JARDIANCE cpr pell 10 mg

Principi attivi

Empagliflozin.

Sostanze ausiliarie

Jardiance 10 mg:

• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 162,5 mg, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (corrisp. a 0,01 mg di sodio), silice colloidale anidra, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172).

Jardiance 25 mg:

• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 113 mg, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (corrisp. a 0,008 mg di sodio), silice colloidale anidra, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172).

Compresse rivestite con film da 10 mg e 25 mg di empagliflozin.

Jardiance è indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti ed anche nei bambini e negli adolescenti dai 10 anni di età, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, quando queste misure da sole non assicurano un adeguato controllo glicemico:

• in monoterapia nei pazienti in cui non è possibile l'uso della metformina a causa di controindicazioni o intolleranze;
• in terapia combinata aggiuntiva con altri medicamenti ipoglicemizzanti.

Per i risultati degli studi sui trattamenti con terapia combinata consultare la rubrica «Efficacia clinica».

Jardiance è indicato per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare conclamata (vedere la rubrica «Efficacia clinica»).

Jardiance è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca ventricolare sinistra cronica sintomatica in associazione ad altre terapie a base di medicamenti per l'insufficienza cardiaca in pazienti adulti (vedere la rubrica «Efficacia clinica»).

Jardiance è indicato per ridurre il rischio di progressione della malattia renale cronica in pazienti adulti con malattia renale cronica (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Efficacia clinica»).

Posologie di Jardiance raccomandate negli adulti, nei bambini e negli adolescenti dai 10 anni di età:

* Per l'uso in pazienti con disturbi della funzionalità renale, vedere la rubrica «Pazienti con disturbi della funzionalità renale».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento dell'insufficienza cardiaca o della malattia renale cronica prevede una dose di empagliflozin da 10 mg indipendentemente dalla funzionalità renale.

Poiché per i pazienti con eGFR <20 ml/min/1,73 m² non sono disponibili dati in nessuna delle indicazioni, l'avvio del trattamento con Jardiance non è generalmente consigliato in questi pazienti. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'azione ipoglicemizzante di empagliflozin è ridotta per i pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² e probabilmente nulla per i pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m². Pertanto, .a partire da una eGFR <45 ml/min/1,73 m² deve essere preso in considerazione, se necessario, un trattamento ipoglicemizzante aggiuntivo.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin nei bambini e negli adolescenti sono state dimostrate solo per il trattamento di un diabete mellito di tipo 2 e per il gruppo di età compresa tra 10 e 17 anni. Jardiance non è approvato per il trattamento di bambini al di sotto dei 10 anni di età. Per questo gruppo di età ed anche per bambini e adolescenti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² non ci sono dati disponibili.

Terapia combinata

Terapia combinata con sulfanilurea e/o insulina

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati».

Somministrazione ritardata della dose

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda; tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Modo di somministrazione

Jardiance può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Interruzione temporanea del trattamento in caso di interventi chirurgici

Jardiance deve essere sospeso possibilmente almeno 3 giorni prima di interventi chirurgici maggiori oppure procedure associate ad un digiuno prolungato. L'assunzione di Jardiance può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità a empagliflozin o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Jardiance 10 mg compresse e Jardiance 25 mg compresse contengono rispettivamente 162,5 mg e 113 mg di lattosio per compressa.

L'uso del medicamento è controindicato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio.

Jardiance non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1.

Chetoacidosi

Nei pazienti con diabete mellito trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi potenzialmente letali e anche fatali di chetoacidosi, una complicanza metabolica grave che richiede immediata ospedalizzazione. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

Sebbene l'insorgenza di chetoacidosi sia meno probabile nei pazienti senza diabete mellito, sono stati segnalati casi anche in questi pazienti.

Nei pazienti con diabete trattati con empagliflozin deve essere considerato il rischio di una chetoacidosi in presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, spossatezza o stanchezza insolite.

Se si manifestano questi sintomi, i pazienti devono essere sottoposti immediatamente a un test per determinare l'eventuale presenza di corpi chetonici, a prescindere dal loro livello glicemico. Nei casi di sospetta chetoacidosi, è necessario sospendere Jardiance, valutare le condizioni del paziente ed iniziare un trattamento immediato. In alcuni pazienti, la chetoacidosi diabetica (DKA) può perdurare più a lungo dopo la sospensione di Jardiance, cioè più a lungo del previsto in considerazione dell'emivita plasmatica di empagliflozin. È stata osservata una glucosuria prolungata associata a DKA persistente. L'escrezione urinaria di glucosio persiste fino a 3 giorni dopo la sospensione di Jardiance; esistono tuttavia segnalazioni post-marketing di DKA e glucosuria, che persistono per più di 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione degli inibitori del SGLT2.

Sussiste un rischio più elevato di chetoacidosi durante l'assunzione di Jardiance per i pazienti con una dieta a ridotto contenuto di carboidrati (poiché questa associazione potrebbe aumentare ulteriormente la produzione di corpi chetonici), i pazienti con una patologia acuta, i pazienti con patologie pancreatiche indicative di carenza di insulina (ad es. diabete di tipo 1, pancreatite o intervento chirurgico al pancreas nell'anamnesi), i pazienti per i quali la dose di insulina è stata ridotta (inclusi guasti la microinfusore di insulina), i pazienti che fanno abuso di sostanze alcoliche, i pazienti in condizioni di severa disidratazione e i pazienti con precedente storia di chetoacidosi. Jardiance deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si raccomanda cautela nella riduzione della dose di insulina [vedere «Posologia/impiego»]. In condizioni cliniche che, come è noto, possono predisporre il paziente a chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato per una patologia acuta, procedure o un intervento chirurgico) è opportuno monitorare la presenza di una chetoacidosi e il trattamento con Jardiance deve essere temporaneamente sospeso. In queste situazioni, pur avendo interrotto il trattamento con Jardiance, è necessario prendere in considerazione anche un monitoraggio della concentrazione dei corpi chetonici. È possibile proseguire il trattamento con Jardiance quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Posologia/impiego»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come «gangrena di Fournier») in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2, tra cui anche empagliflozin. Si tratta di un'infezione necrotizzante rara, ma grave e potenzialmente letale, con conseguenze gravi tra cui ricoveri ospedalieri, ripetuti interventi chirurgici e morte.

I pazienti trattati con Jardiance, che manifestano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema, tumefazione nella zona genitale o perineale, febbre o malessere, devono essere sottoposti ad accertamenti per stabilire l'eventuale presenza di fascite necrotizzante. Qualora si sospetti una fascite necrotizzante, è opportuno sospendere Jardiance e avviare immediatamente un trattamento (anche con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente asportazione chirurgica del tessuto infetto).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In assenza di dati sufficienti, l'avvio del trattamento con empagliflozin non è generalmente consigliato nei pazienti con eGFR <20 ml/min/1,73 m².

L'efficacia ipoglicemizzante di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale ed è probabilmente nulla nei pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m² (vedere «Posologia/impiego»).

