COVERAM plus cpr pell 10/5/2.5mg

Principi attivi

Perindopril arginina, amlodipina sotto forma di amlodipina besilato, indapamide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: amido pregelatinizzato, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b), silice colloidale anidra.

Rivestimento: glicerolo (E422a), ipromellosa (E464), macrogol 6000, magnesio stearato, titanio diossido.

Una compressa rivestita con film da 5 mg/5 mg/1,25 mg contiene un massimo di 0,49 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Una compressa rivestita con film da 5 mg/10 mg/1,25 mg contiene al massimo 0,65 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Una compressa rivestita con film da 10 mg/5 mg/2,5 mg contiene un massimo di 0,81 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Una compressa rivestita con film da 10 mg/10 mg/2,5 mg contiene al massimo 0,97 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da 5 mg/5 mg/1.25 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3.395 mg di perindopril), 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6.935 mg di amlodipina besilato) e 1.25 mg di indapamide.

Compresse rivestite con film da 5 mg/10 mg/1.25 mg

Una compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3.395 mg di perindopril), 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13.870 mg di amlodipina besilato) e 1.25 mg di indapamide.

Compresse rivestite con film da 10 mg/5 mg/2.5 mg

Una compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6.790 mg di perindopril), 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6.935 mg di amlodipina besilato) e 2.5 mg di indapamide.

Compresse rivestite con film da 10 mg/10 mg/2.5 mg

Una compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6.790 mg di perindopril), 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13.870 mg di amlodipina besilato) e 2.5 mg di indapamide.

Coveram plus è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale, in pazienti già controllati con la combinazione perindopril/indapamide e amlodipina somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.

Una compressa rivestita con film di Coveram plus al giorno in un'unica assunzione, preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

L'associazione a dose fissa non è adatta per il trattamento iniziale.

Se è necessaria una modifica del dosaggio, è possibile modificare la dose di Coveram plus o prendere in considerazione un adattamento individuale della combinazione libera.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere rubrica «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)

In caso di insufficienza epatica grave, il trattamento con Coveram plus è controindicato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, Coveram plus deve essere somministrato con prudenza, poiché le raccomandazioni di dosaggio per l'amlodipina non sono state ancora accertate.

Pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

Coveram plus può essere somministrato ai pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min, ma è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda un aggiustamento personalizzato delle singole componenti.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30‑60 ml/min), Coveram plus 10 mg/5 mg/2.5 mg e Coveram plus 10 mg/10 mg/2.5 mg sono controindicati. Il follow-up medico abituale dovrà includere un controllo periodico della creatinina e del potassio.

Pazienti anziani (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). I pazienti anziani possono essere trattati con Coveram plus in funzione della loro funzionalità renale (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Coveram plus nei bambini e negli adolescenti non sono state accertate. Nessun dato è disponibile.

Perindopril/Indapamide/Amlodipina

• Pazienti in dialisi,
• Pazienti affetti da insufficienza cardiaca scompensata non trattata,
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min),
• Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 ‑60 ml/min) per Coveram plus contenente perindopril e indapamide alle dosi di 10 mg e 2.5 mg rispettivamente (Coveram plus 10 mg/5 mg/2.5 mg e Coveram plus 10 mg/10 mg/2.5 mg),
• Utilizzo concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o insufficienza renale (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»),
• La somministrazione concomitante di ACE-inibitori, tra cui Coveram plus, e inibitori della neprilisina (ad es. sacubitril/valsartan o racecadotril) è controindicata a causa di un aumento del rischio di angioedema (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va avviato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan.
• Trattamento comprendente circolazione extracorporea che comporta un contatto del sangue con superfici a carica negativa (vedere rubrica «Interazioni»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perindopril

• Ipersensibilità al perindopril o a un qualsiasi altro ACE-inibitore,
• Antecedente di angioedema (edema di Quincke) associato all'assunzione di un ACE-inibitore,
• Angioedema ereditario o idiopatico,
• Gravidanza,
• Allattamento.

Indapamide

• Ipersensibilità all'indapamide o ad altri sulfamidici,
• Encefalopatia epatica,
• Insufficienza epatica grave,
• Ipokaliemia,
• Allattamento (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Amlodipina

• Ipersensibilità all'amlodipina o ai derivati della diidropiridina,
• Ipotensione grave,
• Shock, compreso lo shock cardiogeno,
• Ostruzione al tratto d'efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato),
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile in seguito a infarto miocardico acuto.

Coveram plus

• Ipersensibilità a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione».

Tutte le controindicazioni relative a ciascuno dei singoli componenti devono essere applicate anche alla combinazione fissa Coveram plus.

Tutte le avvertenze relative a ciascun monocomponente, citate di seguito, si devono applicare anche alla combinazione a dose fissa di Coveram plus.

Avvertenze speciali

Litio

Perindopril/indapamide

L'uso concomitante della combinazione perindopril/indapamide e litio non è generalmente raccomandato (vedere rubrica «Interazioni»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Perindopril

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. La neutropenia si verifica raramente nei pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva o in trattamento con allopurinolo o procainamide, oppure con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se tali pazienti vengono trattati con perindopril, si consiglia di eseguire controlli periodici della conta delle cellule ematiche (conta dei globuli bianchi) e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualunque segno di infezione (ad es: mal di gola, febbre).

