ATOVAQUONE PLUS Spirig HC cpr pell 250/100

Principi attivi

Atovaquone e proguanile cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, cellulosa microcristallina, povidone K30, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato, polossamero 188, Silice colloidale anidra.

Rivestimento: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), macrogol 400, macrogol 8000, ipromellosa.

Atovaquon Plus Spirig HC contiene un massimo di 2,1 mg di sodio (0,09 mmol) per compressa rivestita.

Una compressa rivestita contiene: 250 mg di atovaquone, 100 mg di proguanile cloridrato.

Atovaquon Plus Spirig HC è indicato:

• per la profilassi della malaria da Plasmodium falciparum negli adulti e nei bambini (di peso corporeo superiore a 40 kg);
• per il trattamento della malaria acuta non complicata da Plasmodium falciparum negli adulti e nei bambini (di peso corporeo ≥11 kg).

Atovaquon Plus Spirig HC è efficace sia contro i ceppi di P. falciparum sensibili sia contro quelli resistenti ad altri agenti antimalarici. Pertanto, il preparato deve essere utilizzato principalmente per la profilassi delle infezioni da P. falciparum in aree in cui sono diffusi ceppi resistenti ad altri agenti antimalarici, nonché per il trattamento di pazienti con infezioni da P. falciparum durante il loro soggiorno in queste regioni.

Si deve tener conto delle linee guida ufficiali e delle informazioni locali sulla prevalenza della resistenza ai medicamenti antimalarici. Le linee guida ufficiali sono quelle dell'OMS e delle autorità sanitarie.

La dose giornaliera deve essere assunta sempre alla stessa ora del giorno con un pasto o con del latte.

Se si verifica vomito entro un'ora dall'assunzione delle compresse, si deve ripetere l'assunzione della dose giornaliera.

La dose per la profilassi e il trattamento della malaria acuta da P. falciparum nei bambini dipende dal peso corporeo del bambino.

Profilassi antimalarica:

La profilassi deve essere iniziata da 1 a 2 giorni prima dell'ingresso in un'area endemica per la malaria e continuata ogni giorno per 7 giorni dopo aver lasciato l'area.

Adulti e bambini (>40 kg p.c.)

1 compressa rivestita di Atovaquon Plus Spirig HC 1 volta al giorno.

Trattamento della malaria:

Adulti e bambini (>40 kg p.c.)

4 compresse rivestite di Atovaquon Plus Spirig HC 1 volta al giorno come dose singola per 3 giorni consecutivi.

Bambini (11-40 kg p.c.)

11-20 kg p.c.: 1 compressa rivestita di Atovaquon Plus Spirig HC 1 volta al giorno per 3 giorni consecutivi.

21-30 kg p.c.: 2 compresse rivestite di Atovaquon Plus Spirig HC 1 volta al giorno come dose singola per 3 giorni consecutivi.

31-40 kg p.c.: 3 compresse rivestite di Atovaquon Plus Spirig HC 1 volta al giorno come dose singola per 3 giorni consecutivi.

Istruzioni posologiche speciali (profilassi e trattamento)

Pazienti anziani: Uno studio di farmacocinetica non ha evidenziato la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica: Uno studio di farmacocinetica non ha evidenziato la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da insufficienza epatica grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale: Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si dovrebbero preferire, se possibile, altri medicamenti per il trattamento della malaria (vedere «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). In questi pazienti la somministrazione di Atovaquon Plus Spirig HC per la profilassi antimalarica è controindicata.

Atovaquon Plus Spirig HC è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità all'atovaquone, al proguanile o a un altro componente del preparato.

La somministrazione di Atovaquon Plus Spirig HC per la profilassi della malaria in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è controindicata.

Severe reazioni avverse cutanee da medicamenti:

In pazienti che avevano ricevuto atovaquone/proguanile HCl sono state segnalate severe reazioni avverse cutanee da medicamenti (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), l'esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l'eritema multiforme (EM).

Siccome le SCAR possono essere pericolose per la vita o fatali, alla comparsa di segni e sintomi indicativi di SCAR il trattamento con atovaquone/proguanile HCl va immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento alternativo. I pazienti nei quali durante l'uso di atovaquone/proguanile HCl sono comparse delle SCAR non devono più ricevere Atovaquon Plus Spirig HC (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

L'efficacia di Atovaquon Plus Spirig HC nel trattamento della malaria cerebrale o di altre gravi manifestazioni come l'iperparassitemia, gli edemi polmonari o l'insufficienza renale non è stata esaminata.

