INOMAX gaz inhal 800 ppm

Principi attivi

Monossido d'azoto (NO)

Sostanze ausiliarie

Azoto

INOmax, 400 ppm mol/mol di monossido d'azoto: gas medicinale compresso in bombole per gas compressi da 2 e 10 litri.

INOmax, 800 ppm mol/mol di monossido d'azoto: gas medicinale compresso in bombole per gas compressi da 2 e 10 litri.

Una bombola di gas compresso da 2 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 307 litri di gas a una pressione di 1 bar a 15°C.

Una bombola di gas compresso da 10 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 1535 litri di gas a una pressione di 1 bar a 15°C.

INOmax è indicato per l'uso nella respirazione artificiale, unitamente ad altri principi attivi adatti, per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica grave associata a evidenze cliniche ed ecocardiografiche di ipertensione polmonare. Aiuta a migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di ricorso all'ossigenazione extracorporea a membrana. Gli studi clinici non indicano alcuna efficacia del monossido d'azoto per inalazione in pazienti con ernia diaframmatica congenita.

La prescrizione del monossido d'azoto dev'essere monitorata da un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione dovrebbe essere limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto un adeguato addestramento all'uso di sistemi d'erogazione del monossido d'azoto (vedere «Modo di somministrazione»). INOmax deve essere somministrato solo su prescrizione di un neonatologo. INOmax dovrebbe essere utilizzato nei lattanti ventilati artificialmente per i quali si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. INOmax deve essere somministrato solo dopo aver ottimizzato la respirazione artificiale. Ciò include anche l'ottimizzazione del volume corrente/delle pressioni e del «reclutamento» polmonare (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione).

Posologia

La dose massima raccomandata di INOmax è di 20 ppm, e questa dose non dovrebbe essere superata visto che potrebbe essere possibile ottenere lo stesso effetto anche con una dosa massima inferiore. Negli studi clinici principali, la dose iniziale era di 20 ppm. La dose di 20 ppm dovrebbe essere ridotta rapidamente, se possibile entro 4-24 ore di terapia, abbassandola in modo graduale a 5 ppm, sempre che a questa dose inferiore l'ossigenazione arteriosa sia adeguata. La terapia con monossido d'azoto per inalazione dovrebbe essere mantenuta a una dose di 5 ppm fino alla comparsa di un miglioramento dell'ossigenazione del neonato, come ad esempio una FiO₂ (frazione di ossigeno inspirato) <0,60. È possibile continuare il trattamento per max. 96 ore, oppure fino a correggere la desaturazione di fondo dell'ossigeno con il neonato pronto per lo svezzamento dalla terapia con INOmax. La durata della terapia varia, ma normalmente è inferiore ai 4 giorni; non dovrebbe comunque mai superare i 14 giorni. In caso di mancata risposta al gas medicinale, compresso monossido d'azoto, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Svezzamento

Il tentativo di svezzare dalla terapia con INOmax dovrebbe essere intrapreso dopo aver ridotto sostanzialmente il supporto con il respiratore, o comunque dopo 96 ore di terapia. Se si decide di interrompere la terapia con monossido d'azoto per inalazione, la dose va ridotta a 1 ppm per 30-60 minuti. Se durante la somministrazione di INOmax a una dose di 1 ppm non compaiono variazioni dell'ossigenazione, la FiO₂ va aumentata di 0,1 interrompendo la somministrazione di INOmax e si tenendo il neonato sotto attenta osservazione per rilevare eventuali segni d'ipossiemia. Se l'ossigenazione scende di >0,2, la terapia con INOmax va ripresa a una dose di 5 ppm; dopo 12-14 ore si dovrebbe tentare una nuova interruzione della terapia con INOmax. I lattanti che dopo 4 giorni non possono ancora essere svezzati dalla terapia con INOmax dovrebbero essere sottoposti a un'attenta valutazione diagnostica per escludere la presenza di altre patologie.

Modo di applicazione

Il monossido d'azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione artificiale, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, usando un sistema omologato (corredato da marchio CE) per la sua erogazione.

