VOKANAMET cpr pell 50/1000 mg

Principi attivi

Canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato), metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (può essere prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato, 50 mg/850 mg: 2,6649 mg di sodio per compressa rivestita con film; 50 mg/1000 mg: 3,1066 mg di sodio per compressa rivestita con film; 150 mg/850 mg: 3,745 mg di sodio per compressa rivestita con film; 150 mg/1000 mg: 3,4314 mg di sodio per compressa rivestita con film), magnesio stearato.

Pellicola di rivestimento:

Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) rosso (E172), ossido di ferro (II, III) nero (E172).

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) giallo (E172), ossido di ferro (III) rosso (E172).

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) giallo (E172).

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) rosso (E172), ossido di ferro (II, III) nero (E172).

1 compressa rivestita con film da 50 mg/850 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 50 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore rosa e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «358» sull'altro, lunga 20 mm).

1 compressa rivestita con film da 50 mg/1000 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 50 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore beige e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «551» sull'altro, lunga 21 mm).

1 compressa rivestita con film da 150 mg/850 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 150 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore giallo chiaro e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «418» sull'altro, lunga 20 mm).

1 compressa rivestita con film da 150 mg/1000 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 150 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore viola e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «611» sull'altro, lunga 21 mm).

Vokanamet è indicato come complemento della dieta e dell'esercizio fisico negli adulti (a partire dai 18 anni) con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato:

• al posto della metformina;
• in sostituzione dei principi attivi canagliflozin e metformina già somministrati separatamente;
• come terapia di associazione aggiuntiva insieme ad altri medicamenti ipoglicemizzanti;
• come terapia di associazione iniziale.

Vedere rubrica «Efficacia clinica» per i risultati relativi alle combinazioni esaminate nell'ambito di studi clinici.

Vokanamet è indicato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Il dosaggio della terapia ipoglicemizzante con Vokanamet va determinato in modo personalizzato in base al regime terapeutico con cui il paziente è in cura e in funzione dell'efficacia e della tollerabilità. Non deve essere superata la dose massima raccomandata di 150 mg di canagliflozin e di 1000 mg di metformina due volte al giorno. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere.

Pazienti con controllo insoddisfacente alla dose massima tollerata di metformina

Nei pazienti che non sono sufficientemente sotto controllo con metformina da sola, la dose raccomandata di Vokanamet è di 50 mg di canagliflozin due volte al giorno in aggiunta alla dose di metformina assunta sino a quel punto o alla più vicina dose di metformina terapeuticamente appropriata. Nei pazienti per cui è necessario un controllo più stretto della glicemia, la dose può essere aumentata a 150 mg di canagliflozin due volte al giorno, a condizione che venga tollerata la dose di 50 mg di canagliflozin due volte al giorno, che il rischio di effetti indesiderati connessi alla riduzione del volume intravascolare sotto trattamento con canagliflozin sia basso e che la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) sia ≥60 ml/min/1,73 m² (cfr. più sotto e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con segni di deplezione volemica si raccomanda fondamentalmente di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento con Vokanamet (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti in cui viene effettuato il passaggio dalla somministrazione di compresse separate di canagliflozin e metformina

Nei pazienti in cui viene effettuato un passaggio dalla somministrazione di compresse separate di canagliflozin e metformina, il trattamento con Vokanamet va iniziato alla medesima dose complessiva giornaliera di canagliflozin e metformina o alla dose più vicina di metformina terapeuticamente appropriata.

Se Vokanamet viene usato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) si può valutare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti in cui è indicata una terapia combinata iniziale con canagliflozin e metformina, la terapia deve essere avviata con la somministrazione di Vokanamet compresse rivestite con film 50 mg/850 mg (50 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina) due volte al giorno con i pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina (CrCl) da 60 a < 90 ml/min.

Vokanamet non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

A causa della possibilità di compromissione della funzionalità renale nei pazienti anziani e della maggiore sensibilità con l'avanzare degli anni agli effetti indesiderati connessi a deplezione volemica, è richiesta prudenza nel trattamento di pazienti anziani. È necessario un controllo regolare della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Bisogna prendere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica, specialmente in caso di aumento della dose a 2 × 150 mg di canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Vokanamet non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica».

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata l'assunzione di una dose, questa deve essere recuperata appena il paziente si accorge della dimenticanza, a condizione che il momento dell'assunzione non sia più prossimo al momento dell'assunzione successiva. In quest'ultimo caso, il paziente deve tralasciare la dose dimenticata e assumere il medicamento al momento previsto per la dose successiva.

Modo di somministrazione

Vokanamet va assunto per via orale due volte al giorno in concomitanza dei pasti, per ridurre il rischio di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale della metformina. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere.

Sospensione temporanea in caso di interventi chirurgici imminenti

Se possibile, Vokanamet deve essere interrotto almeno 3 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore o di procedure che prevedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Vokanamet può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e assume cibo per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vokanamet è controindicato nei pazienti con:

• ipersensibilità a canagliflozin, metformina o ad una delle sostanze ausiliarie;
• chetoacidosi diabetica (DKA), precoma diabetico;
• insufficienza renale o disturbi della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min);
• malattie acute che possono impattare sulla funzionalità renale, come disidratazione, infezioni gravi, shock (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);
• malattie acute o croniche che possono provocare ipossia tissutale, come insufficienza polmonare o cardiaca, recente infarto del miocardio, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione da alcol acuta, alcolismo.

In generale

Non si deve usare Vokanamet in pazienti con diabete mellito di tipo 1 poiché non vi sono dati da studi clinici riguardo alla sicurezza e all'efficacia in questa popolazione di pazienti.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alta mortalità in assenza di trattamento immediato), che può insorgere in seguito ad accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti sotto metformina sono subentrati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale importante. L'incidenza dell'acidosi lattica può e deve essere ridotta prestando attenzione agli altri fattori di rischio associati ad essa, ad esempio diabete mellito non ben sotto controllo, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, compromissione della funzionalità epatica e tutte le patologie correlate all'ipossia.

Occorre prestare attenzione al rischio di acidosi lattica in caso di segni non specifici quali crampi muscolari correlati a disturbi del tratto gastrointestinale come dolori addominali e astenia grave.

Possono seguire dispnea acidotica, dolori addominali, ipotermia e coma. I risultati di laboratorio con valore diagnostico sono pH ematico ridotto, livelli plasmatici di lattato superiori a 5 mmol/l e aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se esiste il sospetto di acidosi metabolica, si deve interrompere la terapia con metformina e il paziente deve essere ricoverato in ospedale (cfr. «Posologia eccessiva»).

Malattie mitocondriali note o sospette

In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD), l'uso di metformina non è raccomandato a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l'assunzione di preparati contenenti metformina, deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva e si deve prendere in considerazione l'interruzione immediata del trattamento con metformina.

Chetoacidosi diabetica (DKA)

Vokanamet non deve essere usato per trattare DKA poiché non è efficace in queste condizioni.

Nell'ambito di studi clinici su pazienti con diabete mellito di tipo 2, per lo 0,2% (17/11'078) dei partecipanti agli studi trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi di DKA tra gli eventi con ospedalizzazione. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di DKA gravi, in parte potenzialmente letali o con esito letale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sotto trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), tra cui canagliflozin. Si è notato in particolare un numero atipicamente alto di casi in cui i livelli della glicemia erano solo moderatamente elevati (DKA euglicemico con glicemia al di sotto di 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Perciò, quando vengono trattati con canagliflozin pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 deve essere presa in considerazione una DKA anche in assenza di forte iperglicemia, se i pazienti presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi della respirazione, confusione, alito dall'odore di frutta, spossatezza insolita o stanchezza. Nei pazienti trattati con canagliflozin che presentano questa sintomatologia bisogna eseguire immediatamente un test dei corpi chetonici, indipendentemente dai livelli della glicemia. In alcuni pazienti, la chetoacidosi diabetica può essere prolungata dopo l'interruzione di Vokanamet, ossia può persistere più a lungo di quanto sarebbe da prevedersi in base all'emivita plasmatica di canagliflozin. È stata osservata una glicosuria prolungata insieme a una DKA persistente. L'escrezione urinaria di glucosio continua fino a 3 giorni dopo l'interruzione di Vokanamet; ci sono tuttavia segnalazioni post-marketing di DKA e glicosuria che persistono per più di 6 giorni e talora fino a 2 settimane dopo l'interruzione di inibitori SGLT2. Occorre inoltre tenere presente che fattori aggiuntivi (ad es. carenza di insulina) possono contribuire a una DKA prolungata, indipendentemente da canagliflozin.