L'efficacia e la tollerabilità di d'atovaquone/proguanile per la profilassi della malaria nei bambini di peso corporeo inferiore a 11 kg e per il trattamento della malaria nei bambini di peso corporeo inferiore a 5 kg non sono state valutate.

In caso di infezione recidivante da P. falciparum o di fallimento della chemioprofilassi si deve trattare il paziente con un altro schizonticida.

Nei casi in cui la malaria da P. vivax è stata trattata con atovaquone/proguanile da solo si sono spesso verificate recidive.

I viaggiatori con un'intensa esposizione a P. vivax o P. ovale, nonché quelli affetti da malaria causata da uno di questi due parassiti, devono essere trattati anche con un altro medicamento, per esempio con la primachina, che è efficace contro gli ipnozoiti.

I pazienti che usano Atovaquon Plus Spirig HC per la profilassi o il trattamento della malaria devono ripetere l'assunzione della dose, nel caso in cui dovessero vomitare entro un'ora dall'assunzione della dose.

In caso di diarrea durante la profilassi va mantenuto il normale schema posologico. L'assorbimento di atovaquone può essere compromesso nei pazienti con diarrea o vomito; nonostante ciò, né la diarrea né il vomito hanno ridotto l'efficacia della profilassi antimalarica nell'ambito degli studi clinici con Atovaquon Plus Spirig HC. Tuttavia, come per tutti i medicamenti antimalarici, i pazienti con diarrea o vomito vanno avvisati di continuare a rispettare le misure di protezione personale (repellente contro gli insetti, zanzariera sopra il letto).

Per i pazienti affetti da malaria acuta e con diarrea o vomito deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. L'uso di Atovaquon Plus Spirig HC per il trattamento della malaria in questa popolazione di pazienti deve essere strettamente monitorato per rilevare l'eventuale comparsa di parassitemia.

La presenza di agenti patogeni della malaria nel sangue deve essere monitorata attentamente anche nei pazienti in terapia concomitante con tetraciclina o metoclopramide (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di Atovaquon Plus Spirig HC e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere «Interazioni»).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si devono possibilmente preferire altri medicamenti per il trattamento della malaria da P. falciparum (vedere «Farmacocinetica», «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con insufficienza epatica vedere «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetica

Il proguanile potrebbe potenziare l'effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici. Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è noto. È richiesta cautela quando si inizia o si termina la profilassi o il trattamento della malaria in pazienti in trattamento continuo con anticoagulanti cumarinici.

Il trattamento concomitante con metoclopramide, tetraciclina, rifampicina o rifabutina determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di atovaquone e indinavir porta a una riduzione della C_min dell'indinavir (riduzione del 23%: IC 90% 8-35%). La prescrizione di atovaquone insieme a indinavir deve essere effettuata con cautela a causa della riduzione della C_min dell'indinavir.

L'atovaquone presenta un legame elevato alle proteine plasmatiche (>99%), ma in vitro non spiazza né la chinina né la fenitoina dal suo legame alle proteine. È quindi improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche a seguito dello spiazzamento dal legame proteico.

Una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone è stata osservata in combinazione con i seguenti medicamenti: paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei, cefalosporine, antidiarroici e lassativi.

Gravidanza

La sicurezza dell'uso combinato di atovaquone e proguanile durante la gravidanza non è stata esaminata.

Gli studi di tossicità per la riproduzione condotti sugli animali non hanno evidenziato alcun potenziale teratogeno a dosi di atovaquone:proguanile HCl fino a 50:20 mg/kg/die nei ratti o 100:40 mg/kg/die nei conigli. Nei conigli trattati con atovaquone da solo a posologie fino a 1200 mg/kg/die è stata osservata una maggiore incidenza di riassorbimenti, nonché una riduzione delle dimensioni e del peso dei feti. Questi effetti sono stati probabilmente secondari alla tossicità dell'atovaquone nella madre.

Tuttavia, poiché i risultati degli studi sugli animali non corrispondono sempre alla reazione nell'essere umano, la somministrazione di Atovaquon Plus Spirig HC durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre è superiore al rischio per il feto.

