavirina o interrompere il medicamento fino all'attenuazione dell'effetto indesiderato o alla riduzione della sua gravità. La tabella 2 riporta le linee guida agli aggiustamenti e all'interruzione della dose in base alla concentrazione di emoglobina e allo stato cardiaco del paziente.

Tabella 2: Linea guida sugli aggiustamenti della dose di ribavirina co-somministrata con Sovaldi

Dopo l'interruzione di ribavirina a causa di alterazioni dei valori di laboratorio o di sintomi clinici, può essere tentata la ripresa dell'assunzione di ribavirina a una dose di 600 mg al giorno e di aumentare poi la dose a 800 mg al giorno. È tuttavia sconsigliato aumentare ribavirina fino alla dose originariamente prevista (da 1000 mg a 1200 mg al giorno).

In caso di interruzione definitiva degli altri medicamenti utilizzati in combinazione con Sovaldi, anche Sovaldi deve essere interrotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve, moderato o severo (classi A, B o C secondo Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]) non è necessario un aggiustamento della dose di Sovaldi (cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Sovaldi nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

La durata dell'utilizzo di Sovaldi nei pazienti in attesa di trapianto epatico, dev'essere definita in basa alla valutazione dei potenziali benefici e dei potenziali rischi per il singolo paziente (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato non è necessario un aggiustamento della dose di Sovaldi (cfr. «Farmacocinetica»).

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti emodializzati con insufficienza renale terminale (end stage renal disease, ESRD) i dati di sicurezza sono limitati. Sovaldi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento appropriate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Sovaldi nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono finora ancora state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose e sono trascorse meno di 18 ore dall'orario di assunzione mancato, il paziente deve essere istruito a recuperare quanto prima l'assunzione e quindi ad assumere la dose successiva all'orario abituale. Se sono trascorse 18 ore o più dall'orario di assunzione abituale, il paziente deve essere istruito ad attendere ed assumere la dose successiva all'orario abituale. Occorre istruire il paziente di non assumere in un'unica volta la quantità doppia.

In caso di vomito entro 2 ore dall'assunzione di una compressa, i pazienti dovrebbero assumere un'altra compressa. In caso di vomito dopo più di 2 ore dall'assunzione, non è necessaria una dose supplementare. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir, che lascia supporre che la maggior parte della dose venga assorbita entro 2 ore dall'assunzione.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti a deglutire la compressa intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o spezzata in quanto il principio attivo ha un gusto amaro.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»)

In caso di utilizzo di Sovaldi in combinazione con peginterferone alfa/ribavirina o ribavirina, le controindicazioni relative a questi principi attivi valgono anche per le terapie combinate. Per un elenco delle controindicazioni relative a peginterferone alfa e ribavirina, consultare le relative informazioni professionali.

Avvertenze generali

Sovaldi è sconsigliato come monoterapia e deve essere prescritto in combinazione con altri medicamenti per il trattamento dell'infezione da epatite C. In caso di interruzione definitiva degli altri medicamenti utilizzati in combinazione con Sovaldi, anche Sovaldi deve essere interrotto (cfr. «Posologia/impiego»). Prima di iniziare la terapia con Sovaldi, si devono consultare le informazioni professionali dei medicamenti prescritti in concomitanza.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi potenzialmente letali di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati in caso di utilizzo di regimi di trattamento contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma sono stati osservati casi con un tempo di insorgenza più lungo, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Sovaldi, amiodarone dovrebbe essere utilizzato unicamente quando i trattamenti con antiaritmici alternativi non sono tollerati o non possono essere utilizzati.

Nel caso in cui si consideri necessario l'utilizzo concomitante di amiodarone, si raccomanda di sottoporre i pazienti a monitoraggio stazionario della funzionalità cardiaca durante le prime 48 ore di utilizzo concomitante. Successivamente, si dovrebbe prevedere il monitoraggio ambulatoriale o autonomo giornaliero della frequenza cardiaca per almeno le prime due settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio della funzionalità cardiaca secondo le indicazioni sopra descritte dovrebbe essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e che devono iniziare una terapia con Sovaldi.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone dovrebbero essere indicati riguardo ai sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi urgentemente al medico in caso di insorgenza di tali sintomi.

Utilizzo concomitante con altri antivirali ad azione diretta (DAAs) contro l'HCV

Sovaldi deve essere somministrato in concomitanza con altri DAAs solo se il beneficio, stimato in base ai dati disponibili, supera i rischi. Non vi sono dati a supporto di un utilizzo concomitante di Sovaldi in associazione con telaprevir o boceprevir. Un utilizzo concomitante è sconsigliato (cfr. anche «Interazioni»).

Gravidanza e utilizzo concomitante con ribavirina

Se Sovaldi viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, le donne in età fertile e i loro partner maschili devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento raccomandato nell'informazione professionale di ribavirina. Per ulteriori informazioni consultare l'informazione professionale di ribavirina.

Utilizzo con forti induttori della P‑gp

I medicamenti che sono forti induttori della glicoproteina P (P‑gp) intestinale (ad es. rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono determinare una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Sovaldi. Questi medicamenti non dovrebbero essere utilizzati con Sovaldi (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo nei pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la glicemia potrebbe diminuire dopo l'inizio della terapia con Sovaldi. L'effetto di Sovaldi sulla glicemia può causare un'ipoglicemia sintomatica. La glicemia dovrebbe essere strettamente controllata, soprattutto nei primi tre mesi successivi l'inizio della terapia e, se necessario, la terapia ipoglicemizzante dev'essere aggiustata. Il diabetologo curante dovrebbe essere informato quando viene iniziata la terapia con Sovaldi in un paziente.

Disturbo della funzionalità renale

I dati di sicurezza nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti emodializzati con ESRD sono limitati. Sovaldi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento appropriate. Per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min nei quali Sovaldi viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, consultare anche l'informazione professionale di ribavirina (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Coinfezione da virus dell'epatite C e da virus dell'epatite B (HCV/HBV)

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con coinfezione da HCV ed HBV che avevano ricevuto o concluso un trattamento con virostatici ad azione diretta contro l'HCV e non avevano ricevuto una terapia antivirale contro l'HBV. Alcuni casi hanno provocato epatite fulminante, fallimento epatico e morte. Tali casi sono stati osservati in pazienti HBsAg positivi nonché in pazienti con identificazione sierologica di un'infezione da HBV guarita (ovvero HBsAg negativi e anti‑HBc positivi). Una riattivazione dell'HBV è stata segnalata anche in pazienti che hanno ricevuto determinati immunosoppressori o chemioterapici. In questi pazienti il rischio di una riattivazione dell'HBV correlato ad un trattamento con virostatici ad azione diretta contro l'HCV può essere aumentato.