In caso di DKA bisogna subito sospendere il trattamento con canagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ospedalizzati a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una grave patologia acuta o per tutte le procedure che sono prevedono un digiuno prolungato, bisogna sospendere temporaneamente il trattamento con canagliflozin. Si raccomanda di monitorare questi pazienti relativamente alla presenza di DKA. In alcuni pazienti, la DKA può persistere ancora a lungo.

Il trattamento con canagliflozin può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente colpito si siano stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Può sussistere un rischio più elevato di insorgenza di DKA sotto trattamento con un inibitore SGLT2 (ad es. canagliflozin) in quei pazienti che seguono al tempo stesso una dieta povera di carboidrati (ulteriore favoreggiamento di un'attività metabolica che comporta produzione di corpi chetonici), nei pazienti fortemente disidratati, nei pazienti con anamnesi di DKA e nei pazienti con funzionalità delle cellule beta significativamente ridotta. Vokanamet va usato con prudenza in questi pazienti. È opportuno essere prudenti anche quando si riduce la dose di insulina ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 che ricevono Vokanamet in aggiunta all'insulina.

Amputazione degli arti inferiori

Canagliflozin è risultato associato a un rischio raddoppiato di amputazione degli arti inferiori (in primo luogo delle dita dei piedi e della parte centrale del piede; cfr. «Effetti indesiderati») in studi clinici a lungo termine in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare (CVD) in atto o almeno due fattori di rischio di CVD. Siccome non è stato identificato il meccanismo che ne sta alla base, i fattori di rischio di amputazione al di là dei fattori di rischio in generale non sono noti. Prima dell'avvio del trattamento con Vokanamet bisogna prendere in considerazioni i fattori presenti nell'anamnesi del paziente che potrebbero risultare in un rischio più alto di amputazione. Per precauzione occorre sorvegliare attentamente i pazienti ad alto rischio di amputazione e renderli consapevoli dell'importanza della cura preventiva regolare dei piedi e del mantenimento di un apporto sufficiente di liquidi. Se nei pazienti subentra una condizione problematica che potrebbe comportare un'amputazione, come ad esempio ulcerazione della cute, infezioni, osteomielite o cancrena di un arto inferiore bisogna anche considerare l'interruzione del trattamento con Vokanamet.

Funzionalità renale

Dal momento che la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni, si devono determinare la eGFR e la CrCl prima dell'inizio del trattamento e poi regolarmente durante il trattamento:

• almeno una volta l'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
• almeno da due a quattro volte l'anno nei pazienti con eGFR (CrCl) al limite inferiore della norma e nei pazienti anziani.

Una compromissione della funzionalità renale è frequente nei pazienti anziani ed è asintomatica. Nelle situazioni che possono portare a deterioramento della funzionalità renale occorre quindi usare prudenza, ad esempio se viene introdotta una terapia con un medicamento per ridurre la pressione arteriosa o un diuretico o se si inizia un trattamento con un antinfiammatorio non steroideo (FANS).

Utilizzo di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati nell'ambito di esami radiologici può portare a insufficienza renale. Questo può provocare un accumulo di metformina e di conseguenza lo sviluppo di acidosi lattica. Il trattamento con Vokanamet va quindi interrotto prima o nel momento dell'esame e può essere ripreso solo dopo 48 ore e dopo che un esame della funzionalità renale abbia dato un risultato normale (cfr. «Interazioni»).

Interventi chirurgici

Poiché Vokanamet contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, e solo dopo che un esame della funzionalità renale abbia dato un risultato normale.

Impiego nei pazienti con rischio di effetti indesiderati connessi a deplezione volemica

In ragione del suo meccanismo d'azione, canagliflozin induce diuresi osmotica attraverso l'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio (urinary glucose excretion, UGE), che può ridurre il volume intravascolare e la pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti»). Tra i pazienti maggiormente esposti agli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica o ipotensione in generale) si annoverano i pazienti che assumono diuretici dell'ansa, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa e i pazienti anziani, ad esempio ≥75 anni (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

In 8 studi clinici controllati in cui è stato impiegato canagliflozin sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose (100 mg: 2,3%; 300 mg: 3,4%; trattamenti di controllo: 1,5%) connessi a riduzione del volume intravascolare, che si sono per lo più manifestati durante i primi 3 mesi di trattamento.

In ragione del volume intravascolare ridotto, gli aumenti medi dipendenti dalla dose della creatinina sierica e le riduzioni concomitanti della eGFR osservati entro le prime 6 settimane di trattamento con canagliflozin sono stati generalmente di entità limitata. Nei pazienti che, come descritto sopra, sono inclini a riduzioni più importanti del volume intravascolare sono state osservate occasionalmente riduzioni più drastiche della eGFR (> 30%), che generalmente sono andate poi di nuovo migliorando e solo raramente hanno reso necessaria un'interruzione del trattamento con canagliflozin. Per questo motivo è raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale in tali pazienti (ad es. pazienti trattati con diuretici dell'ansa o pazienti di età ≥75 anni) dopo che è stato avviato un trattamento con Vokanamet, a causa dell'aumentare del rischio di accumulo di metformina e di acidosi lattica con l'aumentare della compromissione della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Bisogna avvertire i pazienti che devono comunicare i sintomi di volume vascolare ridotto. In rari casi, questi effetti indesiderati hanno portato all'interruzione della terapia con canagliflozin e spesso sono stati trattati mediante aggiustamento della terapia antipertensiva (diuretici compresi) pur proseguendo la terapia con canagliflozin. Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento con Vokanamet.

Si raccomanda di monitorare accuratamente lo status volemico, compresi funzionalità renale ed elettroliti sierici nei pazienti sotto Vokanamet, se si instaurano patologie intercorrenti che potrebbero causare deplezione volemica (ad es. malattie gastrointestinali). Si può valutare la transitoria interruzione del trattamento fino alla correzione del disturbo nei pazienti che sviluppano deplezione volemica durante la terapia con Vokanamet. Se il trattamento viene interrotto, si deve prendere in considerazione un monitoraggio più stretto della glicemia.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare note, per i quali una riduzione supplementare della pressione arteriosa potrebbe comportare un rischio più elevato, bisogna considerare un aggiustamento del regime dietetico concomitante (ad es. assunzione di sale) e/o del trattamento antipertensivo prima dell'inizio del trattamento con Vokanamet.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono presentare un rischio più alto di deplezione volemica, vengono trattati più spesso con diuretici e la loro funzionalità renale è sovente compromessa. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni è stata segnalata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a riduzione del volume intravascolare (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, ipotensione in generale) durante la terapia con canagliflozin. Inoltre, in questi pazienti sono state riferite diminuzioni più drastiche della eGFR (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Iperpotassiemia

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono medicamenti che impattano sull'eliminazione del potassio, ad esempio diuretici risparmiatori di potassio o medicamenti che impattano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la probabilità di sviluppare iperpotassiemia sotto trattamento con canagliflozin è più alta.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti che in ragione dei medicamenti che assumono o di altre patologie sono predisposti all'iperpotassiemia, i livelli di potassio sono da controllare regolarmente dopo aver iniziato una terapia con Vokanamet.