La componente proguanile di Atovaquon Plus Spirig HC, metabolizzata in cicloguanile, agisce inibendo la diidrofolato riduttasi parassitaria. Non sono disponibili dati clinici che dimostrino che la somministrazione supplementare di folati riduca l'efficacia del medicamento. Le donne in età fertile che assumono integratori di folati per la prevenzione dei difetti del tubo neurale possono proseguire questo trattamento durante l'assunzione di Atovaquon Plus Spirig HC.

Allattamento

In uno studio sui ratti, la concentrazione di atovaquone nel latte materno è stata pari al 30% della concentrazione plasmatica materna. Non è noto se l'atovaquone venga escreto nel latte materno umano.

Il proguanile viene escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Pertanto, l'assunzione di Atovaquon Plus Spirig HC durante l'allattamento non può essere raccomandata.

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti di Atovaquon Plus Spirig HC sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine. Tuttavia, sulla base della farmacologia dei principi attivi contenuti non è previsto un effetto negativo. A causa dei possibili effetti collaterali (p.es. nausea), almeno all'inizio della terapia si deve usare cautela nella partecipazione al traffico stradale e nell'utilizzo di macchine.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Le frequenze degli effetti indesiderati molto comuni, comuni e non comuni vengono normalmente determinate nell'ambito di studi clinici. Gli eventi indesiderati rari e molto rari sono spesso registrati anche in seguito a notifiche spontanee. La classificazione di frequenza «Non nota» è stata applicata alle reazioni per le quali, sulla base dei dati disponibili, non è stato possibile stimare una frequenza.

Poiché Atovaquon Plus Spirig HC contiene atovaquone e proguanile HCl, possono verificarsi gli effetti collaterali di ciascuna di queste sostanze. Non vi sono evidenze di tossicità aggiuntiva in seguito alla somministrazione concomitante di atovaquone e proguanile.

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi con l'uso di Atovaquon Plus Spirig HC, atovaquone o proguanile HCl.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, neutropenia.

Non nota: pancitopenia in pazienti con insufficienza renale grave.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità comprendenti angioedema, broncospasmo e anafilassi; vasculite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iponatremia, anoressia.

Non comune: amilasi aumentata.

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni.

Non nota: sogni anormali, depressione, ansia, attacchi di panico, pianto, incubi, stati psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: insonnia, capogiro.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea.

Non comune: stomatite.

Non nota: intolleranza gastrointestinale, ulcere della cavità orale.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Non nota: epatite, colestasi.

I dati degli studi clinici su atovaquone/proguanile indicano che le alterazioni dei parametri epatici erano reversibili e non accompagnate da manifestazioni cliniche anomale.

Disturbi funzionali della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: perdita di capelli, orticaria.

Molto raro: esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre.

Gli effetti collaterali più comunemente osservati negli studi clinici su atovaquone/proguanile per la profilassi della malaria, indipendentemente dalla classificazione, sono stati cefalea, dolore addominale e diarrea. Questi effetti indesiderati si sono verificati con la stessa frequenza nel gruppo trattato con atovaquone/proguanile e in quello trattato con placebo.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati negli studi clinici su atovaquone/proguanile per il trattamento della malaria, indipendentemente dalla classificazione, sono stati dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse. In generale questi effetti sono stati osservati in percentuali simili di pazienti trattati con atovaquone/proguanile o con un altro medicamento antimalarico.

I dati di sicurezza a lungo termine nei bambini sono limitati. In particolare non sono stati eseguiti studi sugli effetti a lungo termine di atovaquone/proguanile sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo generale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Atovaquon Plus Spirig HC. In caso di sospetto sovradosaggio si deve istituire un trattamento sintomatico di supporto.

Codice ATC

P01BB51

Meccanismo d'azione

L'atovaquone e il proguanile cloridrato, i due principi attivi di Atovaquon Plus Spirig HC, agiscono in due modi diversi a livello di biosintesi della pirimidina, che è necessaria per la replicazione degli acidi nucleici.

