GRANISETRON Fresenius conc perf 1 mg/1ml

Principi attivi

Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, Acidum citricum monohydricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.

Contenuto in sodio: 3,5 mg per ml.

Contenuto in sodio: 10,5 mg per 3 ml.

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione con 1 mg di granisetron per 1 ml o 3 mg di granisetron per 3 ml.

Chemioterapia citostatica

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato per via endovenosa per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia citostatica negli adulti e nei bambini dai 2 anni d'età.

Radioterapia

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato negli adulti per via endovenosa per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da radioterapia.

Nausea e vomito post-operatori

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato per via endovenosa per il trattamento di nausea e vomito post-operatori negli adulti.

Posologia abituale negli adulti

Chemioterapia citostatica (prevenzione)

essere assunta entro 1 ora prima dell'inizio della terapia citostatica.

Pazienti di peso corporeo superiore a 50 kg:

1 fiala (3 mg di granisetron per 3 ml) diluita in 20-50 ml di soluzione per infusione, somministrata nell'arco di 5 minuti, prima della terapia citostatica. Questa dose da 3 mg in fiala può anche essere somministrata come iniezione in bolo in 30 secondi.

Pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg:

20-40 μg/kg di peso corporeo; se possibile, somministrare il volume corrispondente di Granisetron Fresenius i.v. soluzione diluito in 20-50 ml di soluzione per infusione nell'arco di 5 minuti, prima della terapia citostatica. In alternativa, è possibile somministrare il volume corrispondente di Granisetron Fresenius i.v.soluzione anche come iniezione in bolo nel corso di 30 secondi. A questo scopo sono disponibili fiale da 3 mg/3 ml e da 1 mg/1 ml.

L'infusione deve essere conclusa prima dell'inizio della terapia citostatica.

In studi clinici per la maggior parte dei pazienti è stata necessaria una sola dose per sopprimere nausea e vomito per 24 ore.

Chemioterapia citostatica (trattamento)

In un piccolo numero di pazienti può verificarsi la comparsa di nausea e vomito. Se necessario, nelle 24 ore, è possibile somministrare fino a 2 infusioni supplementari da 3 mg al massimo, nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare i 9 mg.

Radioterapia (prevenzione)

Si applicano le stesse raccomandazioni posologiche fornite per l'indicazione «Chemioterapia citostatica (prevenzione)»".

Radioterapia (trattamento)

In un piccolo numero di pazienti può verificarsi la comparsa di nausea e vomito. Se necessario, nelle 24 ore, è possibile somministrare fino a 2 infusioni supplementari da 3 mg al massimo, nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare i 9 mg.

Nausea e vomito post-operatori (trattamento)

Per il trattamento di nausea e vomito post-operatori somministrare una dose singola da 1 mg di Granisetron Fresenius i.v. come iniezione endovenosa lenta (nell'arco di 30 secondi).

Sono noti casi di somministrazioni di dosi fino a 3 mg di Granisetron Fresenius i.v. e.v. in pazienti sottoposti a un intervento chirurgico programmato in anestesia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini:

Terapia citostatica (prevenzione)

Prima della terapia citostatica, somministrare una dose singola di 20 μg/kg di peso corporeo tramite infusione endovenosa, diluita in 10-30 ml di soluzione per infusione, 5 minuti prima dell'inizio della terapia citostatica.

Terapia citostatica (trattamento)

Possono essere somministrate fino a due infusioni supplementari di 20 μg/kg di peso corporeo, ognuna nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare 3 somministrazioni da 20 μg/kg di peso corporeo.

Nausea e vomito post-operatori

Nei bambini non sono noti casi di utilizzo di Granisetron Fresenius i.v. e.v. per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori.

Pazienti anziani, insufficienza epatica, insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Posologia abituale negli adulti»).

Ipersensibilità nota a granisetron o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione. Vi sono indicazioni di una possibile reazione di ipersensibilità in pazienti che hanno mostrato questo tipo di reazione ad altri antagonisti dei recettori 5-HT3 selettivi.

I pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta devono essere attentamente monitorati dopo il trattamento con Granisetron Fresenius i.v. in quanto questo medicamento può ostacolare la motilità del tratto inferiore dell'intestino.

Non sono necessarie misure precauzionali particolari per i pazienti anziani o per pazienti con disturbi della funzionalità epatica o della funzionalità renale.

