ANORO ELLIPTA pdr inh 55mcg/22mcg

Principi attivi

Umeclidinio (come umeclidinio bromuro)

Vilanterolo (come vilanterolo trifenatato)

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (con piccole quantità di lattoproteine), magnesio stearato

Polvere per inalazione, pre-dosata

Una dose singola di Anoro Ellipta contiene 62,5 µg di umeclidinio (corrispondente a 74,2 µg di umeclidinio bromuro) e 25 µg di vilanterolo (come vilanterolo trifenatato). La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 55 µg di umeclidinio (corrispondente a 65,3 µg di umeclidinio bromuro) e 22 µg di vilanterolo.

Un inalatore Ellipta contiene 30 dosi singole per inalazione.

Terapia broncodilatatrice a lungo termine, per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che presentano una risposta insufficiente a una monoterapia con anticolinergici a lunga durata d'azione (LAMA) o beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) a basse dosi.

Anoro Ellipta è destinato esclusivamente all'inalazione (orale).

Anoro Ellipta viene somministrato ogni giorno, sempre alla stessa ora.

Se si è saltata una dose, la dose successiva va assunta il giorno seguente all'ora consueta.

Spetta al medico decidere se la somministrazione debba avvenire di mattina o di sera.

Adulti a partire dai 18 anni di età

Una inalazione di Anoro Ellipta 1 volta al giorno (corrisponde a una dose erogata di 55 µg di umeclidinio e di 22 µg di vilanterolo).

La dose massima di Anoro Ellipta è di 1 dose, 1 volta al giorno.

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è giustificato l'uso di Anoro Ellipta nella BPCO.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani (> 65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti sopra i 65 anni d'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica. Anoro Ellipta non è stato studiato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica e deve quindi essere impiegato sempre con cautela.

Anoro Ellipta è controindicato nei pazienti con allergia grave alle proteine del latte o con ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Asma

L'uso di Anoro Ellipta non è stato studiato nei pazienti con asma e quindi non deve essere usato in questa popolazione di pazienti.

Broncospasmo paradosso

La somministrazione di Anoro Ellipta, come altre terapie inalatorie, può causare broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. In tal caso, l'uso di Anoro Ellipta deve essere interrotto e, se necessario, va avviata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Anoro Ellipta è destinato alla terapia di mantenimento nella BPCO. Non va usato per alleviare i sintomi acuti, cioè come terapia al bisogno per gli attacchi acuti di broncospasmo. I sintomi acuti devono essere trattati con un broncodilatatore a breve durata d'azione. Un aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del controllo della malattia. In caso di peggioramento della BPCO nel corso della terapia con Anoro Ellipta bisogna valutare di nuovo il paziente e la terapia della BPCO.

Effetti cardiovascolari

I medicamenti simpaticomimetici come Anoro Ellipta possono causare effetti cardiovascolari quali aritmie cardiache, ad es. tachicardie sopraventricolari ed extrasistoli. Inoltre, con beta-2-agonisti come Anoro Ellipta sono state segnalate alterazioni elettrocardiografiche, quali ad es. un appiattimento dell'onda T, un prolungamento dell'intervallo QTc e un sottoslivellamento del tratto ST; tuttavia, la rilevanza clinica di queste alterazioni non è nota. Prima di prescrivere un trattamento a lungo termine con un beta-2-agonista come Anoro Ellipta, occorre sottoporre i pazienti con BPCO ad accertamento della presenza di malattie cardiovascolari concomitanti. A titolo precauzionale si raccomanda di eseguire anche un esame ECG, per ricercare un eventuale prolungamento di QTc.

Ipokaliemia

In alcuni pazienti, gli agonisti beta-2 adrenergici possono causare una pronunciata ipokaliemia, che a sua volta può avere conseguenze cardiovascolari indesiderate. La riduzione del potassio sierico è di regola transitoria e non richiede la supplementazione.

Negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate non si sono osservati effetti da ipokaliemia clinicamente rilevanti. L'uso di umeclidinio/vilanterolo in associazione con altri medicamenti potenzialmente ipokaliemizzanti deve avvenire con cautela (cfr. «Interazioni»).

Iperglicemia

In alcuni pazienti, i beta-2-agonisti possono causare un'iperglicemia transitoria.

Negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sulla glicemia. Nei pazienti diabetici, all'inizio della terapia con umeclidinio/vilanterolo va monitorata più strettamente la glicemia.