Ipersensibilità/angioedema

Perindopril

Un angioedema di volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso perindopril. L'angioedema può manifestarsi immediatamente dopo l'inizio del trattamento con un ACE-inibitore; tuttavia, un angioedema grave può svilupparsi anche dopo mesi o anni di terapia prolungata con ACE-inibitori. In questi casi, si deve interrompere la somministrazione di perindopril e tenere il paziente sotto stretta sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nel caso in cui l'edema sia limitato soltanto al volto e alle labbra, la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se si possono usare antistaminici per dare sollievo ai sintomi.

I professionisti sanitari devono valutare la risposta al trattamento, tenendo presente che le terapie standard per l'angioedema istaminico possono rivelarsi inefficaci per l'angioedema bradichinico.

L'angioedema associato all'edema della laringe può avere esito letale. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare ostruzione delle vie aeree, devono essere prontamente adottate misure terapeutiche di emergenza. Quest'ultimo può includere la somministrazione di una soluzione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (da 0.3 ml a 0.5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato osservato un tasso più elevato di angioedema nei pazienti neri che assumevano ACE-inibitori.

I pazienti con precedenti di angioedema non correlato all'assunzione di un ACE-inibitore sono a maggior rischio di sviluppare angioedema con gli ACE-inibitori (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con un ACE-inibitore. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era preceduto da angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. La diagnosi è stata effettuata tramite TAC addominale, ecografia o durante un intervento chirurgico. I sintomi sono scomparsi con la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale in caso di dolore addominale in un paziente che assume un ACE-inibitore (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). L'utilizzo concomitante di ACE inibitori con inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) (ad esempio l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril), gli inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e le gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (vedere rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni»). Si deve usare cautela quando si avvia un trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente che assume già ACE inibitori.

Gli ACE-inibitori, incluso Coveram plus, non devono essere somministrati in concomitanza con inibitori della NEP (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Infatti, il rischio di angioedema può essere maggiore nei pazienti trattati contemporaneamente con la combinazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con Coveram plus e l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Un intervallo minimo di 36 ore deve essere rispettato tra l'inizio di un trattamento con sacubitril/valsartan e l'assunzione dell'ultima dose di trattamento con Coveram plus (vedere rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione

Perindopril

Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate potenzialmente letali con la somministrazione di un ACE-inibitore durante un trattamento desensibilizzante con veleno di imenottero (ad es: api, vespe). Il trattamento con l'ACE-inibitore deve essere somministrato con cautela ai pazienti allergici sottoposti a terapia di desensibilizzazione e deve essere evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia con veleno. Tuttavia, è stato possibile evitare queste reazioni sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento nei pazienti che richiedevano contemporaneamente un trattamento con un ACE-inibitore e una desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Perindopril

Raramente, dei pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle LDL con assorbimento su destran solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. È stato possibile evitare queste reazioni sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

Perindopril

In pazienti dializzati mediante membrane ad alta permeabilità (ad es. AN 69^®) in trattamento concomitante con ACE-inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In questi pazienti, si deve prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana da dialisi o l'uso di una differente classe di agenti antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

Perindopril

La combinazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio o sali di potassio non è generalmente raccomandata (cfr. rubrica «Interazioni»).

Gravidanza

Perindopril

Non si deve iniziare un trattamento con ACE-inibitori durante la gravidanza. Si raccomanda alle pazienti che stanno pianificando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza, salvo nel caso in cui il trattamento con l'ACE-inibitore sia considerato indispensabile. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere rubrica «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Perindopril

Vedere rubrica «Interazioni».

Encefalopatia epatica

Indapamide

In caso di compromissione epatica, in particolare di squilibrio elettrolitico, i diuretici tiazidici e affini possono indurre un'encefalopatia epatica che può portare al coma epatico. In questo caso, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

Fotosensibilità

Indapamide

Sono stati riportati dei casi di fotosensibilità con i diuretici tiazidici e simili (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Se compare una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interromperlo. Qualora si ritenesse necessaria la somministrazione di un diuretico, si raccomanda di proteggere le zone del corpo esposte al sole o a raggi UVA artificiali.

Precauzioni di impiego

Funzionalità renale

Perindopril/indapamide

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

Coveram plus può essere somministrato ai pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min, ma è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda un aggiustamento personalizzato delle singole componenti.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), il trattamento con Coveram plus contenente la combinazione di perindopril e indapamide alla dose di 10 mg e 2.5 mg rispettivamente è controindicato (ad es: Coveram plus 10 mg/5 mg/2.5 mg e 10 mg/10 mg/2.5 mg).

In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente, nei quali tuttavia dall'esame del sangue renale risulta un'insufficienza renale funzionale, il trattamento va interrotto ed eventualmente ripristinato o con posologia ridotta o con uno solo dei componenti.

In questi pazienti, il follow-up medico abituale dovrà includere un controllo periodico della creatinina e del potassio dopo 2 settimane di trattamento, poi ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L'insufficienza renale è stata segnalata prevalentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o con insufficienza renale sottostante con stenosi dell'arteria renale.

