DYSPORT subst sèche 300 U

Principi attivi

Complexus toxini botulinici A et haemagglutinini.

Sostanze ausiliarie

Albuminum humanum, lactosum monohydricum.

Polvere per la preparazione di una soluzione iniettabile

1 flaconcino contiene: Complexus toxini botulinici A et haemagglutinini 300 U* o 500 U* di Dysport.

*) Un'unità (U) corrisponde alla dose letale mediana (LD₅₀) quando la soluzione preparata di Dysport è iniettata per via intraperitoneale nei topi.

s.c./i.m.

Trattamento sintomatico di

• blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie focali associate,
• torcicollo spasmodico,
• spasticità focale degli arti superiori negli adulti,
• spasticità focale degli arti inferiori negli adulti,
• spasticità focale degli arti superiori nei pazienti a partire dai 2 anni,
• spasticità focale degli arti inferiori (vedere rubriche «Posologia/impiego ed «Efficacia clinica») nei pazienti a partire dai 2 anni di età,
• iperidrosi ascellare.

Dysport è indicato per il trattamento dell'incontinenza urinaria negli adulti con iperattività del detrusore associata a malattia neurologica, ad esempio a seguito di una lesione al midollo spinale (traumatica o non traumatica) o di sclerosi multipla, che eseguono regolarmente cateterizzazione intermittente pulita.

Dysport deve essere impiegato solo da medici con una profonda conoscenza delle indicazioni, della tecnica di iniezione e degli effetti collaterali della tossina botulinica.

Le unità di Dysport sono specifiche per il prodotto e quindi non paragonabili e non intercambiabili nell'uso clinico con le unità di altri preparati di tossina botulinica.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

a) Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie focali associate

Posologia

I dosaggi raccomandati si applicano agli adulti di tutte le fasce di età, inclusi i pazienti anziani.

Blefarospasmo bilaterale

In uno studio di determinazione della dose per l'uso di Dysport nel trattamento del blefarospasmo essenziale benigno è stato ottenuto un effetto significativo con una dose di 40 U di Dysport per occhio. Con una dose di 80 U di Dysport per occhio l'effetto è stato più duraturo.

Con una dose iniziale di 40 U di Dysport per occhio, se è necessario un effetto più prolungato può essere utile una dose di 60 o 80 U di Dysport nei trattamenti successivi. Tuttavia, un incremento della dose può aumentare il rischio di effetti collaterali locali, in particolare di ptosi.

Non deve essere superata la dose massima di 120 U di Dysport per occhio.

Blefarospasmo monolaterale o spasmo emifacciale e distonie focali associate

Come nel blefarospasmo bilaterale, ma il prodotto viene iniettato solo nell'occhio colpito.

Somministrazione dell'iniezione

Dose iniziale:

Iniezione sottocutanea di 10 U di Dysport medialmente e 10 U di Dysport lateralmente nella giunzione tra la porzione presettale e quella orbitale sia della parte superiore (cfr. figura sotto, numeri 1 e 2) sia della parte inferiore (numeri 3 e 4) del muscolo orbicolare.

Per ridurre il rischio di ptosi si devono evitare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra, quindi per le iniezioni nella palpebra superiore l'ago deve essere diretto lontano dal centro.

Trattamento successivo:

Se si ritiene che la dose iniziale sia stata insufficiente, può essere necessario aumentare la dose per occhio nelle iniezioni successive.

• 60 U di Dysport: 10 U di Dysport medialmente e 20 U di Dysport lateralmente.
• 80 U di Dysport: 20 U di Dysport medialmente e 20 U di Dysport lateralmente.
• Massimo 120 U di Dysport: 20 U di Dysport medialmente e 40 U di Dysport lateralmente.

Iniezioni supplementari possono essere somministrate nel muscolo frontale al di sopra del sopracciglio (cfr. figura, numeri 5 e 6), se in questa zona sono presenti spasmi che compromettono la vista.

Nello spasmo emifacciale è necessario talvolta un controllo EMG per identificare i piccoli gruppi muscolari colpiti nella metà inferiore del viso.

Durata dell'utilizzo

Ci si può attendere un miglioramento dei sintomi dopo 2-4 giorni e l'effetto terapeutico massimo entro 2 settimane.

Le iniezioni devono essere ripetute all'incirca ogni 12 settimane o quando necessario per evitare il ritorno dei sintomi, ma non più spesso di ogni 12 settimane.

Se dopo la somministrazione della dose massima non si osserva alcun effetto, la terapia deve essere considerata inefficace e deve essere interrotta.

b) Torcicollo spasmodico

Posologia negli adulti

Dose iniziale:

Complessivamente 500 U di Dysport nella muscolatura della nuca, rigorosamente per via intramuscolare.

Trattamento successivo:

250-500 U di Dysport, a seconda della risposta al pretrattamento. In caso di somministrazione ripetuta, la dose può essere diminuita o aumentata gradualmente di 100-250 U di Dysport per seduta in base alle condizioni cliniche. Non deve essere superata la dose totale di 500 U di Dysport.

Nel muscolo sternocleidomastoideo devono essere iniettate al massimo 300 U di Dysport.

Un incremento della dose può aumentare il rischio di effetti collaterali, in particolare di disturbi della deglutizione (disfagia).

I dosaggi raccomandati si applicano solo agli adulti normopeso che non presentano segni di riduzione della muscolatura della nuca. Nei pazienti sottopeso e nei pazienti anziani con possibile riduzione della muscolatura della nuca, la dose deve essere ridotta.

Somministrazione dell'iniezione

Iniezione rigorosamente intramuscolare, di solito nei muscoli sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio del capo e/o trapezio.

L'identificazione dei muscoli in cui iniettare Dysport si basa sulle caratteristiche cliniche (attività muscolare visibilmente anormale, indurimento palpabile, localizzazione del dolore muscolare) e sul quadro di distribuzione della distonia all'EMG.

Durata dell'utilizzo

Ci si può attendere un miglioramento dei sintomi entro 1 settimana.

Le iniezioni devono essere ripetute all'incirca ogni 16 settimane o secondo necessità al ripresentarsi dei sintomi, ma non più spesso di ogni 12 settimane.

Se dopo la somministrazione della dose massima non si osserva alcun effetto, la terapia deve essere considerata inefficace e deve essere interrotta.

c) Spasticità negli adulti

Spasticità focale degli arti superiori

Posologia

Il dosaggio per il primo trattamento e per i trattamenti successivi deve essere determinato individualmente sulla base della dimensione, del numero e della posizione dei muscoli coinvolti, della gravità della spasticità, della presenza di debolezza muscolare locale, della risposta del paziente a precedenti trattamenti e/o degli effetti collaterali con Dysport all'anamnesi. Negli studi clinici, dosaggi di 500 U, 1000 U e 1500 U sono stati ripartiti tra i muscoli selezionati in sedute di trattamento specifiche. In caso di iniezione anche nei muscoli della spalla, possono essere somministrati dosaggi superiori a 1000 U e fino a 1500 U.

Normalmente non si dovrebbe somministrare più di 1 ml per sito di iniezione.

Complessivamente 1500 U di Dysport nella muscolatura del braccio come iniezione intramuscolare. Non deve essere superata la dose massima di 1500 U di Dysport. L'esperienza negli studi clinici con la dose massima di 1500 U è limitata. Pertanto, non si può escludere una maggiore incidenza di effetti collaterali nei pazienti trattati con la dose massima di 1500 U.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Sebbene il numero di soggetti di età superiore ai 65 anni nello studio cardine fosse ridotto (n^o = 49), l'esperienza clinica non ha mostrato alcuna relazione tra efficacia ed età. In generale, a causa della maggiore frequenza di malattie concomitanti e altre terapie farmacologiche, i pazienti anziani devono essere tenuti sotto osservazione per valutare la tollerabilità di Dysport.

