XOFIGO sol inj 6600 kBq/6ml

Principio attivo

Radio ra-223-dicloruro.

Sostanze ausiliarie

Acidum hydrochloridum, natrii chloridum (38 mg), natrii citras (43 mg), aqua ad injectabilia.

Il contenuto di sodio per flaconcino è 26,4 mg.

Specifica della soluzione iniettabile pronta all'uso:

Volume: 6 ml di soluzione iniettabile.

Aspetto: soluzione limpida, incolore.

Valore di pH: 6,0-8,0.

Soluzione iniettabile acquosa sterile. Un millilitro di soluzione pronta all'uso contiene alla data di riferimento 1100 kBq di radio sotto forma di radio ra-223-dicloruro, corrispondenti a 0,58 ng di radio-223. Il radio è presente nella soluzione sotto forma di ione libero.

Xofigo è indicato nel trattamento di pazienti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione (CRPC) e metastasi ossee sintomatiche senza metastasi viscerali note. Nei pazienti non orchiectomizzati, un trattamento antiandrogeno per la soppressione del testosterone deve essere portato avanti fino ai livelli di una castrazione.

Modo di somministrazione

Xofigo può essere utilizzato in ambulatorio, nel rispetto tuttavia delle misure precauzionali dell'Ordinanza sulla radioprotezione.

Xofigo va iniettato lentamente per via endovenosa (generalmente entro 1 minuto).

L'accesso endovenoso o la cannula devono essere lavati con soluzione salina isotonica prima e dopo l'iniezione di Xofigo.

Per ulteriori indicazioni sull'utilizzo del prodotto cfr. veda la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Posologia negli adulti

Xofigo viene somministrato secondo il seguente regime posologico: 6 iniezioni, ciascuna da 55 kBq per kg di peso corporeo, a intervalli di 4 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo con la somministrazione di più di 6 iniezioni non sono state esaminate.

Il volume da somministrare per un determinato paziente viene calcolato sulla base dei seguenti valori:

• peso corporeo del paziente (kg)
• livello posologico (55 kBq/kg di peso corporeo)
• concentrazione della radioattività nel prodotto (1100 kBq/ml) alla data di riferimento. La data di riferimento è indicata sul flaconcino e sull'etichetta del contenitore in piombo.
• fattore di correzione (decay correction factor, fattore DC) per compensare il decadimento fisico del radio-223. Con ogni flaconcino viene fornita una tabella dei fattori DC.

Il volume totale da somministrare a un paziente viene calcolato in base alla formula seguente:

Posologia in gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. Non esistono dati sull'utilizzo di Xofigo nell'insufficienza renale grave.

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate. Xofigo non trova indicazione nei bambini e negli adolescenti.

Donne

Xofigo non trova indicazione nelle donne.

Esposizione alle radiazioni

La dose di radiazioni assorbita è stata calcolata sulla base dei dati clinici sulla distribuzione biologica tramite il software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling), che si basa sul metodo della Medical Internal Radiation Dose (MIRD), ampiamente in uso per i ben noti emettitori beta e gamma. Per il radio-223, un radioisotopo che emette principalmente radiazioni alfa, sono state avanzate ulteriori ipotesi riferite all'intestino, al midollo osseo rosso e alle ossa/cellule osteogeniche al fine di garantire, tenendo presenti la biodistribuzione e le caratteristiche specifiche osservate, i migliori calcoli possibili delle dosi di Xofigo assorbite.

Con un'attività somministrata di 4,02 MBq (55 kBq per kg di peso corporeo a un adulto con peso di 73 kg), sulla base di questo calcolo le dosi assorbite dalle ossa (cellule osteogeniche) e dal midollo osseo rosso sono rispettivamente pari a 4,6255 Gy e a 0,5572 Gy. Per i principali organi implicati nell'escrezione, stando ai calcoli le dosi di radiazioni assorbite risultano pari a 0,0292 Gy per la parete dell'intestino tenue, a 0,1298 Gy per la parete del colon prossimale e a 0,1865 Gy per la parete del colon distale (vedere anche tabella 1).

I calcoli delle dosi di radiazioni assorbite per altri organi hanno restituito valori bassi, ad es. nel caso della parete cardiaca (0,0069 Gy), dei polmoni (0,0048 Gy), del fegato (0,0119 Gy), dei reni (0,0129 Gy), della parete vescicale (0,0162 Gy), dei testicoli (0,0003 Gy) e della milza (0,0004 Gy).

Negli studi clinici su Xofigo, la frequenza e la gravità degli effetti collaterali ematologici osservati sono risultate molto più basse di quelle che ci si sarebbe potuto attendere sulla base dei calcoli delle dosi di radiazioni assorbite dal midollo osseo rosso. Ciò potrebbe essere riconducibile alla distribuzione spaziale della radiazione alfa e alla risultante disomogeneità di esposizione del midollo osseo rosso.