Durante l'uso di Jardiance si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Deplezione volemica

A causa della diuresi osmotica, empagliflozin favorisce una lieve riduzione della pressione arteriosa (sistolica più che diastolica) e può provocare ipotensione ortostatica, con conseguenti effetti indesiderati quali capogiri, sincope o cadute. È richiesta particolare cautela nei pazienti con ipotensione ortostatica nota, pazienti in terapia anti-ipertensiva, pazienti anziani e anche pazienti con patologia cardiovascolare e/o cerebrovascolare nota.

È stato osservato un aumento dell'ematocrito del 2% circa.

In caso di malattie che possono causare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico e degli elettroliti nei pazienti trattati con empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.

Infezioni delle vie urinarie complicate

In studi aggregati in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata compresa tra 18 e 24 settimane, condotti su pazienti con diabete mellito di tipo 2, la frequenza delle infezioni delle vie urinarie, segnalate come eventi indesiderati, è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg e con placebo (rispettivamente 7,6%) ed è risultata più alta nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (9,3%). I pazienti con anamnesi di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti hanno riportato più frequentemente infezioni delle vie urinarie, sia nel trattamento con placebo che con empagliflozin. I casi di infezioni delle vie urinarie segnalati per empagliflozin e placebo corrispondevano per grado di gravità (lieve, moderato e grave). Nei pazienti di sesso femminile, le infezioni delle vie urinarie hanno avuto una frequenza maggiore nel trattamento con empagliflozin rispetto a quello con placebo. Questa differenza non è stata osservata nei pazienti di sesso maschile.

Sono stati segnalati casi di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi, in pazienti che erano stati trattati con empagliflozin (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esperienza con la somministrazione di empagliflozin nei pazienti con compromissione epatica severa o con un netto aumento (più che triplicato) delle transaminasi è molto limitata. Pertanto, si sconsiglia l'uso di empagliflozin in questi pazienti.

Terapia combinata con sulfanilurea e/o insulina

Quando Jardiance viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, si raccomanda di considerare una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Pazienti anziani

Nell'ambito di studi clinici, 992 pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono stati trattati con Jardiance. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni esiste un potenziale rischio di deplezione volemica. Si raccomanda quindi cautela nella prescrizione di Jardiance a questa categoria di pazienti (vedere «Effetti indesiderati»).

Eventi cerebrovascolari

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin (gruppi di trattamento combinati con empagliflozin 10 mg e 25 mg) è risultato associato ad una tendenza non significativa di un più alto rischio di ictus fatale/non fatale rispetto al gruppo placebo: HR 1,18 (IC 95% 0,89; 1,56) (vedere «Efficacia clinica»). Non è stata determinata una relazione causa-effetto tra empagliflozin e l'ictus; tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti ad alto rischio di eventi cerebrovascolari.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su empagliflozin

I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfo glucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 54%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'effetto dell'induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitato per il rischio potenziale di riduzione dell'efficacia.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C_max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito a somministrazione concomitante. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha determinato un aumento della C_max di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'esposizione ad empagliflozin è risultata simile con e senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l'inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride (monodose), verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetti di empagliflozin su altri medicamenti

Empagliflozin non induce l'inibizione, l'inattivazione o l'induzione degli isoenzimi CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. A dosi terapeutiche, empagliflozin possiede un basso potenziale di inibire o inattivare in modo reversibile i principali isoenzimi CYP450 e UGT. Si ritengono quindi improbabili interazioni medicamentose tra i principali isoenzimi CYP450 e UGT con empagliflozin e con substrati di questi enzimi somministrati contemporaneamente.

Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con altri substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di empagliflozin e digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della C_max della digossina pari al 15%. I pazienti in trattamento con digossina devono essere tenuti sotto adeguata osservazione.

Empagliflozin non inibisce in vitro i trasportatori di captazione umani come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, pertanto sono considerate improbabili eventuali interazioni con i substrati di questi trasportatori di captazione.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, simvastatina, warfarin, ramipril, idroclorotiazide, torasemide e contraccettivi orali.

Non sono disponibili dati su acenocoumarolo e fenprocoumone.

Gli inibitori di SGLT2, compreso empagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre i livelli ematici di litio. All'inizio del trattamento con empagliflozin e dopo modifiche della dose è opportuno controllare più spesso la concentrazione sierica di litio. Il monitoraggio della concentrazione sierica di litio è di competenza del medico che ha prescritto il litio al paziente.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Empagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e può aumentare quindi il rischio di disidratazione e di ipotensione.

Insulina e secretagoghi dell'insulina

L'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia in caso di co-somministrazione con empagliflozin.

Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

Si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia con il test 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.

Bambini e adolescenti

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Gravidanza

L'esperienza con l'uso di Jardiance nelle donne in gravidanza è molto limitata. Negli studi sugli animali non è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Dati i potenziali effetti sullo sviluppo del feto, l'uso di Jardiance durante la gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. I dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali hanno mostrato l'escrezione di empagliflozin nel latte. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Jardiance.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti di Jardiance sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando Jardiance è somministrato in associazione con insulina e/o con una sulfanilurea. Inoltre, devono essere avvertiti di un aumento del rischio di effetti indesiderati correlati a una riduzione del volume intravascolare, come ad es. capogiri (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Diabete mellito di tipo 2

La sicurezza di empagliflozin è stata valutata in studi clinici condotti su un totale di 15'582 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 10'004 pazienti hanno ricevuto empagliflozin in monoterapia o in associazione con metformina, una sulfanilurea, tiazolidinedione, inibitori della DPP-4 o insulina.

In questi studi, la percentuale di interruzione a causa di effetti indesiderati è stata simile per tutti i gruppi di trattamento: placebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) e Jardiance 25 mg (4,9%).

Agli studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata compresa tra 18 e 24 settimane hanno partecipato 3'534 pazienti, dei quali 1'183 sono stati trattati con placebo, 1'185 con Jardiance 10 mg e 1'166 con Jardiance 25 mg.

L'effetto indesiderato più comune è stata l'ipoglicemia, in funzione della terapia di base usata nei rispettivi studi (vedere «Descrizione di alcuni effetti collaterali»).

Insufficienza cardiaca

Negli studi EMPEROR sono stati inclusi pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (n = 3'726) o con frazione di eiezione preservata (n = 5'985), che sono stati trattati con 10 mg di empagliflozin o con placebo. Circa la metà dei partecipanti allo studio era costituita da pazienti con diabete mellito di tipo 2.

L'effetto indesiderato più comune è stato la deplezione volemica (empagliflozin 10 mg: 11,4%; placebo: 9,7%). Ipoglicemia grave è stata osservata solo nei pazienti con diabete mellito.

Malattia renale cronica

Nello studio EMPA-KIDNEY sono stati inclusi pazienti con malattia renale cronica (N = 6'609) trattati con empagliflozin 10 mg o con placebo. Circa il 44% dei pazienti era affetto da diabete mellito di tipo 2.

Nello studio EMPA-KIDNEY non sono stati riscontrati nuovi effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza complessivo di Jardiance è risultato generalmente consistente in tutte le indicazioni studiate.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dai pazienti trattati con empagliflozin nell'ambito di studi in doppio cieco, controllati verso placebo:

Sono state adottate le seguenti categorie di frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^b, infezioni delle vie urinarie^b (comprese pielonefrite e urosepsi)^d.

