DIFICLIR cpr pell 200 mg

Principi attivi

fidaxomicina

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato (mais), idrossipropilcellulosa, butilidrossitoluene (E 321), carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato

Rivestimento: Alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), talco, macrogol 3350, lecitina di soia

Contenuto di sodio per compressa rivestita con film: 0,6 mg

Compressa rivestita con film: 200 mg di fidaxomicina.

Compresse a forma di capsula di 14 mm, di colore da bianco a biancastro, con impresso «FDX» su un lato e «200» sull'altro lato.

Dificlir è indicato per il trattamento della diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni d'età e con peso corporeo di almeno 12,5 kg, in grado di ingerire compresse (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»).

Sono da osservarsi le raccomandazioni ufficiali in materia d'uso corretto degli antibiotici, in particolare quelle volte a prevenire l'aumento dell'antibiotico-resistenza.

Posologia abituale

Adulti e anziani (≥65 anni)

La dose raccomandata è 200 mg (una compressa) due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età e con peso corporeo di almeno 12,5 kg, , in grado di ingerire compresse, è di 200 mg (una compressa) due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. le rubriche «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Funzionalità epatica compromessa

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Dificlir è per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con acqua.

Dificlir può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di reazione da ipersensibilità (eruzione cutanea, prurito, angioedema, dispnea) alla fidaxomicina. In caso di grave reazione da ipersensibilità, occorre interrompere il trattamento con Dificlir e avviare un'adeguata terapia. In alcuni pazienti con reazioni da ipersensibilità sono state riferite anche allergie ai macrolidi in anamnesi. In pazienti con nota allergia ai macrolidi occorre prestare particolare attenzione all'insorgenza di reazioni da ipersensibilità.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori della glicoproteina P, quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone, non è consigliata (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Descrizione della popolazione di pazienti negli studi clinici

In entrambi gli studi clinici condotti su pazienti affetti da CDAD, il 47,9% (479/999) dei soggetti (gruppo per protocollo) aveva un'età ≥65 anni e durante il periodo di studio il 27,5% (275/999) dei pazienti è stato trattato in concomitanza con altri antibiotici. Il 24% dei pazienti soddisfaceva al basale almeno uno dei seguenti tre criteri per la valutazione della gravità: temperatura corporea >38,5°C, conta leucocitaria >15'000 o concentrazione della creatinina ≥1,5 mg/dl. I pazienti affetti da colite fulminante o CDAD potenzialmente fatale o con megacolon tossico e i pazienti con più episodi di CDAD (da intendersi come più di un episodio nell'arco dei 3 mesi precedenti) sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

La fidaxomicina è un substrato di P-gp e può essere un inibitore da lieve a moderato della P-gp intestinale.

La somministrazione concomitante di una singola dose dell'inibitore della P-gp ciclosporina A e di una singola dose di Dificlir a soggetti sani ha determinato un aumento rispettivamente di 4 e 2 volte della C_max e dell'AUC di fidaxomicina e un aumento rispettivamente di 9,5 e 4 volte della C_max e dell'AUC del principale metabolita attivo OP-1118. Poiché la rilevanza clinica di questa aumentata esposizione non è chiara, la somministrazione concomitante di potenti inibitori della P-gp come ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è consigliata.

Dificlir (200 mg due volte al giorno) ha avuto un effetto lieve, seppur non clinicamente rilevante, sull'esposizione a digossina. Tuttavia, non è possibile escludere un effetto maggiore sui substrati della P-gp con minore biodisponibilità e più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale come dabigatran etexilato.

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi di interazione solamente negli adulti.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di fidaxomicina in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A titolo precauzionale, occorre evitare l'uso di Dificlir in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la fidaxomicina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sebbene non si ritenga che la fidaxomicina possa causare effetti su neonati/lattanti dal momento che l'esposizione sistemica a fidaxomicina è bassa, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare al trattamento con Dificlir tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Alla luce dei possibili effetti indesiderati (capogiro), la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può risultare alterata. Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Dificlir è basato su dati relativi a 564 pazienti con CDAD che sono stati trattati con fidaxomicina nell'ambito di studi di fase 3.

Gli effetti collaterali più comuni associati al trattamento sono stati vomito (1,2%), nausea (2,7%) e stipsi (1,2%).

Gli effetti indesiderati insorti in pazienti trattati con fidaxomicina due volte al giorno nell'ambito del trattamento della diarrea associata a Clostridioides difficile, riportati almeno in due pazienti, sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza in base alla seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro, cefalea, disturbo del gusto.

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: vomito, nausea, stipsi.

Non comune: sensazione di pienezza, flatulenza, bocca secca.