Somministrazione dell'iniezione

Per l'iniezione intramuscolare si raccomandano i seguenti dosaggi e siti di iniezione:

Per il trattamento della spasticità focale degli arti superiori, Dysport viene ricostituito in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per ottenere una soluzione iniettabile con 100 U per ml, 200 U per ml o 500 U per ml. Dysport viene somministrato come iniezione intramuscolare nei muscoli riportati sopra a titolo di esempio.

Nel muscolo bicipite brachiale il medicamento viene iniettato in 2 siti, in tutti gli altri muscoli in 1 solo sito.

Sebbene i siti di iniezione effettivi possano essere determinati mediante palpazione, si raccomanda di usare una tecnica di supporto all'iniezione, ad es. elettromiografia, elettrostimolazione o ecografia, per identificare le sedi di iniezione.

Durata dell'utilizzo

Il trattamento con Dysport deve essere ripetuto quando l'effetto dell'iniezione precedente si è attenuato, ma non prima di 12 settimane dopo la precedente iniezione. La maggior parte dei pazienti negli studi clinici è stata sottoposta a un nuovo trattamento dopo circa 12-16 settimane, ma in alcuni pazienti l'effetto è durato più a lungo, fino a 20 settimane. A seconda dell'entità e del tipo di spasticità al momento della nuova iniezione, può essere necessario cambiare la dose di Dysport e i muscoli bersaglio. Ci si può attendere un miglioramento clinico circa 1 settimana dopo il trattamento con Dysport.

Spasticità focale degli arti inferiori

Posologia

In una singola seduta di trattamento possono essere somministrati per via intramuscolare dosaggi fino a 1500 U. L'esatto dosaggio per il primo trattamento e per i trattamenti successivi deve essere determinato individualmente sulla base della dimensione e del numero dei muscoli coinvolti e della gravità della spasticità, tenendo conto anche della presenza di debolezza muscolare locale e della risposta del paziente a precedenti trattamenti. Tuttavia, la dose totale non deve superare le 1500 U.

Normalmente non si dovrebbe somministrare più di 1 ml per sito di iniezione.

Pazienti anziani (≥65 anni)

L'esperienza clinica non ha mostrato differenze di efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti adulti più giovani. In generale, a causa della maggiore frequenza di malattie concomitanti e altre terapie farmacologiche, i pazienti anziani devono essere tenuti sotto osservazione per valutare la tollerabilità di Dysport.

Somministrazione dell'iniezione

Per l'iniezione intramuscolare si raccomandano i seguenti dosaggi e siti di iniezione:

Per il trattamento della spasticità focale degli arti inferiori negli adulti, Dysport viene ricostituito in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per ottenere una soluzione iniettabile con 100 U per ml, 200 U per ml o 500 U per ml. Dysport viene somministrato come iniezione intramuscolare nei muscoli riportati sopra.

Sebbene i siti di iniezione effettivi possano essere determinati mediante palpazione, si raccomanda di usare una tecnica di supporto all'iniezione, ad es. elettromiografia, elettrostimolazione o ecografia, per identificare con precisione le sedi di iniezione.

Durata dell'utilizzo

Il trattamento con Dysport deve essere ripetuto, in base al ripresentarsi dei sintomi clinici, ogni 12-16 settimane o eventualmente a intervalli più lunghi, secondo necessità, ma non prima di 12 settimane dopo la precedente iniezione. A seconda dell'entità e del tipo di spasticità al momento della nuova iniezione, può essere necessario cambiare la dose di Dysport e i muscoli bersaglio.

Spasticità focale degli arti superiori e inferiori

Se è necessario trattare le braccia e gli arti inferiori nella stessa seduta, la dose di Dysport iniettata nei singoli arti deve essere adeguata individualmente senza superare la dose totale di 1500 U.

d) Spasticità negli adolescenti e nei bambini

Spasticità focale degli arti superiori nei pazienti a partire dai 2 anni di età

Posologia

La posologia per il primo trattamento e per i trattamenti successivi dovrebbe essere adattata individualmente, in base alla dimensione, al numero e alla posizione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, alla presenza di debolezza muscolare locale, alla risposta del paziente ai trattamenti precedenti e/o a eventuali effetti indesiderati con neurotossine botuliniche all'anamensi.

La dose totale massima di Dysport, che può essere somministrata per seduta di trattamento, non deve superare le 16 unità/kg o un totale di 640 unità per iniezioni unilaterali, a seconda di quale valore sia più basso. Per iniezioni bilaterali, la dose totale massima non deve superare le 21 unità/kg o un totale di 840 unità per seduta di trattamento, a seconda di quale valore sia più basso. La dose totale somministrata dovrebbe essere suddivisa tra i muscoli spastici interessati degli arti superiori.

Non devono essere somministrati più di 0,5 ml di Dysport in un singolo sito di iniezione. Quando si tratta contemporaneamente l'arto superiore e inferiore, è necessario seguire specifiche istruzioni di dosaggio (cfr. «Trattamento concomitante di una spasticità focale dell'arto superiore e di una deformità dinamica del piede equino a causa di spasticità in bambini a partire dai 2 anni di età»).

Le posologie raccomandate sono riportate nella tabella seguente.

Somministrazione dell'iniezione

Per il trattamento della spasticità focale degli arti superiori nei bambini, Dysport viene ricostituito in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per ottenere una soluzione contenente 100 unità per ml, 200 unità per ml o 500 unità per ml. Dysport viene somministrato per iniezione intramuscolare come descritto sopra.

Sebbene i siti di iniezione effettivi possano essere determinati tramite palpazione, si consiglia di utilizzare una tecnica di supporto all'iniezione, come per esempio l'elettromiografia, la stimolazione elettrica o l'ecografia per determinare i siti di iniezione.

Durata dell'utilizzo

Il trattamento con Dysport dovrebbe essere ripetuto quando l'efficacia dell'iniezione precedente è diminuita, ma non prima di 16 settimane dalla precedente iniezione.

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici è stata trattata nuovamente dopo 16-28 settimane; tuttavia, in alcuni pazienti è stata osservata un'efficacia prolungata di 34 settimane o più.

A seconda del grado e del modello di spasticità muscolare al momento della nuova iniezione possono essere necessari aggiustamenti della dose di Dysport e dei muscoli bersaglio.

Spasticità focale degli arti inferiori (cfr. rubriche «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica») in pazienti a partire dai 2 anni di età

Posologia

Il dosaggio per il primo trattamento e per i trattamenti successivi deve essere determinato individualmente sulla base della dimensione, del numero e della posizione dei muscoli coinvolti, della gravità della spasticità, della presenza di debolezza muscolare locale, della risposta del paziente a precedenti trattamenti e/o degli effetti collaterali con la tossina botulinica all'anamnesi. Per il primo trattamento si dovrebbe valutare l'impiego della dose più bassa possibile secondo la tabella di seguito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per ogni seduta di trattamento, la dose totale di Dysport somministrata non deve superare le 15 U/kg per l'iniezione unilaterale o le 30 U/kg per l'iniezione bilaterale negli arti inferiori. Non deve essere superata la dose massima di 500 U per gamba. Inoltre, la dose totale di Dysport per seduta di trattamento non deve superare le 1000 U o 30 U/kg, a seconda di quale valore sia più basso. La dose totale somministrata deve essere ripartita tra i muscoli spastici interessati degli arti inferiori. Se possibile, la dose deve essere ripartita in più di un sito di iniezione per ogni muscolo. Non si devono somministrare più di 0,5 ml di Dysport per sito di iniezione. I dosaggi raccomandati sono riportati nella seguente tabella. Durante il trattamento concomitante dell'arto superiore e inferiore è necessario seguire particolari indicazioni di dosaggio (cfr. «Trattamento concomitante di una spasticità focale dell'arto superiore e di una deformità dinamica del piede equino a causa di spasticità in pazienti a partire dai 2 anni di età»).

Somministrazione dell'iniezione

Per il trattamento della deformità dinamica del piede equino dovuta alla spasticità nei bambini, Dysport viene ricostituito in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per ottenere una soluzione contenente 100 unità per ml, 200 unità per ml o 500 unità per ml. Dysport viene somministrato per iniezione intramuscolare come descritto sopra.