Attività antimuscarinica

A causa della sua attività antimuscarinica, Anoro Ellipta deve essere usato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria, con glaucoma ad angolo stretto o con malattie cardiovascolari gravi.

Comorbilità

Usare umeclidinio/vilanterolo con cautela nei pazienti con epilessia, nei pazienti con tireotossicosi e nei pazienti che rispondono in maniera insolitamente intensa ai beta-2-agonisti.

Altri componenti

Anoro contiene circa 25 mg di lattosio per dose. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Anche se non sono stati condotti veri e propri studi di interazione in vivo, l'umeclidinio e il vilanterolo per via inalatoria sono stati utilizzati in associazione con altri medicamenti per la BPCO, tra cui broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria, senza evidenza clinica di interazioni farmacologiche.

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti possono ridurre o inibire l'effetto dei beta-2-agonisti come il vilanterolo (un componente di Anoro Ellipta). Va evitato l'uso concomitante di beta-bloccanti non selettivi o selettivi, se il loro impiego non è strettamente indicato.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6

Il vilanterolo viene rapidamente degradato grazie ad un esteso metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.

Uno studio di interazione con il CYP3A4 in caso di somministrazione ripetuta è stato condotto su soggetti sani ai quali è stato somministrato umeclidinio/vilanterolo e il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo (400 mg). Con la co‑somministrazione erano aumentati l'AUC _{(0- t)} media e la C_max media del vilanterolo rispettivamente del 65% e del 22%. L'aumentata esposizione al vilanterolo non è risultata associata a un aumento degli effetti sistemici dei beta-agonisti sulla frequenza cardiaca, sulla concentrazione di potassio nel sangue o sull'intervallo QTcF.

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir), perché in questo caso sussiste la possibilità di un'elevata esposizione sistemica al vilanterolo, che può aumentare il rischio di effetti indesiderati (cfr. «Farmacocinetica»). In uno studio clinico di farmacologia condotto su soggetti sani non sono stati evidenziati effetti rilevanti sulla farmacocinetica del vilanterolo somministrato in concomitanza con l'inibitore moderato del CYP3A4 verapamil.

L'umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Non si prevedono, tuttavia, interazioni clinicamente rilevanti quando Anoro Ellipta viene usato in concomitanza con inibitori del CYP2D6 o in persone con carenza di CYP2D6 (metabolizzatori lenti) (cfr. «Farmacocinetica»).

Inibitori della glicoproteina P

Sia l'umeclidinio che il vilanterolo sono substrati del trasportatore glicoproteina P (P-gp).

L'effetto del verapamil (240 mg una volta al giorno), un inibitore moderato della glicoproteina P (P-gp), sulla farmacocinetica dell'umeclidinio e del vilanterolo allo stato stazionario è stato esaminato in soggetti sani. Non si sono osservati effetti del verapamil sulla C_max dell'umeclidinio o del vilanterolo. È stato osservato un aumento della AUC dell'umeclidinio pari a circa 1,4 volte ma nessun effetto sulla AUC del vilanterolo.

Non sono tuttavia attese interazioni clinicamente rilevanti con l'uso concomitante di Anoro Ellipta e inibitori della P-gp.

Altre sostanze antimuscariniche e simpaticomimetiche

L'uso di umeclidinio/vilanterolo in associazione con un altro antagonista muscarinico a lunga durata d'azione, un beta-2-agonista a lunga durata d'azione (o un medicamento contenente un principio attivo appartenente a queste categorie) non è stato studiato e non è raccomandato, perché tale associazione può potenziare gli effetti indesiderati noti degli antimuscarinici per via inalatoria o dei beta-2-agonisti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta a beta-2-agonisti.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Anoro Ellipta nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno messo in evidenza una tossicità riproduttiva dopo somministrazione di vilanterolo (cfr. «Dati preclinici»).

Anoro Ellipta non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se l'umeclidinio o il vilanterolo passino nel latte materno. Altri beta-2-agonisti, tuttavia, passano nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o il trattamento con Anoro Ellipta.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Anoro Ellipta sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Anoro si basa sulle esperienze riguardanti la sicurezza di umeclidinio/vilanterolo e dei singoli componenti raccolte nell'ambito del programma di sviluppo clinico, che ha coinvolto 5950 pazienti con BPCO. Sono stati inclusi 1900 pazienti, che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo una volta al giorno per 24 settimane o più nell'ambito degli studi clinici di fase III, di cui 842 pazienti hanno ricevuto in studi di 24 settimane la dose raccomandata di 55/22 µg, 832 pazienti hanno ricevuto in studi di 24 settimane una dose più elevata di 113/22 µg e 226 pazienti hanno ricevuto in uno studio di 12 mesi 113/22 µg.