Raro: Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)^d.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune^a: Ipoglicemia (in associazione con una sulfanilurea o con insulina)^a.

Non comune: Chetoacidosi^d.

Patologie gastrointestinali

Comune: Costipazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito, reazioni cutanee allergiche (ad es. eruzione cutanea, orticaria)^d.

Non comune: Angioedema^d.

Patologie vascolari

Molto comune: Deplezione volemica^a.

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione aumentata^a.

Non comune: Disuria.

Molto raro: Nefrite tubulointerstiziale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Sete.

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei lipidi sierici^c, aumento dell'ematocrito^c.

Non comune: Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare^a, aumento della creatininemia^a.

^avedere le sottorubriche di seguito per informazioni aggiuntive

^bvedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»

^cvedere la rubrica «Efficacia clinica» per informazioni aggiuntive

^dda esperienze dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'incidenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è indicata a prescindere dal nesso di causalità.

Ipoglicemia

La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi.

Il numero di pazienti con ipoglicemia lieve nei gruppi trattati con empagliflozin e/o placebo in monoterapia oppure in aggiunta a metformina, a pioglitazone +/- metformina e a linagliptina +/- metformina, era simile. Una frequenza maggiore è stata rilevata in caso di somministrazione in aggiunta a metformina più una sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%). La somministrazione come terapia aggiuntiva a insulina +/- metformina e +/- sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% durante le prime 18 settimane del trattamento, quando non era possibile l'aggiustamento del dosaggio dell'insulina; empagliflozin 10 mg e 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% nel corso dello studio della durata di 78 settimane) non ha evidenziato un aumento del rischio di ipoglicemia rispetto al placebo.

Negli studi EMPEROR sull'insufficienza cardiaca è stata osservata una frequenza di ipoglicemia simile in caso di co-somministrazione con sulfanilurea o insulina (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).

Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza)

Il numero di eventi ipoglicemici gravi nei gruppi trattati con empagliflozin non è aumentato rispetto ai gruppi trattati con placebo.

Negli studi EMPEROR sull'insufficienza cardiaca è stata osservata una frequenza di ipoglicemia grave simile in pazienti con diabete mellito, quando la somministrazione è avvenuta come terapia aggiuntiva a sulfanilurea o insulina (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).

Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

In studi su pazienti con diabete mellito di tipo 2, la moniliasi vaginale, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (4,1%) e empagliflozin 25 mg (3,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,9%); tali infezioni sono state più frequenti nelle donne trattate con empagliflozin rispetto a quelle trattate con placebo; la differenza nella frequenza è risultata meno evidente negli uomini. Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve o moderata.

Sono stati segnalati casi di fimosi/fimosi acquisita concomitanti con infezioni genitali.

Minzione aumentata

Come prevedibile a causa del meccanismo d'azione, la minzione aumentata (compresi i Termini Preferiti [PT]: pollachiuria, poliuria e nicturia) è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Jardiance 10 mg (3,5%) e con Jardiance 25 mg (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,4%). Questo effetto collaterale è stato per lo più di intensità da lieve a moderata. La frequenza delle segnalazioni di nicturia è stata simile per il placebo e Jardiance (<1%).

Negli studi EMPEROR sull'insufficienza cardiaca è stata osservata una minzione aumentata, con frequenze simili, nei pazienti trattati con empagliflozin e con placebo (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo: 0,5%).

Deplezione volemica

La frequenza complessiva della deplezione volemica (compresi i termini predefiniti di diminuzione della pressione arteriosa (ambulatoriale), diminuzione della pressione sistolica, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo (0,6% per Jardiance 10 mg, 0,4%per Jardiance 25 mg e 0,3%per placebo). L'effetto di empagliflozin sull'escrezione di zucchero nelle urine è associato a diuresi osmotica e potrebbe compromettere lo stato di idratazione di pazienti di età pari o superiore a 75 anni. La frequenza degli eventi di deplezione volemica è risultata simile nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con Jardiance 10 mg (2,3%) o Jardiance 25 mg (4,3%) e placebo (2,1%).

Creatininemia aumentata e velocità di filtrazione glomerulare diminuita

La frequenza complessiva dei pazienti che hanno presentato un aumento della creatininemia e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è stata simile per empagliflozin e placebo (creatininemia aumentata: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

In studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata massima di 76 settimane, sono stati osservati aumenti iniziali della creatinina di natura transitoria (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) e diminuzioni iniziali delle velocità di filtrazione glomerulare stimata di natura transitoria (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m², empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m²). Queste variazioni erano di natura generalizzata durante il trattamento continuo oppure reversibili dopo l'interruzione del medicamento.

Variazione dei parametri di laboratorio

- Ematocrito

Le variazioni dell'ematocrito rispetto al basale sono risultate nell'ordine tra ‑0,8 e ‑0,1% per il placebo e tra 2,1 e 2,5% per empagliflozin 10 mg.

- Lipidi

Le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale sono risultate nell'ordine tra 0,01 e 0,14 mmol/l (colesterolo totale), tra 0,03 e 0,08 mmol/l (colesterolo HDL), tra 0,01 e 0,12 mmol/l (colesterolo LDL) e tra ‑0,23 e ‑0,05 (trigliceridi) per empagliflozin 10 mg rispetto al placebo.

Bambini e adolescenti

Nello studio DINAMO sono stati arruolati 157 bambini al di sopra dei 10 anni di età, affetti da diabete di tipo 2; di questi pazienti 52 sono stati trattati con empagliflozin, 52 con linagliptin e 53 con placebo (vedere anche la rubrica sugli studi clinici).

L'effetto indesiderato più comune del medicamento durante la fase controllata verso placebo è stata l'ipoglicemia (empagliflozin 10 mg e 25 mg, dati aggregati: 23,1%, placebo: 9,4%).

Nessuno di questi eventi è stato grave o ha richiesto supporto.

Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini è risultato simile a quello degli adulti con diabete mellito di tipo 2.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In studi clinici controllati, dosi singole fino a 800 mg di empagliflozin sono state somministrate a volontari sani.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è necessario avviare un trattamento adeguato allo stato clinico del paziente. Non sono disponibili dati sulla rimozione di empagliflozin con l'emodialisi.

Codice ATC

A10BK03

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente, competitivo e selettivo del SGLT2, con una IC50 di 1,3 nM. Empagliflozin è 5'000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il trasportatore principale responsabile dell'assorbimento di glucosio nell'intestino (IC50: 6278 nM).

Inoltre, empagliflozin non esercita alcuna azione inibente sui trasportatori del glucosio GLUT, responsabili dell'apporto di glucosio in diversi tessuti.

SGLT2 è abbondantemente espresso a livello renale. È responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione.

Empagliflozin riduce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall'insulina. La quantità di glucosio escreta con le urine tramite questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare.

L'aumento dell'escrezione renale di glucosio porta a diuresi osmotica e, tramite questo effetto diuretico, a una riduzione della pressione arteriosa (in media all'incirca 4–5 mmHg sistolica e 1–2 mmHg diastolica) e ad un aumento dell'ematocrito (circa del 2–3%). Empagliflozin ha anche un effetto uricosurico e, di conseguenza, riduce i livelli plasmatici di acido urico (circa 50 µmol/L). L'escrezione renale di glucosio determina un aumento del rischio di infezioni urogenitali, soprattutto nelle donne e negli anziani.