Patologie epatobiliari

Non comune: alanina aminotransferasi aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazione da ipersensibilità (eruzione cutanea, prurito)

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato sono state descritte altre reazioni da ipersensibilità (angioedema, dispnea).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia della fidaxomicina sono state esaminate in 40 e in 29 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e tra 12 e 18 anni. Si prevede che frequenza, tipologia e gravità degli effetti indesiderati nei bambini e negli adulti siano comparabili. In aggiunta agli effetti collaterali su indicati, sono stati segnalati due casi di orticaria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto.

Codice ATC

A07AA12

Meccanismo d'azione

La fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici.

Farmacodinamica

La fidaxomicina è un battericida e inibisce la sintesi dell'RNA da parte della RNA-polimerasi batterica. Interferisce con l'RNA polimerasi in un sito diverso da quello delle rifamicine. L'inibizione dell'RNA-polimerasi dei clostridi si ha a una concentrazione 20 volte minore rispetto al corrispondente enzima di E. coli (1 μM vs 20 μM). Questo spiega in parte la significativa specificità dell'attività di fidaxomicina. La fidaxomicina ha dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro.

Rapporto PK/PD

La fidaxomicina è un medicamento ad azione locale. In quanto medicamento topico, non è possibile stabilire un rapporto PK/PD sistemico; tuttavia i dati in vitro evidenziano che la fidaxomicina svolge un'attività battericida tempo-dipendente e che il rapporto tempo/MIC (Minimum Inhibitory Concentration, concentrazione minima inibitoria) è il parametro maggiormente predittivo dell'efficacia clinica.

Limite di sensibilità (breakpoint)

La fidaxomicina è un medicamento ad azione locale che non può essere utilizzato per trattare infezioni sistemiche; per questo non è rilevante stabilire un limite clinico di sensibilità (breakpoint). Il valore soglia epidemiologico per la fidaxomicina e C. difficile che distingue i batteri wild-type dagli isolati con caratteristiche di resistenza acquisita è di ≥1,0 mg/l.

Spettro antimicrobico

La fidaxomicina è un antibiotico caratterizzato da un ristretto spettro d'azione e un effetto battericida contro C. difficile. La fidaxomicina ha una MIC₉₀ pari a 0,25 mg/l verso C. difficile e il suo metabolita principale OP-1118 ha una MIC₉₀ di 8 mg/l. I patogeni Gram-negativi non sono intrinsecamente sensibili alla fidaxomicina.

Effetti sulla flora intestinale

Studi hanno dimostrato che il trattamento con fidaxomicina non ha effetti sulle concentrazioni di bacteroides nelle feci di pazienti con CDAD.

Meccanismo di resistenza

Non sono noti elementi trasmissibili che conferiscano resistenza alla fidaxomicina. Non sono state individuate nemmeno resistenze crociate con altre classi di antibiotici, inclusi betalattamici, macrolidi, metronidazolo, chinolone, rifampicina e vancomicina. Mutazioni specifiche dell'RNA-polimerasi sono correlate a una ridotta sensibilità alla fidaxomicina.

Efficacia clinica

Nell'ambito degli studi clinici decisivi ai fini dell'omologazione, la fidaxomicina (2x200 mg una volta al giorno per 10 giorni) è stata comparata con la vancomicina (4x125 mg una volta al giorno per 10 giorni) in pazienti con comprovata diarrea associata a Clostridioides difficile. L'endpoint primario era la guarigione clinica. L'analisi dei tassi di guarigione dimostra la non inferiorità della fidaxomicina (91,89% di guarigione con IC al 95% pari a [-89,02%, 94,07%]) rispetto alla vancomicina (90,15% di guarigione con IC al 95% pari a [87,20%, 92,49%] nella sottopopolazione per protocollo. Uno degli endpoint secondari era il tasso di recidiva. Il tasso di recidiva (incl. ricadute) è risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con fidaxomicina rispetto a vancomicina (14,1% vs 26,0% con IC al 95% pari a [-16,8%, -6,8%]. Questi studi non presentavano tuttavia un disegno prospettico per poter dimostrare la prevenzione di reinfezioni.