Sebbene i siti di iniezione effettivi possano essere determinati mediante palpazione, si raccomanda di usare una tecnica di supporto all'iniezione, ad es. elettromiografia, elettrostimolazione o ecografia, per identificare le sedi di iniezione.

Durata dell'utilizzo

Il trattamento con Dysport deve essere ripetuto quando l'effetto dell'iniezione precedente si è attenuato, ma non prima di 12 settimane dopo la precedente iniezione. La maggior parte dei pazienti negli studi clinici è stata sottoposta a un nuovo trattamento dopo circa 16-22 settimane, ma in alcuni pazienti l'effetto è durato più a lungo, fino a 28 settimane. A seconda dell'entità e del tipo di spasticità al momento della nuova iniezione, può essere necessario cambiare la dose di Dysport e i muscoli bersaglio.

Trattamento concomitante di una spasticità focale dell'arto superiore e di una deformità dinamica del piede equino a causa della spasticità in bambini a partire dai 2 anni di età

Se è necessario un trattamento concomitante degli arti superiori e inferiori nei pazienti a partire dai 2 anni di età, la posologia viene determinata in base alla rispettiva indicazione, ovvero trattamento della spasticità focale degli arti superiori o della deformità dinamica del piede equino degli arti inferiori nei bambini a parti dai 2 anni di età.

La dose totale di Dysport iniettata non deve superare 30 unità/kg per seduta di trattamento (o 1000 unità, a seconda di quale valore sia più basso).

Il trattamento concomitante degli arti superiori e inferiori dovrebbe essere ripetuto quando l'efficacia dell'iniezione precedente è diminuita, ma non prima di 12-16 settimane dalla precedente iniezione.

Il momento ottimale per un trattamento successivo dipende dal progresso individuale e dalla risposta alla terapia. A seconda dell'entità e del tipo di spasticità al momento della nuova iniezione, può essere necessario cambiare la dose di Dysport e i muscoli bersaglio.

e) Iperidrosi ascellare

Posologia

La dose raccomandata negli adulti è di 100 U di Dysport per ascella.

Somministrazione dell'iniezione

L'area di iniezione deve essere determinata preventivamente con un test amido-iodio. Entrambe le ascelle devono essere lavate e disinfettate. Poi si somministrano in 10 siti diversi iniezioni intradermiche da 10 U di Dysport ciascuna.

Durata dell'utilizzo

L'effetto terapeutico massimo può essere atteso entro 2 settimane dall'iniezione. Nella maggior parte dei pazienti, la dose raccomandata riduce sufficientemente l'ipersudorazione ascellare per circa 48 settimane.

La somministrazione di ulteriori iniezioni deve essere valutata individualmente quando la secrezione di sudore del paziente torna a livelli inaccettabili, ma non più spesso di ogni 12 settimane. Vi sono indicazioni che in caso di trattamento ripetuto gli intervalli di iniezione tendano a diventare più lunghi.

f) Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore

Posologia

La dose raccomandata è di 600 U. In caso di risposta insufficiente, per esempio in pazienti che presentano una forma grave della malattia, può essere usata una dose di 800 U.

Dysport dovrebbe essere somministrato a pazienti che eseguono regolarmente cateterizzazione intermittente pulita.

La dose totale somministrata deve essere suddivisa in 30 iniezioni intradetrusoriali distribuite uniformemente su tutto il muscolo detrusore, evitando il trigono. Dysport è iniettato tramite cistoscopio flessibile o rigido. Ciascuna iniezione deve essere effettuata a una profondità di circa 2 mm con rilascio di 0,5 ml in ciascun sito. Per l'iniezione finale, è necessario iniettare circa 0,5 ml di soluzione fisiologica sterile di cloruro di sodio per garantire che venga erogata l'intera dose.

Somministrazione dell'iniezione

Quando si tratta l'incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore, Dysport viene ricostituito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per produrre una soluzione da 15 ml contenente 600 U o 800 U.

Dysport viene somministrato mediante iniezione intradetrusoriale come descritto sopra.

La profilassi antibiotica deve essere iniziata almeno 3 giorni prima della somministrazione di Dysport e continuata per almeno 3 giorni dopo la somministrazione di Dysport. I medicamenti con effetti anticoagulanti devono essere sospesi almeno 3 giorni prima della somministrazione di Dysport e assunti nuovamente solamente il giorno successivo alla somministrazione. Se indicato da un punto di vista medico, è possibile somministrare eparine a basso peso molecolare 24 ore prima della somministrazione di Dysport. Prima dell'iniezione, è possibile somministrare un'anestesia locale a livello uretrale o un gel lubrificante per facilitare l'inserimento del cistoscopio. Se necessario, può essere utilizzata anche un'instillazione intravescicale di anestetico diluito (con o senza sedazione) o un'anestesia generale. Se viene eseguita un'instillazione di anestetico locale, la soluzione di anestetico locale deve essere drenata, quindi la vescica deve essere risciacquata con soluzione di cloruro di sodio e drenata nuovamente prima di continuare con la procedura di iniezione intradetrusoriale.

Prima dell'iniezione, la vescica deve essere instillata con una quantità sufficiente di soluzione di cloruro di sodio per ottenere un'adeguata visualizzazione per l'esecuzione delle iniezioni.

Dopo la somministrazione di tutte le 30 iniezioni intradetrusoriali, la soluzione di cloruro di sodio utilizzata per visualizzare la parete vescicale deve essere drenata. Il paziente deve essere mantenuto in osservazione per almeno 30 minuti dopo l'iniezione.

Durata dell'utilizzo

Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro 2 settimane dal trattamento. Il trattamento con Dysport deve essere ripetuto quando l'effetto dell'iniezione precedente è diminuito, ma non prima di 12 settimane dall'iniezione precedente. Il tempo mediano al ritrattamento nei pazienti trattati con Dysport era compreso tra 39 e 47 settimane, sebbene sia possibile una risposta più prolungata, visto che oltre il 40% dei pazienti non era stato ritrattato dopo 48 settimane.

Ipersensibilità dimostrata a uno dei componenti.

Infezioni del tratto urinario al momento del trattamento dell'incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore.

Il dosaggio e la frequenza di utilizzo raccomandati di Dysport non devono essere superati (cfr. «Posologia/impiego»).

Occorre fare presente ai pazienti che devono informare gli altri medici curanti della terapia con Dysport.

Sono stati riportati effetti collaterali associati alla diffusione degli effetti della tossina in zone distanti dal sito di iniezione (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio di insorgenza di tali effetti collaterali potrebbe essere ridotto utilizzando la dose minima efficace e non superando la dose raccomandata.

Un'eccessiva debolezza muscolare può insorgere anche a dosi terapeutiche. In alcuni casi sono stati osservati anche disfagia, polmonite e/o stati di marcata debolezza, che in casi molto rari hanno avuto esito fatale. Si deve prestare attenzione quando il muscolo mirato mostra eccessiva debolezza o atrofia.

Il rischio di effetti collaterali è più elevato

• nei pazienti con malattie di base neurologiche come disturbi della deglutizione e della respirazione (in particolare nei pazienti con disfagia o aspirazione all'anamnesi);
• in presenza di segni subclinici o clinici di notevole compromissione della trasmissione neuromuscolare (ad es. miastenia gravis).

I pazienti affetti da queste patologie possono avere una maggiore sensibilità alla tossina botulinica, e questo può portare a un aumento degli effetti collaterali (ad es. eccessiva debolezza muscolare). In particolare, nei pazienti con disturbi preesistenti della deglutizione e della respirazione sussiste il rischio che tali disturbi peggiorino in seguito alla diffusione della tossina nei muscoli interessati. In questi pazienti il rischio di aspirazione è più elevato.

Nei pazienti con queste malattie di base, pertanto, Dysport deve essere impiegato solo sotto la supervisione di uno specialista e sotto stretto monitoraggio, e solo se i benefici del trattamento attesi sono superiori ai rischi.