Una riattivazione dell'HBV si caratterizza per un aumento improvviso della replicazione dell'HBV, il quale si manifesta con un rapido aumento della concentrazione sierica del DNA dell'HBV. In pazienti con infezione da HBV guarita è possibile una ricomparsa degli HBsAg. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da un'epatite, ovvero possono insorgere un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e, in casi gravi, un aumento delle concentrazioni di bilirubina, un fallimento epatico e la morte.

In tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento, si impone uno screening per l'HBV. I pazienti che presentano sierologia HBV positiva dovrebbero essere monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di pratica clinica.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Sovaldi è sconsigliato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate per questa popolazione.

Sostanze ausiliarie

Sovaldi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Sovaldi è essenzialmente «senza sodio».

Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico. Dopo la somministrazione orale di Sovaldi, sofosbuvir è rapidamente assorbito e subisce un pronunciato metabolismo di primo passaggio a livello epatico e intestinale. La scissione idrolitica intracellulare del profarmaco catalizzata da enzimi quali la carbossilesterasi 1 (CES1) e i passaggi sequenziali di fosforilazione catalizzati dalle nucleotide chinasi, determinano la formazione dell'analogo nucleosidico uridina trifosfato, che è farmacologicamente attivo. I polimorfismi genetici della CES1 potrebbero limitare l'idrolisi di sofosbuvir e, di conseguenza, la disponibilità del metabolita attivo. Il principale metabolita circolante inattivo GS‑331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica totale al medicamento, si forma attraverso passaggi metabolici sequenziali paralleli alla formazione del metabolita attivo. Circa il 4% dell'esposizione sistemica totale al medicamento è attribuibile alla sostanza madre sofosbuvir (cfr. «Farmacocinetica»). Negli studi di farmacologia clinica, sia sofosbuvir sia GS‑331007 sono stati monitorati nell'ambito di analisi farmacocinetiche.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore di principi attivi (P‑gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), mentre GS‑331007 non lo è. I medicamenti che sono forti induttori della P‑gp intestinale (ad es. rifampicina o erba di San Giovanni) possono determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Sovaldi, e non dovrebbero pertanto essere utilizzati con Sovaldi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante di Sovaldi con medicamenti che inibiscono la P‑gp e/o la BCRP può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di sofosbuvir, senza che si verifichi un aumento della concentrazione plasmatica di GS‑331007; Sovaldi può quindi essere utilizzato in concomitanza con inibitori della P‑gp e/o della BCRP. Sofosbuvir e GS‑331007 non inibiscono la P‑gp e la BCRP; pertanto, non ci si attende un aumento dell'esposizione ai medicamenti che sono substrati di questi trasportatori.

L'attivazione metabolica intracellulare di sofosbuvir è mediata da vie basate sull'idrolasi e sulla fosforilazione nucleotidica, che generalmente presentano una bassa affinità e un'alta capacità, e che difficilmente possono essere influenzate dai medicamenti utilizzati in concomitanza (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Data la possibilità di un cambiamento della funzionalità epatica durante il trattamento con Sovaldi, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori dell'International Normalised Ratio (INR).

Effetto di una terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) su medicamenti metabolizzati dal fegato

Il miglioramento della funzionalità epatica conseguente al trattamento dell'HCV con DAAs può richiedere il monitoraggio di parametri di laboratorio pertinenti nei pazienti interessati. I medicamenti di accompagnamento significativamente interessati da variazioni della funzionalità epatica (ad es. inibitori della calcineurina) necessitano un monitoraggio o una modifica della dose al fine di garantire un'efficacia continua.

Altre interazioni

I dettagli in merito alle interazioni di Sovaldi con i medicamenti che possono essere somministrati in concomitanza sono riassunti nella tabella 3 sottostante (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto medio dei minimi quadrati geometrici [geometric least squares mean, GLSM] è rimasto all'interno [↔], era al di sopra [↑] o al di sotto [↓] dei limiti di equivalenza prestabiliti). Non tutte le interazioni sono riportate nella tabella.

Tabella 3: Interazioni tra Sovaldi e altri medicamenti

NA = non disponibile/non pertinente

^a. Rapporto medio (IC al 90%) della farmacocinetica del medicamento utilizzato in concomitanza con/senza sofosbuvir e rapporto medio (IC al 90%) della farmacocinetica di sofosbuvir e GS‑331007 con/senza un medicamento utilizzato in concomitanza. Assenza di effetto = 1,00

^b. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati in soggetti sani.

^c. Confronto basato su controllo storico

^d. Somministrato come Atripla

^e. Limiti di bioequivalenza 80%‑125%

^f. Limiti di equivalenza 70%‑143%

I medicamenti che sono forti induttori della P‑gp nell'intestino (rifampicina o erba di San Giovanni) possono determinare una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico. Per questo motivo, sofosbuvir non dovrebbe essere utilizzato in concomitanza con noti induttori della P‑gp.

Non vi sono dati sulle interazioni farmacologiche per l'utilizzo concomitante di Sovaldi con boceprevir o telaprevir. L'utilizzo concomitante è sconsigliato.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Quando Sovaldi viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, occorre prestare molta attenzione ad evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati rilevati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Le donne in età fertile e i loro partner di sesso maschile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per un periodo dopo la conclusione del trattamento indicato nell'informazione professionale di ribavirina. Per ulteriori informazioni consultare l'informazione professionale di ribavirina.

Gravidanza

Non esistono ad oggi esperienze sull'utilizzo di sofosbuvir nelle gestanti. Studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Non sono stati osservati effetti univoci sullo sviluppo fetale nei ratti e nei conigli (cfr. «Dati preclinici»).

In via precauzionale è preferibile evitare l'utilizzo di Sovaldi durante la gravidanza.

In caso di utilizzo di sofosbuvir in combinazione con ribavirina, valgono le controindicazioni relative all'utilizzo di ribavirina durante la gravidanza (consultare anche l'informazione professionale per ribavirina).

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir e i suoi metaboliti passino nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno mostrato che i metaboliti passano nel latte (per i dettagli cfr. «Dati preclinici»).