Efficacia e sicurezza in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, insufficienza renale grave e infezione da C. difficile fulminante o potenzialmente fatale

Nell'ambito di uno studio retrospettivo, non interventistico per la raccolta di dati sull'uso di fidaxomicina in una situazione clinica di routine, sono stati valutati i dati di 576 pazienti trattati con fidaxomicina per CDI (infezione da Clostridioides difficile) (590 episodi di trattamento). Le patologie presenti (comorbilità) definite di interesse medico specifico (medical conditions of specific interest, MCSI) erano insufficienza epatica moderata o grave (50 pazienti), insufficienza renale grave (104 pazienti) e CDI fulminante o potenzialmente fatale secondo il giudizio clinico dello sperimentatore (87 pazienti). L'efficacia del trattamento con fidaxomicina definita come percentuale degli episodi di CDI con risoluzione della diarrea è risultata dell'83,3% in pazienti senza malattia di interesse, del 78,7% in pazienti con insufficienza epatica, moderata o grave, in comorbilità, del 68% in pazienti con insufficienza renale grave in comorbilità e del 67,5% in pazienti con CDI fulminante o potenzialmente fatale. Nel 18,8% degli episodi in trattamento nella popolazione generale la diarrea è recidivata entro 30 giorni dalla fine del trattamento con fidaxomicina. La percentuale di recidive è risultata comparabile nei pazienti con e senza MCSI, eccetto in presenza di episodi di CDI fulminante in trattamento, rispetto ai quali tale valore era lievemente inferiore (13,9%). La valutazione dell'incidenza della mortalità, dei dati di laboratorio e degli ECG non ha evidenziato ulteriori rischi di sicurezza nei pazienti affetti da una malattia di interesse rispetto ai pazienti senza malattie di interesse.

Efficacia e sicurezza in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD)

Nell'ambito di uno studio in aperto, a braccio singolo è stata valutata la farmacocinetica nel plasma di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 in 25 pazienti affetti da CDI con IBD (14 pazienti con morbo di Crohn e 11 con colite ulcerosa). Le concentrazioni plasmatiche massime di fidaxomicina e di OP-1118 in questi pazienti affetti da CDI con IBD sono risultate comprese nell'intervallo di concentrazione dei valori misurati, che erano stati riscontrati nell'ambito di studi condotti su pazienti con CDI senza IBD (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). In 20 pazienti su 25 (80%) è stata riportata una risposta clinica della CDI dopo il trattamento con fidaxomicina (Giorno 12). Dei 20 pazienti con risposta clinica della CDI al Giorno 12, 3 pazienti hanno manifestato una recidiva, 2 pazienti entro il Giorno 40 e 3 pazienti entro il Giorno 180. Gli eventi indesiderati riportati nei pazienti affetti da CDI con IBD sono risultati paragonabili a quelli emersi nell'ambito degli studi precedenti condotti su pazienti con CDI senza IBD. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado da lieve a moderato e nessuno ha portato all'interruzione del trattamento con fidaxomicina. Non sono stati riportati decessi e non sono stati determinati ulteriori rischi di sicurezza in questa popolazione in studio.

È stato effettuato uno studio retrospettivo, non interventistico per la raccolta di dati sull'impiego di fidaxomicina in una situazione clinica di routine, con 29 pazienti affetti da IBD in comorbilità. L'efficacia del trattamento con fidaxomicina definita come percentuale degli episodi di CDI con risoluzione della diarrea è stata dell'81,8% nei pazienti affetti da CDI con IBD e dell'83,3% nei pazienti con CDI senza malattia di interesse. Nel 19,0% degli episodi in trattamento nei pazienti con IBD, rispetto al 18,8% della popolazione generale, la diarrea è recidivata entro 30 giorni dalla fine del trattamento con fidaxomicina. La valutazione dell'incidenza della mortalità, dei dati di laboratorio e degli ECG non ha evidenziato ulteriori rischi di sicurezza nei pazienti con IBD, rispetto ai pazienti senza malattia di interesse.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia della fidaxomicina nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato e a gruppi paralleli, in cieco per lo sperimentatore, in cui i pazienti sono stati randomizzati a fidaxomicina o vancomicina in rapporto 2:1. In totale sono stati randomizzati 40 e 29 pazienti rispettivamente nelle fasce d'età da 6 a <12 anni e da 12 a <18 anni. A 2 giorni dalla fine del trattamento, la risposta clinica confermata della CDI nella fascia d'età da 6 a <12 anni è stata rispettivamente dell'88,5% e del 50,0% nei gruppi fidaxomicina e vancomicina (con una differenza in punti percentuali del 38,5% e un IC al 95%- per la differenza di [5,1%, 71,8%]) e del 75,0% versus il 62,5% nella fascia d'età da 12 a <18 anni (con una differenza in punti percentuali del 12,5% e un IC al 95%- per la differenza di [-26,0%, 51,0%]); la differenza non è statisticamente significativa nelle due fasce di età. Il tasso di recidiva a 30 giorni dalla fine del trattamento con fidaxomicina è risultato numericamente inferiore in entrambe le fasce di età (da 6 a <12 anni: 8,7% vs 20,0% e da 12 a <18 anni: 13,3% vs 40,0%), ma la differenza non è statisticamente significativa. Entrambi i trattamenti presentavano un profilo di sicurezza simile.