Il sistema di somministrazione deve fornire una concentrazione costante di INOmax per gas medicinale, compresso, indipendentemente dal respiratore. Con un respiratore per neonati a flusso continuo, ciò è possibile erogando un basso flusso di INOmax nella linea inspiratoria del circuito del respiratore. I respiratori per neonati a flusso intermittente possono causare dei picchi nella concentrazione del monossido d'azoto. Il sistema di erogazione del monossido d'azoto usato per la ventilazione a flusso intermittente dovrebbe essere in grado di evitare adeguatamente picchi nella concentrazione del monossido d'azoto. La concentrazione inspirata di INOmax deve essere misurata di continuo all'interno della branca inspiratoria del circuito in prossimità del paziente. In prossimità del paziente è necessario misurare anche la concentrazione di biossido d'azoto (NO₂) e la FiO₂, utilizzando dispositivi di monitoraggio calibrati e omologati (marchio CE). Per garantire la sicurezza del paziente, si devono impostare allarmi appropriati per INOmax (±2 ppm della dose prescritta) e per la FiO₂ (±0,05). La pressione della bombola per gas compresso di INOmax deve essere visualizzata, per consentire una sua pronta sostituzione senza inavvertitamente interrompere la terapia. Per questa ragione devono essere disponibili bombole di gas compresso di riserva. La terapia con INOmax deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad esempio in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione. Nell'eventualità di guasto del sistema o di un'interruzione della corrente elettrica dovrebbero essere presenti una batteria di riserva e un sistema d'erogazione di riserva per il monossido d'azoto. Il dispositivo di monitoraggio deve essere collegato a un'alimentazione indipendente dalla funzione del dispositivo d'erogazione.

In base alla definizione della legislazione svizzera in materia di sicurezza sul lavoro, il limite massimo d'esposizione al monossido d'azoto del personale (esposizione media) è di 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³); il limite corrispondente per NO₂ è di 3 ppm (6 mg/m³).

Addestramento per la somministrazione

Di seguito sono elencati gli elementi fondamentali da trattare nell'addestramento del personale ospedaliero.

Predisposizione corretta e collegamenti

• Collegamenti alla bombola di gas compresso e al circuito respiratorio del ventilatore del paziente.

Funzionamento

• Checklist prima dell'uso (una serie di operazioni necessarie subito prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e dell'eliminazione di NO₂ dal sistema stesso)

• Impostazione del dispositivo alla corretta concentrazione di monossido d'azoto da somministrare

• Impostazione delle soglie di allarme alte e basse dei dispositivi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂

• Utilizzo del sistema d'erogazione manuale di riserva

• Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas compresso e del sistema di eliminazione

• Messaggi di allarme per la localizzazione/l'eliminazione dei guasti

• Calibrazione dei dispositivi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂

• Procedura per il controllo mensile delle prestazioni del sistema.

Monitoraggio della formazione di metaemoglobina

È noto che l'attività della MetHb reduttasi nei neonati è ridotta rispetto agli adulti. Entro un'ora dall'inizio della terapia con INOmax occorre misurare il valore di metaemoglobina con l'ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile l'emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Se questo valore è >2,5%, la dose di INOmax deve essere ridotta e si dovrebbe considerare l'utilizzo di principi attivi riducenti come il blu di metilene. Benché il valore di metaemoglobina non aumenti generalmente in misura significativa, se il risultato della prima misurazione è basso, le misurazioni della metaemoglobina dovrebbe essere ripetuto per prudenza ogni giorno oppure ogni due giorni.

Vi è un rischio superiore di formazione di metaemoglobina, se vengono contemporaneamente somministrati medicamenti con tendenza nota ad aumentare la concentrazione di metaemoglobina (vedere «Interazioni»).

Monitoraggio della formazione di biossido d'azoto

In ogni paziente, subito prima di avviare la terapia, occorre eliminare NO₂ dal sistema mediante procedura adeguata. Occorre mantenere la concentrazione di NO₂ ai minimi livelli possibili. Dovrebbe sempre essere inferiore a 0,5 ppm. Se la concentrazione di NO₂ supera 0,5 ppm, occorre esaminare il sistema d'erogazione per escludere eventuali guasti, ri-calibrare l'analizzatore di NO₂ e, se possibile, ridurre INOmax e/o FiO₂. Qualora subentri una variazione inattesa nella concentrazione di INOmax, occorre verificare che il sistema d'erogazione non sia guasto e ri-calibrare l'analizzatore.