L'escrezione renale di glucosio dopo l'assunzione di 10 mg di empagliflozin è di circa 64 g al giorno (corrispondenti a circa a 256 kcal). Dopo l'assunzione di 25 mg di empagliflozin, l'escrezione renale di glucosio è di circa 78 g al giorno (corrispondenti a circa 312 kcal).

Nei pazienti T2DM l'escrezione renale di glucosio nelle urine dopo la prima dose di empagliflozin aumenta e rimane pressoché costante per l'intero intervallo di dosaggio di 24 ore.

L'aumentata escrezione di glucosio nelle urine ha causato una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti T2DM.

L'azione ipoglicemizzante di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dall'azione dell'insulina.

Empagliflozin riduce anche il riassorbimento di sodio e aumenta il trasporto di sodio al tubulo distale. Questo effetto può influenzare diverse funzioni fisiologiche, tra cui l'aumento del feedback tubuloglomerulare e la riduzione della pressione intraglomerulare, la riduzione del precarico e postcarico del cuore, la riduzione dell'attività del simpatico e dello stress sulle pareti del ventricolo sinistro, come dimostrato dai valori inferiori di NT-proBNP, con effetti potenzialmente positivi sul remodeling cardiaco, sulla pressione di riempimento e sulla funzione diastolica, nonché sulla conservazione della struttura e della funzionalità del rene.

Efficacia clinica

Diabete mellito di tipo 2

In totale, sono stato trattati 11'250 pazienti con diabete di tipo 2 in 10 studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo e con controllo attivo; di questi pazienti 3'021 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg. Quattro studi hanno avuto una durata di trattamento di 24 settimane; nell'estensione di questi e di altri studi, i pazienti sono stati trattati con empagliflozin per una durata complessiva di 102 settimane.

Il trattamento con empagliflozin in monoterapia e in associazione con metformina, una sulfanilurea, inibitori della DPP-4 e insulina, ha portato a miglioramenti clinicamente rilevanti dei valori dell'HbA1c, del glucosio plasmatico a digiuno (FPG), del peso corporeo e della pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e con controllo attivo, della durata di 24 settimane, in pazienti non pretrattati. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p<0,0001) dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 1) e una riduzione clinicamente rilevante dell'FPG.

In un'analisi pre-specificata condotta su pazienti (N = 201) con valori di HbA1c al basale ≥8,5%, il trattamento ha determinato una riduzione dell'HbA1c rispetto al basale pari a -1,44% con empagliflozin 10 mg, a -1,43% con empagliflozin 25 mg e a -1,04% con sitagliptin, e ha determinato un aumento dello 0,01% con il placebo.

Nell'estensione di questo studio, condotta in doppio cieco e controllata verso placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa sono state sostenute fino alla settimana 76.

Tabella 1: Risultati di uno studio della durata di 24 settimane (LOCF) con Jardiance in monoterapia, controllato verso placebo

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Last Observation Carried Forward (LOCF), valori successivi alla terapia antipertensiva di emergenza censurati

³ IC 95%

⁴ Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

^* p<0,0001

Terapia combinata

Empagliflozin in aggiunta a metformina e sulfanilurea

Empagliflozin in aggiunta a metformina, oppure a metformina e a una sulfanilurea, ha determinato riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) del valore HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 2). Inoltre, ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell'FPG e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.

Nell'estensione di questi studi, condotta in doppio cieco e controllata verso placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa sono state sostenute fino alla settimana 52.

Tabella 2: Risultati di uno studio della durata di 24 settimane (LOCF) con Jardiance in aggiunta a metformina e/o a metformina e a una sulfanilurea, controllato verso placebo (Full Analysis Set)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* p<0,0001

Empagliflozin rispetto al placebo in pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina e linagliptin

In pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina e linagliptin, un trattamento con empagliflozin 10 mg della durata di 24 settimane ha determinato miglioramenti statisticamente significativi del valore HbA_1c, dell'FPG e del peso corporeo rispetto al placebo (terapia di base con linagliptin 5 mg e metformina) (Tabella 3).

Tabella 3 Risultati di efficacia di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a metformina e linagliptin 5 mg in pazienti con controllo glicemico inadeguato

¹ I pazienti randomizzati al gruppo empagliflozin 10 mg hanno ricevuto empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg più metformina come terapia di base

² I pazienti randomizzati al gruppo placebo hanno ricevuto placebo più linagliptin 5 mg e metformina come terapia di base

³ Il modello basato sulle misure ripetute con modelli misti (MMRM, mixed model repeated measures) applicato ai soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando un approccio basato sui casi osservati (OC) comprendeva il valore HbA_1c al basale, il valore eGFR al basale (formula MDRD), la regione geografica, la visita, la terapia e l'interazione trattamento per visita (treatment-by-visit-interaction). Per quanto riguarda l'FPG, è stato incluso anche l'FPG al basale. Per quanto riguarda il peso, è stato incluso anche il peso al basale.

Aggiunta alla terapia con insulina

Empagliflozin in aggiunta a insulina basale

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a insulina basale, con o senza metformina e/o una sulfanilurea, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 78 settimane. Durante le 18 settimane iniziali, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre nelle successive 60 settimane è stata aggiustata in modo da raggiungere un livello di glucosio plasmatico a digiuno < 110 mg/dl.

Fino alla settimana 18, empagliflozin ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c (Tabella 4).

Alla settimana 78, empagliflozin ha portato a una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e a un risparmio di insulina rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione dell'FPG, del peso corporeo e della pressione arteriosa.

Tabella 4: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in aggiunta a insulina basale, con o senza metformina e una sulfanilurea (Full Analysis Set – Completer) dopo 18 e/o 78 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina concomitante, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane.

Durante le 18 settimane iniziali e le 12 settimane finali dello studio, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre tra le settimane 19 e 40 il dosaggio è stato aggiustato in modo da raggiungere un livello di glucosio pre-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l) e un livello di glucosio post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Fino alla settimana 18, empagliflozin ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 5).

Alla settimana 52, empagliflozin ha portato a una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e a un risparmio di insulina rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione dell'FPG e del peso corporeo.

Tabella 5: Risultati di efficacia a 18 e a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Settimana 19–40: regime treat-to-target per l'aggiustamento della dose di insulina per raggiungere i target glicemici predefiniti (pre-prandiale<100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valore p <0,0001

** valore p = 0,0003

*** valore p = 0,0005

^# valore p = 0,0040

Popolazioni speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale; dati di uno studio controllato verso placebo della durata di 52 settimane

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a un trattamento antidiabetico sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c (Tabella 6) e un miglioramento clinicamente rilevante dell'FPG rispetto al placebo alla settimana 24. I miglioramenti di HbA1c, peso corporeo e pressione arteriosa si sono mantenuti fino a 52 settimane.