I dati sulla frequenza degli effetti indesiderati si basano sui dati grezzi dell'incidenza osservata in un totale di quattro studi di 24 settimane e in uno studio di sicurezza di 12 mesi.

Le frequenze sono riportate in ordine decrescente secondo la seguente convenzione: molto comune (> 1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie urinarie, sinusite

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, tra cui eruzione cutanea

Raro: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema e orticaria

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia

Patologie del sistema nervoso

Non comune: tremore

Patologie dell'occhio

Non nota: visione annebbiata, glaucoma, aumentata pressione intraoculare

Patologie cardiache

Non comune: fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sopraventricolare, palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: nasofaringite, faringite, tosse, infezione delle vie aeree superiori, dolori orofaringei

Raro: disfonia

Non nota: broncospasmo paradosso

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, bocca secca

Non comune: disgeusia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari

In uno studio di 1 anno, si sono osservati dei casi isolati di aumento della CK, non associati però a malattie muscolari clinicamente riconosciute.

Patologie renali e urinarie

Non nota: ritenzione urinaria, disuria

Dati post-marketing:

Patologie del sistema nervoso

Non nota: cefalea

Patologie dell'occhio

Non nota: dolore oculare

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I segni e i sintomi di un sovradosaggio di Anoro Ellipta sono probabilmente quelli dei singoli componenti, corrispondenti agli effetti indesiderati noti degli antagonisti muscarinici per via inalatoria (ad es. bocca secca, disturbi dell'accomodazione e tachicardia) e agli effetti indesiderati del sovradosaggio di beta-2-agonisti (ad es. tremore, cefalea e tachicardia).

In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e, se necessario, essere adeguatamente monitorato.

Codice ATC

R03AL03

Meccanismo d'azione

Anoro Ellipta è un'associazione per via inalatoria di un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione e un beta-2-agonista a lunga durata d'azione (LAMA/LABA). Dopo l'inalazione orale, entrambi i principi attivi agiscono localmente sulle vie aeree, provocando una broncodilatazione con meccanismi diversi.

Umeclidinio (Umec)

L'umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico (ovvero un anticolinergico) a lunga durata d'azione. Si tratta di un derivato della chinuclidina, con attività antagonista su vari sottotipi di recettori colinergici muscarinici. L'umeclidinio provoca una broncodilatazione tramite inibizione competitiva del legame dell'acetilcolina ai recettori muscarinici dell'acetilcolina nella muscolatura liscia delle vie aeree. Presenta in vitro una lenta reversibilità sui recettori muscarinici umani di sottotipo M3 e in vivo, in modelli preclinici, una lunga durata d'azione, quando utilizzato direttamente sui polmoni.

Vilanterolo (VI)

Il vilanterolo è un beta-2-agonista (beta-2-adrenergico, agonista dei recettori beta-2 adrenergici o beta-2-simpaticomimetico) selettivo a lunga durata d'azione.

Gli effetti farmacologici dei beta-2-agonisti, tra cui il vilanterolo, sono da attribuire per lo meno in parte a una stimolazione dell'adenilciclasi intracellulare (enzima che converte l'adenosintrifosfato [ATP] in 3',5'-adenosinmonofosfato ciclico [cAMP]). L'aumento dei livelli di cAMP determina il rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi e l'inibizione del rilascio di mediatori delle reazioni allergiche di tipo immediato da parte delle cellule, in particolare dai mastociti.

Farmacodinamica

Gli studi di fase III di 6 mesi hanno dimostrato che Umec/VI una volta al giorno ha prodotto, rispetto al placebo, miglioramenti clinicamente rilevanti della funzione polmonare (determinata in base al volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV₁]) nell'arco di 24 ore, evidenti 15 minuti dopo la somministrazione della prima dose (miglioramento di 112 ml rispetto al placebo [p <0,001]). Dopo 24 settimane, la broncodilatazione massima osservata nelle prime 6 ore dopo l'uso corrisponde a un miglioramento massimo del FEV₁ di 224 ml rispetto al placebo (p <0,001). Non è stata riscontrata alcuna evidenza di tachifilassi con l'uso di Umec/VI nel tempo.

