ULTIBRO BREEZHALER 110mcg/50mcg

Principi attivi

Indacaterolo sotto forma di indacaterolo maleato e glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Capsule rigide con corpo trasparente incolore e testa trasparente gialla contenenti 110/50 µg di polvere bianca per inalazione: con scritta «IGP110.50» stampata in blu sotto due bande blu e il logo aziendale nero.

Quantità di principio attivo

Capsule rigide contenenti 143 µg di indacaterolo maleato equivalenti a 110 µg di indacaterolo, nonché 63 µg di glicopirronio bromuro, equivalenti a 50 µg di glicopirronio.

La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Ultibro Breezhaler) è di 85 µg di indacaterolo e di 43 µg di glicopirronio.

Ultibro Breezhaler è indicato per la terapia di mantenimento con broncodilatatori in pazienti sintomatici affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), per i quali non è sufficiente un trattamento in monoterapia con LAMA o LABA a basso dosaggio.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Ultibro Breezhaler consiste nell'inalazione del contenuto di una capsula Ultibro Breezhaler da 110/50 µg una volta al giorno utilizzando l'inalatore.

Gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Ultibro Breezhaler non può essere usato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 75 anni, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata.

Modo e durata di somministrazione

Le capsule Ultibro Breezhaler devono essere somministrate solo per inalazione orale e utilizzando esclusivamente l'inalatore Ultibro Breezhaler. Le capsule Ultibro Breezhaler non devono essere ingerite (vedere «Sovradosaggio»).

Ultibro Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. Se viene saltata una dose, occorre assumerne una il prima possibile. I pazienti devono essere istruiti a non inalare più di una dose al giorno.

Le capsule Ultibro Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister al riparo dall'umidità e devono essere estratte solo IMMEDIATAMENTE PRIMA DELL'UTILIZZO (vedere «Altre indicazioni»).

Se viene prescritto Ultibro Breezhaler, i pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto dell'inalatore. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano il medicamento piuttosto che inalarlo.

Ipersensibilità all'indacaterolo, al glicopirronio, al lattosio o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

Ultibro Breezhaler non deve essere usato in concomitanza con preparazioni contenenti agonisti beta-adrenergici a lunga durata d'azione e agonisti muscarinici a lunga durata d'azione (classi di principi attivi a cui appartengono anche i componenti di Ultibro Breezhaler) (vedere «Interazioni»).

Asma

Ultibro Breezhaler non deve essere usato per il trattamento dell'asma a causa dell'assenza di dati per questa indicazione. Se impiegati per il trattamento dell'asma, gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi correlati all'asma, incluso il decesso correlato all'asma.

Non indicato per il trattamento di episodi acuti

Ultibro Breezhaler non è indicato per il trattamento di episodi di broncospasmi acuti.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato si sono verificate in seguito alla somministrazione di indacaterolo o glicopirronio, entrambi componenti di Ultibro Breezhaler. Se si verificano segni di una reazione allergica, in particolare angioedema (inclusa difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o esantema della cute, occorre interrompere immediatamente il trattamento con Ultibro Breezhaler e avviare un trattamento alternativo.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Ultibro Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica broncospasmo paradosso, Ultibro Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviato un trattamento alternativo.

Effetti anticolinergici correlati al glicopirronio

Come altri anticolinergici, Ultibro Breezhaler deve essere usato con cautela e moderazione nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con maggiore rischio di ritenzione urinaria oppure con gravi malattie cardiovascolari.

I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e istruiti a interrompere l'uso di Ultibro Breezhaler e contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di uno qualsiasi di tali segni o sintomi.

Pazienti con compromissione renale grave

Nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1.73 m²), inclusi i pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere «Farmacocinetica»). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la potenziale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Effetti sistemici

Come altri agonisti beta₂-adrenergici, Ultibro Breezhaler deve essere impiegato con cautela nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari. Ciò vale in particolare per i pazienti con insufficienza coronarica, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca e ipertensione, nonché per i pazienti con epilessia o tireotossicosi e per i pazienti con risposta insolitamente forte agli agonisti beta₂‑adrenergici.

Analogamente ad altri medicamenti beta₂-adrenergici per inalazione, Ultibro Breezhaler non deve essere somministrato a una frequenza o a una dose superiore a quella raccomandata.

Effetti degli agonisti beta-adrenergici sul sistema cardiovascolare

Così altri agonisti beta₂‑adrenergici, in alcuni pazienti anche Ultibro Breezhaler può avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare che si manifesta con un aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa e/o di altri sintomi. In caso si manifestino tali effetti, sospendere l'assunzione del medicamento. Inoltre, gli agonisti beta-adrenergici possono indurre modifiche elettrocardiografiche, come ad es. appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST, sebbene la rilevanza clinica di tali osservazioni non sia nota.

Di conseguenza, gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA) o i medicamenti contenenti LABA come Ultibro Breezhaler, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto oppure nei pazienti trattati con medicamenti che influenzano l'intervallo QT.

Prima di prescrivere una terapia di mantenimento con un beta-agonista come Ultibro Breezhaler, i pazienti affetti da BPCO devono essere esaminati per verificare la presenza di patologie cardiovascolari concomitanti. Si raccomanda inoltre di eseguire un esame ECG e di verificare l'eventuale prolungamento del QTc.

Dagli studi clinici condotti con Ultibro Breezhaler sono stati esclusi i pazienti con malattia coronarica instabile, insufficienza cardiaca sinistra, infarto miocardico recente, aritmia (eccetto fibrillazione atriale) e prolungamento del tempo QTc (Fridericia). In questi pazienti o in quelli in trattamento concomitante con preparazioni che causano un prolungamento dell'intervallo QTc, è richiesta particolare cautela (vedere «Interazioni»).

Ipokaliemia in caso di somministrazione di beta-agonisti

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono causare una marcata ipokaliemia, che può a sua volta provocare conseguenze cardiovascolari indesiderate. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave si può verificare un peggioramento dell'ipokaliemia causato dall'ipossia e da trattamenti concomitanti (vedere «Interazioni»), i quali possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache.

Negli studi clinici condotti con Ultibro Breezhaler alla dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di un'ipokaliemia (vedere «Farmacocinetica»).

Iperglicemia in caso di somministrazione di beta-agonisti

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta₂-adrenergici può causare un aumento del glucosio plasmatico. Nei pazienti diabetici, pertanto, il valore del glucosio plasmatico deve essere attentamente monitorato all'inizio del trattamento con Ultibro Breezhaler. Negli studi clinici a lungo termine ([ENLIGHTEN] e [RADIATE]) la percentuale di pazienti con alterazioni clinicamente rilevabili dei livelli glicemici era maggiore durante l'uso di Ultibro Breezhaler (4.9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2.7%). Ultibro Breezhaler non è stato studiato in pazienti con diabete mellito controllato in modo insufficiente.

Sostanze ausiliarie

Ultibro Breezhaler contiene lattosio e, pertanto, non deve essere usato in caso di grave deficit di lattasi o galattosemia.