I pazienti o coloro che se ne occupano devono essere istruiti a richiedere assistenza medica immediata in caso di insorgenza di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

Si raccomanda prudenza quando si trattano pazienti adulti, e soprattutto anziani, affetti da spasticità focale degli arti inferiori, perché potrebbero essere più a rischio di cadute. Negli studi clinici controllati con placebo in cui sono stati trattati pazienti affetti da spasticità focale degli arti inferiori, sono state riportate cadute rispettivamente nel 6,3% e nel 3,7% dei pazienti del gruppo Dysport ovvero del gruppo placebo.

Secchezza oculare è stata segnalata con l'uso di Dysport nel trattamento delle rughe glabellari, delle rughe cantali laterali, del blefarospasmo e dello spasmo emifacciale (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»). Con l'uso di tossine botuliniche, incluso Dysport, possono verificarsi ridotta produzione di lacrime, ridotto frequenza del battito di ciglia e disturbi della cornea.

Nel trattamento di una spasticità nei bambini, Dysport deve essere impiegato solo a partire dai 2 anni di età.

La formazione di anticorpi contro la tossina botulinica è stata osservata raramente nei pazienti trattati con Dysport. Clinicamente, la presenza di anticorpi neutralizzanti può essere riconosciuta da una significativa riduzione dell'efficacia della terapia e/o dalla necessità di incrementare continuamente la dose. Poiché il rischio che si formino anticorpi aumenta a dosi più elevate e con intervalli di somministrazione più brevi, si deve usare la dose minima efficace a intervalli per quanto possibile ampi.

Come tutte le iniezioni intramuscolari, Dysport deve essere impiegato solo in caso di assoluta necessità nei pazienti con disturbi della coagulazione o con infezione o infiammazione nel sito di iniezione prescelto.

In merito al trattamento dell'iperattività detrusoriale neurogena, sono stati inclusi negli studi solo pazienti con lesioni del midollo spinale e pazienti con sclerosi multipla.

Può verificarsi disreflessia autonomica associata alla procedura di trattamento per l'iperattività neurogena del detrusore. Potrebbe essere necessaria una pronta assistenza medica.

Ogni flaconcino di Dysport deve essere usato per un unico paziente e per un solo trattamento. I residui di Dysport non utilizzati devono essere smaltiti come descritto in «Indicazioni per la manipolazione» - «Altre indicazioni». Devono essere osservate misure precauzionali specifiche per la preparazione e la somministrazione del prodotto e per l'inattivazione e lo smaltimento della soluzione iniettabile non utilizzata (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» - «Altre indicazioni»).

Dysport contiene una piccola quantità di albumina umana, prodotta da pool di plasma umano. Le donazioni di plasma provengono esclusivamente da centri trasfusionali omologati e da donatori volontari, sia pagati sia non pagati. Tutto il plasma donato utilizzato per la produzione di albumina è negativo per HBsAg, anti-HCV e anti-HIV e non presenta livelli di GPT patologicamente elevati. Tuttavia, il rischio di trasmissione di infezioni virali in seguito all'uso di sangue umano o emoderivati non può essere escluso con assoluta certezza.

L'effetto della tossina botulinica può essere potenziato da medicamenti che compromettono direttamente o indirettamente la trasmissione neuromuscolare (tra cui aminoglicosidi; miorilassanti; bloccanti non depolarizzanti di tipo curarico). Tali medicamenti devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con tossina botulinica. Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni con questi o altri medicamenti.

Gravidanza

Non esistono studi controllati nell'uomo sull'utilizzo della tossina botulinica A durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale, tranne che a dosi elevate che causano tossicità materna (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se esistano rischi potenziali per l'uomo. Dysport non deve essere impiegato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se una paziente resta incinta durante il trattamento, deve essere informata dei potenziali rischi.

Allattamento

Non è noto se la tossina botulinica A passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi in merito negli animali. L'impiego della tossina botulinica A durante l'allattamento è sconsigliato.

Fertilità

Non ci sono dati clinici che esaminino l'effetto di Dysport sulla fertilità. Non c'è evidenza di un effetto diretto di Dysport sulla fertilità negli studi su animali (cfr. «Dati preclinici»).

La tossina botulinica A può causare effetti indesiderati quali stanchezza, indebolimento della muscolatura, ptosi e/o disturbi visivi che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Possono insorgere effetti indesiderati dovuti a iniezioni somministrate troppo in profondità o in posizione errata che possono portare a una paralisi transitoria dei gruppi muscolari vicini.

Le indicazioni relative alla frequenza si basano sulle seguenti definizioni:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tutte le indicazioni

Durante gli studi clinici sono insorti effetti indesiderati in circa il 25% dei pazienti trattati con Dysport.

In tutte le indicazioni è stata riportata debolezza muscolare locale: questo rispecchia il meccanismo d'azione della tossina.

Dopo il trattamento con la tossina botulinica A sono state segnalate astenia, stanchezza e malattia simil-influenzali.

Come per tutti i medicamenti iniettabili, sono state riportate anche reazioni in sede di iniezione, tra cui lividi e dolore.

Inoltre, nelle varie indicazioni sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati specifici.

a) Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie focali associate

Patologie del sistema nervoso:

Comune: paresi facciale

Non comune: paralisi del VII nervo cranico

Patologie dell'occhio:

Molto comune: ptosi (11%)

Comune: visione doppia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, edema palpebrale

Raro: entropion, oftalmoplegia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: affaticamento, astenia

b) Torcicollo spasmodico

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea, sensazione di vertigine, paresi facciale

Patologie dell'occhio:

Comune: visione offuscata, riduzione dell'acuità visiva

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: disfonia, dispnea

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: disfagia (17%), bocca secca (16%)

Non comune: nausea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: debolezza muscolare (19%)

Comune: dolore cervicale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore a un arto, rigidità muscoloscheletrica

Non comune: atrofia muscolare, patologia della mascella

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: stanchezza (13%)

Anche con altri preparati di tossina botulinica sono state osservate disfagie che in casi isolati sono state associate ad aspirazione. La disfagia sembra essere dose-dipendente e insorge più frequentemente dopo l'iniezione nel muscolo sternocleidomastoideo. Può essere necessario consumare cibi morbidi fino alla risoluzione dei sintomi. In alcuni casi possono essere necessarie altre misure (ad es. alimentazione mediante sonda gastrica).

c) Spasticità negli adulti

Spasticità focale degli arti superiori

Patologie gastrointestinali:

Non comune: disfagia*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: reazioni in sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, gonfiore ecc.), astenia, stanchezza, malattia simil-influenzale

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura:

Comune: caduta**

* La frequenza della disfagia è stata ricavata dai dati aggregati degli studi in aperto. Negli studi in doppio cieco sull'indicazione «Spasticità degli arti superiori negli adulti» non è stata osservata disfagia.