Questo medicamento è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale delle arterie renali o di funzionalità ridotta a un solo rene.

Perindopril

Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idrosodica, ecc...):

una stimolazione importante del sistema renina-angiotensina-aldosterone è stata osservata soprattutto durante episodi di deplezione idrosodica grave (regimi iposodici rigidi o terapia diuretica prolungata), nei pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi dell'arteria renale e in caso di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edemi e ascite.

Il blocco di questo sistema da parte di un ACE-inibitore può pertanto causare un improvviso calo della pressione sanguigna e/o un aumento dei livelli ematici di creatinina, indicando un'insufficienza renale funzionale, in particolare al momento della prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento. A volte può verificarsi in modo acuto in qualsiasi momento del trattamento, anche se ciò è raro.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore e aumentato gradualmente. Nei pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica o di malattie cerebrovascolari, un abbassamento importante della pressione arteriosa potrebbe provocare infarto miocardico o ictus.

Indapamide

I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzionalità renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell'adulto).

Nei pazienti anziani, il valore della creatininemia deve essere riaggiustato in funzione dell'età, del peso e del sesso del paziente. L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all'inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può risultare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Amlodipina

L'amlodipina può essere utilizzata a dosi normali nei pazienti con insufficienza renale. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell'amlodipina non sono correlate con il grado di insufficienza renale.

L'effetto di Coveram plus sulla disfunzione renale non è stato testato. Per i pazienti con insufficienza renale, le dosi di Coveram plus devono essere conformi a quelle di ciascun componente assunto separatamente.

Ipotensione e deplezione idrosalina

Perindopril/indapamide

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di deplezione sodica preesistente (in particolare nelle persone con stenosi dell'arteria renale). I segni clinici di deplezione idrosalina, che possono presentarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o vomito, vanno ricercati sistematicamente. In questi pazienti dovrà essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici.

Un'ipotensione importante può richiedere la somministrazione di un'infusione endovenosa di una soluzione salina isotonica.

Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione alla prosecuzione del trattamento. Dopo il ripristino della volemia e di una pressione arteriosa soddisfacente, si può riprendere il trattamento, a posologia ridotta o con uno solo dei componenti.

Indapamide

Ogni trattamento diuretico può causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere gravi conseguenze. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, per cui è essenziale effettuare controlli regolari. Gli esami devono essere più frequenti nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da cirrosi (vedere rubrica «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

L'iposodiemia associata all'ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può condurre ad alcalosi metabolica secondaria di tipo compensatorio: l'incidenza e la gravità di questo evento sono basse.

Kaliemia

Perindopril/indapamide

La combinazione di indapamide con perindopril e amlodipina non consente di prevenire l'ipokaliemia, in particolare nei diabetici o nei pazienti con insufficienza renale. Come per qualsiasi combinazione di un diuretico con un agente antipertensivo, i livelli di kaliemia devono essere monitorati regolarmente.

Perindopril

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto non è generalmente significativo nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es: spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o assunzione di altri farmaci che aumentano la kaliemia (ad es: eparina, altri ACE-inibitori, ARA II, acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus, il trimetoprim o ancora il cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare gli antagonisti dell'aldosterone o i bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale, può provocare un aumento significativo della kaliemia. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, qualche volta fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio nel sangue e la funzione renale devono essere monitorati. Se l'uso concomitante del perindopril e dei farmaci sopra menzionati è ritenuto necessario, devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere rubrica «Interazioni»).

Indapamide

Una deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente nel contesto di una grave ipokaliemia. Occorre prevenire il rischio di ipokaliemia (< 3.4 mmol/l) in alcune popolazioni ad alto rischio come le persone anziane e/o denutrite, e/o politrattate, i pazienti affetti da cirrosi con edemi e ascite, i coronaropatici e i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche le persone con un intervallo QT prolungato, sia esso congenito o iatrogeno. L'ipokaliemia, come anche la bradicardia, agisce come un fattore favorente la comparsa di gravi aritmie, particolarmente delle torsioni di punta, potenzialmente fatali.

In ogni caso, occorrono controlli più frequenti della kaliemia. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana di terapia.
In presenza di una ipokaliemia, si impone una sua correzione. L''ipokaliemia associata a un basso livello di magnesio sierico può essere refrattaria al trattamento a meno che non si correggano i livelli di magnesio sierico.

Calcemia

Indapamide

I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio causando un aumento lieve e transitorio della calcemia. Un'ipercalcemia pronunciata può essere associata a iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso, occorre interrompere il trattamento prima di esaminare la funzione paratiroidea (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Magnesio plasmatico

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e affini, compresa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia (vedere rubrica «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare

Perindopril

La procedura di rivascolarizzazione rappresenta il trattamento adeguato dell'ipertensione renovascolare.

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un ACE inibitore, c'è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento con diuretici può essere un fattore favorente. Una perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, con scarsa variazione della creatinina sierica.