Tabella 1: Calcolo della dose di radiazioni assorbita negli organi

¹ Poiché nella maggior parte dei tessuti molli non è stata osservata captazione di radio‑223, per questi organi la percentuale di radiazioni alfa nella dose totale sull'organo è stata impostata su zero.

² ICI: intestino crasso inferiore.

³ ICS: intestino crasso superiore.

Xofigo è controindicato in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Xofigo è controindicato in gravidanza, nelle donne che potrebbero essere incinte e durante l'allattamento.

Combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone

Uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (studio ERA-223) ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con radio-223-dicloruro in combinazione con abiraterone acetato e prednisone/prednisolone in 806 pazienti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione, asintomatico o lievemente sintomatico, con metastasi ossee. Sullo studio è stato aperto il cieco anticipatamente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati.

L'analisi primaria ha evidenziato un'aumentata insorgenza di fratture (28,6% vs 11,4%) e di decessi (38,5% vs 35,5%) nei pazienti trattati con Xofigo in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone rispetto ai pazienti trattati con placebo in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone.

Per questo motivo Xofigo è controindicato in combinazione con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Sono disponibili dati limitati sul periodo che deve trascorrere prima che Xofigo possa essere utilizzato in sicurezza dopo un trattamento con abiraterone acetato più prednisone/prednisolone e viceversa. Sulla base delle emivite di Xofigo e di abiraterone, si raccomanda di iniziare un trattamento successivo con Xofigo non prima di 5 giorni dopo l'ultima somministrazione di abiraterone acetato in combinazione con prednisone/prednisolone. Una successiva terapia oncologica per via sistemica dovrebbe iniziare non prima di 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di Xofigo.

Trattamento di pazienti con metastasi ossee asintomatiche

In uno studio clinico in cui Xofigo è stato somministrato in aggiunta ad abiraterone acetato più prednisone/prednisolone, è stato riscontrato un aumento del rischio di mortalità e di fratture in pazienti con cancro della prostata resistente alla castrazione asintomatico o lievemente sintomatico. Ad oggi non è stato dimostrato il beneficio di una terapia con Xofigo in adulti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche. Pertanto l'utilizzo di Xofigo in adulti affetti da cancro della prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee solo asintomatiche è sconsigliato.

La somministrazione concomitante di bifosfonati o denosumab ha ridotto l'insorgenza di fratture in entrambi i bracci di trattamento.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con Xofigo si è verificata, quale effetto collaterale, soppressione del midollo osseo, in particolare trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e pancitopenia (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Pertanto occorre effettuare un esame ematologico prima di avviare in un paziente il trattamento con Xofigo e prima di ogni ulteriore dose. Prima della prima dose di Xofigo si dovrebbero ottenere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5× 10⁹/l, una conta piastrinica ≥100× 10⁹/l e un valore di emoglobina ≥10,0 g/dl. Prima delle dosi successive, il valore di ANC non dovrebbe essere inferiore a 1,0× 10⁹/l e la conta piastrinica non dovrebbe essere inferiore a 50× 10⁹/l. Qualora nelle 6 settimane dall'ultima dose di Xofigo non ci sia stato un recupero di questi parametri nonostante il trattamento standard abituale, il trattamento con Xofigo deve proseguire solo previa attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con deplezione documentata della riserva midollare.

Morbo di Crohn e colite ulcerosa

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa non sono state esaminate.

Compressione del midollo spinale

Nei pazienti con compressione del midollo spinale manifesta o incipiente non trattata, prima di iniziare o riprendere un trattamento con Xofigo si dovrebbe effettuare un trattamento standard in base all'indicazione clinica.

Fratture ossee

Eventuali fratture ossee dovrebbero essere stabilizzate sotto il profilo ortopedico prima di iniziare o riprendere un trattamento con Xofigo.

Fertilità

Sussiste un rischio potenziale che le radiazioni emesse da Xofigo possano avere effetti indesiderati sui testicoli e sugli spermatozoi (cfr. rubrica «Dati preclinici»). I pazienti dovrebbero esserne informati. A causa del potenziale effetto delle radiazioni sulla spermatogenesi, occorre far presente agli uomini che è necessario utilizzare metodi contraccettivi affidabili nel corso del trattamento con Xofigo e successivamente per un periodo fino a 6 mesi.

Altre indicazioni

Xofigo contiene 0,2 mmol di sodio (equivalente a 4,4 mg di sodio per ml di soluzione). Questa dose equivale allo 0,2% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata con la dieta di un adulto che è di 2 g.