Non può essere escluso un rischio per il neonato/infante. Pertanto, Sovaldi non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di sofosbuvir sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacitàdi utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati riportati stanchezza, alterazione dell'attenzione, capogiro e visione annebbiata (cfr. «Effetti indesiderati»).

Esperienze derivate da studi clinici

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa e ribavirina coincidevano con il profilo di sicurezza atteso dal trattamento con ribavirina e peginterferone alfa, senza aumento della frequenza o della gravità degli effetti indesiderati attesi.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati aggregati di cinque studi clinici di fase 3 (studi controllati e non controllati).

La percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati era del 4% per i pazienti che hanno ricevuto il placebo, dell'1% per i pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane, dello 0% per i pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir + ribavirina per 16 settimane, di < 1% per i pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane, dell'11,1% per i pazienti che hanno ricevuto peginterferone alfa + ribavirina per 24 settimane e del 2,4% per i pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane.

Sovaldi è stato studiato principalmente in combinazione con ribavirina, con e senza peginterferone alfa. In questo contesto, non sono stati identificati effetti indesiderati specifici a sofosbuvir. Gli effetti indesiderati comparsi con maggiore frequenza durante il trattamento con sofosbuvir e ribavirina o con sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa sono stati stanchezza, cefalea, nausea e insonnia. Nel trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati rilevati i seguenti effetti indesiderati (tabella 4). Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) o molto raro (<1/10'000).

Tabella 4: Effetti indesiderati rilevati nel trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa e ribavirina

^a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirina; c. PEG = peginterferone alfa.

Aumento della bilirubina

Non è stato rilevato aumento della bilirubina totale a più di 2,5 volte il limite superiore di normalità (ULN upper limit of normal) in nessuno dei pazienti del gruppo trattato con Sovaldi + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane, mentre è stato osservato rispettivamente nell'1%, nel 3% e nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con peginterferone alfa + ribavirina per 24 settimane, Sovaldi + ribavirina per 12 settimane e Sovaldi + ribavirina per 24 settimane. I valori massimi di bilirubina sono stati registrati durante le prime 1 a 2 settimane di trattamento, successivamente i livelli di bilirubina sono scesi di nuovo per tornare ai livelli iniziali entro la 4^a settimana dalla conclusione del trattamento. L'aumento della bilirubina non era associato a un aumento delle transaminasi.

Aumento della creatinchinasi

I valori di creatinchinasi sono stati valutati negli studi FISSION e NEUTRINO. Aumenti asintomatici isolati della creatinchinasi a 10 volte od oltre l'ULN sono stati osservati rispettivamente in < 1%, nell'1% e nel 2% dei pazienti del gruppo trattato con peginterferone alfa + ribavirina per 24 settimane, Sovaldi + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane e Sovaldi + ribavirina per 12 settimane.

Aumento della lipasi

Aumenti asintomatici isolati della lipasi a più di 3 volte l'ULN sono stati osservati in < 1% dei pazienti del gruppo trattato con Sovaldi + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane e nel 2% dei pazienti dei gruppi trattati con Sovaldi + ribavirina per 12 settimane, Sovaldi + ribavirina per 24 settimane e peginterferone alfa + ribavirina per 24 settimane.

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in pazienti con coinfezione da HCV e HIV è risultato paragonabile a quello osservato nei pazienti con sola infezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina nell'ambito di studi clinici di fase 3 (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica: Studi clinici in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti in attesa di trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di sofosbuvir e ribavirina, in pazienti con infezione da HCV prima del trapianto epatico, è risultato paragonabile a quello dei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina nell'ambito degli studi clinici di fase 3 (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica: Studi clinici in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

In uno studio clinico in aperto (studio 0154), sofosbuvir è stato somministrato in combinazione a dose fissa con ledipasvir per 12 settimane in 18 pazienti con CHC di genotipo 1 e disturbo della funzionalità renale severo. La sicurezza di sofosbuvir, in combinazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir, è stata studiata in 154 pazienti dializzati con ESRD (studio 4062 e studio 4063). In tale contesto, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS‑331007 risulta aumentata di 20 volte e supera le concentrazioni alle quali sono stati osservati effetti collaterali negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, l'insorgenza di eventi avversi e di decessi non è stata nettamente più elevata rispetto al valore atteso nei pazienti con ESRD.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro (< 1/10'000): sindrome di Stevens-Johnson

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando regimi di trattamento contenenti sofosbuvir sono stati utilizzati in combinazione con amiodarone e/o con altri medicamenti per la riduzione della frequenza cardiaca. Alcuni di questi casi hanno richiesto l'impianto di un pacemaker (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riferiti casi di aumentata replicazione dell'HBV durante o dopo il trattamento con virostatici ad azione diretta contro l'HCV. Una riattivazione dell'HBV può portare a un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e/o di bilirubina, a fallimento epatico o alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La più alta dose di sofosbuvir documentata è stata una dose sovraterapeutica singola di 1200 mg, somministrata a 59 soggetti sani. Nello studio non sono stati osservati effetti avversi a questa dose e gli effetti indesiderati sono risultati comparabili, per frequenza e gravità, a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo o con sofosbuvir 400 mg. Non sono noti gli effetti di dosi superiori.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Sovaldi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio di Sovaldi comprende misure generali di supporto, inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Il principale metabolita circolante GS‑331007 può essere rimosso efficacemente mediante emodialisi (rapporto di estrazione del 53%). Una seduta di emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.

Codice ATC

J05AP08

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pangenotipico dell'RNA polimerasi RNA dipendente NS5B dell'HCV, essenziale per la replicazione del virus. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che, dopo metabolizzazione intracellulare in un analogo uridintrifosfato (GS‑461203), farmacologicamente attivo, viene incorporato nell'RNA dell'HCV dalla polimerasi NS5B inducendo l'interruzione della catena. In un test biochimico, GS‑461203 ha inibito l'attività della polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi HCV 1b, 2a, 3a e 4a con una concentrazione inibente del 50% (IC₅₀) compresa tra 0,7 e 2,6 μM. GS‑461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non inibisce né le DNA o RNA polimerasi umane né la RNA polimerasi mitocondriale.