Tabella 6: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale (Full Analysis Set) a 24 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* p<0,0001

Eventi cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare conclamata

Lo studio EMPA-REG OUTCOME ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare pregressa in trattamento con empagliflozin rispetto al placebo. In questo studio sono stati inclusi in totale 7'020 pazienti con cardiopatia coronarica (con interessamento di uno o più vasi), infarto miocardico pregresso (IM), ictus pregresso e/o arteriopatia obliterante periferica pregressa. I pazienti sono stati trattati per la durata massima di 4,5 anni (durata mediana del trattamento 2,6 anni e durata di follow-up mediana 3,1 anni) in aggiunta alla terapia preesistente con empagliflozin 10 mg (n=2'345), empagliflozin 25 mg (n=2'342) o placebo (n=2'333).

La popolazione era per il 72,4% caucasica, per il 21,6% asiatica e per il 5,1% nera. L'età media era di 63 anni (9,3% dei pazienti ≥75 anni) e il 71,5% dei pazienti era di sesso maschile. All'inizio dello studio l'81% circa dei pazienti era in terapia con un inibitore del sistema renina-angiotensina, il 65% con betabloccanti, il 43% con diuretici, l'89% con anticoagulanti e l'81% con un medicamento ipolipidemizzante. Il 74% circa dei pazienti assumeva metformina all'inizio dello studio, il 48% utilizzava insulina e il 43% riceveva una sulfanilurea. Fatta eccezione per le prime 12 settimane, lo studio EMPA-REG OUTCOME non era stato concepito per misurare l'efficacia glicemica, ma come studio dell'equilibrio glicemico per valutare l'outcome cardiovascolare. Nelle prime 12 settimane la terapia ipoglicemizzante di base non ha dovuto subire variazioni. Dopo questo periodo iniziale, è stato possibile aggiustare il trattamento ipoglicemizzante secondo le attuali linee guida terapeutiche. Per l'intera durata dello studio è stato possibile aggiungere altre terapie concomitanti o modificare quelle già in corso (ad es. contro l'ipertensione e la dislipidemia) per raggiungere il miglior trattamento standard possibile.

L'endpoint primario (definito per entrambi i bracci empagliflozin insieme) era il tempo trascorso fino al primo evento dell'endpoint composito di morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale (scala MACE a 3 punti [Major Adverse Cardiovascular Events]). Tutti gli eventi di endpoint e i casi di morte cardiovascolare sono stati valutati in cieco da una commissione di esperti esterni indipendenti (CEC) e classificati come IM fatale, ictus fatale, morte per insufficienza cardiaca (per progressione o shock cardiogeno), morte improvvisa o altri eventi cardiovascolari fatali.

Riduzione del rischio di morte cardiovascolare e di mortalità per tutte le cause

Empagliflozin si è dimostrato superiore rispetto al placebo in relazione all'endpoint primario (cioè ha determinato una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari). La riduzione significativa dell'endpoint è stata in gran parte il risultato della notevole riduzione dell'incidenza dei casi di morte cardiovascolare (Tabella 7 e Figura 1) e non era spiegabile completamente tramite le differenze nel controllo glicemico tra i gruppi di trattamento. Un effetto preventivo è stato riscontrato per tutte le categorie di morte cardiovascolare. Al contempo, però, il rischio di infarto miocardico non fatale non si è ridotto in misura statisticamente significativa. Empagliflozin non ha avuto un effetto preventivo sull'ictus; è stata osservata una riduzione numerica, sebbene non significativa, dei casi fatali di ictus (HR 0,72 (IC 95% 0,33–1,55). Per i casi non fatali di ictus è stato osservato un aumento numerico, sebbene non significativo (HR 1,24 (IC 95% 0,92–1,67)) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). È soprattutto a seguito della riduzione dei casi morte cardiovascolare (empagliflozin non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della mortalità non cardiovascolare) che il trattamento con empagliflozin ha confermato anche una riduzione della mortalità per tutte le cause.

Tabella 7: Effetto del trattamento in relazione all'endpoint primario composito, alle sue componenti e alla mortalità (popolazione trattata*)

* ossia i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio

** Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un'analisi ad interim, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,02%, che corrisponde a un valore p inferiore allo 0,0498 per significatività.

Figura 1: Tempo alla prima comparsa di un evento dell'endpoint primario composito (morte cardiovascolare/IM non fatale/ictus non fatale)

In uno studio crossover randomizzato, controllato verso placebo e con principio attivo, condotto su 30 volontari sani in trattamento con 25 mg e/o 200 mg di empagliflozin non è stato riscontrato alcun aumento del QTc.

Glucosio plasmatico a digiuno

In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina o a metformina più una sulfanilurea ha determinato variazioni medie del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) dal basale pari a -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] per empagliflozin 10 mg e pari a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] per empagliflozin 25 mg rispetto al placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Questo effetto è stato osservato dopo 24 settimane e si è mantenuto per 76 settimane.

Glucosio post-prandiale a 2 ore

Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina più una sulfanilurea ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio post-prandiale a 2 ore (test di tolleranza al pasto) a 24 settimane (empagliflozin in aggiunta a metformina: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l], empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]; empagliflozin in aggiunta a metformina più una sulfanilurea: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l];

Peso corporeo

In un'analisi pre-specificata dei dati aggregati di quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione del peso corporeo (-0,24 con placebo, -2,04 kg con empagliflozin 10 mg e -2,26 kg con empagliflozin 25 mg) a 24 settimane, che si è mantenuto fino alla settimana 52 (-0,16 kg con placebo, -1,96 kg con empagliflozin 10 mg e -2,25 kg con empagliflozin 25 mg).

Pressione arteriosa

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione in trattamento con diversi tipi di antidiabetici e fino a 2 antipertensivi. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'HbA1c e della pressione arteriosa sistolica e diastolica media determinata mediante monitoraggio nelle 24 ore (Tabella 8). Il trattamento con empagliflozin ha ridotto la pressione arteriosa sistolica (PAS) e la pressione arteriosa diastolica (PAD) misurata in posizione seduta.

Tabella 8: Risultati di uno studio controllato verso placebo con Jardiance in pazienti con diabete di tipo 2 e pressione arteriosa non controllata (Full Analysis Set) a 12 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p <0,001

In un'analisi pre-specificata di dati aggregati di quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) e una riduzione della pressione arteriosa diastolica (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) alla settimana 24; tali riduzioni sono perdurate fino alla settimana 52.

Parametri di laboratorio

Aumento dell'ematocrito

In un'analisi di sicurezza (tutti i dati aggregati dei pazienti con diabete, n=13'402), le variazioni medie dell'ematocrito rispetto ai valori al basale sono risultate pari al 3,4% per empagliflozin 10 mg e al 3,6% per empagliflozin 25 mg rispetto a ‑0,1% per il placebo. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori dell'ematocrito sono tornati ai valori al basale dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione del medicamento.

Aumento dei lipidi sierici

In un'analisi di sicurezza (tutti i dati aggregati dei pazienti con diabete, n=13'402), l'aumento percentuale medio rispetto al valore basale per empagliflozin 10 mg e 25 mg a confronto con il placebo è stato pari al 4,9% e al 5,7% rispetto al 3,5% per il colesterolo totale; pari al 3,3% e al 3,6% rispetto allo 0,4% per il colesterolo HDL; pari al 9,5% e al 10,0% rispetto al 7,5% per il colesterolo LDL; pari al 9,2% e al 9,9% rispetto al 10,5% per i trigliceridi.