Neonati con dipendenza nota da shunt destro-sinistro, ad esempio in caso di ventricolo singolo e trasposizione, o da significativo shunt sinistro-destro del sangue. Neonati con ipoplasia polmonare da ernia diaframmatica congenita.

Risposta insufficiente

Se a 4-6 ore dall'inizio della terapia con INOmax si riscontra che il paziente non presenta una risposta clinica adeguata al trattamento, si dovrebbe considerare quanto segue. Nei pazienti da trasferire in un altro ospedale, si deve garantire la disponibilità di monossido d'azoto durante il trasporto, per evitare un peggioramento delle loro condizioni a causa di un'interruzione improvvisa di INOmax. In caso di deterioramento continuo o di mancato miglioramento si dovrebbero prendere in considerazione le misure d'emergenza, precedentemente definite secondo i criteri basati sulle circostanze locali, come ad es. l'avvio dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).

Popolazioni di pazienti speciali

Gli studi clinici non indicano alcuna efficacia del monossido d'azoto per inalazione in pazienti con ernia diaframmatica congenita.

Il trattamento con monossido d'azoto per inalazione può aggravare un'insufficienza cardiaca in presenza di shunt sinistro-destro. Ciò è dovuto all'vasodilatazione polmonare indesiderata, causata dall'inalazione di monossido d'azoto, risultante in un ulteriore aumento dell'iperperfusione polmonare preesistente, il che provoca potenzialmente un'insufficienza anterograda o retrograda. Pertanto, prima di somministrare il monossido d'azoto, si raccomanda di eseguire un esame ecocardiografico dell'emodinamica centrale oppure di cateterizzare l'arteria polmonare. Il monossido d'azoto per inalazione deve essere utilizzato con cautela in pazienti con difetti cardiaci complessi, dove una pressione elevata nell'arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.

Il monossido d'azoto per inalazione deve essere utilizzato con cautela anche in pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il loro maggiore rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca (ad es. edema polmonare).

Interruzione della terapia

La dose di INOmax non deve essere interrotta bruscamente, poiché ciò può determinare un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o un peggioramento dell'ossigenazione del sangue (PaO₂). Anche nei neonati senza evidente risposta a INOmax possono comparire un peggioramento dell'ossigenazione e un aumento della PAP. L'inalazione di monossido d'azoto dovrebbe essere interrotta con cautela. In pazienti che nel corso del trattamento con monossido d'azoto per inalazione vengono trasportati in altre strutture per un'ulteriore assistenza medica, la somministrazione di monossido d'azoto va assicurata anche durante il trasporto. Il medico deve poter disporre di un ulteriore sistema di riserva per l'erogazione del monossido d'azoto accanto al letto del paziente.

Formazione di metaemoglobina

Il monossido d'azoto per inalazione viene assorbito in gran parte per via sistemica. I prodotti finali del monossido d'azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. La concentrazione di metaemoglobina nel sangue deve essere monitorata (vedi paragrafo «Posologia/Impiego: monitoraggio della formazione di metaemoglobina»).

Formazione di NO₂

Poiché nelle miscele di gas contenenti monossido d'azoto e O₂ la formazione di NO₂ è rapida, possono subentrare infiammazioni e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di monossido d'azoto va ridotta se la concentrazione di NO₂ supera 0,5 ppm.

Effetti sui trombociti

Nei test su animali è stato dimostrato che NO può interagire con l'emostasi e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. Nell'uomo, i dati raccolti su adulti sono contraddittori, e in studi randomizzati, controllati effettuati su neonati a termine e quasi a termine, affetti da insufficienza respiratoria ipossica non è stato osservato un aumento delle complicanze emorragiche.

Se INOmax viene utilizzato per più di 24 ore, nei pazienti con anomalie piastriniche di tipo funzionale o quantitativo, con un basso fattore di coagulazione o sottoposti a terapia anticoagulante, si raccomandano un monitoraggio regolare dell'emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati segnalati casi di edema polmonare potenzialmente letale associati all'uso dell'ossido nitrico in pazienti affetti da malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, la possibilità di una malattia veno-occlusiva deve essere attentamente valutata in caso di comparsa di segni di edema polmonare in seguito alla somministrazione di ossido nitrico a pazienti con ipertensione polmonare. Se confermata, il trattamento deve essere interrotto.