Ipoglicemia in caso di trattamento combinato con altri principi attivi ipoglicemizzanti

L'insulina e i secretagoghi di insulina (ad es. sulfoniluree) possono portare a ipoglicemia. Se canagliflozin viene impiegato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) vi è un'incidenza maggiore di eventi di ipoglicemia che con il placebo combinato con l'insulina o un secretagogo di insulina.

Per questa ragione si deve considerare l'eventualità di effettuare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Nel passaggio da un'unica somministrazione quotidiana a una somministrazione due volte al giorno di Vokanamet non si può escludere un leggero aumento del rischio di ipoglicemia nella prima metà della notte nei pazienti che sono trattati contemporaneamente con insulina o una sulfonilurea.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Durante la fase di sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati in pazienti con diabete mellito che hanno ricevuto inibitori SGLT2, tra cui Vokanamet, dei casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un tipo molto raro ma grave e potenzialmente letale di infezione necrotizzante che necessita di un intervento chirurgico tempestivo. Ne sono stati colpiti sia uomini che donne. Tra gli esiti gravi vi sono stati ricoveri in ospedale, numerose operazioni e decessi.

Nei pazienti che vengono trattati con Vokanamet e che presentano dolori o sensibilità alla pressione, eritema o tumefazioni nella regione genitale o perineale nonché febbre o malessere, bisogna eseguire dei controlli per verificare se è presente fascite necrotizzante. Qualora sussista tale sospetto, si deve avviare immediatamente un trattamento con antibiotici a largo spettro ed eventualmente intraprendere uno sbrigliamento chirurgico. Vokanamet va interrotto e sostituito con un'alternativa terapeutica appropriata, mantenendo la glicemia sotto stretta sorveglianza.

Infezioni micotiche genitali

A causa del meccanismo d'azione che prevede glicosuria dipendente dal medicamento, canagliflozin provoca un aumento del rischio di infezioni micotiche genitali. Nell'ambito di studi clinici, è stata segnalata candidosi vulvovaginale in pazienti di sesso femminile e balanite o balanopostite in pazienti di sesso maschile (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti di sesso maschile e femminile con anamnesi di infezioni micotiche genitali la probabilità di sviluppare una tale infezione è risultata più alta. Balanite e balanopostite sono subentrate principalmente in pazienti di sesso maschile non circoncisi. Sono stati riferiti rari casi di fimosi e occasionalmente è stata effettuata la circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono state trattate con medicamenti antimicotici topici prescritti dal medico o acquistati dai pazienti di loro iniziativa, senza interrompere la terapia con canagliflozin.

Nei pazienti con infezioni micotiche genitali recidivanti si deve soppesare la pertinenza della continuazione del trattamento con Vokanamet nell'ambito di una valutazione del rapporto rischio‑beneficio.

Reazioni di ipersensibilità

Sotto trattamento con canagliflozin sono state osservate reazioni di ipersensibilità, in parte classificate come gravi (ad es. orticaria generalizzata). Queste reazioni si sono manifestate in genere nel giro di poche ore o pochi giorni dall'inizio del trattamento. Se subentrano tali reazioni, si deve interrompere il trattamento con canagliflozin (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Insufficienza cardiaca

Le esperienze in casi di insufficienza cardiaca della classe NYHA III sono limitate e non vi sono esperienze di studi clinici con canagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca della classe NYHA IV.

Sodio

Vokanamet contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica tra medicamenti con Vokanamet; tuttavia sono stati condotti studi con corrispondenti effettuati con i singoli principi attivi di Vokanamet (canagliflozin e metformina). La somministrazione concomitante di canagliflozin (300 mg una volta al giorno) e metformina (2000 mg una volta al giorno) non ha avuto alcuna ripercussione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin e metformina.

Canagliflozin

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalle UDP-glucuroniltransferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B4 (UGT2B4).

In studi in vitro su microsomi epatici umani canagliflozin ha avuto un lieve effetto inibitorio sugli isoenzimi del CYP450 3A4, 2B6, 2C8 e 2C9. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante in uno studio clinico. Altri isoenzimi del CYP450 non sono stati né indotti né inibiti da canagliflozin. Perciò è improbabile che canagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Canagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp.

Canagliflozin è sottoposto a un metabolismo ossidativo minimo (cfr. «Farmacocinetica»). Perciò sono improbabili degli effetti clinicamente rilevanti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di canagliflozin mediati dal sistema del citocromo P450.

Dati in vivo

Effetto di altri medicamenti su canagliflozin

Nell'ambito di studi clinici sono stati valutati gli effetti di altri medicamenti su canagliflozin. La ciclosporina, l'idroclorotiazide, i contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), la metformina e il probenecid non hanno avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore non selettivo di numerosi enzimi UGT, e trasportatori di medicamenti tra cui UGT1A9, UGT2B4, P-gp ed MRP2 ha ridotto l'esposizione a canagliflozin. Questa esposizione ridotta a canagliflozin può diminuirne l'efficacia. Se un induttore di questi enzimi UGT e sistemi di trasporto dei medicamenti (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturici, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) deve essere somministrato contemporaneamente a canagliflozin, occorre sorvegliare il valore dell'HbA_1c nei pazienti che vengono trattati con una dose di Vokanamet con 50 mg di canagliflozin due volte al giorno. Si può valutare l'aumento della dose di Vokanamet a 150 mg di canagliflozin due volte al giorno se i pazienti tollerano bene il trattamento attuale con 50 mg di canagliflozin due volte al giorno e hanno bisogno di un ulteriore controllo della glicemia.

Tabella 1: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza con canagliflozin sulla sua disponibilità sistemica

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

Effetto di canagliflozin su altri medicamenti

In studi di interazione su volontari sani, canagliflozin allo stato stazionario non ha avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glibenclamide, simvastatina, paracetamolo e idroclorotiazide.

Digossina: la combinazione di 300 mg di canagliflozin una volta al giorno per 7 giorni con una dose singola da 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg giornalieri per 6 giorni è risultata in un aumento dell'AUC della digossina del 20% e della C_max della digossina del 36%, probabilmente a causa di un'interazione a livello della P‑gp. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardioattivi (ad es. digitossina) vanno monitorati accuratamente.

Litio: l'utilizzo concomitante di un inibitore SGLT2 e litio può ridurre la concentrazione sierica del litio. All'inizio del trattamento con canagliflozin e in caso di modifiche posologiche, la concentrazione sierica del litio deve essere monitorato con maggiore frequenza.

Tabella 2: Effetto di canagliflozin sulla disponibilità sistemica di medicamenti somministrati in concomitanza

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

³ AUC_0-12 h.

Metformina

Occorre monitorare accuratamente la glicemia quando in concomitanza della terapia con metformina vengono somministrati o interrotti i medicamenti elencati qui di seguito. I pazienti devono essere informati di conseguenza. Se necessario, la dose della terapia antidiabetica deve essere aggiustata per tutta la durata della terapia concomitante.

Effetto di altri medicamenti sulla metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

I glucocorticoidi (sistemici e locali), i β₂-simpaticomimetici, i diuretici, le fenotiazine (ad es. clorpromazina), gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, i contraccettivi orali, i preparati per la sostituzione ormonale, la fenitoina, l'acido nicotinico, i bloccanti dei canali del calcio, l'isoniazide e il tetracosactide possono aumentare la glicemia.

Potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante

La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (la C_max del 22%, l'AUC del 15%) senza modificare in modo significativo la clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (la C_max del 20%, l'AUC del 9‑20%) aumentando l'assorbimento della metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e l'AUC del 40%. Non vi è alcuna ripercussione sull'emivita di eliminazione della metformina. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina), che vengono eliminati mediante escrezione attiva a livello dei tubuli renali, possono potenzialmente avere un'interazione con la metformina. I pazienti che ricevono tali medicamenti devono quindi essere monitorati accuratamente durante il trattamento con la metformina.