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento con Xofigo in combinazione con chemioterapia non sono state esaminate. Nei pazienti che ricevono una chemioterapia in concomitanza con Xofigo, gli effetti di mielosoppressione possono risultare additivi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Xofigo non è indicato nelle donne. Xofigo è controindicato in gravidanza, nelle donne che potrebbero essere incinte e durante l'allattamento.

Contraccezione

A causa dei potenziali effetti delle radiazioni sulla spermatogenesi, occorre far presente agli uomini che è necessario utilizzare metodi contraccettivi affidabili nel corso del trattamento con Xofigo e successivamente per un periodo fino a 6 mesi.

Non si prevede che Xofigo riduca la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine. Tuttavia questa capacità può essere compromessa dalla malattia sottostante.

Il profilo di sicurezza complessivo di Xofigo si basa sui dati di 600 pazienti trattati con Xofigo nell'ambito di uno studio di fase 3.

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati trombocitopenia e neutropenia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Descrizione di alcuni effetti collaterali» più avanti in questo paragrafo).

Nei pazienti trattati con Xofigo, gli effetti collaterali più frequenti (≥10%) sono stati diarrea, nausea, vomito e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica (secondo MedDRA). Per descrivere una determinata reazione con i relativi sinonimi e patologie simili, viene usato il termine MedDRA più adatto.

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: >10%

Comune: 1-10%

Non comune: 0,1-1%

Raro: 0,01-0,1%

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia.

Comune: neutropenia, pancitopenia, leucopenia.

Non comune: linfopenia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, vomito, nausea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di iniezione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Trombocitopenia e neutropenia

La trombocitopenia (di qualsiasi grado) si è manifestata nell'11,5% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. La trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 6,3% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 2% dei pazienti trattati con placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nel complesso, la frequenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più bassa nei pazienti non precedentemente trattati con docetaxel (2,8% con Xofigo e 0,8% nel gruppo placebo) rispetto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (8,9% con Xofigo e 2,9% nel gruppo placebo).

La neutropenia (di qualsiasi grado) si è manifestata nel 5% dei pazienti trattati con Xofigo e nell'1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. La neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nel complesso, la frequenza della neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più bassa nei pazienti non precedentemente trattati con docetaxel (0,8% con Xofigo e 0,8% nel gruppo placebo) rispetto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (3,2% con Xofigo e 0,6% nel gruppo placebo).

In uno studio di fase 1, il livello minimo della conta dei neutrofili e delle piastrine è stato raggiunto 2-3 settimane dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di Xofigo.

Condizioni relative alla sede di somministrazione

Nell'1,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo si sono manifestati disturbi in sede di iniezione di grado 1 e 2, ad es. eritemi, dolori e gonfiori.

Neoplasie maligne secondarie

Xofigo contribuisce all'esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni, che è associata a un aumento del rischio di neoplasie maligne e difetti ereditari. Nei partecipanti agli studi clinici non sono stati registrati casi di neoplasie maligne indotte da Xofigo nell'arco di un follow-up fino a tre anni.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di ra-223-dicloruro è stato segnalato il seguente effetto indesiderato. La frequenza di questo effetto collaterale riportato nell'ambito delle esperienze post-omologazione non è nota.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nel corso degli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Xofigo.

Non esiste un antidoto specifico. Nel caso di un sovradosaggio accidentale devono essere adottate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio di una potenziale tossicità ematologica e gastrointestinale.

In uno studio clinico di fase 1 sono state esaminate singole dosi di Xofigo di massimo 276 kBq per kg di peso corporeo. Non sono emerse tossicità limitanti la dose.

Codice ATC: V10XX03

Proprietà fisiche

Il radio ra-223 è un emettitore di particelle alfa con un'emivita di 11,4 giorni. La sua attività specifica è di 1,9 MBq/ng.

Il decadimento a sei fasi del radio-223 in piombo-207 dà origine a isotopi figli con vita breve nonché a una serie di emissioni alfa, beta e gamma con differenti valori di energia e probabilità di emissione.

Meccanismo d'azione

Xofigo è un radiofarmaco terapeutico a emissione di particelle alfa con attività antitumorale mirata contro le metastasi ossee.

L'unità efficace di Xofigo è il radioisotopo radio-223 (sotto forma di radio ra-223-dicloruro), che nell'organismo umano mostra un comportamento simile al calcio. Forma complessi con il minerale osseo idrossiapatite, e in tal modo viene immagazzinato selettivamente nel tessuto osseo, in particolare nelle aree delle metastasi ossee. L'elevato trasferimento lineare di energia da parte degli emettitori alfa (80 keV/µm) induce numerose rotture delle doppie eliche del DNA nelle cellule adiacenti, con conseguente potente effetto antitumorale locale. Il raggio d'azione delle particelle alfa emesse dal radio-223 è inferiore a 100 micrometri (inferiore al diametro di 10 cellule), il che riduce al minimo il danno al tessuto sano circostante.