L'uso concomitante di indacaterolo e glicopirronio per inalazione orale, ciascuno in condizioni di stato di equilibrio dinamico, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica (PK) di entrambi i principi attivi.

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica con Ultibro Breezhaler. Le indicazioni relative alla possibile insorgenza di interazioni durante l'utilizzo di Ultibro Breezhaler si basano sulla possibilità che si verifichino interazioni durante l'uso dei suoi due componenti in monoterapia.

Interazioni con l'indacaterolo

Non sono stati effettuati studi specifici per l'acquisizione di dati sulle interazioni con Ultibro Breezhaler. Le informazioni sulle potenziali interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei due componenti del medicamento.

Bloccanti beta-adrenergici

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂‑adrenergici.

Pertanto, Ultibro Breezhaler non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che il loro utilizzo non sia strettamente necessario dal punto di vista clinico. Laddove necessario, occorre privilegiare i beta-bloccanti cardioselettivi, da somministrare sempre con cautela.

Medicamenti che causano un prolungamento dell'intervallo QT

Come altri agonisti beta₂‑adrenergici, anche Ultibro Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), antidepressivi triciclici o medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT, poiché gli effetti di tali medicamenti sull'intervallo QT potrebbero essere potenziati. I medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmia ventricolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri medicamenti simpaticomimetici (in monoterapia o nell'ambito di una terapia combinata) può provocare il peggioramento degli effetti indesiderati dell'indacaterolo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipokaliemia

Il trattamento concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico causato dagli agonisti beta₂‑adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmaco-metaboliche e con i trasportatori

Gli inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P‑gp), ossia ketoconazolo, eritromicina, verapamil e ritonavir, causano un aumento dell'AUC da 1.4 a 2 volte nonché un aumento della C_max di 1.5 volte. Data l'assenza di rischi particolari nell'esperienza sulla sicurezza del trattamento con indacaterolo in studi clinici di massimo un anno a dosi di 600 µg, la rilevanza clinica di tali interazioni è opinabile.

Interazioni con il glicopirronio

Gli studi in vitro non forniscono evidenze conclusive secondo cui il glicopirronio inibisca o induca il metabolismo di altri principi attivi o processi in cui sono coinvolti i trasportatori di principi attivi.

Anticolinergici

Come con altri medicamenti contenenti anticolinergici, l'uso concomitante di Ultibro Breezhaler con preparazioni per inalazione contenenti anticolinergici non è stato studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni significative

Cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione di cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene contribuisca all'escrezione per via renale del glicopirronio, ha dato luogo a un aumento del 22% dell'esposizione totale (AUC) al glicopirronio e a una riduzione della clearance renale del 23%. A causa dell'entità di tale cambiamento, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di glicopirronio e cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e sufficienti sull'uso di Ultibro Breezhaler o sull'uso di indacaterolo o glicopirronio in gravidanza.

In uno studio per inalazione sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, Ultibro Breezhaler non ha mostrato effetti sull'embrione o sul feto a nessun livello di dosaggio. L'indacaterolo e il glicopirronio non si sono dimostrati teratogeni nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea o per via inalatoria. In seguito alla somministrazione nei conigli, l'indacaterolo ha mostrato segni di tossicità per la riproduzione sotto forma di una maggiore incidenza di alterazioni scheletriche (vedere «Dati preclinici»). Nelle donne sottoposte a taglio cesareo, le concentrazioni di glicopirronio bromuro, misurate 86 minuti dopo una singola iniezione intramuscolare (0.006 mg/kg), erano basse nel plasma venoso ombelicale (0.28 (0.25) ng/ml) e nel plasma arterioso ombelicale (0.18 (0.11) ng/ml).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Poiché le esperienze con donne in gravidanza sono limitate, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo e/o il glicopirronio vengano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sull'effetto dell'indacaterolo o del glicopirronio sul neonato allattato né sulla produzione di latte. Tuttavia, dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa, l'indacaterolo e il glicopirronio (inclusi i relativi metaboliti) sono stati rilevati nel latte delle ratte in allattamento. L'uso di Ultibro Breezhaler durante l'allattamento deve quindi essere preso in considerazione solo se i benefici attesi per la paziente superano qualsiasi rischio per il bambino (vedere «Dati preclinici»).

Travaglio e parto

Informazioni sull'indacaterolo

Come altri agonisti beta₂‑adrenergici, anche Ultibro Breezhaler può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Non sono stati effettuati studi in merito all'effetto di Ultibro Breezhaler sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Il profilo di sicurezza di Ultibro Breezhaler si basa sull'esperienza di Ultibro Breezhaler e i rispettivi singoli componenti.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza di Ultibro Breezhaler derivano dai dati di utilizzo per un periodo massimo di 15 mesi alla dose terapeutica raccomandata (110/50 µg).

Il profilo di sicurezza è caratterizzato da tipici sintomi anticolinergici e beta-adrenergici correlati ai singoli componenti della combinazione. Gli altri effetti indesiderati da medicamento più frequenti associati alla preparazione medicamentosa (frequenza ≥3% e più frequenti del gruppo placebo) erano cefalea, tosse e nasofaringite.

Il profilo degli effetti collaterali di Ultibro Breezhaler alla dose raccomandata in pazienti con BPCO ha mostrato effetti sistemici sotto forma di una stimolazione beta₂-adrenergica. Le variazioni medie della frequenza cardiaca erano inferiori a un battito al minuto. La tachicardia si è verificata raramente e non più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento è stata determinata sulla base di un pool di 3 studi clinici di fase III controllati verso placebo della durata di 6 e 12 mesi. Per ciascun effetto indesiderato da medicamento, la categoria di frequenza corrispondente viene inoltre riportata secondo la convenzione seguente (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Ultibro Breezhaler ha provocato effetti indesiderati da medicamento simili a quelli dei propri componenti somministrati in monoterapia. Poiché Ultibro Breezhaler contiene indacaterolo e glicopirronio, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate associate ai suoi singoli componenti possono verificarsi anche durante la somministrazione della preparazione combinata.

L'incidenza cumulativa secondo Kaplan‑Meier (%) delle reazioni indesiderate da medicamento alla settimana 52 (pool BPCO controllato verso placebo)

Infezioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori (16.96%).

Comune: nasofaringite, infezione delle vie urinarie, sinusite, rinite.

Sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia e diabete mellito.

Disturbi psichici

Non comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Raro: parestesia.

Occhi

Non comune: glaucoma*.

Cuore

Non comune: cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni.

Organi respiratori

Comune: tosse, dolore orofaringeo inclusa irritazione alla gola.

Non comune: epistassi, broncospasmo paradosso.

Disturbi gastrointestinali

Comune: dispepsia, carie.

Non comune: bocca secca, gastroenterite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito/esantema della cute.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: dolori a carico dell'apparato locomotore, spasmi muscolari, mialgia, dolori alle estremità.

Reni e vie urinarie

Comune: ostruzione vescicale e ritenzione di urina.

Patologie sistemiche e reazioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia*, dolore toracico.

Non comune: edema periferico, stanchezza.