Farmacodinamica

Attività antivirale

In test su repliconi dell'HCV, le concentrazioni efficaci (EC₅₀) di sofosbuvir contro repliconi non accorciati dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a ammontavano rispettivamente a 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 μM. Le concentrazioni EC₅₀ di sofosbuvir contro repliconi chimerici del genotipo 1b codificanti la polimerasi NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a erano comprese tra 0,014 a 0,015 μM. In questi test, l'attività antivirale in vitro di sofosbuvir contro i genotipi meno frequenti 4, 5 e 6 è risultata simile all'attività antivirale contro i genotipi 1, 2 e 3. La EC₅₀ media ± SD di sofosbuvir contro repliconi chimerici codificanti sequenze di NS5B provenienti da isolati clinici ammontava a 0,068 ± 0,024 μM per il genotipo 1a (n=67), a 0,11 ± 0,029 μM per il genotipo 1b (n=29), a 0,035 ± 0,018 μM per il genotipo 2 (n=15) e a 0,085 ± 0,034 μM per il genotipo 3a (n=106).

La presenza di 40% di siero umano non ha avuto effetti sull'attività antivirale di sofosbuvir contro l'HCV.

Resistenza

In coltura cellulare

In colture cellulari sono stati selezionati repliconi dell'HCV di diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, con ridotta suscettibilità a sofosbuvir. Per tutti i genotipi dei repliconi esaminati, la ridotta suscettibilità a sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B. La mutagenesi sito specifica della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione della suscettibilità a sofosbuvir di 2 fino a 18 volte e una diminuzione della capacità di replicazione virale dell'89 fino al 99% rispetto al tipo selvatico (wild-type) corrispondente. Nei test biochimici, la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a ed esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una suscettibilità a GS‑461203 ridotta di 8 fino a 24 volte in confronto ai corrispondenti tipi selvatici.

In studi clinici

In un'analisi aggregata di 991 pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir in studi di fase 3, 226 pazienti sono risultati idonei a un'analisi di resistenza in ragione di un fallimento virologico o di un'interruzione anticipata dello studio e di una concentrazione di RNA dell'HCV > 1000 UI/ml. Le sequenze di NS5B erano disponibili per 225 dei 226 pazienti al basale, con dati di sequenziamento profondo disponibili per 221 di questi pazienti (deep-sequencing, valore soglia: 1%). Nel sequenziamento profondo e nel sequenziamento di popolazione, la sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata in nessun paziente. La sostituzione S282T della polimerasi NS5B è stata rilevata in un unico paziente che riceveva Sovaldi in monoterapia in uno studio di fase 2. In questo paziente, la percentuale di HCV con sostituzione S282T al basale era < 1%. Quattro settimane dopo la conclusione del trattamento la sostituzione S282T si è manifestata (> 99%), determinando una variazione di 13,5 volte dell'EC₅₀ di sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale. Nel giro di 8 settimane, la sostituzione S282T è mutata nuovamente al tipo selvaggio e non è più stata rilevabile mediante sequenziamento profondo 12 settimane dopo la conclusione del trattamento.

Due sostituzioni di NS5B, L159F (n=6) e V321A (n=5), sono state rilevate in diversi pazienti di studi clinici di phase 3 con infezione da HCV di genotipo 3. In questi pazienti sono stati raccolti campioni con recidiva dopo la fine del trattamento. Negli isolati dei pazienti che presentavano tali sostituzioni non è stata rilevata alcuna variazione della suscettibilità fenotipica a sofosbuvir o a ribavirina. Durante il trattamento, sono state inoltre rilevate, mediante sequenziamento profondo, le sostituzioni S282R e L320F in un paziente in attesa di trapianto con risposta parziale alla terapia. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Effetto dei polimorfismi di HCV presenti al basale sull'esito del trattamento

Mediante sequenziamento di popolazione sono state ottenute le sequenze di NS5B al basale di 1292 pazienti inclusi negli studi di fase 3. La sostituzione S282T non è stata rilevata in nessuno dei pazienti con sequenziamento basale disponibile. Nell'analisi dell'effetto dei polimorfismi presenti al basale sull'esito del trattamento, non è stata osservata alcuna relazione statisticamente significativa tra la presenza di una determinata variante dell'NS5B dell'HCV al basale e l'esito del trattamento.

Resistenza crociata

I repliconi dell'HCV che esprimevano la sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir erano pienamente suscettibili verso altre classi di principi attivi anti HCV. L'attività di sofosbuvir è stata mantenuta nei confronti delle sostituzioni di NS5B, L159F e L320F. Sofosbuvir ha mostrato attività completa nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altri antivirali ad azione diretta con differenti meccanismi d'azione, quali gli inibitori non nucleosidici di NS5B, gli inibitori della proteasi NS3 e gli inibitori di NS5A.

Efficacia clinica

L'efficacia di sofosbuvir è stata valutata in cinque studi di fase 3 con un totale di 1724 pazienti affetti da epatite C cronica di genotipo da 1 a 6. In uno studio, pazienti naïve alle terapie affetti da epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6 sono stati trattati in combinazione con peginterferone alfa 2a e ribavirina, mentre negli altri quattro studi, pazienti con epatite C cronica di genotipo 2 o 3 sono stati trattati in combinazione con ribavirina. Degli ultimi quattro, uno studio includeva pazienti naïve alle terapie, uno studio includeva pazienti intolleranti all'interferoni, non idonei o non aderenti alla terapia a base di interferone, uno studio includeva pazienti con esperienza di terapia a base di interferone e uno studio includeva tutti i pazienti, indipendentemente dai loro antecedenti terapeutici o dall'idoneità a ricevere un trattamento a base di interferone. I pazienti di questi studi presentavano una patologia epatica compensata, inclusa la cirrosi. La dose di sofosbuvir somministrata era di 400 mg una volta al giorno. La dose di ribavirina, somministrata in due dosi parziali dipendenti dal peso corporeo, era compresa tra 1000 e 1200 mg al giorno, mentre la dose di peginterferone alfa 2a, se del caso, era di 180 μg alla settimana. La durata del trattamento nei singoli studi era prestabilita e non si basava sui livelli di RNA dell'HCV dei pazienti (algoritmo indipendente dalla risposta).

Negli studi clinici, le concentrazioni plasmatiche di RNA dell'HCV sono state misurate con il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0) associato all'High Pure System. Il test aveva un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 25 UI/ml. In tutti gli studi, la risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR) è stata l'endpoint primario per determinare il tasso di guarigione dall'HCV, che è stato definito come concentrazione di RNA dell'HCV inferiore al LLOQ 12 settimane dopo la conclusione del trattamento (SVR12).