Dopo somministrazione endovenosa alle dosi testate (fino a 200 μg/kg) in volontari sani non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'EEG a riposo o sulle prestazioni nei test psicometrici.

Nel trattamento con granisetron sono stati osservati casi di modifiche all'ECG incluso prolungamento dell'intervallo QT. Queste anomalie dell'ECG rilevate in concomitanza con l'uso di granisetron sono state limitate e in generale non rilevanti da un punto di vista clinico, in particolare non è stata osservata proaritmia. In pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca preesistenti, tuttavia, potrebbero insorgere complicazioni cliniche. Occorre pertanto usare cautela in pazienti con comorbidità cardiaca, pazienti che ricevono una chemioterapia cardiotossica e/o con alterazioni elettrolitiche concomitanti. In pazienti trattati con Granisetron Fresenius i.v. che vengono trattati in concomitanza con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e/o che provocano aritmie, si possono manifestare gravi complicazioni cliniche.

È stata segnalata sensibilità crociata tra gli antagonisti di 5-HT3.

Come per altri antagonisti dei recettori 5-HT3, anche dopo l'impiego concomitante di granisetron e altre sostanze serotoninergiche sono stati osservati casi di sindrome da serotonina (con alterazioni dello stato mentale, disfunzione autonomica e anomalie neuromuscolari). Qualora sia necessario da un punto di vista clinico somministrare contemporaneamente granisetron e altre sostanze serotoninergiche, si consiglia di sottoporre il paziente a un adeguato monitoraggio.

Questo medicamento contiene 3,5 mg di sodio per fiala di Granisetron Fresenius i.v. da 1 mg/1 ml e 10,5 mg di sodio per fiala di Granisetron Fresenius i.v. da 3 mg/3 ml, equivalente rispettivamente allo 0,175% e allo 0,525% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di 2 g. La dose massima giornaliera di questo medicamento contiene 31,5 mg di sodio ed equivale all'1,575% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS.

L'effetto di Granisetron Fresenius i.v. può essere aumentato da una singola dose di desametasone e.v. (8 – 20 mg), somministrata prima della chemioterapia. Negli studi in vitro, il metabolismo del granisetron è stato inibito dal ketoconazolo. Ciò suggerisce una partecipazione di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Ulteriori studi in vitro escludono con certezza la partecipazione del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici nei pazienti anestetizzati, comunque il granisetron è stato utilizzato senza particolari problemi nelle persone che avevano ricevuto gli usuali anestetici e analgesici.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il citocromo P450 3A4, che partecipa al metabolismo dei narcotici più comuni, non viene influenzato dal granisetron.

L'induzione degli enzimi epatici con fenobarbital ha portato nei volontari sani a un aumento della clearance plasmatica totale del granisetron e.v. di circa un quarto.

Il granisetron è stato utilizzato senza particolari problemi nelle persone che avevano ricevuto benzodiazepine, neurolettici o preparati anti-ulcera, che vengono spesso prescritti in associazione con antiemetici.

Inoltre, non si sono osservate interazioni con citostatici emetogeni.

Come con altri antagonisti 5-HT₃, anche dopo l'impiego concomitante di granisetron e altri principi attivi serotoninergici sono comparsi casi di sindrome da serotonina. Se il trattamento concomitante con granisetron e altri principi attivi serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente interessato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma non sono disponibili studi su donne in gravidanza e in allattamento.

Granisetron Fresenius i.v. non deve essere usato in gravidanza, tranne quando non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio del granisetron nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con Granisetron Fresenius i.v. è sconsigliabile allattare al seno.

Non sono disponibili dati sull'effetto di granisetron sulla capacità di guidare veicoli. Negli studi clinici è stata occasionalmente segnalata sonnolenza e di questo va tenuto conto. Non è documentata una correlazione con granisetron.

Gli effetti indesiderati osservati con granisetron sono risultati per la maggior parte non gravi e sono stati tollerati dai pazienti, per cui non è stato necessario interrompere il trattamento.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con granisetron sono stati mal di testa e stipsi. Questi effetti possono essere transitori. Con granisetron sono inoltre state osservate alterazioni dell'ECG, incluso il prolungamento dell'intervallo QT.

In base agli studi clinici e all'esperienza post-marketing, in correlazione con granisetron sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

molto comune (≥1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (di cui alcune severe, es. anafilassi, orticaria).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: mal di testa (14%).

Non comune: sindrome da serotonina.