Insufficienza cardiaca

Empagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (EMPEROR-Reduced) è stato condotto su 3'730 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (New York Heart Association [NYHA] II–IV) e frazione di eiezione ridotta (LVEF ≤40%) per valutare l'efficacia e la sicurezza di empagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia standard per l'insufficienza cardiaca.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con una eGFR<20 ml/min/1,73 m², le persone veramente obese (BMI ≥45 kg/m²) e i pazienti con impianto LVAD [dispositivo di assistenza ventricolare sinistra].

L'endpoint primario era il tempo al primo evento dell'endpoint composito (morte cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca). Nell'analisi confirmatoria sono stati inclusi come endpoint secondari la comparsa di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca [HHF] (primaria e ricorrente) e la velocità di diminuzione della eGFR nel tempo.

La terapia al baseline includeva ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell'angiotensina/inibitori del recettore dell'angiotensina-neprilisina (88,3%), betabloccanti (94,7%), antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (71,3%), diuretici (95,0%), defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) (31,4%) e terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) (11,8%).

1'863 pazienti sono stati randomizzati a empagliflozin 10 mg e 1'867 pazienti sono stati trattati con placebo e seguiti per un periodo mediano di 15,7 mesi. L'età media della popolazione dello studio (76,1% uomini) era di 66,8 anni (intervallo: 25–94 anni; 26,8% ≥75 anni). La maggioranza era costituita da bianchi (70,5%), il 18,0% da asiatici e il 6,9% da neri/afroamericani. La maggior parte dei partecipanti allo studio era in classe NYHA II (75,1%; 24,4% in classe III e 0,5% in classe IV). All'inizio dello studio la LVEF media era di 27,5%, la eGFR media era di 62,0 ml/min/1,73 m² e la mediana del rapporto albumina/creatinina urinaria (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) era di 22 mg/g. Circa la metà dei pazienti (51,7%) aveva una eGFR ≥60 ml/min/1,73 m². Nel 24,1% dei pazienti la eGFR era compresa tra 45 e < 60 ml/min/1,73 m², nel 18,6% tra 30 e < 45 ml/min/1,73 m² e nel 5,3% tra 20 e < 30 ml/min/1,73 m².

Il trattamento con empagliflozin è risultato superiore rispetto al trattamento con il placebo: empagliflozin ha ridotto in modo significativo il rischio dell'endpoint primario composito e il numero complessivo di HHF (primaria e ricorrente) (vedere tabella 9).

Tabella 9: Effetto del trattamento per l'endpoint primario composito, le sue componenti e i due endpoint secondari principali inclusi nelle analisi confirmatorie prespecificate

CV = cardiovascolare, HHF = ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata, CKD EPI = equazione sviluppata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

* Non testato per errori di primo tipo

** Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un'analisi preliminare, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,04%, che corrisponde a un valore di p inferiore allo 0,0496 per significatività. Gli eventi di morte CV e di HHF sono stati aggiudicati da un comitato indipendente per gli eventi clinici e sono stati analizzati sulla base del gruppo di pazienti randomizzati.

*** Come specificato nel metodo di prova statistico, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 99,9%, che corrisponde a un valore di p inferiore allo 0,001 per significatività; la velocità di diminuzione della eGFR è stata analizzata sulla base del gruppo di pazienti trattati.

L'analisi dei sottogruppi non ha evidenziato alcuna differenza significativa nell'effetto del trattamento per l'endpoint primario (HR costantemente <1) in base ai parametri predefiniti, come ad es. lo stato glicemico (con o senza diabete di tipo 2) e il grado di compromissione della funzionalità renale (compresa una compromissione grave della eGFR < 30 ml/min/1,73 m² [vedere Criteri di esclusione]).

Risultato riguardante la funzionalità renale

Il trattamento con empagliflozin ha rallentato la progressione della compromissione della funzionalità renale (diminuzione della eGFR nel periodo di trattamento; vedere tabella 9).

Empagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (EMPEROR-Preserved) ha valutato l'efficacia e la sicurezza di empagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia standard in pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica (classe funzionale NYHA II-IV) e frazione di eiezione (LVEF) >40%. Sono stati esclusi dallo studio soggetti veramente obesi (BMI ≥45 kg/m²) e pazienti con impianto LVAD [dispositivo di assistenza ventricolare sinistra].

L'endpoint primario (composito) era il tempo al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi: morte cardiovascolare (CV) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HFF). I principali endpoint secondari erano l'HHF in generale (primaria e ricorrente) e la velocità di diminuzione della eGFR(CKD-EPI)cr durante lo studio (variazione rispetto al basale). La maggior parte dei partecipanti allo studio era stata trattata con un ACE-inibitore/antagonista del recettore dell'angiotensina/inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina (80,7%), betabloccanti (86,3%), antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (37,5%) e diuretici (86,2%).

Complessivamente, 5'988 pazienti (55,3% uomini; 75,9% «bianchi», 13,8% «asiatici» e 4,3% «neri/africani») con un'età media di 71,9 anni (43,0% ≥75 anni) sono stati randomizzati a ricevere empagliflozin 10 mg (N=2'997) o placebo (N=2'991) e monitorati per un periodo di tempo mediano di 26,2 mesi.

All'inizio dello studio, circa un terzo dei pazienti presentava una LVEF rispettivamente <50% (33,1%), tra 50 e <60% (34,4%) e ≥60% (32,5%). La stragrande maggioranza dei pazienti (81,5%) era in classe NHYHA II (18,1%; 0,3% in classe NYHA III e/o IV). La eGFR media e il rapporto mediano albumina/creatinina urinaria (UACR) erano pari rispettivamente a 60,6 ml/min/1,73 m² e 21 mg/g. Circa la metà dei pazienti (50,1%) aveva una eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², il 26,1% una eGFR tra 45 e <60 ml/min/1,73 m², il 18,6% una eGFR tra 30 e <45 ml/min/1,73 m² e il 4,9% una eGFR tra 20 e <30 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin è risultato superiore rispetto al trattamento con placebo in termini di riduzione del rischio dell'endpoint primario composito (morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca). Inoltre, empagliflozin ha ridotto significativamente il rischio del verificarsi di HFF (primaria e ricorrente) e anche la velocità di diminuzione della eGFR (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Effetto del trattamento per l'endpoint primario composito, le sue componenti e i due principali endpoint secondari inclusi nelle analisi confirmatorie prespecificate

CV = cardiovascolare, HHF = ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata, CKD-EPI = equazione sviluppata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

*Non testato per errori di primo tipo

**Data l'analisi intermedia è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,04%, corrispondente a un valore p inferiore allo 0,0496 per significatività. Gli eventi di morte CV e HHF sono stati valutati da un comitato indipendente per gli eventi clinici e sono stati analizzati sulla base del gruppo di pazienti randomizzati.

***Come specificato nel metodo di prova statistico, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 99,9%, corrispondente a un valore p inferiore allo 0,001 per significatività. La velocità di variazione della eGFR è stata analizzata sulla base del gruppo di pazienti trattati.