Finora non sono stati effettuati studi ufficiali sulle interazioni con altri medicamenti. Sulla base dei dati disponibili, non può quindi essere esclusa un'interazione clinicamente significativa con altri medicamenti utilizzati nel trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica. Le sostanze donatrici di monossido d'azoto, tra cui il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina, possono aumentare, assieme a INOmax, il rischio di sviluppare una metaemoglobinemia.

Finora è stato possibile somministrare INOmax in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza. Studi sperimentali indicano una possibile reazione chimica del monossido e del biossido d'azoto con surfattanti e/o proteine tensioattive.

L'utilizzo combinato con altri vasodilatatori (ad es. sildenafil) non è stato studiato in modo approfondito. I dati disponibili suggeriscono effetti additivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. Si raccomanda cautela nell'utilizzo del monossido d'azoto per inalazione in combinazione con altri vasodilatatori che agiscono sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico.

Se i medicamenti che tendono notoriamente ad aumentare le concentrazioni di metaemoglobina (ad es. alchilnitrati e sulfonamidici) vengono somministrati contemporaneamente al monossido d'azoto, sussiste un aumentato rischio di formazione di metaemoglobina. Pertanto, le sostanze che notoriamente aumentano la concentrazione di metaemoglobina dovrebbero essere somministrate con cautela durante una terapia con monossido d'azoto per inalazione (ad es. cerotti occlusivi contenenti prilocaina). In presenza d'ossigeno, il monossido d'azoto viene rapidamente ossidato in derivati con effetti tossici sull'epitelio bronchiale e sulla membrana alveolo-capillare. Il principale componente che si forma è il biossido d'azoto (NO₂); durante il trattamento con monossido d'azoto, la concentrazione di NO₂ dovrebbe essere <0,5 ppm all'interno di un intervallo posologico del monossido d'azoto <20 ppm. Se in un qualsiasi momento la concentrazione di NO₂ supera 1 ppm, la dose di monossido d'azoto deve essere immediatamente ridotta (vedere paragrafo «Posologia/impiego: monitoraggio della formazione di biossido d'azoto»).

La sicurezza durante la gravidanza e l'allattamento non sono dimostrate nell'essere umano. INOmax non è destinato agli adulti. Si deve evitare Un'esposizione passiva al monossido d'azoto durante la gravidanza e l'allattamento.

Non pertinente a causa dell'indicazione/utilizzo.

Riassunto del profilo di sicurezza

Un'interruzione improvvisa della somministrazione di monossido d'azoto per inalazione può causare reazioni di rimbalzo, un peggioramento dell'ossigenazione e un incremento della pressione centrale con conseguente diminuzione della pressione arteriosa sistemica. Le reazioni di rimbalzo sono l'effetto collaterale più comune connesso all'impiego clinico di INOmax. Le reazioni di rimbalzo possono comparire sia nelle fasi precoci sia in quelle più avanzate del trattamento.

In uno studio clinico (NINOS), la frequenza e la gravità dei sanguinamenti intracranici, dei sanguinamenti di IV grado, della leucomalacia periventricolare, degli infarti cerebrali, delle crisi epilettiche necessitanti terapia anticonvulsiva e dei sanguinamenti polmonari o gastrointestinali sono risultate simili tra i gruppi di trattamento.

Tabella degli effetti collaterali

La tabella sottostante riporta gli effetti collaterali segnalati con l'uso di INOmax nell'ambito dello studio CINRGI su 212 neonati o del monitoraggio post-marketing del medicamento dopo la omologazione nei neonati (<1 mese di età). La frequenza è indicata secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

a: nell'ambito della sperimentazione clinica.

b: nell'ambito del monitoraggio post-marketing del medicamento.

c: nell'ambito del monitoraggio post-marketing del medicamento, segnalata da personale medico specializzato in seguito a esposizione accidentale.