Gli ACE inibitori possono ridurre la glicemia.

La glicemia può essere ridotta anche dai bloccanti dei recettori beta, nel cui caso la portata di tali interazioni è molto più elevata per i beta-bloccanti cardioselettivi (selettivi per β₁) che per quelli non cardioselettivi.

L'utilizzo concomitante di MAO inibitori e antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemizzante.

In caso di uso concomitante con alcol, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato, fino a determinare coma ipoglicemico.

Potenziamento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

Gli H₂ antagonisti, la clonidina e la reserpina possono amplificare o attenuare l'effetto della metformina.

Sono stati osservati dei disturbi del controllo della glicemia (tra cui iperglicemia e ipoglicemia) con la somministrazione concomitante di chinoloni e metformina.

Interazioni che intensificano gli effetti collaterali della metformina

Diuretici: si può sviluppare acidosi lattica come conseguenza di disturbi della funzionalità renale causati da diuretici (specialmente diuretici dell'ansa). I diuretici possiedono inoltre un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati: vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda le interazioni con i mezzi di contrasto iodati e il pericolo che questi provochino acidosi lattica.

Alcol: sotto metformina vi è un rischio più alto di acidosi lattica in caso di intossicazione acuta da alcol, soprattutto a stomaco vuoto o in presenza di denutrizione o insufficienza epatica. Deve essere evitata l'assunzione di alcol e di medicamenti che contengono alcol.

Effetto della metformina su altri medicamenti

La metformina riduce la concentrazione plasmatica della furosemide (la C_max del 33%, l'AUC del 12%), l'emivita terminale viene ridotta del 32%, mentre non vi è cambiamento nella clearance renale della furosemide.

L'effetto del fenprocumone può risultare attenuato poiché la metformina ne accelera l'eliminazione.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) può risultare compromessa la percezione dei segnali d'allarme dell'ipoglicemia.

Gravidanza

Il diabete non controllato durante la gravidanza (provocato dalla gravidanza o preesistente) è legato a un rischio più elevato di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso di Vokanamet nelle donne in gravidanza.

Un consistente numero di dati relativi a donne in gravidanza (più di 1000 casi esposti) provenienti da uno studio di coorte basato su un registro e da dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indicano un aumento del rischio di anomalie congenite o di tossicità fetale/neonatale dopo l'esposizione a metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza.

Studi sugli animali con canagliflozin in monoterapia o insieme a metformina hanno fornito indizi di tossicità per la riproduzione a dosi tossiche per la madre.

In studi sperimentali sugli animali sono stati osservati effetti indesiderati sui reni nei ratti giovani quando la canagliflozina è stata somministrata durante una fase dello sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (cfr. «Dati preclinici»).

Vokanamet non deve essere impiegato durante la gravidanza.

La glicemia deve essere riportata a valori quanto possibile normali usando insulina, per ridurre il rischio di malformazioni nel feto. La somministrazione di Vokanamet va interrotta se si instaura una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno, la metformina tuttavia è secreta in piccole quantità nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che canagliflozin/metaboliti passano nel latte dell'animale che allatta (cfr. «Dati preclinici»). I limitati dati a disposizione nell'uomo non escludono il rischio teorico di ipoglicemia nel lattante. La decisione se interrompere Vokanamet o l'allattamento deve essere presa soppesando il beneficio del medicamento per la madre e i potenziali rischi per il bambino.

Non sono stati effettuati studi in merito.

I pazienti vanno avvertiti tuttavia del rischio di ipoglicemia che esiste se Vokanamet viene somministrato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina. Inoltre, devono essere resi attenti riguardo all'aumento del rischio di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto, come ad esempio capogiro ortostatico (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi clinici con le compresse rivestite con film Vokanamet. È stata tuttavia provata la bioequivalenza di Vokanamet con canagliflozin e metformina somministrati contemporaneamente (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sotto trattamento con i singoli principi attivi canagliflozin e metformina possono presentarsi anche sotto Vokanamet, anche se non sono stati osservati negli studi clinici in cui è stata somministrata la combinazione di canagliflozin e metformina. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin in monoterapia sono inclusi nell'elenco di Vokanamet e sono descritti più in dettaglio qui di seguito.

Canagliflozin

La sicurezza di canagliflozin è stata esaminata mediante i dati di 18'248 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, tra cui 13'791 pazienti che sono stati trattati con la combinazione di canagliflozin e metformina. Inoltre, è stato condotto uno studio di fase II di 18 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, su 279 pazienti che hanno ricevuto una dose due volte al giorno (50 mg o 150 mg di canagliflozin in aggiunta alla terapia con 500 mg di metformina); 186 di questi pazienti sono stati trattati con canagliflozin come terapia aggiuntiva alla metformina.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati qui di seguito si basano sull'analisi aggregata dei dati di studi controllati con placebo e terapia attiva. Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento sono stati ipoglicemia in combinazione con insulina e sulfoniluree, candidosi vulvovaginale, infezioni delle vie urinarie e poliuria o pollachiuria. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in una percentuale di pazienti pari o superiore allo 0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin in questi studi sono stati candidosi vulvovaginale (0,7% di tutte le donne) e balanite o balanopostite (0,5% di tutti gli uomini). Gli effetti indesiderati riportati sotto, tratti dai 4 studi clinici menzionati, sono elencati in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica (SOC). Le categorie di frequenza sono state definite in accordo con la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), «frequenza non nota» (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Frequenza degli effetti indesiderati (MedDRA) da studi clinici controllati con placebo o medicamento attivo e dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: candidosi vulvovaginale**^{, f}.

Comune: balanite o balanopostite**^{, g}, infezione delle vie urinarie^e (dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate pielonefrite e urosepsi).

Raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo)ⁱ.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: valori di ematocrito elevati.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilatticaⁱ.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in combinazione con insulina o sulfoniluree.

Comune: dislipidemia.

Non comune: disidratazione*, livelli di potassio nel sangue elevati, livelli di fosfato nel sangue elevati.

Raro: DKA^h.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro ortostatico*, sincope*.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa*, ipotensione ortostatica*.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, sete^b, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash^c, fotosensibilità, orticaria.

Raro: angioedemaⁱ.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture ossee.

Patologie renali e urinarie

Comune: poliuria o pollachiuria^d.

Non comune: livelli ematici di creatinina elevati, livelli ematici di urea elevati, insufficienza renale (soprattutto connessa a riduzione della volemia).

Procedure mediche e chirurgiche

Non comune: amputazioni degli arti inferiori (soprattutto dita dei piedi e parte centrale del piede), specialmente in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

* In relazione a volume intravascolare ridotto; vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

** Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

^a I profili di sicurezza ricavati dai singoli studi registrativi (inclusi studi su pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, pazienti anziani e pazienti ad alto rischio cardiovascolare) sono coincisi in generale con gli effetti indesiderati elencati in questa lista.

^b «Sete» comprende i concetti: sete, secchezza delle fauci e polidipsia.

^c «Rash» comprende i concetti: eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa ed eruzione vescicolare.

^d «Poliuria o pollachiuria» comprende i concetti: poliuria, pollachiuria, urgenza minzionale, nicturia e aumento della quantità di urina.

^e «Infezione delle vie urinarie» comprende i concetti: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione ai reni e urosepsi. Non vi è stato disequilibrio tra 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin e il placebo per quanto riguarda le infezioni ai reni o l'urosepsi.

^f «Candidosi vulvovaginale» comprende i concetti: candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione micotica genitale.

^g «Balanite o balanopostite» comprende i concetti: balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione micotica genitale.