Iperaldosteronismo primario

Perindopril

I pazienti affetti da iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del SRAA. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Tosse

Perindopril

È stata riportata tosse secca in concomitanza con l'uso di ACE-inibitori. Essa è caratterizzata dalla sua persistenza, nonché dalla sua scomparsa quando viene sospeso il trattamento. In presenza di questo sintomo occorre tenere presente l'eziologia iatrogena. Se si preferisce ancora prescrivere un ACE-inibitore, si può considerare di continuare il trattamento.

Aterosclerosi

Perindopril

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma è necessaria particolare prudenza nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o da insufficienza circolatoria cerebrale iniziando il trattamento con un basso dosaggio.

Crisi ipertensiva

Amlodipina

La sicurezza d'impiego e l'efficacia dell'amlodipina durante una crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Insufficienza cardiaca

Amlodipina

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l'incidenza d edema polmonare riportata è stata più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Stenosi della valvola mitralica e aortica/cardiomiopatia ipertrofica

Perindopril

Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro.

Altre popolazioni a rischio

Perindopril

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici insulino-dipendenti (tendenza spontanea all'iperkaliemia), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico, con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccante non deve essere interrotto nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica: il trattamento con ACE-inibitore deve essere aggiunto al beta-bloccante.

Pazienti diabetici

Perindopril

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata, in particolare durante il primo mese di terapia con l'ACE-inibitore.

Indapamide

Il controllo della glicemia è importante nei diabetici, in particolare in presenza di ipokaliemia.

Gruppo etnico

Perindopril

Al pari di altri ACE-inibitori, perindopril può essere apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione di razza nera.

Chirurgia/anestesia

Perindopril

Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione in caso di anestesia, in particolare quando l'anestetico somministrato è un agente con potenziale ipotensivo.

È quindi consigliabile interrompere il trattamento con ACE-inibitori a lunga durata d'azione come il perindopril il giorno prima dell'intervento, se possibile.

Insufficienza epatica

Perindopril

In rari casi gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e che può progredire fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con l'ACE-inibitore ed essere posti sotto appropriato controllo medico (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Amlodipina

L'emivita dell'amlodipina è prolungata e la sua area sotto la curva (AUC) è maggiore nei pazienti che presentano insufficienza epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Di conseguenza, l'amlodipina deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e con cautela, sia durante l'inizio del trattamento sia quando la dose viene aumentata. Nei pazienti con grave compromissione epatica può essere necessario un lento aumento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Gli effetti della combinazione Coveram plus non sono stati testati in caso di disfunzione epatica. Tenendo conto degli effetti di ogni singolo componente di questa combinazione, Coveram plus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, mentre i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata devono essere trattati con cautela.

Acido urico

Indapamide

Nei pazienti con iperuricemia può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Pazienti anziani

Perindopril/amlodipina

Prima di iniziare il trattamento devono essere valutate la funzionalità renale e la kaliemia. La dose iniziale deve poi essere adattata in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idrosodica, per evitare la comparsa improvvisa di ipotensione.

Nei pazienti anziani, il dosaggio dell'amlodipina deve essere aumentato con cautela (vedere rubrica «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Sportivi

Si richiama l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo prodotto contiene un principio attivo (indapamide) che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Versamento coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso:

Le sulfonamidi, o i derivati delle sulfonamidi, possono causare una reazione idiosincratica che si traduce in un versamento coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un'insorgenza acuta di diminuzione dell'acuità visiva o dolore oculare e generalmente si manifestano da poche ore a poche settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il primo passo è interrompere il trattamento il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un rapido trattamento medico o un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere gli antecedenti di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Sodio

Coveram Plus compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Medicamenti che aumentano il rischio di angioedema

L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e dell'associazione sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumento del rischio di angioedema (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere avviato prima di 36 ore dopo l'ultima dose del trattamento contenente il perindopril. Il trattamento contenente il perindopril non deve essere avviato meno di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può provocare un aumento del rischio di angioedema (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che causano iperkaliemia

Sebbene i livelli di potassio nel sangue rientrino generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con COVERAM PLUS può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicamenti o alcune classi terapeutiche possono aumentare il rischio di comparsa di iperkaliemia, ad esempio: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio: spironolattone, triamterene o amiloride), ACE inibitori, AIIRA, FANS, eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché trimetoprim è noto agire come un diuretico risparmiatore di potassio alla stregua dell'amiloride. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, è sconsigliata la combinazione di COVERAM PLUS con i medicamenti sopracitati. Se l'uso concomitante è indicato, deve essere fatto con cautela e accompagnato da un frequente monitoraggio della kaliemia.

Uso concomitante controindicato (vedere rubrica «Controindicazioni»):

Combinazioni sconsigliate:

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Da considerare se usati contemporaneamente:

La presenza di un ACE-inibitore determina la controindicazione all'uso di questa associazione durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Coveram plus (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Perindopril: primo trimestre

I dati epidemiologici disponibili riguardanti il rischio di malformazioni in seguito a esposizione ad ACE-inibitori nel 1° trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi.

Tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite. Si raccomanda alle pazienti che stanno pianificando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Perindopril: secondo e terzo trimestre

L'assunzione di un ACE-inibitore nel 2° e 3° trimestre può causare nel feto lesioni renali e malformazioni del volto e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto al rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati basso peso alla nascita, diminuzione dell'irrorazione sanguigna a livello renale e anuria. Nelle madri è stato riscontrato un oligoamnios, probabilmente in relazione con la diminuzione della funzione renale del feto. In seguito a tale esposizione nell'utero materno, tutti i neonati dovranno essere esaminati per verificare che vi sia un'eliminazione urinaria sufficiente e per controllare l'iperkaliemia e la pressione arteriosa. Ove necessario, andranno presi provvedimenti medici adeguati come ad esempio reidratazione o dialisi per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione sanguigna.

Gli studi sugli animali riportano un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/post-natale nei roditori e nei conigli (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

Di norma, la somministrazione di diuretici alle donne incinte deve essere evitata e non deve mai costituire il trattamento di scelta per gli edemi fisiologici (e che quindi non necessitano di un trattamento) in gravidanza. I diuretici possono effettivamente causare ischemia fetoplacentare, con rischio di ipotrofia fetale.

I diuretici rimangono comunque una parte essenziale del trattamento dell'edema di origine cardiaca, epatica e renale che può comparire nelle donne in gravidanza.

Una esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il 3° trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno come anche il debito di sangue utero-placentare. Ne può conseguire un'ischemia fetoplacentare e un ritardo di crescita intrauterina. Inoltre, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia e di trombocitopenia neonatale in seguito a esposizione in concomitanza del termine.

Gli studi di riproduzione nell'animale non hanno dimostrato l'effetto teratogeno ma una lieve tossicità riproduttiva in seguito a dosi elevate (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

Non è stata determinata la sicurezza per la donna dell'uso dell'amlodipina nel corso della gravidanza.

Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità per la riproduzione a dosi elevate (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Perindopril

Non sono disponibili informazioni sull'uso del perindopril durante l'allattamento. Negli studi condotti su animali (ratti), è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

L'indapamide viene escreta nel latte materno e non deve essere usata durante l'allattamento per i motivi seguenti:

• provoca diminuzione o addirittura soppressione della secrezione lattea,
• produce effetti indesiderati, in particolare biologici (kaliemia),
• fa parte dei sulfamidici con rischio di ittero nucleare nel neonato e comporta rischi di allergia.

Amlodipina

L'amlodipina viene secreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal lattante è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui lattanti non è noto.

Fertilità

Perindopril

Negli studi di tossicità per la riproduzione sui ratti, perindopril non ha evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Indapamide

Durante gli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti, l'indapamide non ha mostrato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

Delle modifiche biochimiche reversibili a carico della sezione apicale degli spermatozoi sono state descritte in alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti. I dati clinici disponibili sono insufficienti per determinare l'effetto potenziale dell'amlodipina sulla fecondità. In uno studio condotto sui ratti, sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità degli animali di sesso maschile (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Non è stato condotto alcuno studio sugli effetti di Coveram plus sulla capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine.

Il perindopril e l'indapamide non hanno effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate a un abbassamento della pressione arteriosa.

L'amlodipina può avere un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Se i pazienti trattati hanno un senso di vertigine, cefalea, stanchezza o nausea, la loro capacità di reazione può risultare compromessa.

Di conseguenza, la capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine può esserne ridotta. Si raccomanda prudenza, soprattutto all'inizio del trattamento.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente con il perindopril, l'indapamide e l'amlodipina somministrati separatamente sono le seguenti: ipokaliemia, stordimento mentale, cefalea, parestesia, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi, diplopia, tinnito, palpitazioni, vampate, ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione), tosse, dispnea, disturbo gastrointestinale (dolore addominale, stipsi, diarrea, disgeusia, nausea, dispepsia, vomito), cambiamento delle abitudini intestinali, prurito, eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, spasmi muscolari, caviglie tumefatte, astenia, edema e stanchezza.

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati durate il trattamento con perindopril, idapamide o amlodipina e sono classificati in base alla loro frequenza:

molto comune (≥1/10); comune» (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/000); molto raro (< 1/10'000); non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* Frequenza degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente calcolata in base agli studi clinici.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Negli studi di fase II e III che hanno confrontato indapamide 1.5 mg e 2.5 mg, l'analisi della kaliemia ha mostrato un effetto dose-dipendente dell'indapamide:

• Indapamide 1.5 mg: Una kaliemia < 3.4 mmol/l è stata osservata nel 10% dei pazienti e < 3.2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo un trattamento di 4-6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media della kaliemia era di 0.23 mmol/l.
• Indapamide 2.5 mg: Una kaliemia < 3.4 mmol/l è stata osservata nel 25% dei pazienti e < 3.2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo un trattamento di 4-6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media della kaliemia era di 0.41 mmol/l.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Finora non sono stati riportati casi di posologia eccessiva.

Segni e sintomi

Per la combinazione perindopril/indapamide, l'evento indesiderato più probabile in caso di sovradosaggio è l'ipotensione, talora associata a nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale e oliguria che può progredire fino all'anuria (dovuta a ipovolemia). Possono comparire disordini elettrolitici (iposodiemia, ipokaliemia).