** Incidenza di cadute: 2,0% nei soggetti trattati con Dysport, 2,2% nei soggetti trattati con placebo.

Spasticità focale degli arti inferiori

Patologie gastrointestinali:

Comune: disfagia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: debolezza muscolare, mialgia

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:

Comune: caduta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: astenia, stanchezza, malattia simil-influenzale, reazioni in sede di iniezione (dolore, lividi, eruzione cutanea, prurito)

In caso di trattamento concomitante degli arti superiori e inferiori con una dose totale di Dysport fino a 1500 U non sono stati osservati ulteriori elementi rilevanti per la sicurezza oltre a quelli attesi in caso di trattamento separato dei muscoli degli arti superiori o inferiori.

d) Spasticità negli adolescenti e nei bambini

Spasticità focale degli arti superiori (a partire dai 2 anni di età)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico et del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare, dolori agli arti

Non comune: mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malattia simil-influenzale, astenia, stanchezza, lividura in sede di iniezione

Non comune: eczema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione

Spasticità focale degli arti inferiori (a partire dai 2 anni di età)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie:

Comune: incontinenza urinaria

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:

Comune: caduta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: malattia simil-influenzale, reazioni in sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, lividi ecc.), alterazione dell'andatura, stanchezza

Non comune: astenia

Trattamento concomitante di una spasticità focale dell'arto superiore e di una deformità dinamica del piede equino a causa della spasticità in bambini a partire dai 2 anni di età

Durante il trattamento concomitante delle estremità superiori e inferiori con dosi fino a 30 unità/kg o 1000 unità come dose totale, a seconda di quale valore sia più basso, non sono emerse informazioni rilevanti per la sicurezza, oltre a quelle attese nel trattamento separato delle estremità superiori o inferiori.

e) Iperidrosi ascellare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: sudorazione compensatoria, prurito

f) Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: infezione delle vie urinarie* (16%)

Comune: batteriuria

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: ipoestesia

Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie:

Comune: ematuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Comune: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: stanchezza, malattia simil-influenzale

* Negli studi pivotali in doppio cieco controllati con placebo, nelle prime 12 settimane di trattamento, sono state riportate infezioni delle vie urinarie nel 15,8% dei pazienti trattati con Dysport e nel 17,4% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Il profilo degli effetti collaterali riferito al titolare dell'omologazione dopo l'introduzione sul mercato riflette la farmacologia del prodotto ed è in linea con il profilo osservato durante gli studi clinici.

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: reazioni di ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso:

Non nota: ipoestesia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non nota: atrofia muscolare

In casi molto rari sono stati riportati effetti collaterali associati alla diffusione degli effetti della tossina in zone distanti dal sito di iniezione (eccessiva debolezza muscolare, disfagia, polmonite da aspirazione talvolta fatale).

Occasionalmente, dopo l'impiego di Dysport è stato riportato arrossamento cutaneo. Dopo il trattamento con Dysport sono state segnalate molto raramente atrofie muscolari nevralgiche.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Segni e sintomi

Il sovradosaggio può causare una pronunciata paralisi neuromuscolare in zone distanti dal sito di iniezione. In questi casi, vi è un maggior rischio che la neurotossina arrivi nel circolo sanguigno e causi complicanze simili a quelle conseguenti all'intossicazione orale da botulino (ad es. disfagia e disfonia). Spesso, i sintomi del sovradosaggio non insorgono subito dopo l'iniezione. A causa della lunga durata d'azione della tossina botulinica, in caso di sovradosaggio il paziente deve essere sottoposto per diverse settimane a un monitoraggio medico dei sintomi di diffusione della tossina o di paralisi o di eccessiva debolezza muscolare. Queste misure possono essere necessarie anche in caso di contatto accidentale (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») o assunzione orale.

Trattamento

Si raccomandano misure generali di supporto. Eventualmente può essere necessario il ricovero in ospedale e, in caso di paralisi dei muscoli respiratori, la respirazione artificiale.

Codice ATC

Gruppo farmacoterapeutico: altri miorilassanti ad azione periferica, codice ATC: M03AX01.

Gruppo farmacoterapeutico: antidrotici, codice ATC: D11AA.

Meccanismo d'azione

La tossina botulinica A blocca selettivamente la trasmissione a livello delle terminazioni nervose colinergiche attraverso l'inibizione del rilascio di acetilcolina. La denervazione chimica determina una paralisi flaccida nel muscolo scheletrico, ipoidrosi o anidrosi nelle ghiandole sudoripare eccrine e atonia nella muscolatura liscia con innervazione parasimpatica.

La trasmissione degli impulsi viene ripristinata mediante la formazione di nuove terminazioni nervose e placche motrici. Questo processo di rigenerazione comincia circa 8 settimane dopo la somministrazione della tossina. Le strutture funzionali di nuova formazione sono in parte anatomicamente differenti da quelle precedenti.

Dopo l'iniezione intradetrusoriale per il trattamento dell'iperattività neurogena del detrusore, la tossina agisce sulle vie efferenti dell'attività detrusoriale attraverso l'inibizione del rilascio di acetilcolina. Inoltre, la tossina può inibire i neurotrasmettitori afferenti e le vie sensoriali.

Dopo l'iniezione ripetuta di Dysport non sono stati osservati sperimentalmente effetti tossici cronici.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Spasticità in pazienti adulti

In uno studio di determinazione della dose, 82 pazienti con spasticità del braccio a seguito di ictus sono stati trattati con placebo o con 500, 1000 o 1500 U di Dysport. Come endpoint primario dello studio è stato possibile dimostrare per tutti e 3 i dosaggi una significativa riduzione della spasticità dopo 4 settimane in almeno 1 delle articolazioni del gomito, della mano o delle dita esaminate, sulla base della scala di Ashworth modificata (modified Ashworth scale, MAS) in 6 livelli: ad esempio, il 90,9% dei pazienti trattati con 1000 U di Dysport ha ottenuto una riduzione di 1-4 livelli nella MAS (p = 0,001, che in alcuni casi è durata fino a 16 settimane. Nel gruppo placebo, solo il 68,4% dei pazienti ha mostrato una riduzione di 1 o al massimo 2 livelli. Negli endpoint secondari dello studio – come il range di movimento attivo e passivo, la valutazione soggettiva della funzionalità e le scale del dolore – i pazienti trattati con Dysport hanno mostrato risultati superiori. Nel corso dello studio non sono state riscontrate anomalie nelle prove di deglutizione per il monitoraggio dei disturbi neurogeni della deglutizione. La dose da 1000 U di Dysport ha mostrato il miglior rapporto rischio-beneficio. Questi risultati sono stati confermati in un successivo studio controllato con placebo con disegno e metodi paragonabili condotto su 59 pazienti con 1000 U di Dysport. La buona efficacia in termini di range di movimento, aspetti infermieristici, capacità funzionali e dolore – anche con iniezioni ripetute di massimo 1000 U di Dysport – è stata dimostrata in uno studio in aperto con 51 pazienti. La sicurezza dei 3 cicli di trattamento della durata massima di 1 anno è stata valutata positivamente grazie al basso numero e al tipo di eventi avversi.

L'efficacia e la sicurezza di Dysport nel trattamento della spasticità degli arti superiori sono state valutate anche nello studio «Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury». Nello studio sono stati arruolati 238 pazienti (159 Dysport e 79 placebo) con spasticità degli arti superiori. Nello studio, la spasticità era dovuta a ictus nel 90,3% dei soggetti e a una lesione cerebrale traumatica nel 9,7% dei soggetti. Il numero di soggetti con spasticità dovuta a una lesione cerebrale traumatica non ha permesso un'analisi statistica significativa.

La variabile di efficacia primaria era il tono muscolare del gruppo muscolare bersaglio primario (Primary Targeted Muscle Group, PTMG) alla settimana 4, misurato utilizzando la MAS, e il primo endpoint secondario era la valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) della risposta al trattamento. Di seguito sono riportati i risultati principali alla 4^a e alla 12^a settimana:

Gli effetti del trattamento sulla limitazione funzionale sono stati valutati utilizzando la Disability Assessment Scale (DAS). Di seguito sono riportati i valori DAS dei responder per il target effettivo del trattamento (popolazione intent to treat [ITT]):

Sia con 500 U sia con 1000 U sono stati ottenuti miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo dell'angolo e del grado della spasticità, valutati mediante scala di Tardieu (TS) alla 4^a settimana in tutti i gruppi muscolari (flessori delle dita, del polso o del gomito). Anche alla 12^a settimana la riduzione del grado di spasticità è stata significativa con 1000 U rispetto al placebo per tutti i gruppi muscolari.

1000 U di Dysport hanno portato alla 4^a settimana a un miglioramento statisticamente significativo del range di movimento attivo (active range of motion, AROM) con differenze clinicamente significative per i muscoli del gomito (+18,3 gradi), del polso (+35,2 gradi) e delle dita (+11,8 gradi), mentre nel gruppo placebo non è stato osservato alcun miglioramento. Con 500 U di Dysport è stato osservato un beneficio paragonabile sul range di movimento attivo dei muscoli delle dita.