* Nuovo effetto indesiderato da medicamento osservato durante la somministrazione della preparazione combinata Ultibro Breezhaler ma non durante la somministrazione dei suoi singoli componenti in monoterapia.

Esperienze dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati da medicamento sono stati riportati con Ultibro Breezhaler dopo l'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti collaterali sono stati segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, la loro frequenza non può essere stimata in modo affidabile ed è stata pertanto classificata come «non nota». Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati da medicamento rilevati in segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota)

Disturbi del sistema immunitario

Angioedema.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Disfonia.

Descrizione di selezionati effetti indesiderati da medicamento

L'evento indesiderato anticolinergico più frequente è stata la bocca secca (0.64% vs 0.45% nel gruppo placebo). Tuttavia, tale evento indesiderato è stato riportato meno frequentemente con Ultibro Breezhaler rispetto alla monoterapia con glicopirronio. La bocca secca era farmaco-correlata e di entità lieve nella maggior parte dei casi segnalati; non si sono verificati casi gravi. La tosse era comune, ma in genere di entità lieve.

Alcuni eventi indesiderati gravi come l'ipersensibilità e la cardiopatia ischemica sono noti dall'uso di indacaterolo in monoterapia. La frequenza dell'ipersensibilità e della cardiopatia ischemica segnalata con Ultibro Breezhaler è stata del 2.06% vs l'1.9% nel gruppo placebo e dello 0.67% vs lo 0.78% nel gruppo placebo, rispettivamente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Informazioni su Ultibro Breezhaler

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio clinicamente rilevante con Ultibro Breezhaler. Il sovradosaggio potrebbe causare effetti tipici del sovradosaggio da stimolanti beta₂-adrenergici, ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmia ventricolare, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia o effetti anticolinergici, come ad es. aumento della pressione intraoculare (che causa dolore, compromissione della vista nonché arrossamento oculare), stitichezza o problemi di svuotamento della vescica e dell'intestino. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio da Ultibro Breezhaler. Di conseguenza, in tal caso sarebbero indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Nei casi più gravi i pazienti devono essere ricoverati. L'uso di bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi può essere considerato per trattare gli effetti beta₂-adrenergici, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema cautela, poiché l'impiego di bloccanti beta-adrenergici può causare broncospasmi.

Informazioni sull'indacaterolo

Nei pazienti con BPCO, dosi singole di 3000 µg sono state associate a un moderato aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa sistolica e a un prolungamento dell'intervallo QTc.

Informazioni sul glicopirronio

La ripetuta inalazione orale di glicopirronio a dosi totali di 100 e 200 µg una volta al giorno per 28 giorni è stata ben tollerata nei pazienti con BPCO.

A causa della bassa biodisponibilità orale (circa il 5%), l'intossicazione acuta è improbabile in caso di ingestione accidentale delle capsule di glicopirronio.

Le concentrazioni plasmatiche e le concentrazioni totali sistemiche di picco in seguito alla somministrazione endovenosa di 150 µg di glicopirronio bromuro (equivalenti a 120 µg di glicopirronio) in volontari sani erano rispettivamente 50 volte e 6 volte maggiori dei corrispondenti valori allo stato di equilibrio dinamico (steady state) in seguito all'impiego della dose raccomandata di glicopirronio (50 µg una volta al giorno). Tali dosi sono state ben tollerate.

Codice ATC

R03AL04

Meccanismo d'azione

Ultibro Breezhaler

A causa dei diversi meccanismi d'azione dell'indacaterolo e del glicopirronio, che colpiscono recettori e vie di segnalazione diversi fra loro per ottenere il rilassamento dei piccoli muscoli, l'efficacia di queste due sostanze aumenta quando vengono somministrate insieme sotto forma di Ultibro Breezhaler.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂‑adrenergico con una durata d'azione «ultra» lunga indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta₂‑adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuiti alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'‑adenosin monofosfato ciclico (monofosfato ciclico). La concentrazione aumentata di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi.

Quando inalato, l'indacaterolo agisce localmente come broncodilatatore nei polmoni. L'effetto dell'indacaterolo si manifesta rapidamente nel bronco umano isolato e dura a lungo.

I recettori beta₂‑adrenergici sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale, mentre nei cuori umani predominano principalmente i recettori beta₁-adrenergici; tuttavia, i recettori beta₂-adrenergici possono essere inoltre rilevati nel cuore, dove costituiscono dal 10% al 50% di tutti i recettori adrenergici. La funzione esatta dei recettori beta₂‑adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza consente di supporre che anche gli agonisti beta₂‑adrenergici altamente selettivi abbiano un effetto sul cuore.

Glicopirronio

Il glicopirronio è un antagonista per inalazione a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici (anticolinergici) per la terapia di mantenimento della BPCO a base di broncodilatatori una volta al giorno. I nervi parasimpatici sono le principali vie neurali broncocostrittive nelle vie aeree e il tono colinergico è la componente reversibile centrale dell'ostruzione delle vie aeree nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando gli effetti broncocostrittori dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, causando una dilatazione di dette vie aeree.

Dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1–5), solo i sottotipi M1–3 presentano una funzione fisiologica definita nei polmoni umani. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. In studi di legame competitivo, la sostanza ha mostrato una selettività da 4 a 5 volte maggiore per i recettori M3 e M1 umani rispetto ai recettori M2 umani. L'effetto del glicopirronio bromuro si manifesta rapidamente, come dimostrato dai parametri cinetici dell'associazione/dissociazione ai recettori e dall'insorgenza dell'azione dopo l'inalazione negli studi clinici.

La lunga durata d'azione può probabilmente essere parzialmente attribuita alla persistente concentrazione di principio attivo nei polmoni, come indicato dall'emivita di eliminazione terminale prolungata del glicopirronio dopo inalazione mediante l'inalatore di glicopirronio rispetto all'emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere «Farmacocinetica»).

Farmacodinamica

Effetto farmacodinamico primario

L'effetto della combinazione di indacaterolo e glicopirronio in Ultibro Breezhaler è iniziato rapidamente, ossia entro 5 minuti dalla somministrazione della dose. L'effetto è rimasto costante per tutto l'intervallo di dosaggio di 24 ore.

Secondo le misurazioni seriali di FEV₁ nell'arco delle 24 ore, l'effetto broncodilatatore medio dopo 26 settimane di trattamento nel confronto con il placebo è stato di 0.32 litri. L'effetto con Ultibro Breezhaler è stato significativamente maggiore rispetto alla somministrazione in monoterapia di indacaterolo, glicopirronio o tiotropio, in aperto (differenza in ciascun confronto: 0.11 litri), (sottogruppo sottoposto a spirometria seriale).

Né il confronto con il placebo né quello con i singoli composti in monoterapia del medicamento sembrano indicare tachifilassi tempo-dipendente durante la somministrazione di Ultibro Breezhaler.