Patologie cardiache

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati segnalati singoli effetti indesiderati severi (caduta della pressione arteriosa, aritmie cardiache). Sono comparsi casi di alterazioni ECG, tra cui un prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi.

Patologie del fegato e delle vie biliari

Comune: aumento delle transaminasi (stessa frequenza con il placebo).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, edemi/edemi pronunciati sul viso.

Disturbi generici e disturbi nel sito di iniezione

Non comune: sintomi simil-influenzali con febbre e brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esistono antidoti specifici per Granisetron Fresenius i.v..

In caso di sovradosaggio, deve essere praticato un trattamento sintomatico.

Sono comparsi sovradosaggi con dosi singole di oltre 38 mg di granisetron e.v. Non sono comparsi sintomi o solo lieve mal di testa.

Codice ATC

A04AA02

Meccanismo d’azione

Granisetron Fresenius i.v. è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT3.

Gli studi di legame hanno dimostrato che granisetron ha un'affinità non significativa con altri tipi di recettori, tra cui 5-HT e dopamina D2.

Farmacodinamica

Il granisetron non ha alcun effetto sui livelli plasmatici della prolattina o dell'aldosterone.

Nausea e vomito causati dalla chemioterapia (CINV)

Adulti: somministrato per via endovenosa, granisetron si è dimostrato efficace negli adulti per la prevenzione e/o il trattamento di nausea e vomito associati alla chemioterapia del cancro.

Bambini dai 2 anni d'età: somministrato per via endovenosa, granisetron si è dimostrato efficace nei bambini dai 2 anni d'età per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito acuti associati alla chemioterapia del cancro.

Nausea e vomito causati dalla radioterapia (RINV)

Granisetron si è dimostrato efficace nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito associati all'irradiazione di tutto il corpo o all'irradiazione frazionata dell'addome negli adulti. L'efficacia nei bambini non è stata indagata in studi clinici controllati.

Nausea e vomito post-operatori (PONV)

Somministrato per via endovenosa, granisetron si è dimostrato efficace nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori negli adulti.

Efficacia clinica

Uno studio prospettico a gruppi paralleli, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha esaminato una singola dose di granisetron (20 o 40 µg/kg) in 157 bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni sottoposti a chirurgia elettiva. Nella maggior parte dei pazienti, è stato rilevato un controllo completo della nausea e del vomito post-operatori nelle prime 2 ore dopo l'intervento chirurgico.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Granisetron si distribuisce in tutto il corpo con un volume medio di distribuzione di 3 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%.

Metabolismo

La biotrasformazione avviene principalmente attraverso una n-demetilazione e ossidazione

dell'anello aromatico con successiva coniugazione.

In studi in vitro è stato osservato che il metabolismo di granisetron viene rallentato da ketoconazolo. Ciò suggerisce il coinvolgimento di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Altri studi in vitro hanno permesso di escludere con certezza un coinvolgimento del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso una metabolizzazione nel fegato. Granisetron viene eliminato in media per il 12% immodificato e per il 47% metabolizzato nelle urine. Il rimanente 41% viene eliminato come metaboliti attraverso le feci.

Somministrato per via endovenosa, l'emivita di eliminazione plasmatica nei pazienti è di 9 ore, con un'elevata variabilità fra gli individui.

Non esiste alcuna chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di granisetron e la sua efficacia antiemetica. L'effetto terapeutico può essere ancora presente anche quando granisetron non è più rilevabile nel plasma.

La farmacocinetica di granisetron somministrato per via endovenosa è essenzialmente lineare fino a una dose corrispondente per via parenterale a 4 volte la dose clinica raccomandata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani, i parametri farmacocinetici sono rimasti, dopo una singola dose endovenosa, all'interno dell'ambito dei pazienti più giovani.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, i parametri farmacocinetici dopo una singola dose endovenosa erano in generale simili a quelli dei pazienti senza insufficienza renale.

I pazienti con disfunzioni epatiche causate da alterazioni neoplastiche hanno presentato una clearance plasmatica totale della dose endovenosa di circa la metà di quella dei pazienti con funzione epatica integra. Nonostante queste alterazioni, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Cinetica nei bambini: non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di granisetron tra adulti e bambini, quando granisetron viene somministrato sulla base di 20 µg/kg di peso corporeo.