Per l'amlodipina, l'esperienza di sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

I dati disponibili suggeriscono che un sovradosaggio massiccio potrebbe causare vasodilatazione periferica significativa ed eventualmente tachicardia riflessa. È stata segnalata ipotensione sistemica pronunciata e probabilmente protratta, che può eventualmente portare a shock letale.

Raramente sono stati segnalati casi di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina, che possono manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure di rianimazione precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

I primi provvedimenti consistono nell'eliminare rapidamente il o i prodotti ingeriti tramite lavanda gastrica, e/o somministrazione di carbone attivo, quindi recuperare l'equilibrio idroelettrolitico in un centro specializzato, fino alla normalizzazione.

Se l'ipotensione è marcata, può essere trattata ponendo il paziente in posizione supina, con la testa rivolta verso il basso. Se necessario, somministrare un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o utilizzare qualsiasi altro metodo di espansione del volume.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere eliminato mediante dialisi (cfr. rubrica «Farmacocinetica»)

In caso di ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina, deve essere istituita una terapia di supporto cardiovascolare attiva, con un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione delle estremità e il controllo del volume ematico e della diuresi.

Può essere utilizzato un vasocostrittore per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In alcuni volontari sani, l'uso di carbone attivo fino a 2 ore dopo la somministrazione di 10 mg di amlodipina ha ridotto il tasso di assorbimento dell'amlodipina.

È improbabile che la dialisi sia efficace a causa del forte legame dell'amlodipina alle proteine.

Codice ATC

C09BX01

Classe farmacoterapeutica: perindopril, diuretici e amlodipina

Meccanismo d'azione

Coveram plus combina tre antipertensivi con meccanismi complementari per controllare la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi. Il perindopril sale di arginina è un ACE-inibitore, l'indapamide è un diuretico clorosolforico e l'amlodipina è un calcio-antagonista della classe delle diidropiridine. Le proprietà farmacologiche di Coveram plus derivano da quelle di ciascuno di questi componenti presi separatamente. Inoltre, la combinazione di perindopril e indapamide produce una sinergia additiva degli effetti antipertensivi dei due componenti.

Perindopril

Il perindopril è un ACE-inibitore che converte l'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e stimola la degradazione della bradichinina, sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Da ciò risulta:

• una diminuzione della secrezione di aldosterone,
• un aumento dell'attività reninica plasmatica, dal momento che l'aldosterone non esercita più la sua azione di retrocontrollo negativo,
• un abbassamento delle resistenze periferiche totali con attività preferenziale sui territori muscolare e renale senza che questo abbassamento si accompagni a ritenzione idrosalina né a tachicardia riflessa, nel trattamento cronico.

L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il lavoro del cuore:

• mediante un effetto di vasodilatazione a livello venoso, probabilmente dovuto a una modificazione del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del precarico,
• mediante riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

• un abbassamento della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra,
• una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
• un aumento del volume/minuto cardiaco e un miglioramento dell'indice cardiaco,
• un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo sono migliorate.

Indapamide

L'indapamide è un derivato sulfamidico con nucleo indolico, farmacologicamente correlato ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento di diluizione corticale. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, aumentando in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore dell'afflusso di ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti o antagonista degli ioni calcio) e dell'afflusso transmembrana di ioni calcio nel muscolo cardiaco e nel muscolo liscio vascolare.

Farmacodinamica

Perindopril

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da lieve a moderata o severa. Si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.

L'attività antipertensiva è massima tra 4 e 6 ore dopo un'unica somministrazione e persiste per almeno 24 ore.

Il blocco residuo dell'enzima di conversione dell'angiotensina dopo 24 ore è elevato ed è intorno all'80%.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la pressione arteriosa si normalizza dopo un mese di terapia e si mantiene senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da effetto rebound dell'ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge le alterazioni istomorfometriche del sistema arterioso e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo.

La combinazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato da solo.

Indapamide

L'indapamide, in monoterapia, presenta un effetto antipertensivo che si prolunga per 24 ore. Questo effetto compare con un dosaggio per il quale le proprietà diuretiche sono poco evidenti.

La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa e con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.

L'indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una determinata dose, esiste un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.

È stato inoltre dimostrato nell'iperteso che, a breve, medio e lungo termine, l'indapamide:

• non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL,
• non interferisce con il metabolismo glucidico, neanche nell'iperteso diabetico.

Amlodipina

Il meccanismo alla base dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è legato a un effetto rilassante diretto a livello della muscolatura vascolare liscia. Il meccanismo preciso mediante il quale l'amlodipina riduce l'angina pectoris non è stato completamente chiarito, tuttavia l'amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso i 2 meccanismi seguenti:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Nella misura in cui la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del lavoro cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno;
• il meccanismo d'azione dell'amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole, sia nelle regioni normali che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti che presentano spasmi delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o altri tipi di angina pectoris).

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione giornaliera produce riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa, sia in posizione supina che in piedi, per un periodo di 24 ore. Grazie alla lenta insorgenza dell'azione, l'ipotensione acuta non è associata alla somministrazione di amlodipina.

L'amlodipina non è stata associata a effetti metabolici avversi o a variazioni dei lipidi plasmatici ed è indicata per i pazienti con asma, diabete e gotta.