Assorbimento

La biodisponibilità nell'uomo non è nota. Negli adulti sani la C_max dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina è di circa 9,88 ng/ml e la AUC_0-t di 69,5 ng x h/ml con un T_max di 1,75 ore. Nei pazienti con CDAD, le concentrazioni di picco plasmatico medie di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 tendono ad essere da 2 a 6 volte più alte rispetto agli adulti sani. In seguito a somministrazione di 200 mg di fidaxomicina ogni 12 ore per 10 giorni si è osservato un accumulo molto limitato di fidaxomicina o OP-1118 nel plasma.

La C_max di fidaxomicina e OP-1118 nel plasma dopo l'assunzione di un pasto ricco di grassi è risultata inferiore rispettivamente del 22% e del 33% rispetto allo stato a digiuno, tuttavia a fronte di un'esposizione di entità equivalente (AUC_0-t).

La fidaxomicina e il suo metabolita OP-1118 sono substrati della P-gp.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nell'uomo non è noto, dal momento che l'assorbimento di fidaxomicina è molto limitato.

Metabolismo

A causa del basso assorbimento sistemico della fidaxomicina, non sono state condotte analisi approfondite sui metaboliti presenti nel plasma. Un metabolita principale, OP-1118, viene formato per idrolisi dell'isobutirril estere. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che la formazione di OP-1118 non dipende dagli enzimi CYP450. Questo metabolita evidenzia altresì un'attività antibiotica (cfr. «Proprietà/Effetti»).

La fidaxomicina non determina in vitro né induzione né inibizione degli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di 200 mg di fidaxomicina, la maggior parte della dose somministrata (più del 92%) è stata rilevata sotto forma di fidaxomicina o del suo metabolita OP-1118 (66%) nelle feci. Le principali vie di eliminazione della fidaxomicina disponibile a livello sistemico non sono stata ancora caratterizzate. L'eliminazione per via urinaria è trascurabile (<1%). Nelle urine umane erano rintracciabili soltanto concentrazioni molto basse di OP-1118 e nessuna traccia di fidaxomicina. L'emivita della fidaxomicina è di circa 8-10 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

I livelli plasmatici risultano aumentati nei pazienti anziani (età ≥65 anni). I livelli di fidaxomicina e di OP-1118 nei pazienti di età ≥65 anni sono risultati doppi rispetto a quelli riscontrati nei pazienti di età <65 anni. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Malattia infiammatoria intestinale

I dati emersi da uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da CDI con associata malattia infiammatoria intestinale (IBD) non hanno evidenziato differenze sostanziali nelle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 in pazienti con e senza IBD. I livelli plasmatici massimi di fidaxomicina e di OP-1118 nei pazienti affetti da CDI con associata IBD sono risultati compresi nell'intervallo di concentrazione dei pazienti affetti da CDI senza IBD.

Disturbi della funzionalità epatica

Dati limitati sui pazienti con cirrosi epatica cronica attiva in anamnesi, raccolti nell'ambito degli studi di fase 3, mostrano un aumento mediano di 2-3 volte dei livelli plasmatici di fidaxomicina e di OP-1118 rispetto ai pazienti non cirrotici.

Disturbi della funzionalità renale

Dati limitati sui pazienti indicano che non vi sono differenze clinicamente rilevanti rispetto alle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina e di OP-1118 in soggetti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥50 ml/min).

Bambini e adolescenti

A 1 - 5 ore dalla somministrazione delle compresse rivestite con film, la concentrazione plasmatica media (DS) nei bambini a partire da 6x anni e negli adolescenti da 6 a <18 anni era rispettivamente pari a 48,53 (69,85) ng/ml e 143,63 (286,31) ng/ml per la fidaxomicina e per il suo principale metabolita OP-1118.

Polimorfismi genetici

Dati limitati suggeriscono che sesso, peso corporeo e appartenenza etnica non hanno un'influenza sostanziale sulla concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I parametri relativi alla riproduzione e alla fertilità in ratti trattati con fidaxomicina a dosi fino a 6,3 mg/kg/giorno (e.v.) non hanno evidenziato discrepanze statisticamente significative.

Prove di tossicità con animali giovani

Negli animali giovani non sono stati osservati organi bersaglio per la tossicità, e negli studi preclinici non sono stati osservati potenziali rischi significativi, che potrebbero essere rilevanti per la popolazione pediatrica.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

62957 (Swissmedic)

Tillotts Pharma AG, 4310 Rheinfelden

Dicembre 2024