I dati preclinici non hanno indotto a rilevare particolari rischi per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e genotossicità. Gli studi di cancerogenicità non hanno identificato particolari rischi per l'uomo, quando granisetron viene usato alla dose raccomandata per l'uomo. Tuttavia, quando somministrato a dosi più elevate e per periodi di tempo prolungati, il rischio di cancerogenicità non può essere escluso.

Uno studio su canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che granisetron può influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. È stato dimostrato che granisetron può bloccare sia i canali del sodio che quelli del potassio, e questo presumibilmente influenza la depolarizzazione e la ripolarizzazione attraverso il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT. Questi dati contribuiscono a chiarire il meccanismo molecolare attraverso il quale possono comparire determinate alterazioni ECG (in particolare il prolungamento degli intervalli QT e QRS) associate a questa classe di sostanze. In ogni caso, non compaiono alterazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o del tracciato ECG. Se compaiono delle alterazioni, queste sono generalmente prive di significato clinico.

Tossicità

Non si è osservata tossicità a dosi di 5 mg/kg/giorno nel ratto e nel cane trattati per via orale con granisetron una volta al giorno per 12 mesi. In sintesi, granisetron non è risultato dannoso nel ratto e nel cane a dosi di 5 mg/kg/giorno somministrate per 12 mesi.

Mutagenicità

Granisetron si è dimostrato non mutageno ai sistemi di test in vivo e in vitro di mammiferi e non mammiferi; inoltre, non si è osservata sintesi anomala di DNA: questi risultati mostrano che granisetron non ha un effetto genotossico.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità a 2 anni, si è osservato un aumento significativo dei tumori epatocellulari dopo la somministrazione orale di 50 mg di granisetron/kg/giorno nel ratto (ridotta a 25 mg di granisetron/kg/giorno dalla 59a settimana) e nel topo in entrambi i sessi. Nel ratto maschio, il numero di tumori epatocellulari era aumentato anche dopo 5 mg di granisetron/kg/giorno. Dopo 1 mg di granisetron/kg/giorno, non si è documentato alcun effetto tumorigeno nel ratto o nel topo rispetto ai controlli.

Tossicità riproduttiva

A dosaggi con effetto tossico sugli animali in gravidanza, non si è osservato alcun effetto negativo sul decorso e sull'esito delle gravidanze nel ratto e nel coniglio. Risultati simili sono stati messi in evidenza negli studi peri e post-natali e negli studi sulla riproduzione in generale nel ratto.

Incompatibilità

Il concentrato per infusione Granisetron Fresenius i.v. può essere miscelato solo con i medicamenti elencati in «Indicazioni per la manipolazione». L'uso preventivo di Granisetron Fresenius i.v. va interrotto prima dell'inizio del trattamento citostatico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la prima apertura: il concentrato per infusione Granisetron Fresenius i.v. va impiegato subito dopo l'apertura.

Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica del prodotto in uso è stata documentata per 24 ore a 25 °C e al riparo dalla luce solare diretta. Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso va utilizzata subito dopo la diluizione. Se ciò non è possibile, l'utilizzatore è responsabile dei termini di consumo e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a 2 - 8 °C, tranne quando la diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare. Tenere le fiale nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Granisetron Fresenius i.v. è destinato alla diluizione prima dell'uso e solo per uso singolo. La soluzione va controllata visivamente prima dell'uso. Utilizzare solo le soluzioni limpide e prive di particelle.

Preparazione dell'infusione

Adulti

Per preparare una soluzione per infusione da 1 mg o da 3 mg di granisetron, si prelevano dalla fiala rispettivamente 1 o 3 ml della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. e si diluisce con 20 – 50 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione: sodio cloruro 0,9%; glucosio 5%; soluzione di Ringer lattato. Non devono essere utilizzate altre soluzioni diluenti.

Bambini

Per preparare una dose da 20 µg/kg di peso corporeo, si preleva dalla fiala il volume corrispondente della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. (sono disponibili fiale da 1 mg/1 ml) e si miscela con una soluzione per infusione (come per gli adulti) fino a un volume totale di 10 - 30 ml.

Come precauzione generale, Granisetron Fresenius i.v. nella soluzione per infusione non deve essere miscelato con altri medicinali. Le miscele di granisetron cloridrato e desametasone disodico diidrogenofosfato in soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% o glucosio 5% sono compatibili per 24 ore a concentrazioni di 10 – 60 μg/ml di granisetron e 80 – 480 μg/ml di desametasone fosfato.

65050 (Swissmedic).

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Agosto 2020.