Studi clinici in pazienti con epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6

Pazienti naïve alle terapie – NEUTRINO (studio 110)

NEUTRINO era uno studio in aperto, a braccio singolo, in cui è stato valutato un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir in combinazione con peginterferone alfa 2a e ribavirina in pazienti naïve alle terapie con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 o 6.

L'età mediana dei pazienti trattati (n=327) era di 54 anni (intervallo: 19 fino a 70); i pazienti erano per il 64% di sesso maschile; per il 79% erano bianchi; per il 17% erano neri; per il 14% erano di origine ispanica o latinoamericana; l'indice di massa corporea medio era di 29 kg/m² (intervallo: 18 fino a 56 kg/m²); il 78% presentava concentrazioni di RNA dell'HCV al basale superiori a 6 log₁₀ UI/ml; il 17% era affetto da una cirrosi; l'89% presentava HCV di genotipo 1, il 9% (n=28) HCV di genotipo 4 e il 2% HCV di genotipo 5 (n=1) o 6 (n=6). La tabella 5 mostra i percentuali di risposta per il gruppo trattato con sofosbuvir + peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 5: Percentuali di risposta nello studio NEUTRINO

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La tabella 6 mostra i tassi di risposta di sottogruppi selezionati.

Tabella 6: Percentuali di SVR12 di sottogruppi selezionati nello studio NEUTRINO

I tassi di SVR12 nei pazienti con allele C/C del gene IL28B al basale (94/95 [99%]) e altri alleli (C/T o T/T) erano altrettanto elevati (202/232 [87%]).

27 dei 28 pazienti con HCV di genotipo 4 hanno raggiunto una SVR12. In questo studio, un singolo paziente con infezione da HCV di genotipo 5 e tutti i 6 pazienti con genotipo 6 hanno ottenuto una SVR12.

Studi clinici in pazienti con epatite C cronica di genotipo 2 o 3

Adulti naïve alle terapie – FISSION (studio 1231)

FISSION era uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo, in cui è stato confrontato un trattamento di 12 settimane a base di sofosbuvir e ribavirina con un trattamento di 24 settimane a base di peginterferone alfa 2a e ribavirina in pazienti naïve alle terapie con infezione da HCV di genotipo 2 o 3. Nei bracci di trattamento con sofosbuvir + ribavirina e con peginterferone alfa 2a + ribavirina, i pazienti hanno ricevuto dosi di ribavirina di 1000‑1200 mg/die in base al peso corporeo, rispettivamente di 800 mg/die indipendente dal peso corporeo. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza), al genotipo di HCV (2 versus 3) e alla concentrazione di RNA dell'HCV al basale (<6 log₁₀ UI/ml versus ≥6 log₁₀ UI/ml). I pazienti con HCV di genotipo 2 o 3 sono stati arruolati nello studio con un rapporto di circa 1:3.

L'età mediana dei pazienti trattati (n=499) era di 50 anni (intervallo: 19 fino a 77); i pazienti erano per il 66% di sesso maschile; per l'87% erano bianchi; per il 3% erano neri; per il 14% erano di origine ispanica o latinoamericana; l'indice di massa corporea medio era di 28 kg/m² (intervallo: 17 fino a 52 kg/m²); il 57% presentava concentrazioni di RNA dell'HCV al basale superiori a 6 log₁₀ UI/ml; il 20% era affetto da cirrosi; il 72% presentava HCV di genotipo 3. La tabella 7 mostra i percentuali di risposta per i gruppi trattati con sofosbuvir + ribavirina e con peginterferone alfa + ribavirina.

Tabella 7: Percentuali di risposta nello studio FISSION

^a. Nell'analisi di efficacia sono stati inclusi 3 pazienti con infezione da HCV di genotipo ricombinante 2/1.

^b. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^c. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La differenza tra i tassi complessivi di SVR12 dei gruppi di trattamento con sofosbuvir + ribavirina e con peginterferone alfa + ribavirina è stata dello 0,3% (intervallo di confidenza al 95%: ‑7,5% fino a 8,0%) ed è stato soddisfatto il criterio predefinito di non inferiorità.

I percentuali di risposta per i pazienti con cirrosi al basale sono riportati nella tabella 8 in base al genotipo dell'HCV.

Tabella 8: Percentuali di SVR12 classificati in base alla cirrosi e al genotipo nello studio FISSION

a. Nell'analisi di efficacia sono stati inclusi 3 pazienti con infezione da HCV di genotipo ricombinante 2/1.

Adulti intolleranti all'interferone, non idonei alla terapia con interferone o non aderenti alla terapia a base di interferone – POSITRON (studio 107)

POSITRON era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in cui un trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina (n=207) è stato confrontato con il placebo (n=71) in pazienti intolleranti all'interferone, non idonei alla terapia o non aderenti alla terapia a base di interferone. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza).

L'età mediana dei pazienti trattati (n=278) era di 54 anni (intervallo: 21 fino a 75); il 54% dei pazienti era di sesso maschile; per il 91% erano bianchi; per il 5% erano neri; per l'11% erano di origine ispanica o latinoamericana; l'indice di massa corporea medio era di 28 kg/m² (intervallo: 18 fino a 53 kg/m²); il 70% aveva concentrazioni di RNA dell'HCV al basale superiori a 6 log₁₀ UI/ml; il 16% era affetto da una cirrosi; il 49% presentava HCV di genotipo 3. La percentuale di pazienti intolleranti all'interferone, non idonei o non aderenti alla terapia a base di interferone era, rispettivamente, del 9%, 44% e 47%. La maggior parte dei pazienti non aveva mai ricevuto un trattamento per l'HCV (81,3%). La tabella 9 mostra i percentuali di risposta per i gruppi trattati con sofosbuvir + ribavirina e con placebo.

Tabella 9: Percentuali di risposta nello studio POSITRON

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Il tasso di SVR12 nel gruppo trattato con sofosbuvir + ribavirina è stato statisticamente significativo in confronto al placebo (p < 0,001).

La tabella 10 mostra l'analisi dei sottogruppi, secondo il genotipo in funzione dello stato cirrotico e dell'inquadramento rispetto all'interferone.

Tabella 10: Percentuali di SVR12 di sottogruppi selezionati secondo il genotipo nello studio POSITRON

Adulti con esperienza di terapia – FUSION (studio 108)

FUSION era uno studio randomizzato, in doppio cieco, in cui un trattamento di 12 o 16 settimane con sofosbuvir e ribavirina è stato valutato in pazienti che non avevano raggiunto una SVR con la terapia precedente a base di interferone (pazienti con recidiva e non responder). I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 e stratificati in base alla cirrosi (presenza versus assenza) e al genotipo dell'HCV (2 versus 3).