I miglioramenti in termini di facilitazione dell'applicazione di una stecca da parte del soggetto sono stati significativamente superiori dopo 4 e 12 settimane nei gruppi di trattamento con 500 U e 1000 U rispetto al gruppo placebo.

In un successivo studio di estensione in aperto, il trattamento è stato ripetuto in base alle esigenze cliniche dopo almeno 12 settimane. In caso di iniezione anche nei muscoli della spalla erano consentiti dosaggi superiori a 1000 U e fino a 1500 U. I pazienti con concomitante spasticità degli arti inferiori potevano ricevere iniezioni di 500 U di Dysport negli arti inferiori colpiti in aggiunta all'iniezione di 1000 U negli arti superiori, per una dose massima di 1500 U.

In seguito a somministrazione ripetuta, l'efficacia di Dysport si è mantenuta per un massimo di 1 anno. La valutazione si è basata sulla MAS (come dimostrato dai tassi di responder compresi tra il 75% e l'80% nello studio in aperto rispetto al 75% nello studio controllato con placebo) e sulla PGA per l'iniezione nei muscoli degli arti superiori. L'efficacia di Dysport è stata mantenuta o è migliorata anche in termini di funzione passiva (DAS), spasticità (TS), AROM e facilitazione dell'applicazione di una stecca.

L'efficacia e la sicurezza di Dysport nel trattamento della spasticità degli arti inferiori sono state valutate in uno studio cardine randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. Nello studio sono stati arruolati 385 pazienti (255 trattati con Dysport e 130 con placebo) con spasticità degli arti inferiori conseguente a ictus o lesione cerebrale. L'endpoint primario era il valore calcolato per la caviglia nella MAS.

Il volume totale di 7,5 ml di Dysport 1000 U (n=125), Dysport 1500 U (n=128) o placebo (n=128) è stato ripartito tra il gastrocnemio, il soleo e almeno un altro muscolo degli arti inferiori in base all'inquadramento clinico.

Nella valutazione della caviglia a ginocchio esteso (tutti i flessori plantari coinvolti) mediante MAS è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo per il dosaggio da 1500 U. Nella valutazione della caviglia a ginocchio flesso (tutti i flessori plantari coinvolti eccetto il gastrocnemio) mediante MAS è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo sia per il dosaggio da 1000 U sia per quello da 1500 U.

Un miglioramento della spasticità della caviglia è stato riscontrato anche utilizzando la TS, con miglioramenti significativi della gravità della spasticità osservati sia con il dosaggio da 1000 U sia con quello da 1500 U. Inoltre, il trattamento con Dysport è stato associato, in entrambi i dosaggi, con un miglioramento clinico statisticamente significativo sulla base del punteggio della PGA.

Nel sottogruppo di pazienti con spasticità focale degli arti inferiori conseguente a trauma cranico non è stato possibile dimostrare un effetto statisticamente significativo rispetto al placebo.

Al termine dello studio, 345 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto, in cui i successivi trattamenti con Dysport 1000 U o 1500 U sono stati somministrati in base alle esigenze cliniche. I pazienti con concomitante spasticità degli arti superiori potevano ricevere iniezioni di 500 U di Dysport negli arti superiori colpiti in aggiunta all'iniezione di 1000 U negli arti inferiori, per una dose massima di 1500 U. I risultati positivi in termini di parametri di efficacia (MAS, PGA, TS), rilevati negli arti inferiori dopo 4 settimane di trattamento in doppio cieco con Dysport, sono migliorati continuamente nel corso del successivo trattamento. Dopo il trattamento singolo nello studio in doppio cieco non erano insorti miglioramenti nella velocità di deambulazione, che sono stati invece osservati dopo i trattamenti successivi.

Spasticità negli adolescenti e nei bambini a partire dai due anni di età

L'efficacia e la sicurezza di Dysport nel trattamento della spasticità dell'arto superiore nei bambini a partire dai due anni di età sono state esaminate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato. In questo studio sono state confrontate dosi di 8 unità/kg e 16 unità/kg nell'arto superiore selezionato con un gruppo di controllo a basso dosaggio di 2 unità/kg.

Complessivamente, nello studio sono stati randomizzati 212 pazienti a partire dai due anni di età (sia pretrattati con tossina botulinica sia non pretrattati) con spasticità degli arti superiori a causa di paralisi cerebrale (MAS ≥2 nella PTMG).

Dopo il primo trattamento potevano essere effettuate fino a 3 ulteriori sedute di trattamento con Dysport, utilizzando dosi pianificate di 8 unità/kg o 16 unità/kg, con il medico sperimentatore che poteva decidere di aumentare o diminuire la dose (senza però superare le 16 unità/kg).

La dose totale di Dysport è stata iniettata intramuscolarmente nei muscoli coinvolti dell'arto superiore, che comprendevano il gruppo muscolare primario bersaglio (primary targeted muscle group (PTMG)) dei flessori del gomito o dei flessori del polso, oltre ad altri muscoli degli arti superiori in base al quadro clinico. In un singolo sito di iniezione non dovevano essere somministrati più di 0,5 ml. Tuttavia era consentita più di un sito di iniezione per muscolo.

La stimolazione elettrica e/o l'ecografia sono state utilizzate per assistere nella localizzazione dei siti di iniezione nel muscolo.

Il punto finale primario per l'efficacia è stata la variazione media della scala di Ashworth modificata (MAS) nella PTMG alla settimana 6 rispetto al basale. È stato raggiunto anche il principale endpoint secondario di efficacia della valutazione globale media del medico (Physician Global Assessment (PGA)) alla settimana 6.

Variazione della MAS rispetto al basale nelle settimane 6 e 16 nella PTMG durante il primo ciclo di trattamento (gruppo randomizzato)

Anche il punto finale secondario è stato raggiunto. Nel primo ciclo di trattamento la maggior parte dei pazienti trattati con Dysport ha ricevuto una successiva seduta di trattamento dopo 28 settimane (62,3% nel gruppo trattato con Dysport 8 unità/kg e 61,4% nel gruppo trattato con Dysport 16 unità/kg). Più del 24% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non ha richiesto un ulteriore trattamento fino alla settimana 34.

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (Y-55-52120-141) è stato condotto su bambini con deformità dinamica del piede equino a seguito di paralisi cerebrale. Complessivamente sono stati arruolati 235 pazienti (sia pretrattati con tossina botulinica sia non pretrattati) con punteggio pari o superiore a 2 nella MAS, che hanno ricevuto 10 U di Dysport/kg/gamba, 15 U di Dysport/kg/gamba o placebo. Il 41% dei pazienti è stato trattato bilateralmente, con una dose totale di Dysport di 20 U/kg o 30 U/kg. La prima variabile di efficacia secondaria erano i valori medi per la valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) alla 4^a settimana. La variabile di efficacia secondaria era il valore medio per la PGA alla settimana 4. Dopo il trattamento, i pazienti sono stati seguiti per almeno 12 settimane fino a un massimo di 28 settimane. Al termine dello studio, ai pazienti è stato proposto di entrare in uno studio di estensione in aperto (Y-55-52120-147).