Farmacodinamica

Rispetto al placebo è emersa una differenza significativa a favore di Xofigo per tutti i cinque biomarcatori sierici di turnover osseo esaminati in uno studio randomizzato di fase 2 (marcatori della neoformazione ossea: fosfatasi alcalina [ALP] osso-specifica, ALP totale e procollagene di tipo I N-propeptide [PINP]; marcatori del riassorbimento osseo: crosslink del telopeptide C-terminale del collagene di tipo I [S-CTX-I] e cross-link terminale telopeptide C del collagene di tipo I [ICTP]).

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia clinica di Xofigo sono state esaminate in uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple (ALSYMPCA) in pazienti sintomatici con progressione di cancro della prostata resistente alla castrazione e almeno due metastasi ossee. I pazienti con metastasi viscerali o con linfadenopatia maligna di dimensioni superiori a 3 cm erano stati esclusi.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale.

Alla data del cutoff per l'analisi ad interim pianificata a priori, un totale di 809 pazienti è stato assegnato in base a criteri di casualità (rapporto di randomizzazione 2:1) a un trattamento con 6 cicli di Xofigo 55 kBq/kg per via endovenosa ogni 4 settimane più uno standard di cura ottimale (n=541) o a un trattamento corrispondente con placebo più lo standard di cura ottimale (n=268). Lo standard di cura ottimale comprendeva, ad esempio, radioterapia locale esterna, somministrazione di bifosfonati, corticosteroidi, antiandrogeni in pazienti non precedentemente sottoposti a orchiectomia, estrogeni, estramustina o ketoconazolo. Su raccomandazione del Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, dopo l'analisi ad interim è stato aperto il cieco sullo studio poiché ne è stata dimostrata l'efficacia secondo i criteri di interruzione definiti a priori. Questa analisi è l'analisi principale dello studio.

Prima di offrire ai pazienti del gruppo placebo di proseguire il trattamento con Xofigo, è stata effettuata un'analisi secondaria descrittiva aggiornata dei dati relativi alla sicurezza e alla sopravvivenza globale di 921 pazienti randomizzati.

Per quanto riguarda i dati demografici e le caratteristiche basali della malattia, i gruppi trattati con Xofigo e con placebo (analisi ad interim aggregata) sono risultati comparabili. Per il gruppo Xofigo sono stati registrati i seguenti dati:

• età media dei pazienti: 70 anni (range 49-90 anni).
• l'87% dei pazienti inclusi nello studio presentava un Performance status secondo l'ECOG di 0-1.
• il 41% ha ricevuto in concomitanza bifosfonati.
• il 42% dei pazienti non era stato trattato in precedenza con docetaxel poiché si trattava di pazienti considerati non idonei o che hanno rifiutato il trattamento con docetaxel.
• il 46% dei pazienti non aveva dolore o presentava un punteggio del dolore di 1 alla scala OMS (assenza di sintomi o sintomi lievi), il 54% presentava un punteggio del dolore di 2-3 alla scala OMS.
• L'83% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinising Hormone-Releasing Hormone, LHRH) e il 21% antiandrogeni.
• La scintigrafia ha evidenziato la presenza di <6 metastasi ossee nel 16% dei pazienti, tra 6 e 20 metastasi ossee nel 44% dei pazienti e più di 20 metastasi ossee o un «superscan» nel 40% dei pazienti.

I risultati dell'analisi ad interim (analisi principale) e dell'analisi aggiornata hanno evidenziato una maggiore durata, globalmente significativa, della sopravvivenza nei pazienti trattati con Xofigo più lo standard di cura ottimale rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più lo standard di cura ottimale (vedere tabella 2, figura 1). Come emerso da entrambi i data set, il miglioramento della sopravvivenza globale è stato del 44%, calcolato sulla base dell'Hazard Ratio.

Nell'analisi ad interim è stato riscontrato un aumento della sopravvivenza globale (Overall Survival=OS) mediana di 2,8 mesi con Xofigo più lo standard di cura ottimale vs placebo più lo standard di cura ottimale (HR=0,695 (IC 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS mediana: 14,0 mesi versus 11,2 mesi) con una riduzione del rischio di mortalità di oltre il 30%.

L'analisi aggiornata ha evidenziato un aumento della OS mediana di 3,6 mesi con Xofigo più lo standard di cura ottimale versus placebo più lo standard di cura ottimale (HR=0,695 (IC 95% 0,581/0,832), OS mediana di 14,9 mesi versus 11,3 mesi).