L'età mediana dei pazienti trattati (n=201) era di 56 anni (intervallo: 24 fino a 70); i pazienti erano per il 70% di sesso maschile; per l'87% erano bianchi; per il 3% erano neri; per il 9% erano di origine ispanica o latinoamericana; l'indice di massa corporea medio era di 29 kg/m²(intervallo: 19 fino a 44 kg/m²); il 73% presentava concentrazioni di RNA dell'HCV al basale superiori a 6 log₁₀ UI/ml; il 34% era affetto da una cirrosi; il 63% presentava HCV di genotipo 3; il 75% aveva precedenti di recidiva. La tabella 11 mostra i percentuali di risposta per i gruppi trattati con sofosbuvir + ribavirina per 12 o 16 settimane.

Tabella 11: Percentuali di risposta nello studio FUSION

^a. Nell'analisi di efficacia sono stati inclusi 6 pazienti con infezione da HCV di genotipo ricombinante 2/1.

^b. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^c. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La tabella 12 mostra l'analisi dei sottogruppi, secondo il genotipo in funzione dello stato cirrotico e della risposta a un precedente trattamento per l'HCV.

Tabella 12: Percentuali di SVR12 di sottogruppi selezionati secondo il genotipo nello studio FUSION

Adulti naïve alle terapie e con esperienza di terapia – VALENCE (studio 133)

VALENCE era uno studio di fase 3 in cui è stato valutato sofosbuvir in combinazione con dosi di ribavirina dipendenti dal peso corporeo per il trattamento dell'infezione da HCV di genotipo 2 o 3, in pazienti naïve alle terapie o in pazienti che non avevano ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone, inclusi pazienti con cirrosi compensata. Lo studio metteva a confronto diretto sofosbuvir e ribavirina al placebo durante 12 settimane. Se non che, sulla base dei primi dati dello studio, la cecità è stata abbandonata e tutti i pazienti con HCV di genotipo 2 hanno ricevuto il trattamento con sofosbuvir e ribavirina per 12 settimane, mentre il trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 3 è stato esteso a 24 settimane. 11 pazienti con HCV di genotipo 3 avevano già completato il trattamento di 12 settimane con sofosbuvir e ribavirina al momento del cambiamento.

L'età mediana dei pazienti trattati (n=419) era di 51 anni (intervallo: 19 fino a 74); i pazienti erano per il 60% di sesso maschile; l'indice di massa corporea medio era di 25 kg/m² (intervallo: 17 fino a 44 kg/m²); la concentrazione media di RNA dell'HCV al basale era di 6,4 log₁₀ UI/ml; il 21% era affetto da una cirrosi; il 78% presentava HCV di genotipo 3; il 65% aveva precedenti di recidiva. La tabella 13 mostra i percentuali di risposta per i gruppi trattati con sofosbuvir + ribavirina per 12 o 24 settimane.

I pazienti che hanno ricevuto il placebo non sono stati inclusi nelle tabelle poiché nessuno di loro ha raggiunto una SVR12.

Tabella 13: Percentuali di risposta nello studio VALENCE

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La tabella 14 mostra l'analisi dei sottogruppi, secondo il genotipo in funzione dello stato cirrotico e dell'esperienza di trattamento per l'HCV.

Tabella 14: Percentuali di SVR12 di sottogruppi selezionati secondo il genotipo nello studio VALENCE

Concordanza tra SVR12 e SVR24

La concordanza tra SVR12 e SVR24 (SVR a 24 settimane dopo la conclusione del trattamento), dopo il trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o ribavirina e interferone peghilato, mostra un valore predittivo positivo del 99% e un valore predittivo negativo del 99%.

Studi clinici in gruppi di pazienti speciali

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV – PHOTON‑1 (studio 123)

Sofosbuvir è stato valutato in uno studio clinico in aperto sulla sicurezza e sull'efficacia di un trattamento di 12 o 24 settimane con sofosbuvir e ribavirina, in pazienti con infezione da epatite C cronica di genotipo 1, 2 o 3 e coinfezione da HIV‑1. I pazienti con genotipo 2 o 3 erano sia naïve alle terapie sia con esperienza di terapia, mentre i pazienti con genotipo 1 erano naïve alle terapie. La durata del trattamento è stata di 12 settimane nei pazienti naïve alle terapie con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, e di 24 settimane nei pazienti con esperienza di terapia con infezione da HCV di genotipo 3, così come nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1. I pazienti hanno ricevuto 400 mg di sofosbuvir e una dose di ribavirina dipendente dal peso corporeo (1000 mg per i pazienti di peso < 75 kg o 1200 mg per i pazienti di peso ≥75 kg). I pazienti, o non erano sottoposti a terapia antiretrovirale e presentavano una conta di cellule CD4+ > 500 cellule/mm³, oppure presentavano infezione da HIV‑1 virologicamente soppressa e una conta di cellule CD4+ > 200 cellule/mm³. Al momento dell'arruolamento nello studio, il 95% dei pazienti era sottoposto a trattamento con una terapia antiretrovirale. Sono disponibili dati preliminari della SVR12 per 210 pazienti.

La tabella 15 mostra i percentuali di risposta secondo il genotipo e l'esposizione a precedente trattamento per l'HCV.

Tabella 15: Percentuali di risposta nello studio PHOTON‑1

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

La tabella 16 mostra l'analisi dei sottogruppi, secondo il genotipo in funzione dello stato cirrotico.

Tabella 16: Percentuali di SVR12 di selezionati sottogruppi secondo il genotipo nello studio PHOTON‑1

TN = naïve alle terapie; TE = con esperienza di terapia.