Effetti farmacodinamici secondari

Gli effetti collaterali sistemici degli agonisti beta₂-adrenergici per inalazione e degli antagonisti dei recettori muscarinici per inalazione derivano da un'attivazione dei recettori beta₂-adrenergici sistemici e da un blocco dei recettori muscarinici dopo l'assorbimento sistemico dei principi attivi. Il profilo degli effetti collaterali di Ultibro Breezhaler è stato studiato sia in volontari sani sia in pazienti affetti da BPCO.

Effetti sulla frequenza cardiaca

Gli effetti sulla frequenza cardiaca sono stati esaminati in volontari sani dopo l'assunzione di una singola dose da 440/200 µg di Ultibro Breezhaler, somministrata in quattro livelli di dosaggio a intervalli di un'ora e paragonati agli effetti di placebo, 600 µg di indacaterolo, 200 µg glicopirronio e 200 µg di salmeterolo.

La maggiore accelerazione della frequenza cardiaca aggiustata per il tempo durante l'uso di Ultibro Breezhaler rispetto al placebo è stata di +5.69 battiti/minuto, mentre il rallentamento maggiore è stato di -2.51 battiti/minuto. In generale, non sono stati riscontrati effetti farmacodinamici costanti sulla frequenza cardiaca con Ultibro Breezhaler.

Gli effetti di livelli di dosaggio sovraterapeutici sulla frequenza cardiaca sono stati studiati in pazienti con BPCO somministrando Ultibro Breezhaler a dosi massime di 150/100, 300/100 e 600/100 µg. Ultibro Breezhaler non ha avuto alcun effetto significativo né sulla frequenza cardiaca misurata dopo 30 minuti, 4 ore e 24 ore né sulla frequenza cardiaca media su 24 ore.

Intervallo QT

Uno studio approfondito sul QT (TQT) in volontari sani che hanno inalato indacaterolo a dosi fino a 600 µg non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT. Per quanto riguarda il glicopirronio, non è stato rilevato alcun prolungamento dell'intervallo QT in uno studio TQT in seguito all'inalazione di 400 µg.

Gli effetti di Ultibro Breezhaler sull'intervallo QTc sono stati studiati in volontari sani in seguito all'inalazione di 440/200 µg di Ultibro Breezhaler in quattro livelli di dosaggio, ciascuno a intervalli di un'ora. La più grande differenza aggiustata per il tempo rispetto al placebo è stata di 4.62 ms (IC al 90% 0.40, 8.85 ms), la più grande riduzione aggiustata per il tempo è stata di ‑2,71 ms (IC al 90% ‑6.97, 1.54 ms), il che indica che Ultibro Breezhaler non ha alcun effetto rilevante sull'intervallo QT, come previsto in base alle proprietà dei suoi componenti.

La somministrazione di dosi sovraterapeutiche comprese tra 150 µg/100 µg e 600 µg/100 µg di Ultibro Breezhaler ha determinato una percentuale più elevata di pazienti con prolungamenti del QTcF tra 30 ms e 60 ms rispetto al valore basale (compresi tra il 16.0% e il 21.6% rispetto all'1.9% per il placebo). Tuttavia, non sono stati registrati prolungamenti dell'intervallo QTcF > 60 ms rispetto al valore basale. Il livello di dosaggio maggiore di Ultibro Breezhaler di 600 µg/100 µg ha inoltre mostrato la più alta percentuale di valori assoluti di QTcF > 450 ms (12.2% vs 5.7% per il placebo).

Potassio sierico e glucosio ematico

In volontari sani, gli effetti sui livelli sierici di potassio con Ultibro Breezhaler alla dose di 440/200 µg erano molto lievi (differenza massima di ‑0.14 mmol/l rispetto al placebo). La variazione massima dei livelli ematici di glucosio era di 0.67 mmol/l. Nel confronto tra Ultibro Breezhaler alla dose di 440/200 µg di e salmeterolo alla dose di 200 µg, gli effetti sui livelli sierici di potassio (differenza massima: 0.21 mmol/l) e sui livelli ematici di glucosio erano più lievi (differenza massima: 0.21 e 1.19 mmol/l, rispettivamente).

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III di Ultibro Breezhaler [IGNITE] consisteva in sei studi a cui hanno partecipato in totale più di 8000 pazienti: uno studio di 26 settimane verso placebo e controllo attivo (150 µg di indacaterolo una volta al giorno, 50 µg di glicopirronio una volta al giorno, 18 µg di tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [SHINE]; uno studio di 26 settimane verso controllo attivo (500/50 µg di salmeterolo/fluticasone due volte al giorno) [ILLUMINATE]; uno studio di 64 settimane verso controllo attivo (50 µg di glicopirronio una volta al giorno, 18 µg di tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [SPARK]; uno studio di 52 settimane controllato verso placebo [ENLIGHTEN], uno studio di tolleranza allo sforzo di tre settimane verso placebo e controllo attivo (tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [BRIGHT] e uno studio di 52 settimane verso controllo attivo (salmeterolo/fluticasone 500/50 µg due volte al giorno) [FLAME].

I partecipanti erano pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a molto grave, di età a partire dai 40 anni e storia di fumo di almeno 10 anni-pacchetto.

Di questi 5 studi, i volontari arruolati negli studi [SHINE] ed [ENLIGHTEN] presentavano un FEV₁ post-broncodilatatore < 80% e ≥30% del valore normale atteso e un FEV₁ post‑broncodilatatore/rapporto FVC inferiore al 70%. Allo studio di 26 settimane verso controllo attivo [ILLUMINATE] hanno partecipato pazienti con FEV₁ post‑broncodilatatore < 80% e ≥40% del valore normale atteso senza esacerbazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio. Tuttavia, allo studio di 64 settimane [SPARK] hanno partecipato pazienti con BPCO da grave a molto grave e storia clinica di ≥1 episodio di esacerbazione di BPCO da moderato a grave nell'ultimo anno nonché un FEV₁ post‑broncodilatatore < 50% del valore normale atteso. Allo studio di 52 settimane verso controllo attivo, [FLAME], hanno partecipato pazienti con BPCO da moderata a molto grave e storia clinica di ≥1 episodio di esacerbazione di BPCO da moderato a grave (19% con storia clinica di ≥2 episodi di esacerbazione) nell'ultimo anno nonché un FEV₁ post‑broncodilatatore ≥25 e < 60% del valore normale atteso.

Effetti sulla funzione polmonare

Alla dose di 110/50 µg una volta al giorno, Ultibro Breezhaler ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, «Forced Expiratory Volume» o FEV₁). Negli studi di fase III, l'effetto broncodilatatore si è verificato entro 5 minuti dalla prima dose ed è stato mantenuto durante il successivo intervallo di dosaggio di 24 ore. Nello studio di 26 settimane [SHINE] e nello studio di 52 settimane [ENLIGHTEN] non sono state riscontrate attenuazioni tempo-dipendenti dell'effetto broncodilatatore.