Efficacia clinica

Perindopril/indapamide

Nei pazienti ipertesi di qualunque età la combinazione perindopril/amlodipina esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica, sia in posizione sdraiata che eretta. Durante gli studi clinici, la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato effetti antipertensivi di tipo sinergico in confronto a ciascuno dei prodotti somministrati da soli.

PICXEL, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato rispetto a enalapril, ha utilizzato l'ecocardiografia per valutare gli effetti della combinazione di perindopril e indapamide in monoterapia sull'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH).

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con LVH (definito come indice di massa ventricolare sinistra (LVMI) > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in 2 gruppi per un anno di trattamento: perindopril tert-butilamina 2 mg (cioè 2.5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0.625 mg o enalapril 10 mg, una volta al giorno. Il dosaggio poteva essere adattato in base al controllo della pressione arteriosa, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (cioè 10 mg di perindopril arginina)/indapamide 2.5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è rimasto in terapia con perindopril tert-butilamina 2 mg (cioè 2.5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0.625 mg (contro il 20% con enalapril 10 mg).

Al termine del trattamento, l'LVMI era diminuito significativamente di più nel gruppo perindopril/indapamide (-10.1 g/m²) che nel gruppo enalapril (-1.1 g/m²) nella popolazione totale dei pazienti randomizzati. La differenza di variazione del LVMI tra i due gruppi è stata di -8.3 g/m² (IC 95% (-11.5, -5.0), p < 0.0001).

Un effetto maggiore sull'LVMI è stato ottenuto con perindopril 8 mg (cioè 10 mg di perindopril arginina)/indapamide 2.5 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i 2 gruppi nella popolazione randomizzata sono state rispettivamente di -5.8 mmHg (IC 95% (-7.9, -3.7), p < 0.0001) per la pressione arteriosa sistolica e di -2.3 mmHg (IC 95% (-3.6, -0.9), p = 0.0004) per la pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide.

Coveram plus

La co-somministrazione di perindopril, amlodipina e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci rispetto a quando vengono somministrati separatamente.

Assorbimento

Perindopril

Dopo somministrazione per via orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione viene raggiunto in 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Indapamide

L'indapamide è rapidamente e completamente assorbita nel tratto digestivo.

Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del prodotto.

Amlodipina

In seguito alla somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina è stata ben assorbita, con concentrazioni plasmatiche di picco che si sono verificate da 6 a 12 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere compresa tra il 64 e l'80%. La biodisponibilità dell'amlodipina non è influenzata dall'assunzione di alimenti.

Distribuzione

Perindopril

Il volume di distribuzione è approssimativamente 0,2 l/kg per la forma libera del perindoprilato. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Indapamide

L'indapamide agisce in tutto l'organismo; il volume di distribuzione apparente stimato a partire dalle concentrazioni plasmatiche è di 1.6 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Inoltre, una frazione maggiore si lega a livello dei globuli rossi (all'anidrasi carbonica intra-eritrocitaria).

Amlodipina

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97.5%

Metabolismo

Perindopril

Il perindopril è un profarmaco. La biodisponibilità del perindoprilato, il metabolita attivo, è del 27%. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril origina altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto in 3-4 ore.

L'assunzione di alimenti diminuisce la sua trasformazione in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità; pertanto, perindopril arginina va somministrato per via orale, in una somministrazione giornaliera unica, al mattino prima del pasto.

Amlodipina

L'amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato (isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principale)) a metaboliti inattivi.

Eliminazione

Perindopril

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l'emivita terminale della frazione libera è all'incirca di 17 ore, raggiungendo uno stato di equilibrio in 4 giorni.

Indapamide

L'emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione è essenzialmente urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Amlodipina

Il 10% del composto progenitore e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine. L'emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è compatibile con la somministrazione di una dose giornaliera unica. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 7-8 giorni di utilizzo.

Linearità/non linearità

Perindopril

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Indapamide

La clearance totale dell'indapamide è significativamente maggiore nell'uomo che nella donna (circa 22%).

Disturbi della funzionalità epatica

Perindopril

Nei pazienti anziani, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta, così come lo è anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e renale.

La clearance del perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della posologia (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Indapamide

Non sono disponibili dati sulla cinetica dell'indapamide nell'insufficienza epatica.

Amlodipina

Sono disponibili dati clinici molto limitati riguardo alla somministrazione di amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica. I pazienti che soffrono di insufficienza epatica hanno una clearance dell'amlodipina ridotta, il che comporta un'emivita più lunga e un aumento dell'AUC del 40-60% circa.

Funzionalità renale compromessa

Perindopril

Nell'insufficienza renale moderata e grave (clearance della creatinina < 60 ml/min), il trattamento con Coveram plus 10 mg/5 mg/2.5 mg e Coveram plus 10 mg/10 mg/2.5 mg è controindicato (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Indapamide

In caso d'insufficienza renale, il C_max dell'indapamide è raddoppiato.