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti di Umec/VI sull'intervallo QT sono stati presi in esame in uno studio sul QT, controllato con placebo e principio attivo (moxifloxacina), in cui 103 soggetti sani hanno ricevuto per 10 giorni delle dosi di Umec/VI di 125/25 µg o di 500/100 µg una volta al giorno. La differenza media massima dei prolungamenti dell'intervallo QT (corretto con la formula di Fridericia, QT_cF) rispetto al placebo dopo correzione per il valore basale è stata di 4,3 (IC 90% = 2,2-6,4) millisecondi 10 minuti dopo la somministrazione di 125/25 µg di Umec/VI e di 8,2 (IC 90% = 6,2-10,2) millisecondi 30 minuti dopo la somministrazione di 500/100 µg di Umec/VI.

Inoltre, il monitoraggio Holter di 24 ore in 108 pazienti con BPCO e un periodo di trattamento fino a 6 mesi (53 pazienti hanno ricevuto 55/22 µg e 55 pazienti 113/22 µg al giorno) e in altri 226 pazienti con un periodo di trattamento fino a 12 mesi e una posologia di 113/22 µg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti di Umec/VI sul ritmo cardiaco.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica della somministrazione una volta al giorno di Umec/VI è stata valutata in sette studi clinici di fase III in pazienti adulti con diagnosi di BPCO. Quattro di questi studi sono durati 6 mesi e hanno preso in esame l'efficacia primaria (due controllati con placebo e due con controllo attivo), due studi sono durati 12 settimane e hanno preso in esame la resistenza durante lo sforzo fisico e uno studio ha valutato la sicurezza di Umec/VI nell'uso per un anno. Negli studi Umec/VI è stato usato alla dose di 55/22 µg e/o di 113/22 µg una volta al giorno. I risultati di efficacia di Umec/VI 55/22 µg vengono descritti di seguito.

Studi controllati con placebo

Uno studio controllato con placebo della durata di 6 mesi ha messo in evidenza un miglioramento statisticamente significativo della funzione polmonare con Umec/VI 55/22, definito come variazione del FEV₁ di valle dal basale (endpoint primario) rispetto al placebo. Dopo 24 settimane, il FEV₁ con Umec/VI 55/22 era aumentato di 167 ml (IC 95% = 128-207 ml, p <0,001) rispetto al placebo. Dopo 24 settimane, con Umec/VI 55/22 è stato determinato, rispetto al placebo, un miglioramento maggiore del FEV₁ medio ponderato nelle 0-6 ore dopo l'uso (242 ml [IC 95% = 202-282 ml]. L'effetto di broncodilatazione con Umec/VI era visibile dopo il primo giorno di terapia rispetto al placebo ed è stato mantenuto nelle 24 settimane di terapia.

Umec/VI 55/22 ha mostrato, rispetto al placebo, dei miglioramenti significativi riguardanti la dispnea (misurato con il TDI Focal Score), la qualità di vita correlata alla salute (misurata con il Saint George's Respiratory Questionnaire [punteggio totale SGRQ]) e l'uso di medicamenti al bisogno durante il periodo di studio (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Riduzione dei sintomi dopo una terapia di 6 mesi

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; MCID = minimum clinically important difference = minima differenza clinicamente rilevante; n = numero di pazienti randomizzati alla terapia;

n/v = non valutata; SGRQ = Saint George's Respiratory Questionnaire; TDI = Transition Dyspnoea Index.

a. MCID di almeno 1 unità TDI Focal Score.
b. Percentuale dei partecipanti con dati dopo 24 settimane.
c. Odds Ratio, rapporto di probabilità del raggiungimento di una MCID vs. non raggiungimento di una MCID con Umec/VI vs. placebo.
d. MCID di almeno 4 unità di variazione rispetto al punteggio SGRQ al basale.

La terapia con Umec/VI 55/22 ha ridotto il rischio di un'esacerbazione di BPCO rispetto al placebo (analisi del tempo alla prima esacerbazione: Hazard Ratio [HR] 0,5, IC 95%: 0,3-0,8, riduzione del rischio 50%, p = 0,004). Questo studio non è stato progettato specificamente per valutare gli effetti del trattamento sulle esacerbazioni della BPCO e i pazienti che hanno avuto un'esacerbazione nel corso dello studio sono stati esclusi dal rispettivo studio.