d: dati di sorveglianza di sicurezza post-marketing (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effetti associati all'interruzione improvvisa del medicamento e/o danni al sistema di erogazione. Dopo brusca interruzione della terapia con monossido d'azoto per inalazione sono state segnalate rapide reazioni di rimbalzo quali marcata vasocostrizione polmonare e ipossia, che hanno provocato un collasso cardiovascolare.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Il trattamento con monossido d'azoto per inalazione può causare un aumento del livello di metaemoglobina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio di INOmax si manifesta con aumentati valori di metaemoglobina e di NO₂. Valori elevati di NO₂ possono causare lesioni polmonari acute. Valori elevati di metaemoglobina riducono la capacità del sangue di cedere ossigeno. Nell'ambito di studi clinici, con valori di NO₂ >3 ppm o di metaemoglobina >7%, la dose di INOmax è stata ridotta o il trattamento è stato interrotto. Una metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla riduzione della dose o all'interruzione della terapia può essere trattata con infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene, oppure con trasfusione ematica, a seconda della situazione clinica.

Codice ATC

R07AX01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il monossido d'azoto è un composto che può essere prodotto da molte cellule dell'organismo. Provoca rilasciamento della muscolatura vascolare liscia legandosi all'unità eme della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi e aumentando le concentrazioni intracellulari di guanosina 3',5'-monofosfato ciclico; quest'ultima induce poi vasodilatazione. Quando viene inalato, il monossido d'azoto provoca una vasodilatazione polmonare selettiva.

INOmax sembra aumentare la pressione parziale dell'ossigeno arterioso (PaO₂) attraverso la dilatazione dei vasi polmonari nelle aree meglio ventilate del polmone e conduce il flusso sanguigno polmonare da aree dei polmoni con basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso aree che presentano un rapporto normale.

Il monossido d'azoto reagisce chimicamente con l'ossigeno formando biossido d'azoto.

Il monossido d'azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, il monossido d'azoto può formare con il superossido (O₂) il composto instabile perossinitrito che può provocare danni tissutali tramite ulteriori reazioni redox. Inoltre, il monossido d'azoto presenta affinità per le metalloproteine e può anche reagire con i gruppi SH nelle proteine formando composti nitrosilici. L'importanza clinica della reattività chimica del monossido d'azoto nei tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che il monossido d'azoto esplica effetti farmacodinamici polmonari già a concentrazioni di 1 ppm all'interno delle vie respiratorie.

Efficacia clinica

L'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome da aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia diaframmatica congenita (CDH) e ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta, il che provoca ipossiemia e porta secondariamente a uno shunt destro-sinistro del sangue attraverso il dotto arterioso pervio e il forame ovale.

Nei neonati con PPHN, INOmax migliora l'ossigenazione (mostrato da aumenti significativi della PaO₂).

L'efficacia di INOmax è stata esaminata in neonati a termine e quasi a termine affetti da insufficienza respiratoria ipossica di diversa eziologia. Nello studio NINOS, 235 neonati (≤14 giorni dopo la nascita) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati al 100% di O₂ con (n=114) o senza (n=121) monossido d'azoto. Perlopiù la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con l'intento di svezzamento a dosi inferiori con una durata media dell'esposizione di 40 ore. L'obiettivo di questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo era determinare se il gas medicinale, compresso monossido d'azoto riduceva il numero delle morti e/o l'avvio di un'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta subottimale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a 80 ppm di monossido d'azoto o del gas di controllo. L'incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (l'endpoint primario definito prospetticamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con monossido d'azoto (46% vs 64%; p = 0,006). Questo vantaggio era dovuto soprattutto a una percentuale più piccola di pazienti con ECMO. Per contro, la mortalità (come pure la morbilità) non è stata influenzata in maniera rilevante. I dati suggeriscono inoltre l'assenza di ulteriori vantaggi con la dose maggiore di monossido d'azoto. Gli eventi indesiderati segnalati si sono manifestati con incidenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up effettuati a 18-24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico.