Amlodipina

Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell'amlodipina non sono correlate con il grado di severità dell'insufficienza renale. L'amlodipina non può essere dializzata. (Se pertinente, in conformità con la guida supplementare di Swissmedic)

Pazienti anziani

Indapamide

Nei pazienti anziani, la clearance totale dell'indapamide è significativamente ridotta (all'incirca del 40%) anche se la clearance della creatinina rimane entro i limiti della normalità. I pazienti di più di 75 anni presentano un tasso di indapamide all'incirca di 2.5 volte più elevato e questo tasso viene raggiunto con una dose di 0.625 mg di indapamide. Questo tasso è equiparabile (ASC et C_max) a quello che i pazienti più giovani (o i soggetto sani) raggiungono con 1.25 mg di indapamide.

Amlodipina

I livelli plasmatici di picco dell'amlodipina vengono raggiunti approssimativamente nello stesso momento nei soggetti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina è ridotta, il che causa un aumento medio dell'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) di circa il 50% e un prolungamento dell'emivita di eliminazione terminale.

L'aumento dell'AUC e il prolungamento dell'emivita di eliminazione terminale nei pazienti con insufficienza cardiaca corrispondono ai valori attesi per i pazienti del gruppo di età esaminato. A dosi comparabili, l'amlodipina è ben tollerata sia dai pazienti giovani che da quelli anziani.

Non è stato effettuato alcuno studio preclinico con la combinazione a dose fissa di Coveram plus.

Farmacologia di sicurezza

Perindopril/amlodipina

Uno studio di sicurezza preclinica ha dimostrato che la combinazione di perindopril e amlodipina è stata ben tollerata nei ratti.

Indapamide

Le dosi più elevate (da 40 a 8000 volte la dose terapeutica) somministrate per via orale a diverse specie animali hanno mostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. I principali sintomi di avvelenamento, durante gli studi di tossicità acuta con indapamide somministrata per via endovenosa o per via intraperitoneale, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica, sono correlati all'azione farmacologica dell'indapamide.

Perindopril/indapamide

La combinazione di perindopril con indapamide presenta una tossicità leggermente più elevata rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nei ratti. Tuttavia l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato digerente nei cani ed effetti tossici sulla madre maggiori nei ratti (rispetto a perindopril). Questi effetti indesiderati si sono però manifestati nell'animale a dosi ampiamente superiori a quelle utilizzate a scopo terapeutico.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Perindopril/amlodipina

I risultati relativi alla tossicità orale su 13 settimane nei ratti sono risultati in accordo con quelli dei 2 principi attivi, perindopril e amlodipina, somministrati separatamente. Con la combinazione non è stato osservato alcun nuovo tipo di effetto tossico o aumento della gravità (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perindopril

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale di perindopril (nei ratti e nelle scimmie), l'organo bersaglio è il rene, a livello del quale sono stati osservati danni reversibili.

Indapamide

Negli studi con somministrazioni ripetute per via orale di indapamide a ratti e cani, la tossicità si è manifestata a livello renale e sulle ghiandole surrenaliche, con un margine di sicurezza rispetto alla dose terapeutica > 300.

Amlodipina

Ratti e topi trattati per 2 anni con amlodipina nell'alimentazione, a concentrazioni calcolate in modo che fornissero i dosaggi quotidiani di 0.5, 1.25 e 2.5 mg/kg/giorno non hanno presentato alcun segno di cancerogenicità. La dose massima (equivalente nei topi a 1 volta, e nei ratti a 2 volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg in base ai mg/m²) si è avvicinata alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

* Sulla base di un paziente con peso corporeo di 50 kg.

Mutagenicità

Perindopril

Negli studi in vitro o in vivo non è stato osservato alcun effetto mutageno.

Indapamide

I test di mutagenicità dell'indapamide sono negativi.

Amlodipina

Gli studi di mutagenicità non hanno mostrato alcun effetto legato al medicamento né a livello genico né a livello cromosomico.

Cancerogenicità

Perindopril

Non è stata osservata nessuna cancerogenicità negli studi a lungo termine nei ratti e nei topi.

Indapamide

I test di carcinogenicità dell'indapamide sono negativi.

Tossicità per la riproduzione

Perindopril

In studi di tossicità per la riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, è stato dimostrato che gli ACE-inibitori, per effetto di classe, hanno provocato effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri-natale e post-natale. Inoltre, nei ratti è stata riscontrata la presenza di perindopril nel latte materno. Nessuna compromissione della fertilità nei ratti, sia nei maschi che nelle femmine.

Indapamide

È stata testata la tossicità riproduttiva dell'indapamide (fertilità, embriofetotossicità e peri-postnatalità) e non è emersa alcuna anomalia importante con l'eccezione di un lieve aumento di peso del feto nel test di tossicità peri- e postnatale alla dose di 100 mg/kg. Non è stato osservato nessun effetto teratogeno.

Amlodipina

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (quelli di sesso maschile per un periodo di 64 giorni e quelli di sesso femminile per un periodo di 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi che hanno raggiunto i 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose massima di 10 mg raccomandata nell'uomo su base mg/m²). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile a quella somministrata nell'uomo in base ai mg/kg, è stata osservata una diminuzione dei livelli plasmatici dell'ormone follicolo-stimolante e del testosterone, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Degli studi di tossicità per la riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza della progenie a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo in base al rapporto mg/kg.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

63043 (Swissmedic)

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1202 Genève

Agosto 2026