Tabella 2: Dati di sopravvivenza dello studio di fase 3 ALSYMPCA

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC=intervallo di confidenza

^a Lo studio di fase 3 ALSYMPCA è stato interrotto dopo l'analisi ad interim perché ne è stata dimostrata l'efficacia. Poiché i risultati dell'analisi aggiornata vengono riportati solo per scopi descrittivi, non viene indicato un valore di p.

^b Hazard Ratio <1 a favore di Xofigo.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (analisi ad interim)

L'analisi ad interim e l'analisi aggiornata hanno evidenziato anche un miglioramento significativo di tutti i principali endpoint secondari nel gruppo Xofigo rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 3).

Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo, la comparsa di eventi scheletrici sintomatici (symptomatic skeletal events, SSE) (definiti come radioterapia esterna per il sollievo dal dolore o frattura patologica sintomatica o compressione del midollo spinale o intervento di chirurgia ortopedica a causa del tumore) è avvenuta con un ritardo temporale significativo rispetto ai pazienti del gruppo placebo (analisi ad interim: HR=0,610, IC 95% 0,461-0,807, p=0,00046, tempo mediano al primo SSE=13,5 mesi con Xofigo versus 8,4 mesi con placebo; analisi aggiornata: HR=0,658, IC 95% 0,522-0,830, tempo mediano al primo SSE=15,6 mesi con Xofigo versus 9,8 mesi con placebo).

• Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo è stato osservato un prolungamento del tempo alla comparsa di compressione del midollo spinale rispetto ai pazienti trattati con placebo (analisi ad interim: HR=0,443, IC 95% 0,223-0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analisi aggiornata: HR=0,516, IC 95% 0,286-0,931; non è stato possibile determinare il numero mediano dei mesi, poiché la mediana relativa al cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta).
• Nei pazienti che hanno ricevuto Xofigo è stato osservato un prolungamento del tempo alla comparsa di una frattura ossea rispetto ai pazienti trattati con placebo (analisi ad interim: HR=0,450, IC 95% 0,236-0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analisi aggiornata: HR=0,620, IC 95% 0,351-1,093; non è stato possibile determinare il numero mediano dei mesi, poiché la mediana relativa al cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta).
• Il tempo alla radioterapia esterna per il sollievo dal dolore è risultato significativamente più lungo con Xofigo (analisi ad interim: HR=0,649, IC 95% 0,483-0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, tempo mediano=17,0 mesi con Xofigo versus 10,8 mesi con placebo; analisi aggiornata: HR=0,670, IC 95% 0,525-0,854, tempo mediano=17,1 mesi con Xofigo versus 17,5 mesi con placebo). Nel gruppo placebo la percentuale di pazienti deceduti e, di conseguenza, il numero di eventi EBRT (External Beam Radiation Therapy) sono risultati più bassi; al momento dell'analisi aggiornata, ciò ha generato un bias sotto forma di tempo mediano più esteso fino alla EBRT.

Tabella 3: Endpoint secondari dello studio ALSYMPCA: tempo alla comparsa di eventi scheletrici sintomatici (SSE), tempo alla radioterapia esterna (EBRT), tempo alla compressione del midollo spinale e tempo alla comparsa di una frattura ossea

EBRT=radioterapia esterna, HR=Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC=intervallo di confidenza, Pbo=Placebo.

^a Un SSE è stato definito come: radioterapia esterna per il sollievo dal dolore o frattura patologica o compressione del midollo spinale o intervento di chirurgia ortopedica a causa del tumore.

^b Lo studio di fase 3 (ALSYMPCA) è stato interrotto per efficacia dopo l'analisi ad interim. Poiché l'analisi aggiornata viene riportata esclusivamente per scopi descrittivi, non viene indicato un valore di p.

^c Hazard Ratio <1 a favore di Xofigo.

^d NC: non può essere calcolato poiché la mediana al momento del cutoff dei dati non era stata ancora raggiunta.

^eNel gruppo placebo la percentuale di pazienti deceduti e, di conseguenza, il numero di eventi EBRT sono risultati più bassi; al momento dell'analisi aggiornata, ciò ha generato un bias sotto forma di tempo mediano più esteso fino alla EBRT.

Con il prolungamento dell'intervallo temporale fino alla comparsa di una metastasi scheletrica che provoca dolore, i risultati dello studio di fase 3 ALSYMPCA relativi al tempo alla radioterapia esterna (EBRT) confermano un effetto positivo sul decorso della malattia.