^h Studi clinici di fase III e IV, inclusi i programmi non-CANVAS e CANVAS e segnalazioni spontanee.

ⁱ Studi clinici di fase III e IV, incluso il programma CANVAS.

Descrizione di alcuni effetti collaterali di canagliflozin

Chetoacidosi diabetica (DKA)

Nell'ambito della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di DKA in pazienti che sono stati trattati con inibitori SGLT2 come canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amputazione degli arti inferiori

Come constatato nel programma integrato CANVAS, consistente nei due studi a lungo termine randomizzati e controllati con placebo CANVAS e CANVAS-R, condotti su 10'134 pazienti in totale, l'impiego di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e presenza di CVD o almeno due fattori di rischio di CVD è risultato associato con un rischio all'incirca doppio di amputazione degli arti inferiori. Ne sono stati colpiti il 2,4% dei pazienti sotto canagliflozin contro l'1,1% dei pazienti sotto placebo; i tassi di incidenza per 100 anni paziente sono stati rispettivamente di 0,63 e 0,34 (hazard ratio [HR]:1,97; IC al 95% 1,41-2,75). La differenza ha iniziato a configurarsi già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti negli studi CANVAS e CANVAS-R sono stati seguiti per un periodo di osservazione di rispettivamente 5,7 e 2,1 anni in media. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, correvano il più alto rischio di amputazione quei pazienti che già avevano subito un'amputazione in precedenza e quelli con anamnesi di patologie vascolari periferiche e neuropatia all'inizio dello studio. Il rischio di amputazione degli arti inferiori non è risultato dipendente dalla dose. In altri studi con canagliflozin nel diabete mellito di tipo 2, in cui è stata reclutata una popolazione generica di 8114 pazienti diabetici in totale, non è stata registrata alcuna differenza rispetto al gruppo di controllo per quanto riguarda il rischio di amputazione degli arti inferiori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto

Nell'analisi aggregata di 4 studi controllati con placebo, in cui canagliflozin è stato somministrato una volta al giorno per 26 settimane da solo o con altri antidiabetici orali tra cui la metformina, l'incidenza di tutti gli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, disidratazione e sincope) è stata dell'1,2% con 100 mg di canagliflozin, dell'1,3% con 300 mg di canagliflozin e dell'1,1% con il placebo. Le incidenze in 2 studi con controllo attivo sono risultate simili per canagliflozin e le sostanze di controllo.

In uno studio a lungo termine rivolto al sistema cardiocircolatorio (CANVAS) in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una prevalenza superiore di comorbidità, il tasso di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) degli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto è stato di 23,4 con 100 mg di canagliflozin, di 28,7 con 300 mg di canagliflozin e di 18,5 con il placebo.

Per valutare i fattori di rischio di questi effetti indesiderati è stata effettuata un'analisi dei dati aggregati di 12'441 pazienti da 13 studi controllati di fase III e IV che ha incluso entrambi i dosaggi di canagliflozin. In quest'analisi i pazienti che assumevano diuretici dell'ansa, quelli con eGFR basale compresa tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m² e quelli di età pari o superiore ai 75 anni hanno generalmente presentato un'incidenza più elevata di questi effetti indesiderati. Nei pazienti che assumevano diuretici dell'ansa i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 49,8 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 56,7 con 300 mg di canagliflozin, contro i 41,5 eventi nel gruppo di controllo. Nei pazienti con un valore basale di eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 52,4 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 53,5 con 300 mg di canagliflozin, contro i 31,1 eventi nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 52,7 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 60,8 con 300 mg di canagliflozin, contro i 24,1 eventi nel gruppo di controllo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

Impiegando canagliflozin in monoterapia o come terapia aggiuntiva insieme a metformina, la frequenza del 4% circa per l'ipoglicemia nei gruppi di trattamento è stata relativamente bassa se confrontata con il 2% circa del placebo. Con la somministrazione di canagliflozin in aggiunta all'insulina è stata segnalata ipoglicemia rispettivamente nel 49,3%, nel 48,2% ovvero nel 36,8% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Si è sviluppata ipoglicemia grave rispettivamente nell'1,8%, nel 2,7% ovvero nel 2,5% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Con la somministrazione di canagliflozin in aggiunta a sulfoniluree sono stati segnalati episodi di ipoglicemia rispettivamente nel 4,1%, nel 12,5% ovvero nel 5,8% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati la gangrena di Fournier è stata identificata come effetto indesiderato specifico per la classe degli inibitori SGLT2. Tutti questi 4 casi di gangrena di Fournier sviluppatisi nell'ambito delle fasi III e IV del programma clinico di sviluppo di canagliflozin (2 soggetti tra quelli trattati con canagliflozin e 2 soggetti nel gruppo di controllo) sono stati valutati come effetti indesiderati gravi.

In base alla frequenza osservata nell'ambito di studi clinici questo effetto indesiderato è classificato come «raro» (≥1/10'000, < 1/1000 [≥0,01% e < 0,1%]) (cfr. elenco degli effetti indesiderati più sopra).

Infezioni micotiche genitali

È stata segnalata un'infezione micotica vulvovaginale (ad es. vulvovaginite, candidosi vulvovaginale) rispettivamente dal 10,4% ovvero dall'11,4% delle pazienti trattate con 100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin, in confronto al 3,2% segnalato con la somministrazione del placebo. La maggior parte dei casi di candidosi vulvovaginale è stata segnalata durante i primi 4 mesi di trattamento con canagliflozin. Tra le pazienti di sesso femminile trattate con canagliflozin, il 2,3% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,7% delle pazienti ha interrotto il trattamento con canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata segnalata balanite o balanopostite da candida rispettivamente dal 4,2% ovvero dal 3,7% dei pazienti di sesso maschile trattati con 100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin, in confronto allo 0,6% segnalato con la somministrazione del placebo. Tra i pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin, lo 0,9% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,5% di tutti i pazienti di sesso maschile ha interrotto il trattamento con canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida. Il tasso di incidenza della fimosi in un'analisi aggregata di 10 studi controllati è stato di 5,6 eventi per 1000 anni paziente di esposizione negli uomini non circoncisi. In quest'analisi aggregata il tasso di incidenza della circoncisione è stato di 3,8 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nei pazienti di sesso maschile sotto trattamento con canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni delle vie urinarie

Con la somministrazione di 100 mg e 300 mg di canagliflozin si sono sviluppate infezioni delle vie urinarie più frequentemente che con il placebo (rispettivamente 5,9% ovvero 4,3%, rispetto al 4,0%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato; non si è verificato alcun aumento della frequenza degli effetti indesiderati gravi. I pazienti hanno risposto al trattamento abituale mentre hanno proseguito il trattamento con canagliflozin. La terapia con canagliflozin è stata interrotta solo in rari casi. L'incidenza di infezioni ripetute non è risultata più alta sotto canagliflozin.

Fratture ossee

In uno studio in ambito cardiovascolare (CANVAS) su 4327 pazienti trattati affetti da CVD manifeste o almeno due fattori di rischio per una CVD i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 15,9 per 1000 anni paziente di follow-up con 100 mg di canagliflozin, di 17,9 per 1000 anni paziente di follow-up con 300 mg di canagliflozin e di 10,9 per 1000 anni paziente di follow‑up con il placebo. La corrispondente HR_{canagliflozin 100 mg/placebo} è stata di 1,45 (1,10; 1,92) IC al 95% e l'HR_{canagliflozin 300 mg/placebo} di 1,64 (1,25; 2,15) IC al 95%. La sproporzione per quel che riguarda le fratture si è configurata già nel corso delle prime 26 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire con certezza un nesso con un aumento del numero di cadute. In un secondo studio in ambito cardiovascolare (CANVAS-R) con 5807 pazienti trattati affetti da CVD manifesta o almeno due fattori di rischio per CVD, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,4 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di canagliflozin e di 13,2 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione del placebo. In altri studi che hanno incluso una popolazione generica di 7729 pazienti diabetici e in cui sono state confermate fratture ossee non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di fratture ossee sotto canagliflozin rispetto al gruppo di controllo.

I tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di canagliflozin e di 10,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up nel gruppo di controllo. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha prodotto alcun effetto indesiderato sulla densità minerale ossea.

Fotosensibilità

Sono subentrate reazioni indesiderate correlate a fotosensibilità (incluse reazioni di fotosensibilità, fotodermatosi polimorfa ed eritema solare) rispettivamente nello 0,1% dei pazienti che hanno utilizzato il preparato di confronto e nello 0,2% dei pazienti che hanno utilizzato 100 mg e 300 mg di canagliflozin.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Canagliflozin è connesso a un aumento dipendente dalla dose della creatinina sierica e ad un calo concomitante della eGFR (tabella 3). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale all'inizio dello studio (basale) le variazioni medie sono state più pronunciate.

Tabella 3: Variazioni della creatinina sierica e del valore della eGFR connesse a canagliflozin in un totale di 4 studi controllati con placebo e 1 studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale

* Settimana 26 nella popolazione mITT LOCF.

Nel pool dei 4 studi controllati con placebo in pazienti con funzionalità renale normale o leggermente compromessa all'inizio dello studio (basale), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR al di sotto di 80 ml/min/1,73 m² e del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 2,1% nel gruppo placebo, del 2,0% sotto 100 mg di canagliflozin e del 4,1% sotto 300 mg di canagliflozin. Alla fine del trattamento lo 0,5% dei pazienti nel gruppo con placebo, lo 0,7% di quelli sotto 100 mg di canagliflozin e l'1,4% di quelli sotto 300 mg di canagliflozin hanno presentato una funzionalità renale significativamente ridotta.

In uno studio su pazienti con insufficienza renale moderata e un valore di eGFR basale da 30 a < 50 ml/min/1,73 m² (media del valore basale della eGFR: 39 ml/min/1,73 m²) (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 6,9% nel gruppo placebo, del 18% nel gruppo sotto 100 mg di canagliflozin e del 22,5% nel gruppo sotto 300 mg di canagliflozin. Alla fine del trattamento, il 4,6% dei pazienti nel gruppo placebo e il 3,4% dei pazienti in ciascuno dei gruppi sotto canagliflozin (100 mg o 300 mg) ha presentato funzionalità renale significativamente ridotta.

In una popolazione aggregata di pazienti con insufficienza renale moderata (n^o = 1087) con una eGFR basale da 30 a < 60 ml/min/1,73 m² (eGFR basale media 48 ml/min/1,73 m²) la frequenza complessiva di questi eventi è risultata più bassa che nello studio dedicato. Tuttavia, è stato rilevato un aumento dipendente dalla dose degli episodi registrati accompagnato da un calo significativo della funzionalità renale in confronto al placebo.

L'utilizzo di canagliflozin è risultato correlato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati legati ai reni (ad es. aumento dei livelli di creatinina sierica, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, insufficienza renale e insufficienza renale acuta), specialmente nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale.

Nell'analisi dei dati aggregati di pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale la frequenza di effetti indesiderati legati ai reni è stata del 3,7% nel gruppo con placebo, dell'8,9% sotto 100 mg di canagliflozin e del 9,3% sotto 300 mg di canagliflozin. È stato interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati legati ai reni nell'1,0% dei pazienti del gruppo placebo, nell'1,2% dei pazienti trattati con 100 mg di canagliflozin e nell'1,6% di quelli trattati con 300 mg di canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami di laboratorio

I risultati di laboratorio descritti sotto provengono dall'analisi dei dati aggregati degli studi clinici controllati con placebo di 26 settimane (salvo indicazione diversa).

Livelli elevati di potassio nel siero

Le variazioni medie percentuali dei livelli di potassio nel siero rispetto al basale sono state dello 0,5% sotto 100 mg di canagliflozin e dell'1,0% sotto 300 mg di canagliflozin, contro lo 0,6% del placebo. Episodi con livelli di potassio elevati nel siero (> 5,4 mmol/l e del 15% al di sopra del basale) sono stati osservati nel 4,4% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, nel 7,0% dei pazienti sotto 300 mg di canagliflozin e nel 4,8% dei pazienti sotto placebo. In generale gli aumenti sono stati di lieve entità (< 6,5 mmol/l) e transitori e non hanno richiesto alcuna terapia specifica.

In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) sono stati registrati già nel periodo immediatamente successivo all'inizio del trattamento (cioè entro 3 settimane) degli aumenti dipendenti dalla dose e transitori dei livelli di potassio sierico (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»). In questo studio si sono sviluppati aumenti dei livelli di potassio sierico oltre i 5,4 mEq/l e del 15% al di sopra del valore basale nel 16,1% dei pazienti nel gruppo con placebo, nel 12,4% dei pazienti trattati con 100 mg di canagliflozin e nel 27,0% di quelli trattati con 300 mg di canagliflozin. Gli aumenti sono risultati più pronunciati (cioè di almeno 6,5 mEq/l) nell'1,1% dei pazienti del gruppo placebo e nel 2,2% di ciascun gruppo di pazienti trattati con canagliflozin (100 mg o 300 mg). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale gli aumenti di potassio sierico sono stati più frequenti quando il livello di potassio al basale era già elevato, nonché con l'utilizzo concomitante di medicamenti che riducono l'eliminazione di potassio, ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori e ARB (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sui lipidi

Le variazioni medie (variazioni percentuali) rispetto al valore al basale per colesterolo associato a low density lipoprotein (LDL-C) in confronto al placebo sono state di +0,11 mmol/l (4,5%) sotto 100 mg di canagliflozin e di +0,21 mmol/l (8,0%) sotto 300 mg di canagliflozin. Per quanto concerne il colesterolo totale sono stati osservati aumenti di minore entità in confronto al placebo, rispettivamente del 2,5% e del 4,3% con 100 mg di canagliflozin e 300 mg di canagliflozin. Considerando gli aumenti del colesterolo associato ad high density lipoprotein (HDL-C) in confronto al placebo, rispettivamente del 5,4% e del 6,3% sotto 100 mg e 300 mg di canagliflozin, il rapporto di LDL‑C/HDL‑C a entrambe le dosi di canagliflozin in confronto al placebo ha subito una variazione solo minima. Le concentrazioni delle particelle non‑HDL‑C, ApoB e LDL‑C (misurate in 2 studi) hanno subito aumenti di minore entità rispetto alle variazioni di LDL-C (ad es.: non HDL-C: +1).

Livelli di emoglobina elevati

Sotto 100 mg e 300 mg di canagliflozin sono stati osservati degli aumenti di minima entità rispetto ai valori al basale delle concentrazioni di emoglobina (rispettivamente +3,5% o +4,7 g/l ovvero +3,8% o 5,1 g/l), mentre sotto placebo si è osservato un lieve calo (‑1,1% o -1,8 g/l). Conformemente a ciò, sono state osservate variazioni percentuali medie minime nel numero di eritrociti e nell'ematocrito rispetto al basale.

Alla fine del trattamento, il 4,0% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, il 2,7% dei pazienti sotto 300 mg di canagliflozin e lo 0,8% dei pazienti sotto placebo presentava livelli di emoglobina al di sopra dei valori normali.

Aumento dei livelli di magnesio sierico

Poco dopo l'inizio (entro 6 settimane) di un trattamento con canagliflozin sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di magnesio sierico, che si sono mantenuti durante il trattamento. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo la variazione media dei livelli di magnesio sierico sotto 100 mg di canagliflozin è stata di +8,1% e sotto 300 mg di canagliflozin di +9,3%, contro il -0,6% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di magnesio sierico sono aumentate dello 0,2% nel gruppo con placebo, del 9,2% sotto 100 mg di canagliflozin e del 14,8% sotto 300 mg di canagliflozin.