Il meccanismo d'azione dell'atovaquone contro P. falciparum si esplica attraverso l'inibizione del trasporto degli elettroni nei mitocondri a livello del complesso del citocromo bc₁ e la conseguente caduta del potenziale di membrana mitocondriale. Uno dei meccanismi d'azione del proguanile è mediato dal metabolita cicloguanile e consiste nell'inibizione della diidrofolato riduttasi, con conseguente interruzione della sintesi del deossitimidilato. Inoltre, il proguanile ha probabilmente un effetto antimalarico indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile, in quanto il proguanile, a differenza del cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell'atovaquone di abbattere il potenziale di membrana dei mitocondri nei parassiti della malaria.

Si presume che l'interazione di questi due meccanismi descritti sia responsabile dell'effetto sinergico che si può osservare con la somministrazione di questa combinazione.

Farmacodinamica

Entrambe le sostanze hanno un effetto schizonticida.

L'atovaquone ha un'elevata attività contro il Plasmodium spp. (la MIC₅₀ in vitro per il Plasmodium falciparum è pari a 0,23-1,43 ng/ml).

La MIC₅₀ per il cicloguanile in vitro contro diversi ceppi di P. falciparum è pari a 4-20 ng/ml. In vitro è stata osservata una certa attività del proguanile e della 4-clorofenilbiguanide, un altro metabolita, a concentrazioni di 600-3000 ng/ml.

La combinazione di atovaquone e proguanile ha mostrato un effetto sinergico negli studi in vitro con P. falciparum. Questa maggiore efficacia è stata dimostrata anche negli studi clinici. atovaquone/proguanile è efficace anche contro le forme epatiche di Plasmodium falciparum.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Alla posologia prescritta non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra atovaquone e proguanile. Negli studi clinici, i valori minimi di atovaquone, proguanile e per lo più anche di cicloguanile nei bambini (11-40 kg di peso corporeo) rientrano nei limiti di efficacia rispetto alla posologia per gli adulti e tenendo conto del peso corporeo. Tuttavia, nei bambini sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti livelli di cicloguanile molto bassi e non più misurabili. Ciò non sembra comprometterne l'efficacia clinica.

Assorbimento

L'atovaquone è una sostanza molto lipofila, con bassa idrosolubilità.

Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità dell'atovaquone in soggetti sani; nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta è del 21% (IC 90%: 17%-27%) con una dose singola di 750 mg dell'atovaquone sotto forma di compresse rivestite con film.

Il grado di assorbimento dell'atovaquone è aumentato dall'assunzione di grassi con la dieta. Rispetto all'assunzione a digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime dell'atovaquone sono aumentate di 5 volte e l'AUC di 2‑3 volte dopo la somministrazione con il cibo.

Atovaquon Plus Spirig HC compresse rivestite dovrebbero pertanto essere assunti sempre con un pasto o con del latte (vedere «Posologia/impiego»).

Il proguanile viene assorbito rapidamente e in larga misura, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Negli studi clinici di profilassi in bambini trattati con atovaquone/proguanile in base al peso corporeo, i valori plasmatici più bassi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini erano generalmente compresi nell'intervallo osservato per gli adulti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'atovaquone e del proguanile dipende dal peso corporeo.

L'atovaquone è altamente legato alle proteine nel plasma (>99%). In vitro, tuttavia, non spiazza altre sostanze (chinina, fenitoina) dal loro legame con le proteine. È quindi improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche a causa del reciproco spiazzamento dal legame con le proteine.

Dopo somministrazione orale dell'atovaquone/proguanile compresse rivestite, il volume di distribuzione dell'atovaquone è di circa 8,8 l/kg negli adulti e nei bambini.

Il proguanile è legato per il 75% alle proteine plasmatiche.

Dopo la somministrazione orale dell'atovaquone/proguanile compresse rivestite, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini (≥5 kg di peso corporeo) varia da 20 a 79 l/kg.

Nel plasma umano le due sostanze non si spiazzano reciprocamente dal loro legame alle proteine.

Le concentrazioni di proguanile nel sangue sono circa 5 volte superiori a quelle plasmatiche, perché il proguanile si accumula negli eritrociti.

Metabolismo

Non vi sono evidenze che l'atovaquone venga metabolizzato. In pratica viene eliminato esclusivamente (>90%) in forma immodificata nelle feci, mentre la quantità escreta nelle urine è trascurabile.