Analisi dei dati di studio dopo tre anni

Le analisi dei dati dei pazienti dello studio di fase 3 ALSYMPCA dopo tre anni hanno confermato il profilo di efficacia e degli effetti collaterali dell'analisi principale iniziale.

Analisi per sottogruppi dei dati della sopravvivenza

L'analisi per sottogruppi dei dati della sopravvivenza ha evidenziato un vantaggio notevole in termini di sopravvivenza per i pazienti trattati con Xofigo, a prescindere dal valore di ALP totale, dall'uso di bifosfonati a inizio studio e da un trattamento precedente con docetaxel.

Utilizzo successivo di citostatici

Nel corso dello studio ALSYMPCA, 93 pazienti (15,5%) del gruppo Xofigo e 54 pazienti (17,9%) del gruppo placebo hanno ricevuto una chemioterapia citotossica in diversi momenti dopo l'ultimo trattamento. Non sono emerse differenze tra i due gruppi in termini di valori di laboratorio dei parametri ematologici.

I dati relativi alla farmacocinetica, biodistribuzione e dosimetria di Xofigo sono stati raccolti nell'ambito di 3 studi di fase 1. I dati di farmacocinetica sono stati raccolti in 25 pazienti che hanno ricevuto dosi comprese tra 51 e 276 kBq/kg. Ulteriori dati di farmacocinetica e i dati sulla biodistribuzione e sulla dosimetria provengono da 6 pazienti, a ciascuno dei quali sono state somministrate due dosi da 110 kBq/kg a distanza di 6 settimane, e da 10 pazienti che hanno ricevuto una dose singola da 55, 110 o 221 kBq/kg.

Assorbimento/Biodisponibilità

Xofigo va somministrato mediante iniezione endovenosa, pertanto la sua biodisponibilità è del 100%.

Distribuzione

Dopo iniezione endovenosa, il radio-223 permane solo per un breve lasso di tempo nel sangue e viene immagazzinato principalmente nelle ossa e nelle metastasi ossee oppure escreto nell'intestino.

Quindici minuti dopo l'iniezione, nel sangue risulta ancora presente il 20% circa dell'attività iniettata. A 4 ore è stato rilevato ancora il 4% circa dell'attività iniettata. Nelle 24 ore successive all'iniezione, questa percentuale scende al di sotto dell'1%. Il volume di distribuzione è maggiore del volume ematico, il che indica che ha luogo una distribuzione nei compartimenti periferici.

Dieci minuti dopo l'iniezione è stata riscontrata attività nelle ossa e nell'intestino. A 4 ore dall'iniezione, la percentuale media di radioattività presente nell'osso e nell'intestino è risultata rispettivamente del 61% e del 49%.

A 4 ore dall'iniezione non si osserva captazione significativa in altri organi come ad es. cuore, fegato, reni, vescica o milza.

Metabolismo

Il radio-223 è un isotopo che decade e non viene metabolizzato.

Eliminazione

L'eliminazione dall'organismo avviene principalmente per via fecale. Il 5% circa è escreto nelle urine. Non sono state trovate evidenze di escrezione epatobiliare.

Le misurazioni sul corpo intero al giorno 7 successivo all'iniezione (una volta effettuata la correzione per il decadimento) mostrano che una mediana del 76% dell'attività somministrata è stata eliminata dall'organismo. Il tasso di eliminazione del radio ra-223-dicloruro dal tratto gastrointestinale è influenzata dall'elevata variabilità delle velocità di transito intestinale nella popolazione: la normale frequenza di evacuazione intestinale varia da una volta al giorno a una volta alla settimana.

Linearità

La farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro è risultata lineare nell'intervallo posologico esaminato (51-276 kBq/kg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Dei 600 pazienti trattati con Xofigo nell'ambito dello studio di fase 3, 447 (74,5%) avevano un'età ≥65 anni e 196 (32,7%) avevano ≥75 anni.

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Xofigo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono state esaminate.

Poiché il radio-223 non viene metabolizzato dal fegato né escreto per via biliare, non si prevede che una compromissione della funzionalità epatica abbia effetti sulla farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro.

Disfunzioni renali

Nello studio clinico di fase 3, non sono state osservate differenze rilevanti quanto alla sicurezza e all'efficacia di Xofigo tra pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina [CL_CR] 50-80 ml/min) e pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (CL_CR 30-50 ml/min) è disponibile solo una quantità limitata di dati. Non sono disponibili dati su pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CL_CR <30 ml/min) o con insufficienza renale in stadio terminale.

Poiché tuttavia solo una percentuale minima di una dose somministrata viene escreta per via urinaria e l'escrezione avviene principalmente per via fecale, non si prevede che una compromissione della funzionalità renale abbia effetti sulla farmacocinetica del radio ra-223-dicloruro.