Trough FEV₁

Nello studio [SHINE], il Trough FEV₁ post-dose è aumentato di 200 ml rispetto al placebo all'endpoint primario dopo 26 settimane (p < 0.001). L'aumento è stato significativo rispetto a ciascuno dei bracci in cui uno dei componenti (indacaterolo e glicopirronio) è stato somministrato in monoterapia e rispetto a un braccio di tiotropio in aperto (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Trough FEV₁ post-dose (metodo della media dei minimi quadrati, «Least Squares Mean») al giorno 1 e alla settimana 26 (endpoint primario)

Il FEV₁ medio pre-dose (media dei valori misurati a -45 e -15 minuti prima della dose mattutina del medicamento in studio) è risultato essere statisticamente significativo e clinicamente più vantaggioso con Ultibro Breezhaler alla settimana 26 rispetto al salmeterolo/fluticasone (100 ml, p < 0.001) [ILLUMINATE], alla settimana 52 rispetto al placebo (189 ml, p < 0.001) [ENLIGHTEN] e in tutte le visite fino alla settimana 64 rispetto al glicopirronio (70–80 ml, valore p < 0.001) e al tiotropio, in aperto, (60–80 ml, valore p < 0.001) [SPARK].

Nello studio [FLAME] il FEV₁ medio pre-dose era aumentato in modo clinicamente significativo e vantaggioso con Ultibro Breezhaler rispetto al salmeterolo/fluticasone somministrato in doppio cieco in tutte le visite fino alla settimana 52 (62–86 ml).

AUC FEV₁

Nello studio verso controllo attivo [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler ha causato un aumento dell'AUC(_0–12h) del FEV₁ post-dose (endpoint primario) di 140 ml (p < 0.001) dopo 26 settimane rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Durante lo studio [FLAME], un sottogruppo è stato sottoposto a spirometria seriale. In questo sottogruppo, Ultibro Breezhaler ha ottenuto un miglioramento dell'AUC_0–12h del FEV₁ di 110 ml dopo 52 settimane di trattamento. Il gruppo trattato con Ultibro Breezhaler presentava un miglioramento sin dal giorno 1 rispetto al gruppo trattato con salmeterolo/fluticasone.

Figura 1 Profilo di variazione della media dei minimi quadrati, “Least Squares Mean”, del FEV₁ (L) da -45 minuti a 12 ore all'inizio dello studio, alla settimana 12, alla settimana 26 e alla settimana 52 (spirometria seriale del sottogruppo)

Settimana 12

Settimana 26

Settimana 52

Risultati del trattamento sintomatico

Disturbi respiratori

Ultibro Breezhaler ha determinato una riduzione significativa dei disturbi respiratori (misurata utilizzando l'indice di dispnea transitorio, TDI). In particolare, la somministrazione di Ultibro Breezhaler ha portato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto a placebo (1.09, p < 0.001), tiotropio, in aperto (0.51, p = 0.007) [SHINE] e salmeterolo/fluticasone (0.76, p = 0.003) [ILLUMINATE].

Durante la somministrazione di Ultibro Breezhaler, una percentuale significativamente più elevata di pazienti rispetto al gruppo placebo ha risposto con un miglioramento del TDI focale di almeno un punto (68.1% vs 57.5%, p = 0.004) alla settimana 26. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati con Ultibro Breezhaler ha mostrato una risposta clinicamente significativa alla settimana 26 rispetto alla somministrazione di tiotropio, in aperto (il 68.1% di Ultibro Breezhaler vs il 59.2% di tiotropio, p = 0.016) e salmeterolo/fluticasone (il 65.1% di Ultibro Breezhaler vs il 55.5% di salmeterolo/fluticasone, p = 0.088) [ILLUMINATE].

Qualità della vita correlata allo stato di salute

La somministrazione una volta al giorno di Ultibro Breezhaler ha avuto effetti statisticamente significativi anche sulla qualità della vita correlata allo stato di salute secondo una misurazione effettuata con il SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) e come mostrato da una riduzione del punteggio SGRQ complessivo alla settimana 26 rispetto al placebo (‑3.01, p = 0.002).

Nello studio [FLAME], Ultibro Breezhaler ha mostrato una riduzione del punteggio SGRQ complessivo alla settimana 52 rispetto al salmeterolo/fluticasone (‑1.3).

Dei pazienti trattati con Ultibro Breezhaler, una percentuale più elevata ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ (definito come una riduzione del punteggio basale di almeno 4 unità), alla settimana 26 rispetto al placebo (63.7% vs 56.6%, p = 0.088). Nello studio [FLAME], Ultibro Breezhaler ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ alla settimana 52 rispetto al salmeterolo/fluticasone (il 49.2% di Ultibro Breezhaler vs il 43.7% del salmeterolo/fluticasone, OPPURE: 1.30) [FLAME].

Attività giornaliere

In un periodo di 26 settimane, Ultibro Breezhaler ha determinato un miglioramento numerico rispetto al glicopirronio (1.87; p = 0.195) nella percentuale di «giorni in cui è stato possibile svolgere le normali attività quotidiane» (8.45%, p < 0.001).

Esacerbazioni di BPCO

Nello studio [SPARK], la dose di Ultibro Breezhaler somministrata una volta al giorno per 64 settimane ha ridotto il tasso di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO del 12% rispetto al glicopirronio (p = 0.038).

Ultibro Breezhaler ha ridotto il tasso di tutte le esacerbazioni di BPCO (lievi, moderate e gravi) del 15% rispetto al glicopirronio (p = 0.001).

Per quanto riguarda il tempo fino alla prima esacerbazione della BPCO moderata o grave, Ultibro Breezhaler ha ridotto il rischio del 7% (p = 0.319) rispetto al glicopirronio.

Lo studio di 52 settimane verso controllo attivo [FLAME], in cui i pazienti hanno ricevuto Ultibro Breezhaler una volta al giorno, ha raggiunto l'obiettivo primario di non inferiorità per tutte le esacerbazioni di BPCO (lievi, moderate o gravi) rispetto al salmeterolo/fluticasone. Durante il trattamento con Ultibro Breezhaler, il tasso annuale di tutte le esacerbazioni (lievi, moderate e gravi) si è ridotto dell'11% rispetto al trattamento con salmeterolo/fluticasone (3.59 vs 4.03, p = 0.003) e il tempo fino alla prima esacerbazione era più lungo del 16% (tempo mediano: 71 giorni per Ultibro Breezhaler vs 51 giorni per salmeterolo/fluticasone).

Il tasso annuale di esacerbazioni moderate o gravi era inferiore del 17% con Ultibro Breezhaler rispetto al salmeterolo/fluticasone (0.98 vs 1.19) e ha ritardato il tempo alla prima esacerbazione moderata o grave con una riduzione del 22% del rischio di esacerbazione (25° percentile: 127 giorni per Ultibro Breezhaler vs 87 giorni per salmeterolo/fluticasone, p < 0.001). Meno del 50% dei pazienti del gruppo trattato con Ultibro Breezhaler ha registrato un'esacerbazione. Per tale ragione, per il primo quartile dei pazienti è stato calcolato il tempo fino alla prima esacerbazione della BPCO moderata o grave.

Ultibro Breezhaler ha tendenzialmente diminuito il tasso annuale delle esacerbazioni gravi rispetto al salmeterolo/fluticasone (0.15 vs 0.17). Ultibro Breezhaler ha ritardato il tempo alla prima esacerbazione grave con una riduzione del rischio di esacerbazione pari al 19%.