Studi comparativi con il tiotropio

Nei due studi di 6 mesi con controllo attivo (tiotropio 18 µg una volta al giorno) si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del FEV₁ di valle con Umec/VI 55/22 nel primo studio (miglioramento rispetto al tiotropio: 90 ml [IC 95% = 39-141 ml; p <0,001]) e un miglioramento numericamente superiore nel secondo studio (miglioramento rispetto al tiotropio: 60 ml [IC 95% = 10-109 ml]).

Nel primo studio, Umec/VI 55/22 dopo 24 settimane è stato associato a un miglioramento della variazione dal basale del FEV₁ medio ponderato alle ore 0-6 rispetto al tiotropio, con un risultato statisticamente significativo (miglioramento di 74 ml [IC 95% = 22-125 ml; p = 0,005]). Nel secondo studio, Umec/VI 55/22 dopo 24 settimane è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della variazione dal basale del FEV₁ medio ponderato alle ore 0-6 rispetto al tiotropio (miglioramento di 96 ml [IC 95% = 50-142 ml]).

Tutte le terapie (anche il tiotropio) hanno migliorato i valori relativi alla dispnea (TDI Focal score) e la qualità di vita correlata alla salute (SGRQ) rispetto al basale. Umec/VI 55/22 ha raggiunto nel primo studio, rispetto al tiotropio, dei miglioramenti statisticamente significativi nell'uso di salbutamolo come medicamento al bisogno nelle settimane 1-24 (-0,7 inalazioni/giorno [IC 95% = -1,2, -0,1; p = 0,022]).

Studi di tre mesi sul supporto della resistenza nello sforzo fisico

In due studi clinici simili della durata di 12 settimane è stata esaminata, mediante ESWT (Endurance Shuttle Walk Test), la resistenza fisica di pazienti adulti con BPCO e iperinflazione (capacità funzionale residua [FRC] >120%).

In uno studio Umec/VI 55/22 ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della resistenza di 69,4 secondi rispetto al placebo per il valore EET (Exercise Endurance Time), determinato alla settimana 12, 3 ore dopo la somministrazione della dose (IC 95% = 24,5-114,4 secondi; p = 0,003). Il miglioramento dell'EET rispetto al placebo è stato osservato dal 2° giorno e si è mantenuto alle settimane 6 e 12. Nel secondo studio, con Umec/VI 55/22 non si è osservato alcun miglioramento statisticamente significativo dell'EET rispetto al placebo (21,9 secondi, p>0,05).

Nel primo studio si è osservato alla settimana 12 con Umec/VI 55/22, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo riguardante la variazione del FEV₁ di valle rispetto al basale (di 243 ml [IC 95% = 202-284 ml], p <0,001). Alla settimana 12 si sono inoltre osservati miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo in termini di variazione dei volumi polmonari (in base ai valori di valle e 3 ore dopo la somministrazione della dose) dal basale (capacità inspiratoria: risp. 237 ml e 316 ml; volume residuo: risp. -466 ml e -643 ml; capacità funzionale residua: da -351 ml a -522 ml; tutti p <0,001). Nel secondo studio si è osservato alla settimana 12 con Umec/VI 55/22, rispetto al placebo, un miglioramento clinicamente rilevante riguardante la variazione del FEV₁ di valle rispetto al basale (di 211 ml [IC 95% = 172-249 ml]). Alla settimana 12 si sono inoltre osservati miglioramenti rispetto al placebo in termini di variazione dei volumi polmonari (in base ai valori di valle e 3 ore dopo la somministrazione della dose) dal basale (capacità inspiratoria: risp. 198 ml e 238 ml; volume residuo: da -295 ml a -351 ml; capacità funzionale residua: da -238 ml a -302 ml, tutti p <0,001).

Assorbimento

Umeclidinio

Dopo somministrazione di umeclidinio per inalazione in soggetti sani, la C_max è stata raggiunta dopo 5-15 minuti. La biodisponibilità assoluta dell'umeclidinio per via inalatoria è risultata in media del 13% della dose, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. Dopo somministrazione di dosi ripetute di umeclidinio per via inalatoria, l'equilibrio (steady state) è stato raggiunto dopo circa 10 giorni, con un accumulo di 1,5-2 volte.