Nello studio CINRGI, 186 neonati a termine e quasi a termine (≤4 giorni dalla nascita) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati a INOmax (n=97) oppure a gas azoto (placebo; n=89), con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a 5 ppm entro 4-24 ore; la durata media dell'esposizione è stata di 44 ore. L'endpoint primario definito prospetticamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo INOmax ha necessitato di ECMO rispetto al gruppo di controllo (31% vs 57%; p <0,001). Il gruppo INOmax presentava un'ossigenazione significativamente migliore, misurata sulla base di PaO₂, OI e gradiente alveolo-arterioso (p <0,001 per tutti i parametri). Ma anche in questo caso gli endpoint secondari della mortalità e della morbilità non sono stati influenzati in misura significativa.

Su 97 pazienti trattati con INOmax, 2 (2%) hanno interrotto il medicamento in studio a causa di livelli di metaemoglobina >4%. La frequenza e il numero degli eventi indesiderati sono risultati simili in entrambi i gruppi di studio.

Le proprietà farmacocinetiche del monossido d'azoto sono state esaminate negli adulti.

Assorbimento

Dopo inalazione, il monossido d'azoto viene assorbito per via sistemica.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

La maggior parte attraversa il letto capillare polmonare, dove si unisce all'emoglobina saturata d'ossigeno dal 60 al 100%. A tale livello di saturazione dell'ossigeno, il monossido d'azoto si lega prevalentemente all'ossiemoglobina e forma così metaemoglobina e nitrato. A bassi livelli di saturazione dell'ossigeno, il monossido d'azoto può unirsi alla desossiemoglobina formando così temporaneamente la nitrossilemoglobina, che viene poi convertita in ossidi d'azoto e metaemoglobina quando esposta all'ossigeno. All'interno del sistema polmonare, il monossido d'azoto può legarsi all'ossigeno o all'acqua e formare rispettivamente il biossido d'azoto o il nitrito. Questi interagiscono con l'ossiemoglobina formando metaemoglobina e nitrato. Pertanto, i prodotti finali del monossido d'azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina e il nitrato.

L'eliminazione della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione d'esposizione al monossido d'azoto in neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore successive all'esposizione al monossido d'azoto. Nel gruppo placebo e nei gruppi INOmax 5 ppm e 20 ppm i valori medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all'1%. Nel gruppo INOmax 80 ppm hanno però raggiunto il 5% circa. Valori di metaemoglobina >7% sono stati osservati solo nei pazienti del gruppo da 80 ppm, ma solo nel 35% di loro. In questi 13 pazienti il tempo medio al valore di picco della metaemoglobina è risultato pari a 10 ± 9 (DS) ore (mediana 8 ore) ma un paziente ha superato il 7% solo dopo 40 ore.

Eliminazione

Il nitrato è il principale metabolita del monossido d'azoto escreto nell'urina e rappresenta >70% della dose inalata di monossido d'azoto. Il nitrato nel plasma viene eliminato per via renale con una velocità di escrezione appena sotto la velocità di filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessuna indicazione.

Nel corso di studi non clinici sono stati osservati effetti indesiderati solo a esposizioni considerate sufficientemente al di sopra del livello massimo di esposizione umana, pertanto la rilevanza per l'utilizzo clinico è scarsa.

La tossicità acuta è associata a un'anossia causata da livelli elevati di metaemoglobina.

Il monossido di azoto è risultato genotossico in alcuni modelli di test.

Nei ratti non vi sono evidenze di un effetto cancerogeno a un'esposizioni per inalazione fino alla dose raccomandata (20 ppm) per 20 h/giorno per un periodo massimo di 2 anni.

Esposizioni maggiori non sono state esaminate.

Alcuni studi condotti sugli animali hanno evidenziato un aumento del tempo di sanguinamento in seguito all'inalazione di monossido d'azoto.

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione.

Incompatibilità

In presenza di ossigeno, NO si trasforma rapidamente in NO₂.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 55°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Osservare tutte le istruzioni per la manipolazione dei recipienti sotto pressione.

Conservare le bombole di gas compresso in ambienti interni ben ventilati oppure all'esterno, in rimesse ventilate, al riparto dalla pioggia e dalla luce solare diretta.

Proteggere le bombole di gas compresso da urti, cadute, materiali ossidanti e infiammabili, sorgenti di calore o di accensione e dall'umidità.

Conservazione nel reparto di farmacia

Non conservare a temperature superiori a 55°C.