Pazienti in attesa di trapianto epatico – studio 2025

Sofosbuvir è stato valutato in uno studio clinico in aperto sulla sicurezza e sull'efficacia di sofosbuvir e ribavirina in pazienti con infezione da HCV in attesa di trapianto epatico. Sofosbuvir e ribavirina sono stati somministrati prima del trapianto allo scopo di prevenire una reinfezione da HCV dopo il trapianto. L'endpoint primario dello studio era la risposta virologica dopo il trapianto (post-transplant virologic response, pTVR, definita da RNA dell'HCV < LLOQ 12 settimane dopo il trapianto). I pazienti con infezione da HCV, indipendentemente dal genotipo, e carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) che soddisfacevano i criteri di MILANO hanno ricevuto giornalmente 400 mg di sofosbuvir e 1000‑1200 mg di ribavirina, Il trattamento è proseguito per un massimo di 24 settimane, successivamente modificato a 48 settimane, o fino al trapianto epatico, se precedente. 61 dei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina sono stati sottoposti a un'analisi intermedia; 45 di questi pazienti avevano un'infezione da HCV di genotipo 1, 44 pazienti rientravano nella classe A secondo CPT e 17 pazienti rientravano nella classe B secondo CPT. Di questi 61 pazienti, 44 sono stati sottoposti a trapianto epatico dopo un trattamento con sofosbuvir e ribavirina della durata fino a 48 settimane; 41 presentavano concentrazioni di RNA dell'HCV < LLOQ al momento del trapianto. I tassi di risposta virologica dei 41 pazienti sottoposti a trapianto con concentrazioni di RNA dell'HCV < LLOQ sono riportati nella tabella 17. La durata della soppressione virologica prima del trapianto è stata il migliore fattore predittivo di pTVR nei pazienti che presentavano una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ al momento del trapianto.

Tabella 17: Risposta virologica dopo il trapianto in pazienti con concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ al momento del trapianto epatico

^a. I pazienti valutabili sono definiti come quei pazienti che hanno raggiunto il punto di valutazione specificato al momento dell'analisi intermedia.

^b. pTVR: risposta virologica dopo il trapianto (concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ 12 settimane dopo l'intervento).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale – studi di fase 2 GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 e GS-US-342-4062

Lo studio 0154 era uno studio clinico in aperto, in cui la sicurezza e l'efficacia di un trattamento di 24 settimane con sofosbuvir in combinazione con ribavirina sono state valutate in 20 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 e disturbo della funzionalità renale severo senza necessità di dialisi. Dopo il trattamento con sofosbuvir 200 mg in combinazione con ribavirina, o con sofosbuvir 400 mg in combinazione con ribavirina, rispettivamente il 40% (4/10) e il 60% (6/10) dei pazienti ha raggiunto una SVR12. Nello studio 0154 sono state valutate anche la sicurezza e l'efficacia di un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir in 18 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e disturbo della funzionalità renale severo senza necessità di dialisi. Al basale, 2 pazienti presentavano una cirrosi e l'eGFR media era di 24,9 ml/min (intervallo: 9,0‑39,6 ml/min). La SVR12 è stata raggiunta dal 100% (18/18) dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir.

Lo studio 4063 era uno studio in aperto, in cui è stata valutata la combinazione a dose fissa di sofosbuvir e ledipasvir in 95 pazienti con infezione da HCV ed ESRD con necessità di dialisi. I tassi di SVR nei gruppi di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane erano, rispettivamente, del 93% (42/45), 100% (31/31) e 79% (15/19). Dei 7 pazienti che non hanno raggiunto la SVR12, nessuno ha avuto un fallimento virologico o una recidiva.

Lo studio 4062 era uno studio clinico in aperto in cui è stata valutata la combinazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir in 59 pazienti con infezione da HCV e con ESRD con necessità di dialisi. Il percentuale di SVR era del 95% (56/59); dei 3 pazienti che non hanno raggiunto la SVR12, solo 1 aveva completato il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir e subito una recidiva.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS‑331007 sono state studiate in soggetti adulti sani e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime indipendenti dalla dose sono state osservate ~0,5‑2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche massime di GS‑331007 sono state raggiunte da 2 a 4 ore dopo la somministrazione. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 (n=986), l'AUC₀‑₂₄ di sofosbuvir e di GS‑331007 allo stato stazionario era rispettivamente di 1010 ng•h/ml e di 7200 ng•h/ml. In confronto ai soggetti sani (n=284), nei pazienti con infezione da HCV l'AUC₀‑₂₄ di sofosbuvir e di GS‑331007 era, rispettivamente, maggiore del 57% e inferiore del 39%.

Effetti dell'assunzione di cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di sofosbuvir con un pasto standardizzato a elevato contenuto di grassi ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir. La portata dell'assorbimento (AUC) di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un effetto limitato sulla C_max. L'esposizione a GS‑331007 non è stata modificata da un pasto a elevato contenuto di grassi.

Distribuzione

Sofosbuvir non è un substrato dei trasportatori epatici, fra cui il trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3. Anche se soggetto a secrezione tubulare attiva, GS‑331007 non è un substrato dei trasportatori renali, fra cui il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 o 3 o il trasportatore di cationi organici (OCT) 2.

Sofosbuvir è legato per l'85% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex vivo). Il legame è indipendente dalla concentrazione del principio attivo nell'intervallo compreso tra 1 μg/ml e 20 μg/ml. Il legame proteico di GS‑331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo la somministrazione di una dose singola di 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir a soggetti sani, il rapporto tra radioattività ¹⁴C sanguigna/plasmatica era di circa 0,7.

Metabolismo

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato e convertito nell'analogo nucleosidico trifosfato GS‑461203, farmacologicamente attivo. L'attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del gruppo carbossilico estere, catalizzata dalla catepsina A (CatA) umana o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidin triade nucleotide binding protein) seguito da fosforilazione tramite la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS‑331007, che non può essere rifosforilato in maniera efficace e in vitro non presenta attività contro l'HCV.

Dopo una dose singola di 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir somministrata per via orale, sofosbuvir e GS‑331007 rappresentavano rispettivamente circa il 4% e > 90% dell'esposizione sistemica totale al medicamento (somma dell'AUC di sofosbuvir e dei suoi metaboliti corretta del peso molecolare).

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di una dose singola da 400 mg di [¹⁴C]‑sofosbuvir, il ritrovamento totale medio della dose è stato di più del 92%, di cui circa l'80% nelle urine, il 14% nelle feci e il 2,5% nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir ritrovata nelle urine era costituita da GS‑331007 (78%), mentre il 3,5% era sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale per GS‑331007, con un'elevata percentuale secreta attivamente. L'emivita terminale mediana di sofosbuvir è risultata pari a 0,4 ore, mentre per GS‑331007 questo valore è risultato pari a 27 ore.