Elettrofisiologia cardiaca/prolungamento del QT

In un sottogruppo di 29 pazienti dello studio ALSYMPCA, a seguito dell'iniezione endovenosa di Xofigo non sono stati osservati casi di prolungamento significativo del QT rispetto a placebo.

Farmacologia di sicurezza

Dopo somministrazione unica di 497-1100 kBq per kg di peso corporeo (da 9 volte [cane] a 20 volte [ratto] la dose clinica raccomandata) non sono stati osservati effetti significativi su sistemi e organi vitali (sistema cardiovascolare [cane], apparato respiratorio o sistema nervoso centrale [ratto]).

Tossicità sistemica

In studi di tossicità nel ratto sono emersi riscontri relativi soprattutto a una compromissione dell'ematopoiesi e dell'osteogenosi indotta dalle radiazioni, che si sono manifestati con la somministrazione di radio ra-223 dicloruro a posologie a partire da 22 kBq per kg di peso corporeo.

Nel cane, dopo singola somministrazione di 497 kBq di radio ra-223-dicloruro per kg di peso corporeo (9 volte l'attività clinica raccomandata) è stata osservata mielotossicità limitante la dose.

In 2 cani, dopo somministrazione ripetuta della dose raccomandata di 55 kBq/kg di peso corporeo ogni 4 settimane per 6 mesi sono state riscontrate fratture pelviche (non dislocate). Poiché in altre ossa di cani trattati è stata osservata osteolisi della struttura trabecolare di vari gradi, non è possibile escludere che le fratture pelviche siano fratture spontanee nel contesto dell'osteolisi. Tuttavia la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Anche nel cane sono stati osservati casi di distacco della retina dopo una singola iniezione di 166 o 497 kBq per kg di peso corporeo (3 e 9 volte la dose clinica raccomandata), ma non dopo somministrazione ripetuta della dose clinica raccomandata di 55 kBq per kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane per 6 mesi. Il radio ra-223-dicloruro si accumula in maniera specifica nel tappeto lucido dell'occhio del cane. Poiché nell'occhio umano il tappeto lucido non è presente, la rilevanza clinica di questa osservazione per l'uomo non è chiara. Non sono state osservate alterazioni istologiche negli organi implicati nell'escrezione del radio ra-223 dicloruro.

Nel ratto a 7-12 mesi dall'inizio di un trattamento con dosi clinicamente rilevanti sono stati osservati osteosarcomi, che sono una conseguenza nota dei radionuclidi con affinità per l'osso. Per contro, negli studi sul cane non si sono verificati osteosarcomi. La rilevanza clinica di questa osservazione per l'uomo non è chiara. Negli studi di tossicità a lungo termine (12-15 mesi) sul ratto, oltre agli osteosarcomi, sono state osservate anche altre alterazioni neoplastiche. A causa del suo meccanismo d'azione, il radio ra-223-dicloruro può potenzialmente indurre neoplasie maligne secondarie (cfr. rubrica «Effetti collaterali/Neoplasie maligne secondarie), come osservato anche nel caso della radioterapia convenzionale e di altri radioterapici.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. In linea generale i radionuclidi inducono danni per la riproduzione e lo sviluppo.

In alcuni tubuli seminiferi dei testicoli di ratti maschi, dopo singola somministrazione di ≥2270 kBq/kg di peso corporeo di radio-223-dicloruro (≥41 volte l'attività clinica raccomandata) è stato osservato un numero trascurabile di spermatociti anomali. Il funzionamento dei testicoli appariva peraltro normale e gli epididimi mostravano un normale contenuto di spermatociti. Nei ratti femmina, dopo somministrazione singola o ripetuta di ≥359 kBq per kg di peso corporeo di radio-223-dicloruro (≥6,5 volte l'attività clinica raccomandata) sono stati osservati polipi uterini (stroma endometriali).

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale mutageno di Xofigo. In generale i radionuclidi sono considerati genotossici.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale cancerogeno di Xofigo. In generale i radionuclidi sono considerati cancerogeni.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, Xofigo non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Non conservare a temperature superiori a 30°C. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 28 giorni a 60°C.

La data di riferimento è indicata sul flaconcino e sull'etichetta del contenitore in piombo.

Prcauzioni particolari per la conservazione

Non pertinente.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

Xofigo (un radioterapeutico a emissione di particelle alfa) può essere preso in consegna, utilizzato e somministrato esclusivamente da personale autorizzato in aree previste a questo scopo. Il ricevimento, la conservazione, l'uso, il trasferimento e lo smaltimento di Xofigo sono soggetti a particolari disposizioni e/o necessitano di opportune autorizzazioni da parte delle autorità competenti.