Vilanterolo

Dopo somministrazione di vilanterolo per inalazione in soggetti sani, la C_max è stata raggiunta dopo 5-15 minuti. La biodisponibilità assoluta del vilanterolo per via inalatoria è risultata del 27% della dose, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. Dopo somministrazione di dosi ripetute di vilanterolo per via inalatoria, l'equilibrio (steady state) è stato raggiunto entro 6 giorni, con un accumulo fino a 2,4 volte.

Distribuzione

Umeclidinio

Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 86 litri. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro ha raggiunto l'89% nel plasma umano.

Vilanterolo

Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 165 litri. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro ha raggiunto il 94% nel plasma umano.

Metabolismo

Umeclidinio

Gli studi in vitro hanno mostrato che l'umeclidinio viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ed è un substrato del trasportatore glicoproteina P (P-gp). Le vie metaboliche primarie dell'umeclidinio sono quelle ossidative (idrossilazione, O‑dealchilazione), dopo di che avviene una coniugazione (glucuronidazione ecc.), dando origine a una serie di metaboliti con attività farmacologica ridotta o ancora sconosciuta. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

La farmacocinetica dell'umeclidinio all'equilibrio (steady state) è stata studiata in soggetti sani con deficit di CYP2D6 (metabolizzatori lenti). Con una dose aumentata di 8 volte non si è osservato alcun effetto sull'AUC né sulla C_max dell'umeclidinio. Con una dose aumentata di 16 volte si è osservato un aumento di circa 1,3 volte dell'AUC, ma nessun effetto sulla C_max dell'umeclidinio.

Vilanterolo

Gli studi in vitro hanno mostrato che il vilanterolo viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato del trasportatore glicoproteina P (P-gp). Le vie metaboliche primarie consistono nella O‑dealchilazione in una serie di metaboliti con attività beta-1-agonista e beta-2-agonista significativamente ridotta. Secondo uno studio con radiomarcatura nell'uomo, i profili metabolici nel plasma dopo somministrazione orale di vilanterolo indicano un elevato metabolismo di primo passaggio. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Eliminazione

Umeclidinio

La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata di 151 l/h. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose radiomarcata somministrata è stato eliminato nelle feci entro 192 ore dalla somministrazione. L'eliminazione urinaria ha raggiunto il 22% della dose radiomarcata somministrata entro 168 ore. Dopo somministrazione endovenosa, l'eliminazione della sostanza nelle feci associata al medicamento ha suggerito una secrezione nella bile. Dopo somministrazione orale in soggetti sani di sesso maschile, la radioattività totale è stata eliminata principalmente nelle feci entro 168 ore dalla somministrazione (92% della dose radiomarcata somministrata). Meno dell'1% della dose somministrata per via orale è stato eliminato nelle urine, il che indica un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni, l'emivita di eliminazione dell'umeclidinio nel plasma è stata in media di 19 ore, con il 3%-4% della sostanza eliminata immodificata nelle urine allo stato stazionario.

Vilanterolo

La clearance plasmatica del vilanterolo dopo somministrazione endovenosa è stata di 108 l/h. Dopo somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, la distribuzione di massa ha mostrato il 70% della radioattività nelle urine e il 30% nelle feci. L'eliminazione primaria del vilanterolo avviene tramite il metabolismo, seguito dal passaggio dei metaboliti nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione per via inalatoria di vilanterolo per 10 giorni, l'emivita media di eliminazione è stata di 11 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha messo in evidenza che la farmacocinetica dell'umeclidinio e del vilanterolo nei pazienti con BPCO a partire dai 65 anni di età è simile a quella dei pazienti più giovani.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale non vi sono state evidenze di aumento dell'esposizione sistemica all'umeclidinio o al vilanterolo (C_max e AUC).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B) non è stato messo in evidenza alcun segno di aumento dell'esposizione sistemica all'umeclidinio o al vilanterolo (C_max e AUC).

Altri particolari gruppi di pazienti

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose di umeclidinio o di vilanterolo a causa di età, etnia, sesso, uso di corticosteroidi inalatori o peso. In uno studio sui metabolizzatori lenti del CYP2D6 non sono emerse evidenze di un effetto del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull'esposizione sistemica all'umeclidinio.