Aumento dei livelli di fosfato sierico

Sotto canagliflozin sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di fosfato nel siero. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo l'aumento percentuale medio dei livelli di fosfato sierico sotto 100 mg di canagliflozin è stato del 3,6% e sotto 300 mg di canagliflozin del 5,1%, contro l'1,5% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di fosfato sierico sono aumentate dell'1,2% nel gruppo con placebo, del 5,0% sotto 100 mg di canagliflozin e del 9,3% sotto 300 mg di canagliflozin.

Velocità di filtrazione glomerulare ridotta

All'inizio del trattamento con canagliflozin in studi a lungo termine dedicati agli eventi cardiovascolari si è prodotto un calo della eGFR. Questo è risultato reversibile interrompendo il trattamento con canagliflozin. In caso di prosecuzione del trattamento con canagliflozin, la eGFR è progressivamente risalita nel corso dello studio (fino a 6,5 anni) e ha raggiunto un valore medio di > 70 ml/min/1,73 m² alla fine dello studio. Al contrario, nei pazienti del gruppo di controllo con placebo si è assistito a un progressivo calo della eGFR.

Inoltre, sotto il trattamento con canagliflozin si è presentata una riduzione rispetto al controllo con placebo del rischio di progressione verso albuminuria, un marcatore di danno renale (HR: 0,73; IC al 95% 0,67, 0,79).

Effetti indesiderati in popolazioni specifiche

Bambini e adolescenti

Nello studio DIA3018, 171 bambini di età pari o superiore ai 10 anni e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 sono stati trattati con canagliflozin (n = 84) o placebo (n = 87). I seguenti eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati più frequentemente con il trattamento con canagliflozin rispetto al placebo: mal di testa, rinofaringite, infezione delle vie urinarie e vomito. Nessuno di questi eventi è stato grave o serio. Nel complesso, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini di età pari o superiore ai 10 anni e negli adolescenti sono stati simili a quelli osservati nei pazienti adulti.

Pazienti anziani

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani rispecchia fondamentalmente quello osservato nei pazienti più giovani. I pazienti di età pari o superiore ai 75 anni hanno tuttavia registrato un'incidenza più alta di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (come ad es. capogiro ortostatico, ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 52,7, di 60,8 ovvero di 24,1 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin e placebo. È stato registrato un calo della eGFR di ‑3,41 ml/min/1,73 m² sotto 100 mg di canagliflozin, di -4,67 ml/min/1,73 m² sotto 300 mg di canagliflozin e di -4,15 ml/min/1,73 m² sotto placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Nei pazienti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min al basale è stata registrata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, ipotensione). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 53, di 51 ovvero di 31 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di incidenza complessivo di livelli di potassio elevati nel siero è stato più alto nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 49, di 61 ovvero di 54 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Gli aumenti sono stati per lo più temporanei e non hanno richiesto alcun trattamento specifico.

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale sono stati osservati a entrambe le dosi di canagliflozin aumenti di 9,2 µmol/l dei livelli di creatinina nel siero e di 1,0 mmol/l del tasso ematico di azoto ureico. Il tasso di incidenza di un calo più pronunciato della eGFR (> 30%) in un momento qualsiasi del trattamento è stato di 73 sotto 100 mg di canagliflozin e di 81 sotto 300 mg di canagliflozin, contro 65 eventi per 1000 anni pazienti di esposizione sotto placebo. All'ultima misurazione dopo l'inizio dello studio i tassi di incidenza di tali diminuzioni sono stati pari a 33 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 27 eventi sotto 300 mg di canagliflozin e 37 eventi sotto placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metformina

I dati seguenti provengono dall'informazione professionale svizzera di Glucophage (stato giugno 2022).

Gli effetti indesiderati più frequenti sono disturbi gastrointestinali (cfr. sotto). Le frequenze sono definite come segue: molto comune: ≥10%; comune: ≥1%, < 10%; non comune: ≥0,1%, < 1%; raro: ≥0,01%, < 0,1%; molto raro e in singoli casi»: < 0,01%.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: carenza di vitamina B₁₂.

In singoli casi: leucocitopenia, trombocitopenia e anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: acidosi lattica (incidenza: 3-5 casi/100'000 anni paziente; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: sapore metallico (3%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disturbi gastrointestinali (5-15%) come ad esempio nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, perdita dell'appetito.

Questi sintomi compaiono per lo più all'inizio della terapia e generalmente spariscono spontaneamente.

Patologie epatobiliari

Molto raro: indici di laboratorio anomali per la funzionalità epatica, ad esempio livelli di transaminasi elevati oppure epatite (reversibile con l'interruzione della metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati della metformina

Carenza di vitamina B₁₂

La riduzione dei livelli sierici di vitamina B₁₂, un effetto comune della metformina, può portare a una carenza di vitamina B₁₂ clinicamente significativo (ad es. anemia megaloblastica). Il rischio di una diminuzione del livello di vitamina B₁₂ aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio che notoriamente predispongono a una carenza di vitamina B₁₂. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di vitamina B₁₂.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Segni e sintomi

Canagliflozin

La somministrazione di dosi singole fino a 1600 mg di canagliflozin a volontari sani come pure di 300 mg di canagliflozin due volte al giorno per 12 settimane a pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stata in generale ben tollerata.

Metformina

Non è stata osservata ipoglicemia a dosi di metformina cloridrato fino a 85 g; tuttavia in queste condizioni si è sviluppata acidosi lattica. Sovradosaggi elevati di metformina o i rischi associati possono provocare acidosi lattica. L'acidosi lattica è un'emergenza medica e deve essere trattata con il ricovero in ospedale. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Vokanamet è opportuno applicare le misure di supporto consuete, ad esempio la rimozione della sostanza non assorbita dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e la messa in atto delle misure cliniche adeguate allo stato clinico del paziente. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina. Un'emodialisi della durata di 4 ore ha provocato l'eliminazione dal corpo di quantità trascurabili di canagliflozin. Si presume che canagliflozin non possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale.

Codice ATC

A10BD16

Gruppo farmacoterapeutico: antidiabetici. Combinazione di antidiabetici orali senza insulina.

Meccanismo d'azione

Vokanamet è una combinazione di 2 principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d'azione differenti per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: canagliflozin, un inibitore SGLT2, e metformina cloridrato, un principio attivo appartenente alla classe delle biguanidi.

Canagliflozin

L'SGLT2, espresso nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale di SGLT2. Inibendo SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RT_G), aumentando così l'UGE. In questo modo si abbassa la concentrazione plasmatica di glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Questo meccanismo non è dipendente dall'insulina. L'aumento dell'UGE mediante l'inibizione di SGLT2 porta inoltre a diuresi osmotica e, mediante l'effetto diuretico, alla riduzione della pressione arteriosa sistolica. L'aumento dell'UGE provoca una perdita di calorie. D'altro canto, l'aumento dell'UGE comporta un rischio più alto di infezioni delle vie urinarie e di infezioni micotiche genitali.

Non è stato possibile osservare malassorbimento del glucosio sotto canagliflozin.

Metformina

La metformina è una biguanide dall'effetto ipoglicemizzante. Riduce sia i livelli di glucosio plasmatici basali che quelli postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e non induce quindi ipoglicemia.

L'azione della metformina è riconducibile probabilmente a 3 meccanismi:

• una diminuzione della produzione di glucosio a livello epatico mediante l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
• un aumento moderato della sensibilità all'insulina della muscolatura e il miglioramento ad esso associato dell'assorbimento e dello sfruttamento del glucosio periferico;
• l'assorbimento ritardato del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto dei trasportatori di glucosio specifici localizzati nelle membrane (GLUT-1 e GLUT-4). Nell'ambito di studi clinici la metformina è risultata correlata a un peso corporeo stabile o ad una leggera perdita di peso.