Il proguanile è metabolizzato in parte, principalmente dall'isoenzima 2C19 del citocromo polimorfo P450. Meno del 40% della sostanza viene eliminato immutato nelle urine. Anche i metaboliti cicloguanile e 4‑clorofenilbiguanide vengono escreti nelle urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'atovaquone è di circa 2-3 giorni nell'adulto e di 1-2 giorni nel bambino.

La clearance dopo somministrazione orale di atovaquone e proguanile dipende dal peso corporeo.

Dopo somministrazione orale dell'atovaquone/proguanile, la clearance dell'atovaquone negli adulti e nei bambini (41-80 kg di peso corporeo) è di circa 0,16-0,05 l/h/kg. Nei bambini (11-40 kg di peso corporeo) la clearance dell'atovaquone dipende dal peso corporeo e diminuisce da circa 0,21 l/h/kg con 11 kg di peso corporeo a 0,06 l/h/kg con 40 kg di peso corporeo. Nei bambini di peso corporeo compreso tra 5 e 10 kg la clearance dell'atovaquone è di 0,25-0,21 l/h/kg.

Dopo somministrazione orale, la clearance del proguanile negli adulti (41-80 kg di peso corporeo) è di 1,6-0,85 l/h/kg. La clearance nei bambini di 11-40 kg di peso corporeo è di 2,2-1,0 l/h/kg, mentre nei bambini di peso compreso tra 5 e 10 kg è di 2,7-1,5 l/h/kg.

Le emivite del proguanile e del cicloguanile sono approssimativamente le stesse negli adulti e nei bambini e variano da 12 a 15 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non vi sono differenze clinicamente significative nel tasso medio o nell'entità dell'assorbimento di atovaquone o proguanile tra pazienti giovani e pazienti anziani (l'AUC e la C_max sono di circa il 30% più alte nei pazienti anziani). La disponibilità sistemica del cicloguanile è aumentata di circa il 40% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani, ma non vi è alcuna variazione clinicamente rilevante dell'emivita di eliminazione (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata l'esposizione all'atovaquone non presenta variazioni clinicamente significative rispetto ai pazienti senza tale disfunzione.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata l'AUC del proguanile è approssimativamente raddoppiata e l'emivita di eliminazione è aumentata rispettivamente del 25% e del 50%. Per la C_max e l'AUC del cicloguanile si osserva una diminuzione, e nei pazienti con disfunzione epatica moderata praticamente non si forma più cicloguanile.

Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata i dati relativi alla clearance orale e/o all'AUC di atovaquone, proguanile e cicloguanile si situano nell'intervallo dei valori osservati nei pazienti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili studi su bambini con compromissione della funzionalità renale.

La C_max e l'AUC dell'atovaquone sono ridotte nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza renale grave le emivite di eliminazione del proguanile e del cicloguanile sono prolungate, con conseguente aumento dei valori di AUC e quindi del potenziale di accumulo del principio attivo in caso di somministrazioni ripetute (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità per somministrazione ripetuta

I risultati degli studi con somministrazione ripetuta della combinazione atovaquone:proguanile HCl erano riferibili al proguanile. Poiché il proguanile è già stato ampiamente utilizzato in modo sicuro per la profilassi e il trattamento della malaria a posologie simili a quelle di Atovaquon Plus Spirig HC, questi risultati sono di scarsa rilevanza per le situazioni cliniche.

Mutagenicità

I test di mutagenicità con atovaquone e proguanile HCl non hanno evidenziato segni di attività mutagena delle singole sostanze.

Non sono disponibili dati di test di mutagenicità con entrambi i principi attivi in combinazione.

Il cicloguanile, il metabolita attivo del proguanile, è negativo nel test di Ames e positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo. L'effetto mutageno del cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) in questi due test è significativamente ridotto o completamente annullato dalla somministrazione di acido folico.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità con atovaquone nel topo hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari, senza determinazione del «No Adverse Effect Level», cioè della dose massima alla quale questo effetto indesiderato non viene ancora osservato. Studi sul ratto non hanno mostrato risultati comparabili. I risultati nel topo sembrano essere riconducibili a una sensibilità propria del topo e sono considerati clinicamente irrilevanti.

Negli studi di cancerogenesi con proguanile da solo non sono emerse evidenze di cancerogenicità, né nel topo né nel ratto.

Incompatibilità

Nessuna nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

65280 (Swissmedic).

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Dicembre 2025.