Variazione nella MAS alla 4^a e alla 12^a settimana rispetto al basale e PGA alla 4^a e alla 12^a settimana (popolazione ITT)

Iperidrosi

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco, un totale di 152 pazienti con iperidrosi ascellare ha ricevuto 200 U di Dysport o placebo per via intradermica in una delle ascelle. L'endpoint primario dello studio era la riduzione della quantità di sudore misurata gravimetricamente. 2 settimane dopo l'iniezione di Dysport, il valore iniziale di 192 ± 136 mg di sudore al minuto era sceso a 24 ± 27 mg al minuto. Due settimane dopo il primo trattamento, nelle ascelle precedentemente trattate con placebo sono state iniettate 100 U di Dysport; dopo altre 2 settimane, in queste ascelle è stata misurata una produzione di sudore di 32 ± 39 mg/min (p < 0,001). Anche dopo 24 settimane, la quantità di sudore era ancora molto al di sotto del valore iniziale (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Poiché non sono insorti effetti collaterali inattesi, il rapporto rischio-beneficio di entrambi i dosaggi è stato valutato positivamente.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore

Sono stati condotti due studi clinici pivotali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici in pazienti con incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore (sono stati inclusi solo pazienti con lesioni del midollo spinale e pazienti con sclerosi multipla). Tutti i pazienti stavano già effettuando cateterismo, per svuotare regolarmente la vescica, e non erano adeguatamente trattati con terapie orali. In relazione a un precedente trattamento intradetrusoriale, i pazienti erano naive o erano stati trattati con tossina botulinica. Nei due studi, un totale di 485 pazienti con lesione del midollo spinale (n=341) o pazienti con sclerosi multipla (n=144) sono stati randomizzati a ricevere Dysport 600 U (n=162), Dysport 800 U (n=161) o placebo (n=162). Il trattamento è stato somministrato per via cistoscopica tramite 30 iniezioni intradetrusoriali distribuite uniformemente, evitando il trigono. Dopo il trattamento iniziale, i pazienti potevano ricevere ulteriori trattamenti con Dysport 600 U o Dysport 800 U se soddisfacevano i criteri di ritrattamento.

L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 6 negli episodi settimanali di incontinenza urinaria. Gli endpoint secondari includevano la proporzione di pazienti alla settimana 6 senza episodi di incontinenza urinaria (riduzione del 100%), la variazione dal basale alla settimana 6 del volume per minzione, vari parametri urodinamici (cistometria di riempimento), la qualità della vita riferita dai pazienti in relazione all'incontinenza (I-QOL– Urinary Incontinence Quality of Life Scale; include evitamento e comportamenti elusivi, impatto psicosociale e imbarazzo sociale) e la valutazione globale della risposta al trattamento.

I risultati degli studi pivotali aggregati sono presentati nella tabella seguente:

Endpoint primari e secondari negli studi pivotali aggregati (popolazione randomizzata)

Miglioramenti significativi rispetto al placebo nei cambiamenti rispetto al basale sono stati osservati nei due gruppi Dysport anche per il volume per minzione (variazione della media LS alla settimana 6 di 85,1 ml nel caso di Dysport 600 U, 98,1 ml nel caso di Dysport 800 U rispetto a -5,9 ml nel caso del placebo; p < 0,0001 per entrambi i dosaggi di Dysport) e il parametro urodinamico della compliance del detrusore (variazione della media LS alla settimana 6 di 29,3 ml/cmH₂O nel caso di Dysport 600 U, 28,6 ml/cmH₂O nel caso di Dysport 800 U rispetto a 2,8 ml/cmH₂O nel caso del placebo; rispettivamente p = 0,0039 e p = 0,0049). Oltre alla valutazione della qualità della vita mediante il questionario specifico per l'incontinenza urinaria I-QOL, la valutazione globale da parte del paziente della risposta al trattamento, misurata dalla scala di valutazione a 7 punti (da «molto migliore» a «molto peggiore»), ha mostrato una risposta significativamente migliore dopo il trattamento con Dysport rispetto al placebo.

Un ulteriore beneficio è stato riscontrato con Dysport 800 U rispetto a Dysport 600 U nei pazienti con una incontinenza urinaria maggiore al basale o una maggiore pressione detrusoriale massima al basale.

Per tutti gli endpoint di efficacia, i pazienti hanno avuto una risposta coerente al ritrattamento con Dysport; ci sono stati 426, 217 e 76 soggetti che hanno ricevuto almeno 1, 2 o 3 trattamenti con Dysport. La diminuzione media degli episodi di incontinenza urinaria settimanali alla settimana 6 durante i cicli con Dysport è stata da -21,2 a -22,3 per Dysport 600 U e da -21,3 a -23,7 per Dysport 800 U.

Il tempo mediano al ritrattamento era compreso tra 39 e 47 settimane dopo il trattamento iniziale con Dysport, sebbene oltre il 40% dei soggetti non fosse stato ritrattato dopo 48 settimane.

Assorbimento

La neurotossina è ampiamente assorbita dal tratto gastrointestinale e dal tessuto muscolare.

Distribuzione

L'assorbimento nelle terminazioni nervose colinergiche avviene attraverso recettori specifici nella membrana plasmatica. Nei neuroni motori la neurotossina è trasportata all'interno dell'assone in direzione retrograda. Nel soma dei motoneuroni nel midollo spinale è stato rilevato materiale marcato radioattivamente senza attività funzionale. Nelle fibre nervose sensitive non è stata riscontrata la presenza di tossina. La neurotossina non attraversa la barriera ematoencefalica.

In seguito a iniezione terapeutica, gli effetti farmacologici e gli effetti collaterali si manifestano dopo un periodo di latenza di 2-7 giorni e possono durare da 8 settimane a 8 mesi. La neurotossina si diffonde dal sito di iniezione nei tessuti vicini. L'entità della diffusione dipende da fattori anatomici (aponeurosi e fasce costituiscono una barriera meccanica), dal volume di iniezione e dalla dose. Maggiore è il volume di iniezione e la dose, più sono pronunciati e frequenti gli effetti indesiderati.

Metabolismo

Non sono disponibili studi sul metabolismo e sull'escrezione.

Eliminazione

Si ritiene che la tossina botulinica venga degradata mediante proteolisi extracellulare e intracellulare e che gli aminoacidi entrino nel pool di aminoacidi endogeno.

Gli effetti osservati negli studi non clinici di tossicità per la riproduzione, giovanile e cronica erano limitati a un'alterazione dei muscoli striati trattati associata al meccanismo d'azione della tossina botulinica A.

Tossicità per somministrazione singola e ripetuta

In studi di tossicità a dose singola in cui la tossina botulinica A è stata applicata al muscolo detrusore, il valore NOAEL è stato definito a 67 U/kg nei ratti e 40 U/kg nelle scimmie. Per una dose umana di 800 U calcolata su un peso corporeo di 60 kg (13,3 U/kg), il margine di sicurezza rispetto ai NOAEL dei ratti e delle scimmie è rispettivamente di 5 e 3 volte. Non sono stati trovati riscontri correlati alla tossina di Clostridium botulinum di tipo A nella vescica di entrambe le specie, a nessuna delle dosi testate. A dosi superiori ai NOAEL, in entrambe le specie sono stati riportati perdita di peso corporeo, diminuzione dell'attività e segni di stress respiratorio. Questi sintomi sono i classici segni di tossicità sistemica osservata anche in studi non clinici condotti per valutare la sicurezza della tossina di Clostridium botulinum di tipo A nei muscoli striati.

Uno studio di tossicità cronica nei ratti con dosi fino a 40 U/kg applicate al muscolo striato non ha evidenziato segni di tossicità sistemica.

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono stati condotti studi con Dysport.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione su ratti e conigli gravidi con somministrazione intramuscolare nel muscolo striato di 79 U/kg e 42 U/kg al giorno di tossina botulinica A non hanno mostrato alcuna tossicità embrionale/fetale. A dosi più elevate è stata osservata in entrambe le specie una grave tossicità materna, associata ad assenza di annidamento nei ratti. La tossina botulinica A non ha mostrato proprietà teratogene, né nei ratti né nei conigli; non sono stati osservati effetti neppure negli studi pre e post-natali sulla generazione F1 nei ratti. La fertilità negli animali di sesso maschile e femminile era ridotta, a causa di una compromissione dell'accoppiamento secondaria alla paralisi muscolare che si osserva con dosaggi elevati.

In uno studio di tossicità su ratti giovani, in cui è stata iniettata nel muscolo striato tossina botulinica A ogni settimana per 10 settimane a partire dallo svezzamento nel 21^o giorno post-natale (dosi totali cumulative fino a 75,1 U/kg, equivalenti a 2,5 volte la dose massima nei bambini di 30 U/kg), ossia per un periodo che corrisponde nell'uomo alla fase dai 2 anni alla prima età adulta, non sono stati osservati effetti indesiderati sulla crescita post-natale (anche dello scheletro) e sullo sviluppo riproduttivo e neurologico, né alterazioni del comportamento.