Figura 2: Tempo al primo evento (morte CV aggiudicata o HHF aggiudicata)

Gli eventi per l'endpoint primario composito sono stati coerenti per tutti i sottogruppi predefiniti, tra l'altro per i sottogruppi in funzione della LVEF (vedere Figura 3).

Figura 3: Analisi dei sottogruppi per il tempo al primo evento (morte CV aggiudicata o HHF aggiudicata)

^4 pazienti con classe funzionale NYHA I vengono contati nel sottogruppo della classe funzionale NYHA II

*Test di trend

Endpoint renale

Durante la fase di trattamento, la eGFR nel gruppo empagliflozin è diminuita con una velocità significativamente minore rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 10).

Malattia renale cronica

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (EMPA-KIDNEY) è stato condotto in 6'609 pazienti con malattia renale cronica (eGFR ≥20–<45 ml/min/1,73 m² o eGFR ≥45–<90 ml/min/1,73 m², con rapporto albumina/creatinina urinaria [UACR] ≥200 mg/g) per valutare gli endpoint cardiorenali di empagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia standard. I pazienti divenuti dialisi-dipendenti durante lo studio hanno potuto proseguire il trattamento. L’endpoint primario composito era il tempo al primo evento di progressione della malattia renale cronica (CKD; diminuzione sostenuta della eGFR ≥40% dalla randomizzazione, eGFR sostenuta <10 ml/min/1,73 m², insufficienza renale terminale o morte renale) o morte cardiovascolare (CV). L’analisi confirmatoria ha incluso l’ospedalizzazione per tutte le cause (prima e ricorrente), il primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la morte cardiovascolare e la mortalità globale. Al basale, la maggior parte dei pazienti inclusi era in trattamento con inibitori del RAAS (85,2% con ACE-inibitore o antagonista del recettore dell’angiotensina).

In totale, 3'304 pazienti sono stati randomizzati a empagliflozin 10 mg e 3'305 pazienti sono stati trattati con placebo e seguiti per un periodo mediano di 24,3 mesi. La popolazione dello studio era costituita per il 66,8% da uomini e per il 33,2% da donne e aveva un età media di 63,3 anni (intervallo: 18–94 anni); il 58,4% era costituito da bianchi, il 36,2% da asiatici e il 4,0% da neri/afroamericani.

La eGFR media al basale era pari a 37,3 ml/min/1,73 m² (il ~78% aveva una eGFR <45 ml/min/1,73 m²). La UACR mediana era di 329 mg/g. Le principali cause della malattia renale cronica erano la nefropatia diabetica/malattia renale diabetica (31%), la glomerulopatia (25%) e la malattia ipertensiva/renovascolare (22%).

Empagliflozin è risultato superiore rispetto al placebo nel ridurre il rischio dell'endpoint primario composito di progressione della CKD o morte CV. In un'analisi prespecificata, il trattamento con empagliflozin ha ridotto il rischio di insufficienza renale terminale o morte CV del 28% rispetto al placebo (HR 0,72, IC 95% 0,59–0,89, p nominale = 0,0017). Inoltre, empagliflozin ha ridotto in misura significativa il rischio di ospedalizzazione per tutte le cause (prima e ricorrente) (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Effetto del trattamento in relazione all’endpoint primario composito e agli endpoint secondari principali (EMPA-KIDNEY) inclusi nelle analisi confirmatorie prespecificate e relative componenti

HHF = ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata

* L'insufficienza renale terminale è definita come inizio della dialisi-dipendenza o ricezione di trapianto di rene.

** Il numero di casi di morte renale è stato troppo esiguo per poter calcolare un hazard ratio affidabile.

Figura 4: Tempo al primo evento di progressione della malattia renale o al primo evento aggiudicato di morte cardiovascolare*

*Funzione dell'incidenza cumulativa stimata

I risultati dell'endpoint primario composito sono stati generalmente coerenti tra i sottogruppi predefiniti, inclusi categorie di eGFR, causa della malattia renale, stato del diabete o uso concomitante di inibitori del RAAS. Il beneficio del trattamento è stato più marcato nei pazienti con livelli più elevati di albuminuria.

Empagliflozin ha rallentato il tasso annuo di diminuzione della eGFR rispetto al placebo di 1,38 ml/min/1,73 m²/anno (IC 95% 1,16, 1,59), sulla base di un'analisi prespecificata di tutte le misurazioni della eGFR effettuate dalla visita del mese 2 all'ultima visita di follow-up.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia clinica di empagliflozin 10 mg con un eventuale aumento della dose a 25 mg o di linagliptin 5 mg una volta al giorno nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con T2DM sono state valutate in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli (DINAMO) per un periodo di 26 settimane, con una fase di estensione del trattamento con principio attivo in doppio cieco per valutare la sicurezza fino a 52 settimane.

In totale, sono stati trattati 157 pazienti che hanno ricevuto empagliflozin (10 mg o 25 mg; N = 52), linagliptin (N = 52) o un placebo (N = 53). Le terapie di base ad integrazione delle misure dietetiche e dell'attività fisica prevedevano metformina (51%), una combinazione di metformina e insulina (40,1%), insulina (3,2%) oppure non veniva somministrata alcuna terapia di base (5,7%). Il valore medio al basale dell'HbA1c era dell'8,03%. La popolazione dello studio includeva un 38,2% di pazienti maschi e un 61,8% di pazienti femmine con un'età media di 14,5 anni (età compresa tra 10 e 17 anni); il 51,6% aveva almeno 15 anni. Inoltre, la popolazione dello studio era composta come segue: il 49,7% era di origine caucasica, il 5,7% asiatica e il 31,2% africana/afroamericana. Il BMI medio era 36,04 kg/m², il peso corporeo medio 99,92 kg. Nello studio DINAMO sono stati arruolati solo pazienti con eGFR ≥60 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin è risultato superiore al placebo in relazione all'endpoint primario – riduzione dell'HbA1c dopo 26 settimane rispetto al basale – indipendentemente da un trattamento al bisogno o da un'interruzione del trattamento. Il trattamento con Jardiance ha prodotto anche una riduzione clinicamente significativa dell'FPG (Tabella 12).

Tabella 12: Risultati di uno studio controllato verso placebo di 26 settimane su empagliflozin in bambini e adolescenti affetti da diabete di tipo 2 (set intention-to-treat modificato)

¹ Imputazione multipla di dati mancanti con 500 iterazioni

² Media aggiustata per il valore basale e la stratificazione

³ Last Observation Carried Forward (LOCF), inclusi i valori al basale

⁴ Non valutato per la significatività statistica; non rientra nella procedura di analisi sequenziale

Assorbimento

La farmacocinetica di empagliflozin è stata ampiamente studiata in volontari sani e in pazienti T2DM. Dopo somministrazione orale, empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte 1,5 ore (t_max mediano) dopo l'assunzione della dose. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica, con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. Con una somministrazione una volta al giorno (qd) di 10 mg di empagliflozin, sono state raggiunte un'AUC plasmatica media allo stato stazionario pari a 1,870 nmol.h/l e una C_max pari a 259 nmol/l. Con una somministrazione una volta al giorno (qd) di 25 mg di empagliflozin, sono state raggiunte un'AUC plasmatica media allo stato stazionario pari a 4740 nmol.h/l e una C_max pari a 687 nmol/l. L'esposizione sistemica a empagliflozin è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10 mg–100 mg. La farmacocinetica di empagliflozin è lineare rispetto al tempo. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2.