Conservare le bombole di gas compresso in un luogo ben ventilato, pulito e chiuso a chiave, destinato esclusivamente allo stoccaggio di gas medicali. All'interno di questo locale, si dovrebbe prevedere un'area separata per lo stoccaggio delle bombole di gas compresso monossido d'azoto.

Conservazione nel reparto di medicina

Non conservare a temperature superiori a 55°C.

Conservare le bombole di gas compresso in un'apposita area attrezzata con materiale appropriato a mantenerle in posizione verticale.

Trasporto delle bombole di gas compresso

Il trasporto delle bombole di gas compresso con dispositivi atti a proteggerle dal rischio di urti o cadute.

Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con INOmax, le bombole di gas compresso devono essere riposte e assicurate per evitare che cadano o che venga inopportunamente variato il flusso di gas impostato. Particolare attenzione andrebbe prestata anche al fermo del regolatore di pressione, per evitare il rischio di guasti accidentali.

Indicazioni per la manipolazione

Quando si collega la bombola di INOmax al sistema di erogazione, accertarsi sempre che la concentrazione della bombola sia la stessa per cui il sistema è configurato.

Per evitare incidenti, occorre attenersi scrupolosamente alle istruzioni sotto elencate:

• controllare che il materiale si trovi in perfette condizioni prima dell'uso;

• riporre e assicurare le bombole di gas compresso in modo da evitare cadute;

• quando in uso, la valvola deve essere completamente aperta, ma non deve essere forzata;

• una valvola difettosa non deve essere usata né riparata in proprio, deve essere restituita al fornitore;

• se la valvola sulla bombola di gas compresso non è protetta da una calottina o da un involucro, non deve essere usata;

• utilizzare una connessione specifica, provvista di filetto da 30 mm e realizzata per l'uso medicale (conforme alla norma ISO 5145) e un regolatore di pressione che rilasci una pressione almeno pari a 1,5 volte la pressione massima d'esercizio (155 bar) della bombola di gas compresso;

• prima di ogni utilizzo, espellere dal regolatore di pressione tutta la miscela d'azoto-monossido d'azoto al fine di evitare un'inalazione di NO₂;

• non stringere con una pinza un regolatore di pressione perché si rischia di rovinare la guarnizione.

Tutti gli apparecchi, compresi i raccordi, i tubi e i circuiti utilizzati per la somministrazione del monossido d'azoto devono essere realizzati in materiali compatibili con il gas. A livello di corrosione, il sistema di erogazione può essere suddiviso in due zone:

1) dalla valvola della bombola di gas compresso all'umidificatore (gas secco) e

2) dall'umidificatore all'uscita (gas umido che può contenere NO₂).

Test indicano che le miscele di monossido d'azoto secco possono essere usate con la maggior parte dei materiali. La presenza del diossido d'azoto e dell'umidità crea però un'atmosfera aggressiva. Fra i materiali metallici può essere consigliato solo l'acciaio inox. Tra i polimeri presi in esame, che possono essere utilizzati per i sistemi di somministrazione del monossido d'azoto, vi sono il polietilene (PE) e il polipropilene (PP). Non devono essere usati gomma butile, poliammide o poliuretano. Insieme al monossido d'azoto puro e ad altri gas corrosivi sono stati utilizzati estesamente politrifluorocloroetilene, copolimero esafluoropropene-vinilidene e politetrafluoroetilene. Questi materiali sono stati considerati inerti al punto da non rendere necessario alcun test.

È vietato installare un sistema di condotti per il monossido d'azoto con stazione di erogazione di bombole, reti fisse e terminali.

In generale, non sussiste la necessità di evacuare il gas in eccesso, ma la qualità dell'aria nell'ambiente di lavoro deve comunque essere valutata e le concentrazioni in tracce di NO o NO₂/NO_x non devono superare i limiti di esposizione professionale nazionali. L'esposizione accidentale di personale ospedaliero a INOmax è stata associata ad eventi avversi (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Istruzioni per lo smaltimento della bombola di gas

Le bombole di gas vuote non devono essere gettate via. Vengono ritirate dal fabbricante.

56809 (Swissmedic)

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6252 Dagmersellen

Svizzera

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Luglio 2025