Nella manipolazione di Xofigo, l'utilizzatore deve osservare i requisiti sia di radioprotezione sia di garanzia della qualità farmaceutica. Vanno rispettate le opportune misure precauzionali per l'asepsi.

Protezione dalle radiazioni

In Svizzera l'utilizzo di sostanze radioattive nell'uomo è regolamentato dalla versione attualmente in vigore dell'Ordinanza sulla radioprotezione. Conformemente a ciò l'utilizzo di radiofarmaci è autorizzato soltanto se in possesso della necessaria autorizzazione dell'Ufficio federale della sanità pubblica. Al fine di evitare qualunque irradiazione non necessaria di pazienti e personale, nella manipolazione di sostanze radioattive e nello smaltimento di rifiuti radioattivi si devono osservare le prescrizioni di protezione della suddetta ordinanza e dell'Ordinanza concernente la manipolazione di sorgenti radioattive non sigillate.

Le radiazioni gamma rilasciate con il decadimento del radio-223 e dei suoi isotopi figli consentono di misurare la radioattività di Xofigo e di rilevare eventuali contaminazioni mediante strumenti standard.

La somministrazione di Xofigo è associata a potenziali rischi per altre persone (ad es. personale medico specializzato, persone di riferimento e persone conviventi con il paziente) derivante da irradiazione esterna o contaminazione dovuta al contatto con fluidi corporei come urine, feci o vomito. Nelle misure per la radioprotezione si devono pertanto osservare le prescrizioni nazionali e locali. Benché il radio-223 sia prevalentemente un emettitore alfa, al decadimento del radio-223 e dei suoi isotopi figli radioattivi è associata anche l'emissione di radiazioni gamma e beta. L'esposizione alle radiazioni esterne associata alla manipolazione delle dosi per i pazienti è considerevolmente inferiore rispetto a quella associata ad altri radiofarmaci utilizzati a scopo terapeutico poiché la radioattività somministrata è generalmente inferiore a 8 MBq. Tuttavia, secondo il principio ALARA («As Low As Reasonably Achievable» = il più ragionevolmente basso possibile), al fine di ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni si raccomanda di limitare al minimo la permanenza in aree soggette a radiazioni, restare il più lontano possibile da fonti di radiazioni e utilizzare schermature adeguate.

Smaltimento dei rifiuti

Il medicamento non utilizzato e i materiali usati per la preparazione o la somministrazione del medicamento devono essere considerati rifiuti radioattivi e vanno smaltiti in conformità alle disposizioni locali vigenti in materia.

Xofigo può contenere minime tracce di attinio-227 (emivita 21,77 anni) e di torio-227 (emivita 18,7 giorni). Nello smaltimento dei rifiuti occorre considerare anche l'attinio-227. I rifiuti devono essere stoccati in maniera adeguata per 6 mesi a partire dalla data di scadenza, fino a quando il radio-223 e le possibili tracce di torio-227 scendono al di sotto dei valori indicati nell'articolo 24 e nell'Allegato 7 dell'Ordinanza sulla radioprotezione. Successivamente, in presenza di un'autorizzazione conforme per lo smaltimento dell'attinio-227, i rifiuti possono essere smaltiti nelle acque di scarico, nel rispetto dei requisiti legali svizzeri conformemente alla relativa istruzione per lo smaltimento dell'UFSP, come rifiuti liquidi nelle acque di scarico o come rifiuti solidi nel rispetto delle disposizioni di legge vigenti in Svizzera.

Inumazione dei pazienti

Per l'inumazione di pazienti poco prima trattati con Xofigo, si devono osservare le disposizioni di cui all'art. 56 e all'Allegato 4 dell'Ordinanza del DFI concernente la manipolazione di materiale radioattivo. È possibile che ciò comporti un tempo di attesa per la cremazione, che dipende dalla quantità di radio-223 che era stata iniettata (ad es. ca. 25 giorni con 4 MBq di radio-223). Prima della terapia il paziente deve essere informato della possibile attesa per la cremazione e deve prestare il proprio consenso.

Istruzioni per la preparazione

Questo medicamento deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. Xofigo è una soluzione limpida e incolore e non deve essere utilizzato se sono presenti alterazioni del colore o particelle o se il contenitore è danneggiato.

La quantità di radioattività nel volume dispensato deve essere confermata tramite misurazione in un attivimetro correttamente calibrato.

Xofigo è una soluzione pronta all'uso e non deve essere diluito o miscelato con altre soluzioni.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

62732 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Maggio 2021.

In questa tabella non sono incluse le variazioni dovute al cambio dell'ora in quanto una deviazione di un'ora per un radionuclide con emivita di 11,4 giorni non è considerata significativa.