L'incidenza di infezioni polmonari (confermate radiologicamente con ad es. esame radiologico o TAC al torace) era del 3.2% nel braccio di studio trattato con Ultibro Breezhaler rispetto al 4.8% nel braccio di studio trattato con salmeterolo/fluticasone. Ultibro Breezhaler ha prolungato il tempo fino alla prima infezione polmonare rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Impiego di medicamenti di emergenza

Ultibro Breezhaler somministrato una volta al giorno per 26 settimane ha ottenuto una diminuzione significativa dell'impiego di medicamenti di emergenza (salbutamolo) nello studio [SHINE] di 0.96 erogazioni al giorno (p < 0.001) rispetto al placebo e di 0.54 erogazioni al giorno (p < 0.001) rispetto al tiotropio, in aperto, così come nello studio [ILLUMINATE] di 0.39 erogazioni al giorno (p = 0.019) rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Nello studio [SPARK], nel corso di 64 settimane Ultibro Breezhaler ha ridotto l'impiego di medicamenti di emergenza (salbutamolo) di 0.76 erogazioni al giorno (p < 0.001) rispetto al tiotropio, in aperto.

Nel corso di 52 settimane, la somministrazione di Ultibro Breezhaler una volta al giorno ha ridotto la necessità di medicamenti di emergenza di 1.01 spruzzi al giorno rispetto all'inizio del trattamento, mentre il salmeterolo/fluticasone ha ridotto la necessità di medicamenti di emergenza rispetto all'inizio del trattamento di 0.76 spruzzi al giorno.

Tolleranza allo sforzo

Nello studio di 3 settimane [BRIGHT] per valutare la tolleranza allo sforzo mediante cyclette ergometrica con sforzo submassimale (75%) (test da sforzo submassimale), Ultibro Breezhaler a una dose al mattino ha ridotto l'iperinflazione dinamica e migliorato la resistenza a partire dalla prima dose. Già dal primo giorno di trattamento, la capacità inspiratoria sotto sforzo era significativamente migliorata rispetto al placebo (250 ml, p < 0.001). Dopo tre settimane di trattamento con Ultibro Breezhaler, la capacità inspiratoria era ulteriormente migliorata (320 ml, p < 0.001) e la resistenza era ulteriormente aumentata (durata dell'esercizio fisico 59.5 secondi, p = 0.006) rispetto al placebo.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Ultibro Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di indacaterolo e glicopirronio era rispettivamente di circa 15 minuti e 5 minuti.

La concentrazione di indacaterolo allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler era simile o leggermente inferiore alla concentrazione sistemica dopo inalazione di 150 µg di indacaterolo in monoterapia.

La biodisponibilità assoluta dell'indacaterolo dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler variava dal 47% al 66%, mentre quella del glicopirronio era pari a circa il 40%.

La concentrazione di glicopirronio allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler rappresentava circa la concentrazione sistemica dopo inalazione di 50 µg di glicopirronio in monoterapia.

Indacaterolo

Dopo l'inalazione di una dose singola o di dosi ripetute di indacaterolo, sono stati necessari in media circa 15 minuti per raggiungere le concentrazioni sieriche di picco di indacaterolo.

A somministrazioni ripetute una volta al giorno, le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono aumentate. Lo stato di equilibrio dinamico (steady state) è stato raggiunto dopo 12‑15 giorni. Il rapporto di accumulo medio di indacaterolo, ossia l'AUC durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore il giorno 14 o il giorno 15 rispetto al giorno 1, a dosi inalate una volta al giorno da 75 µg a 600 µg, era compreso tra 2.9 e 3.8.

Glicopirronio

Dopo inalazione orale con l'inalatore di glicopirronio, il glicopirronio è stato rapidamente assorbito e ha raggiunto la massima concentrazione plasmatica 5 minuti dopo la somministrazione della dose.

Circa il 90% della concentrazione sistemica post-inalazione è dovuto all'assorbimento nei polmoni, mentre il 10% è dovuto all'assorbimento nel sistema gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta stimata del glicopirronio somministrato per via orale era pari a circa il 5%.

In seguito all'inalazione ripetuta di singole dosi giornaliere di glicopirronio nei pazienti con BPCO, lo stato di equilibrio dinamico (steady state) farmacocinetico è stato raggiunto entro una settimana di trattamento. Le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle del glicopirronio alla dose giornaliera di 50 µg erano pari, rispettivamente, a 166 pg/ml e 8 pg/ml allo stato di equilibrio dinamico. Durante la somministrazione di 100 e 200 µg una volta al giorno, la concentrazione di glicopirronio allo stato di equilibrio dinamico (valore AUC nell'intervallo di dosaggio) era circa 1.4‑1.7 volte superiore rispetto alla prima dose. I dati comparativi sulla diuresi allo stato di equilibrio dinamico o dopo la prima dose consentono di concludere che l'accumulo sistemico nell'intervallo di dosaggio compreso tra 25 e 200 µg non dipende dalla dose.

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (V_z) dell'indacaterolo era compreso tra 2361 e 2557 litri, indice di una distribuzione estesa. Il legame in vitro alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era rispettivamente compreso tra il 94.1% e il 95.3% e tra il 95.1% e il 96.2%.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (V_ss) del glicopirronio era di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale (V_z) era di 376 litri. Il volume apparente di distribuzione nella fase terminale dopo l'inalazione (V_z/F) era di 7310 litri, il che riflette l'eliminazione molto più lenta in seguito all'inalazione. Il legame in vitro del glicopirronio alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era compreso tra il 38% e il 41% a concentrazioni da 1 a 10 ng/ml. Tali concentrazioni erano almeno 6 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco medie allo stato di equilibrio dinamico, raggiunte con un regime posologico alla dose di 50 µg una volta al giorno.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo la somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata rappresentando circa un terzo dell'AUC totale del medicamento nelle 24 ore. Il metabolita più comune nel siero era un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti comuni sono stati gli O-glucuronidi fenolici dell'indacaterolo e l'indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N‑glucuronide dell'indacaterolo e prodotti C‑ ed N‑dealchilati.

Prove in vitro hanno indicato che l'UGT1A1 è la sola isoforma UGT responsabile della metabolizzazione dell'indacaterolo in O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati dimostrati in incubazioni con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l'indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P‑gp.

Glicopirronio

Per quanto riguarda il glicopirronio bromuro, gli studi in vitro sul metabolismo indicano vie metaboliche simili per l'uomo e gli animali. Non sono stati trovati metaboliti rilevabili solo nell'uomo. L'idrossilazione porta alla formazione di diversi metaboliti mono e bis-idrossilati mentre l'idrolisi diretta conduce alla formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).

Studi in vitro mostrano che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio. L'idrolisi a M9 viene presumibilmente catalizzata dalle colinesterasi.