Altri dati

Negli occhi dei conigli non è insorta irritazione oculare dopo l'applicazione di tossina botulinica A.

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione». Non sono stati condotti studi di compatibilità con medicamenti diversi da quelli riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Stabilità della polvere nella confezione integra: 24 mesi.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP:» sull'etichetta e sulla scatola pieghevole.

Stabilità dopo apertura

La stabilità dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Non congelare per un ulteriore utilizzo.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparare la soluzione iniettabile pronta all'uso di Dysport subito dopo la rimozione della polvere dal frigorifero:

Dysport viene sciolto utilizzando una siringa sulla base delle seguenti istruzioni. Si ottiene una soluzione limpida.

Le istruzioni per la ricostituzione sono specifiche per i flaconcini da 300 U e 500 U. Questi volumi permettono di ottenere concentrazioni specifiche per l'utilizzo in ciascuna indicazione, a eccezione dell'indicazione di incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore per la quale esistono istruzioni specifiche (vedere sotto).

Nella preparazione di una dose di 100 U/ml con 5 ml di solvente, seguire i seguenti passaggi:

1. Ricostituire un flaconcino di Dysport da 500 U con 2,5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% priva di conservanti, miscelare delicatamente e mettere da parte il flaconcino.
2. Aspirare 2,5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% priva di conservanti in una siringa da 5 ml.
3. Prendere questa siringa da 5 ml con la soluzione di NaCl allo 0,9% priva di conservanti e utilizzarla per aspirare la soluzione di Dysport dal flaconcino ricostituito, senza capovolgerlo e miscelare delicatamente. La concentrazione della soluzione ricostituita è ora di 100 U/ml.
4. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Nel trattamento di una spasticità nei bambini, in cui la dose è calcolata in unità per peso corporeo, può essere necessaria un'ulteriore diluizione per ottenere il volume di iniezione finale.

Avvertenza:

Quando si usano dosaggi diversi di Dysport nella stessa seduta di trattamento, si deve fare attenzione a utilizzare la giusta quantità di solvente. La quantità di soluzione isotonica di cloruro di sodio da aggiungere è diversa per Dysport 300 U e per Dysport 500 U. Ogni siringa deve essere opportunamente contrassegnata.

Istruzioni di diluizione per l'incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore:

Nella preparazione, assicurarsi che i 15 ml necessari di Dysport ricostituito per iniezione siano suddivisi equamente in due siringhe da 10 ml, ciascuna siringa contenente 7,5 ml di Dysport ricostituito alla stessa concentrazione.

Dopo la ricostituzione nella siringa, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente e il prodotto non utilizzato rimasto nei flaconcini deve essere smaltito. Devono essere utilizzati solo flaconcini di Dysport da 300 U o da 500 U.

Istruzioni per la diluizione utilizzando flaconcini da 500 U

• Per una dose di 600 U: ricostituire due flaconcini da 500 U ciascuno con 2,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti. Nella prima siringa da 10 ml aspirare 1,5 ml dal primo flaconcino e nella seconda siringa da 10 ml aspirare 1,5 ml dal secondo flaconcino. Aggiungere infine 6 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti in entrambe le siringhe e agitare delicatamente.

Ciò si tradurrà in due siringhe da 10 ml, ciascuna contenente 7,5 ml, che contengono un totale di 600 U di Dysport ricostituito.

• Per una dose di 800 U: ricostituire due flaconcini da 500 U ciascuno con 2,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti. Nella prima siringa da 10 ml aspirare 2 ml dal primo flaconcino e nella seconda siringa da 10 ml aspirare 2 ml dal secondo flaconcino. Aggiungere infine 5,5 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti in entrambe le siringhe e agitare delicatamente.

Ciò si tradurrà in due siringhe da 10 ml, ciascuna contenente 7,5 ml, che contengono un totale di 800 U di Dysport ricostituito.

Istruzioni per la diluizione utilizzando flaconcini da 300 U

• Per una dose di 600 U: ricostituire due flaconcini da 300 U ciascuno con 1,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti. Nella prima siringa da 10 ml aspirare interamente gli 1,5 ml dal primo flaconcino e nella seconda siringa da 10 ml aspirare interamente gli 1,5 ml dal secondo flaconcino. Aggiungere infine 6,0 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti in entrambe le siringhe e agitare delicatamente.

Ciò si tradurrà in due siringhe da 10 ml, ciascuna contenente 7,5 ml, che contengono un totale di 600 U di Dysport ricostituito.

• Per una dose di 800 U: ricostituire tre flaconcini da 300 U ciascuno con 1,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti. Nella prima siringa da 10 ml aspirare interamente gli 1,5 ml dal primo flaconcino e 0,5 ml dal secondo flaconcino. Nella seconda siringa da 10 ml aspirare 0,5 ml dal secondo flaconcino e aspirare interamente gli 1,5 ml dal terzo flaconcino. Aggiungere infine 5,5 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti in entrambe le siringhe e agitare delicatamente.

Ciò si tradurrà in due siringhe da 10 ml, ciascuna contenente 7,5 ml, che contengono un totale di 800 U di Dysport ricostituito.

Istruzioni per la diluizione utilizzando una combinazione di flaconcini da 500 U e 300 U (vale solo per una dose di 800 U)

• Per una dose di 800 U: ricostituire il flaconcino da 500 U con 2,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti e il flaconcino da 300 U con 1,5 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti. Nella prima siringa da 10 ml aspirare 2 ml dal primo flaconcino da 500 U. Nella seconda siringa da 10 ml aspirare i restanti 0,5 ml dal flaconcino da 500 U e aspirare interamente gli 1,5 ml dal flaconcino da 300 U. Aggiungere infine 5,5 ml di soluzione di cloruro di sodio senza conservanti in entrambe le siringhe e agitare delicatamente.

Ciò si tradurrà in due siringhe da 10 ml, ciascuna contenente 7,5 ml, che contengono un totale di 800 U di Dysport ricostituito.

Smaltimento

La tossina botulinica è molto sensibile al calore e agli agenti chimici.

La polvere di Dysport versata deve essere pulita con un panno assorbente imbevuto di una soluzione diluita di ipoclorito (1% di cloro libero).

La soluzione iniettabile di Dysport versata deve essere pulita con un panno assorbente asciutto.

Le superfici contaminate devono essere pulite con un panno assorbente imbevuto di una soluzione diluita di ipoclorito (1% di cloro libero) e in seguito asciugate.

In caso di rottura di un flaconcino, i frammenti di vetro devono essere raccolti con cura e la polvere ovvero il liquido devono essere puliti come indicato sopra, evitando ferite.

In caso di contatto del prodotto con la pelle, l'area cutanea interessata deve essere prima lavata con una soluzione diluita di ipoclorito (1% di cloro libero) e in seguito sciacquata accuratamente con acqua corrente.

In caso di contatto del prodotto con gli occhi, l'occhio interessato deve essere lavato per 15 minuti con abbondante acqua o soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio.

In caso di lesioni (da taglio o da puntura) dell'utilizzatore, l'area cutanea interessata deve essere prima lavata con una soluzione diluita di ipoclorito (1% di cloro libero) e in seguito sciacquata accuratamente con acqua corrente. A seconda della dose iniettata, la persona deve essere monitorata e, se necessario, devono essere adottate misure mediche adeguate.

Raccomandazioni per lo smaltimento degli oggetti contaminati

I flaconcini il cui contenuto non è stato utilizzato completamente non devono essere svuotati. Devono essere smaltiti insieme agli aghi, alle siringhe e agli altri materiali contaminati (guanti, panni assorbenti, frammenti di vetro) in un contenitore per oggetti appuntiti, che deve essere incenerito dopo l'uso.

55057 (Swissmedic)

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Agosto 2023