Linearità/non linearità

La linearità alla dose di sofosbuvir e del suo metabolita principale GS‑331007 è stata studiata in soggetti sani a digiuno. Nell'intervallo di dose da 200 mg fino a 400 mg, le AUC di sofosbuvir e di GS‑331007 sono pressoché proporzionali alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Per sofosbuvir e GS‑331007 non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti date dal sesso o dall'etnia.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata esaminata in pazienti con infezione da HCV e disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classi B e C secondo CPT) dopo una somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni. Rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, l'AUC₀‑₂₄ di sofosbuvir è risultata aumentata del 126% in caso di disturbo moderato della funzionalità epatica e del 143% in caso di disturbo severo della funzionalità epatica, mentre l'AUC₀‑₂₄ di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 18% e del 9%. Un'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha suggerito che l'esposizione a sofosbuvir e a GS‑331007 non è influenzata in misura clinicamente significativa da una cirrosi. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo, l'aggiustamento della dose di sofosbuvir è sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata esaminata dopo una dose singola di 400 mg di sofosbuvir in pazienti HCV negativi con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR ≥50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderato (eGFR ≥30 e < 50 ml/min/1,73 m²) o severo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nonché in pazienti con ESRD emodializzati. Rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), l'AUC₀‑_inf di sofosbuvir è aumentata del 61% in caso di lieve disturbo della funzionalità renale, del 107% in caso di moderato disturbo della funzionalità renale, e del 171% in caso di severo disturbo della funzionalità renale, mentre l'AUC₀‑_inf di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 55%, dell'88% e del 451%. Nei pazienti con ESRD, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'AUC₀‑_inf di sofosbuvir è aumentata del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l'emodialisi. Non è stato possibile determinare in maniera affidabile l'AUC₀‑_inf di GS‑331007 nei pazienti con ESRD. Tuttavia, i dati indicano che l'esposizione a GS‑331007 in pazienti con ESRD, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale, è di almeno 10 fino a 20 volte superiore quando Sovaldi è somministrato 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi.

Il principale metabolita circolante GS‑331007 può essere rimosso efficacemente mediante emodialisi (rapporto di estrazione del 53%). In una seduta di emodialisi della durata di 4 ore è stato rimosso circa il 18% della dose somministrata.

Nei pazienti con infezione da HCV e disturbo della funzionalità renale severo trattati con sofosbuvir 200 mg e ribavirina (n=10) o con sofosbuvir 400 mg e ribavirina (n=10) per 24 settimane, oppure con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e di GS‑331007 era coerente con quella osservata nei pazienti HCV negativi e con disturbo della funzionalità renale severo. L'AUC_0-24 di sofosbuvir e di GS‑331007 allo stato stazionario era di circa due e sei volte più elevata che nei pazienti con infezione da HCV e funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di sofosbuvir e di GS‑331007 è stata studiata in pazienti con infezione da HCV e con ESRD con necessità di dialisi, trattati per 8, 12 o 24 settimane con ledipasvir/sofosbuvir (n=94) o per 12 settimane con sofosbuvir/velpatasvir (n=59). L'AUC_0-24 di sofosbuvir e GS‑331007 allo stato stazionario era più elevata, rispettivamente, dell'87% e del 1955% rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità renale negli studi di fase 2/3 con ledipasvir/sofosbuvir e sofosbuvir/velpatasvir.

Pazienti anziani

Un'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nell'intervallo di età analizzato (19 fino a 75 anni), l'età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a sofosbuvir e a GS‑331007. Gli studi clinici condotti con sofosbuvir includevano 99 pazienti di almeno 65 anni di età. I percentuali di risposta osservati nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono risultati simili a quelli dei pazienti più giovani in tutti i gruppi di trattamento.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di sofosbuvir e di GS‑331007 non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Posologia/impiego»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

È stato dimostrato che l'efficacia, in termini di risposta virologica rapida, è correlata all'esposizione a sofosbuvir e a GS‑331007. Per nessuna delle due sostanze è stato tuttavia dimostrato che esse siano generali marcatori surrogati di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta nell'arco di 7 giorni in ratti e cani, dosi elevate della miscela diastereomerica con un rapporto di 1:1 hanno provocato tossicità epatica, prolungamento del QTc e lieve ritardo della coagulazione nel cane, cardiomiopatia nel ratto e reazioni gastrointestinali in entrambe le specie. Negli studi sui roditori non è stato possibile misurare l'esposizione a sofosbuvir, probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi. Tuttavia, l'esposizione al metabolita principale GS‑331007, alla dose tossica, era aumentata di 29 volte (ratto) e di 123 volte (cane) rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

In studi sulla tossicità cronica di sofosbuvir a esposizioni 9 volte (ratto) e 27 volte (cane) superiori all'esposizione clinica non sono stati rilevati referti epatici o cardiaci. Per contro, è stata osservata intolleranza gastrointestinale nel ratto senza fattore di sicurezza all'esposizione terapeutica di GS‑331007, mentre nel cane sono stati rilevati disturbi gastrointestinali, depressione della formula eritrocitaria e un leggero aumento dell'APTT con un margine di sicurezza di 11 rispetto all'esposizione terapeutica a GS‑331007.

Sofosbuvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo comprendenti test di mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica su linfociti del sangue umano periferico e test in vivo del micronucleo nel topo.

Studi di cancerogenicità nel topo e nel ratto non hanno rilevato potenziale cancerogeno di sofosbuvir somministrato a dosi fino a 600 mg/kg/die (topi) e 750 mg/kg/die (ratti). L'esposizione a GS‑331007 in questi studi è stata almeno 7 volte (topi) e 15 volte (ratti) superiore rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti e non ha mostrato effetti teratogeni in studi sullo sviluppo di ratti e conigli. Per contro, nel ratto e nel coniglio è stato riscontrato un leggero aumento delle perdite dopo l'impianto senza una chiara dose dipendenza, che nel singolo caso ha superato l'incidenza di controllo conosciuta. La rilevanza di questi risultati per l'essere umano non è chiara. Negli studi sullo sviluppo pre e postnatale, non sono stati osservati effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nei ratti. In studi sui conigli, l'esposizione a sofosbuvir è stata di 9 volte superiore all'esposizione clinica attesa. Negli studi sui ratti non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir. Tuttavia, l'esposizione al principale metabolita umano GS‑331007 è risultata fino a 8 volte (ratti) e 28 volte (conigli) più alta dell'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

I metaboliti di sofosbuvir attraversano la barriera placentare delle femmine di ratto gravide e passano nel latte delle femmine di ratto in allattamento.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Ogni flacone contiene un essiccante in gel di silice, che deve essere conservato nel flacone per proteggere le compresse. L'essiccante in gel di silice è inserito in un proprio sacchetto o contenitore e non deve essere ingerito.

63218 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Luglio 2020