Dopo l'inalazione, le concentrazioni sistemiche di M9 erano in media dello stesso ordine di grandezza di quando veniva somministrato il principio attivo di origine. Poiché gli studi in vitro non hanno indicato metabolismo polmonare e la presenza di M9 nel flusso sanguigno dopo somministrazione endovenosa era di minore importanza (circa il 4% della C_max e dell'AUC della sostanza di origine), si presume che M9 si formi dall'idrolisi presistemica della frazione ingerita di dose di glicopirronio bromuro per via inalatoria e/o in seguito a un metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione e somministrazione endovenosa, nelle urine sono state rilevate solo minime quantità di M9 (ovvero ≤0.5% della dose). Dopo inalazioni ripetute, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose.

Studi di inibizione in vitro hanno mostrato che il glicopirronio bromuro non presentava alcuna capacità rilevante per l'inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, dei trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e dei trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Studi di induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato alcuna induzione clinicamente significativa del bromuro di glicopirronio né da parte dell'isoenzima del citocromo P450 testato né da parte dell'UGT1A1 e dei trasportatori MDR1 e MRP2.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici che prevedevano, tra gli altri, il prelievo di campioni di urina, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine era generalmente inferiore al 2% della dose somministrata. La clearance renale media dell'indacaterolo era compresa tra 0.46 e 1.20 l/ora. Considerando che la clearance sierica dell'indacaterolo è compresa tra 18.8 e 23.3 l/ora, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (circa il 2–6% della clearance sistemica).

In uno studio ADME condotto su pazienti che hanno ricevuto indacaterolo per via orale, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'escrezione urinaria. L'indacaterolo è stato escreto principalmente attraverso le feci umane come sostanza di origine immodificata (54% della dose) e, in misura minore, sotto forma di metaboliti idrossilati di indacaterolo (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con un recupero ≥90% della dose negli escrementi.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva calcolata a partire dall'accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute era compresa tra 40 e 56 ore: ciò è coerente con il tempo osservato per raggiungere lo stato di equilibrio dinamico (steady state) che andava da 12 a 15 giorni.

Glicopirronio

Dopo la somministrazione endovenosa di glicopirronio bromuro [³H]‑marcato in volontari umani, l'eliminazione media urinaria della dose di radioattività nelle 48 ore era pari all'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato rilevato nella bile. Il bilancio di massa era quindi quasi completamente equilibrato.

L'eliminazione renale della sostanza di origine rappresenta circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio disponibile per via sistemica, mentre la clearance extrarenale rappresenta circa il 30–40%. Sebbene la clearance biliare contribuisca alla clearance extrarenale, la clearance extrarenale è presumibilmente dovuta in gran parte al metabolismo.

In seguito all'inalazione di singole dosi e di dosi ripetute da 50 a 200 µg di glicopirronio una volta al giorno, la clearance renale media del glicopirronio in volontari sani e in pazienti con BPCO era compresa tra 17.4 e 24.4 l/ora. La secrezione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 20% della dose è stata rilevata nelle urine sotto forma di sostanza di origine.

Le concentrazioni plasmatiche del glicopirronio sono diminuite in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media era molto più lunga (da 33 a 57 ore) dopo l'inalazione rispetto a dopo la somministrazione endovenosa (6.2 ore) e orale (2.8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica più di 24 ore dopo l'inalazione.

Linearità/non linearità

Indacaterolo

L'esposizione sistemica all'indacaterolo è aumentata proporzionalmente all'incremento della dose (da 150 µg a 600 µg). L'esposizione sistemica è il risultato complessivo dell'assorbimento polmonare e dell'assorbimento intestinale.

Glicopirronio

Nei pazienti con BPCO nell'intervallo di dosaggio da 50 µg a 200 µg di glicopirronio, è stato riscontrato un aumento più o meno proporzionale alla dose delle concentrazioni sistemiche e dell'escrezione totale nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con BPCO, in seguito all'inalazione di Ultibro Breezhaler l'età, il sesso e il peso della massa magra non hanno avuto effetti significativi sulle concentrazioni sistemiche dell'indacaterolo e del glicopirronio. Il peso della massa magra (funzione del peso e dell'altezza) è stato identificato come covariata. È stata osservata una correlazione negativa tra concentrazione sistemica e peso della massa magra (o peso corporeo). Sulla base dell'entità delle variazioni o della precisione predittiva del peso corporeo della massa magra, non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Lo stato di fumatore e il FEV₁ al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica dell'indacaterolo e del glicopirronio in seguito all'inalazione di Ultibro Breezhaler.

Indacaterolo

Secondo un'analisi di popolazione sugli effetti dell'età, del sesso e del peso sulla concentrazione sistemica nei pazienti con BPCO in seguito all'inalazione dell'indacaterolo, tale principio attivo può essere usato in sicurezza alla dose raccomandata in tutte le fasce di età e di peso e indipendentemente dal sesso. La farmacocinetica dell'indacaterolo è stata valutata in due diversi genotipi UGT1A1, ossia il genotipo [(TA)6, (TA)6] pienamente funzionante e il genotipo [(TA)7, (TA)7] debolmente attivo (genotipo della sindrome di Gilbert). Lo studio ha mostrato che i valori AUC e C_max dell'indacaterolo allo stato di equilibrio dinamico erano 1.2 volte superiori in presenza del genotipo [(TA)7, (TA)7], suggerendo che la concentrazione sistemica dell'indacaterolo è influenzata solo marginalmente da tale variante del genotipo UGT1A1.

Glicopirronio

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l'età come fattori che contribuiscono alla variabilità paziente-correlata delle concentrazioni sistemiche. 50 µg di glicopirronio una volta al giorno possono essere utilizzati alla dose raccomandata per tutti i gruppi di età e peso corporeo.

Il sesso, lo stato di fumatore e il FEV₁ al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei propri componenti in monoterapia, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave.

Indacaterolo: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si sono registrate variazioni significative nella C_max o nell'AUC dell'indacaterolo. Non sono state riportate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e volontari di controllo sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave.

Glicopirronio: non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene principalmente eliminato dalla circolazione sistemica mediante escrezione renale (vedere «Farmacocinetica»). L'inibizione del metabolismo epatico del glicopirronio non dovrebbe comportare un aumento clinicamente significativo dell'esposizione sistemica.

Pazienti con disfunzioni renali

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei propri componenti in monoterapia, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Indacaterolo: a causa della scarsa importanza dell'escrezione urinaria per l'eliminazione totale dell'indacaterolo dall'organismo, non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.

Glicopirronio: le concentrazioni sistemiche di glicopirronio sono influenzate dalla compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è stato osservato un moderato aumento della concentrazione sistemica totale (AUC_last) per un fattore massimo di 1.4. Nei pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale allo stadio terminale, l'aumento osservato raggiungeva un fattore di 2.2. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, il glicopirronio può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²).

Appartenenza etnica

Ultibro Breezhaler

In seguito all'aggiustamento al peso della massa magra, non sono state osservate influenze statisticamente significative sull'etnia (giapponese vs non giapponese) sulle concentrazioni dei due componenti.

Indacaterolo

Non sono state rilevate differenze tra i sottogruppi etnici. L'esperienza del trattamento sulla popolazione nera è limitata.