La somministrazione di empagliflozin 25 mg di empagliflozin dopo l'assunzione di un pasto ad elevato contenuto calorico e di grassi ha determinato una lieve riduzione della biodisponibilità; rispetto alla condizione a digiuno, l'AUC è diminuita di circa il 16%, la C_max di circa il 37%. L'effetto del cibo osservato sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto, empagliflozin può essere somministrato durante o lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato a circa 73,8 l in base all'analisi di farmacocinetica di popolazione. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.

Metabolismo

In uno studio con empagliflozin marcato [¹⁴C] la maggior parte della radioattività totale rilevata nel plasma è risultata rappresentata da empagliflozin immodificato.

I metaboliti principali sono tre coniugati glucuronidici (2‑O‑, 3‑O‑ e 6‑O‑glucuronide). L'esposizione sistemica a ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutta la radioattività rilevata nel plasma. Studi in vitro mostrano che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è risultata di 10,6 l/ora. La variabilità interindividuale per la clearance orale di empagliflozin è risultata del 39,1%. Con la somministrazione monogiornaliera di empagliflozin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte alla quinta dose. Coerentemente con l'emivita, allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all'AUC plasmatica. Dopo somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 41,2% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 54,4% nelle urine. La maggior parte della radioattività rilevata nelle feci (82,9%) ed escreta nelle urine (43,5%) è risultata rappresentata dalla sostanza parentale immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa secondo la classificazione Child-Pugh, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, 47% e 75% e la C_max è aumentata rispettivamente di circa il 4%, 23% e 48% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. In base ai dati farmacocinetici non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR: 60–<90 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR: 30–<60 ml/min/1,73 m²) e severa (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale o con patologia renale terminale, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozin sono risultate simili nei pazienti con compromissione renale moderata e con insufficienza renale/patologia renale terminale e nei pazienti con funzionalità renale normale. Le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozin sono risultate più alte di circa il 20% nei pazienti con compromissione renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Coerentemente con lo studio di fase I, l'analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la diminuzione dell'eGFR era parallela alla diminuzione della clearance orale apparente di empagliflozin, comportando un aumento dell'esposizione al medicamento. In base ai dati farmacocinetici non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Indice di massa corporea

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al BMI. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che l'indice di massa corporea non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Sesso

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Razza

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'AUC stimata è risultata superiore del 13,5% nei pazienti asiatici con BMI di 25 kg/m² rispetto ai pazienti non asiatici con BMI di 25 kg/m².

Pazienti anziani

Dall'analisi farmacocinetica di popolazione risulta che l'età non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di empagliflozin 5 mg, 10 mg e 25 mg sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con T2DM. La farmacocinetica osservata e il rapporto farmacocinetica-farmacodinamica (escrezione di glucosio nelle urine) negli adulti e nei pazienti pediatrici, dopo aver tenuto conto di covariate significative, sono risultati simili.

La farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di empagliflozin 10 mg con un possibile aumento della dose a 25 mg sono state valutate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con T2DM. Il rapporto esposizione/efficacia osservato negli adulti, nei bambini e negli adolescenti è nel complesso risultato simile. La somministrazione orale di empagliflozin ha determinato un'esposizione compresa nell'intervallo osservato nei pazienti adulti. Le medie geometriche osservate per la concentrazione di valle e la concentrazione a 1,5 ore dalla somministrazione alla stato stazionario erano di 26,6 nmol/l e 308 nmol/l nel trattamento con empagliflozin 10 mg una volta al giorno e di 67,0 nmol/l e 525 nmol/l nel trattamento con empagliflozin 25 mg una volta al giorno.

In studi di tossicità generale condotti su roditori e cani, segni di tossicità sono stati osservati dopo esposizioni pari o superiori a 10 volte la dose clinica di 25 mg. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi di farmacologia secondaria relativi all'escrezione di glucosio nelle urine e ha incluso diminuzione del peso e del grasso corporeo, aumento dell'assunzione di cibo, diarrea, disidratazione, diminuzione del glucosio sierico e aumento di altri parametri sierici che riflettono un aumento del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibrio elettrolitico, variazioni urinarie (come poliuria e glicosuria) e variazioni microscopiche a livello renale (comprese dilatazione tubulare e mineralizzazione dei tubuli e della pelvi renale).

Empagliflozin non è genotossico.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti femmine a dosaggi massimi di 700 mg/kg/die (corrispondenti a circa 72 volte l'esposizione clinica sulla base dell'AUC a una dose di 25 mg). Nei ratti maschi sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) dei linfonodi mesenterici correlate al trattamento a una dose di 700 mg/kg/die (corrispondente a circa 42 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Questi tumori sono comuni nei ratti e, probabilmente, non sono rilevanti nell'uomo.

A dosaggi di 300 mg/kg/die (corrispondenti a 26 volte l'esposizione clinica (AUC) a una dose di 25 mg) e di 700 mg/kg/die sono stati osservati tumori testicolari benigni (tumori a cellule di Leydig). È estremamente improbabile che questi tumori possano essere rilevanti nell'uomo.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi CD-1 femmine a dosaggi fino a 1000 mg/kg/die (corrispondenti a circa 62 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg).

Nei topi maschi trattati con una dose di 1000 mg/kg/die (corrispondente a circa 44 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg) si sono verificati tumori renali. Il meccanismo di azione alla base dello sviluppo di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo CD-1 maschio alle patologie renali e da una specifica via metabolica che non riflette quella nell'uomo. I tumori renali osservati nei topi CD-1 maschi sono considerati quindi non rilevanti per l'uomo.

Empagliflozin somministrato durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi fino a 300 mg/kg (corrispondenti a circa 48 volte e/o 128 l'esposizione clinica sulla base dell'AUC a una dose di 25 mg). Dosi di empagliflozin che causano tossicità materna nei ratti non hanno causato deformazioni (incurvamento delle ossa degli arti) dopo esposizioni corrispondenti a circa 155 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Dosi che hanno causato tossicità materna nei conigli hanno prodotto ugualmente un aumento della mortalità embriofetale ad un dosaggio corrispondente a circa 139 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In studi di tossicità pre- e postnatale nei ratti è stata osservata una riduzione dell'aumento di peso nei ratti giovani ad un'esposizione materna corrispondente a circa 4 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In uno studio di tossicità nei ratti giovani, durante il quale è stato somministrato empagliflozin nei ratti maschi e femmine dal giorno 21 fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una mineralizzazione dei tubuli renale minima, non avversa, ma dose dipendente e non reversibile a partire da una dose di 10 mg/kg/die (corrispondente a circa 0,6 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Una dilatazione da minima a lieve dei tubuli e della pelvi renali è stata osservata solo alla dose di 100 mg/kg/die (corrispondente a circa 13 volte la dose clinica di 25 mg). Questi risultati erano tuttavia assenti dopo un periodo di convalescenza senza medicamento della durata di 13 settimane.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

63227 (Swissmedic).

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Luglio 2025