Negli studi non clinici sull'umeclidinio e sul vilanterolo i risultati sono stati quelli tipici della rispettiva farmacologia primaria degli antagonisti dei recettori muscarinici e dei beta-2-agonisti e/o in relazione all'irritazione locale. La somministrazione di un'associazione di umeclidinio e vilanterolo non ha causato nuove tossicità. Dagli studi sui singoli componenti sono emersi i seguenti dati.

Carcinogenesi, mutagenesi

L'umeclidinio non è risultato genotossico in una serie standard di studi, né cancerogeno in studi di inalazione a vita nel topo o nel ratto, con esposizioni che in base alla AUC erano rispettivamente ≥26 e ≥22 volte superiori alle esposizioni umane a dosi cliniche di 55 µg di umeclidinio.

Gli studi di genotossicità dimostrano che il vilanterolo non rappresenta un rischio genotossico per l'uomo. Similmente ai risultati relativi ad altri beta-2-agonisti, in studi con somministrazione a vita per via inalatoria il vilanterolo ha indotto la proliferazione nel tratto riproduttivo di ratti e topi femmina e nell'ipofisi di ratti. Non è stato rilevato alcun aumento dell'incidenza dei tumori nel ratto o nel topo a esposizioni equivalenti risp. a 0,5 e 13 volte l'esposizione clinica umana al vilanterolo 22 µg, in base all'AUC.

Tossicità per la riproduzione

Né l'umeclidinio né il vilanterolo hanno presentato effetti indesiderati sulla fertilità nel ratto femmina o maschio.

L'umeclidinio non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio. In uno studio pre- e post-natale, la somministrazione sottocutanea di umeclidinio nel ratto ha causato una riduzione dell'aumento di peso e dell'assunzione di cibo nelle madri e una lieve riduzione del peso corporeo dei piccoli prima dello svezzamento, quando le madri avevano ricevuto 180 µg/kg/giorno (in base all'AUC, circa 80 volte l'esposizione clinica nell'uomo con 55 µg di umeclidinio).

Il vilanterolo non è risultato teratogeno nel ratto. Negli studi per via inalatoria nel coniglio, gli effetti del vilanterolo sono stati simili a quelli noti di altri beta-2-agonisti (palatoschisi, mancanza di palpebre, fusione delle sternebre e deformazione/malrotazione degli arti) a un'esposizione equivalente, in base all'AUC, a 6 volte l'esposizione clinica nell'uomo. Nella somministrazione sottocutanea non si sono osservati effetti a un'esposizione corrispondente, in base all'AUC, a 36 volte l'esposizione clinica umana al vilanterolo 22 µg.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità dopo apertura del contenitore protettivo: 6 settimane.

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, occorre annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 30 °C e nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

La copertura in pellicola deve essere rimossa solo immediatamente prima del primo utilizzo dell'inalatore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per le istruzioni dettagliate sulla manipolazione di Anoro Ellipta, vedere il foglietto illustrativo.

L'inalatore Ellipta è fornito con una bustina di essiccante all'interno di un involucro in laminato. L'involucro protegge l'inalatore dall'umidità, pertanto deve essere aperto solo poco prima del primo utilizzo. La bustina di essiccante deve essere smaltita dopo l'apertura.

Quando viene estratto dall'involucro, l'inalatore è in posizione chiusa e deve essere aperto solo quando il/la paziente è pronto/a per l'inalazione.

Se il coperchio protettivo dell'inalatore Ellipta viene aperto e poi richiuso senza che venga inalato il medicamento, la dose è persa. Infatti la dose rimane nell'inalatore, ma non può più essere somministrata. È quindi escluso che inavvertitamente venga inalata in una volta sola una dose elevata o doppia.

Non sono necessari né una verifica del funzionamento corretto né una preparazione particolare dell'inalatore Ellipta prima del primo utilizzo.

Avvertenza importante

Il contadosi mostra il numero di dosi rimanenti. Prima del primo utilizzo dell'inalatore, il contatore indica esattamente 30 dosi. Ogni volta che il coperchio viene aperto, il contadosi va indietro di 1. Quando restano meno di 10 dosi, il contatore diventa rosso per metà. Una volta consumata l'ultima dose, il contatore appare per metà rosso e indica il numero 0. A questo punto l'inalatore è vuoto. Se si apre di nuovo il coperchio, il contatore passa da rosso per metà a interamente rosso.

63152 (Swissmedic)

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Marzo 2025