Glicopirronio

Per quanto riguarda l'esposizione sistemica totale (AUC), non vi erano differenze sostanziali tra giapponesi e caucasici. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti su altri gruppi etnici o razze.

In un programma di studio ponte tossicologico con Ultibro Breezhaler, sono stati condotti studi in vitro e in vivo di farmacologia di sicurezza, studi di tossicità dopo 2 settimane di inalazione in ratti e cani, uno studio di tossicità dopo 13 settimane di inalazione nei cani e uno studio di inalazione sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti. Negli studi farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare o tossicità a dosi ripetute nei cani, è stata osservata un'accelerazione della frequenza cardiaca dopo la somministrazione di ciascun componente del medicamento in monoterapia e di Ultibro Breezhaler. Sia l'entità che la durata degli effetti di Ultibro Breezhaler sulla frequenza cardiaca sono aumentate rispetto alle alterazioni riscontrate per ogni singolo componente del medicamento. Nello studio di tossicità sui cani della durata di 2 settimane, le dosi più elevate di indacaterolo somministrate in monoterapia o nella forma combinata di Ultibro Breezhaler sono state associate a lesioni al muscolo papillare cardiaco con incidenza e gravità simili in alcuni animali. In seguito alla somministrazione di Ultibro Breezhaler durante lo studio farmacologico condotto sui cani per valutare la sicurezza cardiovascolare, sono stati osservati accorciamenti del tempo di PR, dell'onda P e dell'intervallo QT, che riflettevano un aumento della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione sistolica e diastolica. Una stima della soglia di sicurezza si basa sulle lesioni a carico del muscolo papillare cardiaco nei cani in quanto specie più sensibile. Durante lo studio di tossicità di 13 settimane, il NOAEL di 0.386/0.125 mg/kg/die (indacaterolo/glicopirronio) non è stato associato a lesioni cardiache. Sulla base dei valori medi dell'AUC_0–24h, tale valore corrisponde alle concentrazioni sistemiche delle due singole sostanze, le quali sono rispettivamente circa 64 e 59 volte superiori rispetto a quelle durante la somministrazione di 110/50 µg (indacaterolo/glicopirronio) nell'uomo.

Informazioni sull'indacaterolo

I dati non clinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Gli effetti dell'indacaterolo, osservati negli studi sulla tossicità del cane, erano principalmente correlati al sistema cardiovascolare e comprendevano tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche. Si tratta di effetti farmacologici noti dovuti alle proprietà beta₂-agoniste dell'indacaterolo. Durante uno studio di tossicità cronica sui cani sono state rilevate concentrazioni aumentate di creatinina nel sangue, ma né questo né qualsiasi altro studio hanno fornito risultati attribuibili a variazioni della funzionalità renale. Altre sequele rilevanti osservate in studi di tossicità a dosi ripetute sono state lievi irritazioni del tratto respiratorio superiore nei ratti, ad es. rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe. Tutti questi risultati sono stati osservati solo a concentrazioni di utilizzo che superavano in misura sufficiente le concentrazioni massime per l'uomo per essere di scarsa rilevanza nell'impiego clinico.

Gli effetti indesiderati sulla fertilità, la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale e lo sviluppo pre- e post-natale sono stati osservati solo a dosi superiori a 500 volte la dose massima raccomandata di 150 µg per l'inalazione nell'uomo (in base all'AUC_0–24h). Tali effetti, ad es. la maggiore frequenza di alterazioni scheletriche, si sono verificati nei conigli. L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico. Il potenziale cancerogeno dell'indacaterolo è stato esaminato in uno studio di inalazione di 2 anni su ratti e in uno studio di 26 settimane su topi transgenici. Nei ratti, il trattamento per tutta la vita a una dose circa 30 volte superiore alla dose giornaliera di 150 µg nell'uomo (in base all'AUC_0–24h) ha portato ad un aumento dell'incidenza di leiomiomi ovarici benigni e iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica. L'aumento dell'incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stato riscontrato in modo simile con altri agonisti beta₂-adrenergici. Nei topi emizigotici CB6F1/TgrasH2, la somministrazione orale di dosi di indacaterolo circa 103 volte superiori alla dose di 150 µg una volta al giorno (in base all'AUC_0–24h) utilizzate dai pazienti per 26 settimane non ha rivelato segni di tumorigenicità.

Informazioni sul glicopirronio

I dati non clinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e dello sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità dopo inalazioni a dosi ripetute potrebbero essere attribuiti a esacerbazioni degli effetti farmacologici attesi del glicopirronio o a una lieve reazione di irritazione locale, ad esempio aumenti da lievi a moderati della frequenza cardiaca nei cani e diversi cambiamenti reversibili associati alla ridotta secrezione delle ghiandole salivari e lacrimali, nonché della ghiandola di Harder e della faringe nei ratti e nei cani. Studi cronici con altri antagonisti muscarinici nel ratto hanno causato opacità del cristallino; tuttavia, tali alterazioni sono considerate come specifiche per la specie con rilevanza limitata per l'uso terapeutico nei pazienti. Nei ratti sono state riscontrate alterazioni degenerative/rigenerative delle vie aeree e infiammazione della cavità nasale e della laringe correlate a una lieve irritazione locale. Nei ratti, sono state inoltre osservate alterazioni epiteliali minime nella zona di transizione bronchioloalveolare dei polmoni, considerate come una leggera risposta di tipo adattativo. Tutti questi risultati sono stati osservati a concentrazioni di utilizzo che superavano in misura sufficiente le concentrazioni massime per l'uomo e sono, pertanto, di scarsa rilevanza nell'impiego clinico.

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico del glicopirronio. Gli studi di carcinogenicità condotti con somministrazione orale in topi transgenici e con somministrazione per inalazione nei ratti non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a concentrazioni sistemiche (AUC_0–24h) pari a circa 53 volte (topi) e 75 volte (ratti) la dose del paziente da 50 µg una volta al giorno.

I dati pubblicati sul glicopirronio non destano preoccupazioni riguardo alla tossicità per la riproduzione. Il glicopirronio non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione per inalazione. Gli studi sulla riproduzione nei ratti e altri dati provenienti da esperimenti condotti sugli animali non suggeriscono alcun effetto dannoso sulla fertilità maschile e femminile negli animali, né sullo sviluppo pre- o postnatale. Il glicopirronio e i suoi metaboliti non hanno attraversato in modo significativo la barriera placentare delle femmine gravide di topo, coniglio o cane. Il glicopirronio (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle ratte in allattamento e ha raggiunto una concentrazione massima pari a 10 volte quella nel sangue degli animali in allattamento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 25°C. Conservare le capsule di Ultibro Breezhaler sempre nel blister per proteggerle dall'umidità ed estrarle solo immediatamente prima dell'uso. Non ingerire le capsule.

Tenere Ultibro Breezhaler fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti. Il nuovo inalatore Ultibro Breezhaler incluso nella confezione deve essere utilizzato con ogni nuova prescrizione.

63132 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Marzo 2021.