Nell'uomo la metformina ha effetti positivi sul metabolismo dei lipidi, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo è stato dimostrato in studi clinici a medio e lungo termine alle dosi terapeutiche. La metformina riduce il livello del colesterolo totale, dell'LDL-C e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici di canagliflozin

Dopo dosi orali singole e ripetute di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono state osservate riduzioni dipendenti dalla dose di RT_G e aumento dell'UGE. Partendo da un valore iniziale di RT_G di circa 13 mmol/l, con la dose di 300 mg al giorno è stata osservata una soppressione massima della RT_G media in 24 ore a circa 4-5 mmol/l in pazienti con diabete mellito di tipo 2 negli studi di fase I, il che indica un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 100 mg o con 300 mg di canagliflozin, la riduzione di RT_G ha portato ad aumenti dell'UGE che andavano da 77 g a 119 g al giorno in tutti gli studi di fase I. L'escrezione di glucosio osservata si traduce in una perdita di 308-476 kcal al giorno. Le riduzioni di RT_G e gli aumenti dell'UGE si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo un lieve aumento (generalmente < 400-500 ml) del volume giornaliero di urina, questo è ridiminuito nel corso dei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Canagliflozin ha comportato un aumento transitorio dell'escrezione urinaria di acido urico (del 19% rispetto al basale il giorno 1, poi attenuatosi, arrivando al 6% il giorno 2, e all'1% il giorno 13).

In questo contesto si è prodotta una diminuzione persistente dei livelli di acido urico nel siero del 20% circa.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo con cross‑over quadruplo, 60 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale da 300 mg di canagliflozin, 1200 mg di canagliflozin (il quadruplo della dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti dell'intervallo QTc né con la dose raccomandata da 300 mg, né con quella da 1200 mg. Alla dose di 1200 mg le concentrazioni di picco di canagliflozin nel plasma corrispondevano a circa 1,4 volte la concentrazione di picco allo stato stazionario sotto una dose da 300 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia clinica e sulla sicurezza di Vokanamet; è stata tuttavia dimostrata in volontari sani la bioequivalenza di Vokanamet e della somministrazione concomitante di metformina e canagliflozin in compresse separate.

La somministrazione concomitante di canagliflozin e metformina è stata studiata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che ricevevano metformina in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti.

Canagliflozin

Nell'ambito di studi clinici controllati, in doppio cieco, 5151 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati trattati con canagliflozin in combinazione con metformina.

Studi controllati con placebo

Tabella 4: Risultati relativi all'efficacia da studi clinici controllati con placebo^a

^a Popolazione intent to treat (ITT) utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b p < 0,001 rispetto al placebo.

^c Non pertinente.

^d Canagliflozin in aggiunta all'insulina (con o senza altri medicamenti ipoglicemizzanti).

Terapia aggiuntiva: canagliflozin in combinazione con metformina e un inibitore della dipeptidil‑peptidasi 4

Canagliflozin è stato studiato come terapia aggiuntiva nei pazienti che non hanno raggiunto un controllo soddisfacente della glicemia con un trattamento precedente con metformina e sitagliptin ed è stato dosato secondo uno schema di titolazione (dose iniziale da 100 mg; incremento a 300 mg dopo 6 settimane nei pazienti con controllo glicemico insoddisfacente, eGFR appropriata e buona tollerabilità verso 100 mg di canagliflozin).

In questi pazienti il controllo glicemico è migliorato con la somministrazione di canagliflozin rispetto al placebo (cfr. tabella5). Inoltre, canagliflozin ha ridotto il peso corporeo e la pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo.

Tabella 5: Risultati dello studio clinico controllato con placebo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina e sitagliptin*

* Popolazione ITT.

^† La media aggiustata e l'IC sono stati calcolati con un modello misto per misure ripetute.

^‡ p < 0,001.

^§ p < 0,01.

Studi con controllo attivo

Canagliflozin è stato confrontato in duplice terapia (insieme a metformina) con glimepiride nonché in triplice terapia (insieme a metformina e sulfonilurea) con sitagliptin (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia dagli studi clinici con controllo attivo^a

^a Popolazione ITT utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b Canagliflozin + metformina è considerato non inferiore a glimepiride + metformina poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non-inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

^c Non pertinente.

^d p < 0,01.

^e Canagliflozin + metformina + sulfonilurea è considerato non inferiore a sitagliptin + metformina + sulfonilurea poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non‑inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

Canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale

La combinazione di canagliflozin e metformina XR è stata studiata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non precedentemente trattati che non sono stati in grado di ottenere un controllo glicemico adeguato con le misure dietetiche e l'esercizio fisico da soli. La terapia combinata iniziale (100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin con metformina XR) è risultata superiore a ciascuna delle due monoterapie con canagliflozin (100 mg e 300 mg) e alla monoterapia con metformina (cfr. tabella 7) per quanto riguarda il miglioramento della HbA_1c.

Tabella 7: Risultati dello studio clinico con controllo attivo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale

^* Popolazione ITT.

^† Least squares mean (media LS), aggiustata rispetto alle covarianti incluso valore al basale e fattore di stratificazione

^‡ Aggiustato p = 0,001.

^§ Aggiustato p < 0,01.

^§§ Aggiustato p < 0,05

Popolazioni specifiche

In 2 studi condotti su popolazioni specifiche (pazienti anziani e pazienti affetti da CVD o ad alto rischio di CVD), canagliflozin è stato aggiunto ai trattamenti per il diabete già in corso (dieta, monoterapia, terapia combinata).

Pazienti anziani

Un totale di 714 pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni compresi (tra cui 227 pazienti tra i 65 e < 75 anni e 46 pazienti tra i 75 e < 85 anni) con controllo glicemico insoddisfacente da parte del trattamento antidiabetico in corso (dieta ed esercizio fisico da soli o in combinazione con medicamenti ipoglicemizzanti per via orale o parenterale) ha partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di 26 settimane. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell'HbA_1c rispetto al placebo, rispettivamente di -0,57% e di -0,70% per 100 mg e 300 mg di canagliflozin. Inoltre, si è prodotta una diminuzione statisticamente significativa della FPG e una percentuale più alta di pazienti in confronto al placebo ha raggiunto una HbA_1c di < 7,0% (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

Lo studio DIA3018 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci, multicentrico, con gruppi paralleli, della durata complessiva di 52 settimane, composto da una fase di trattamento principale in doppio cieco di 26 settimane, seguito da una fase di estensione in doppio cieco di 26 settimane. Nello studio sono stati arruolati bambini di età pari o superiore ai 10 anni e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c ≥6,5% fino a ≤11,0%) che prima dello screening seguivano esclusivamente una dieta specifica e praticavano attività fisica o che, in aggiunta alla dieta e all'attività fisica, seguivano una monoterapia stabile con metformina (con o senza insulina) o una monoterapia stabile con insulina. Complessivamente, 171 pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi di trattamento (canagliflozin 100 mg o placebo). L'HbA_1c media all'inizio dello studio era dell'8,0% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 2 anni. L'età media dei pazienti era di 14,3 anni, con il 47,4% dei pazienti di età inferiore ai 15 anni. Degli 84 pazienti trattati con canagliflozin, 33 pazienti che alla settimana 12 presentavano un valore di HbA_1c ≥7,0% e un eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 13. Successivamente, 16 pazienti hanno continuato a ricevere 100 mg di canagliflozin, mentre in 17 pazienti la dose è stata aumentata a 300 mg di canagliflozin. Prima dello studio, il 14% dei pazienti seguiva solo una dieta e praticava esercizio fisico come terapia di background, l'11% riceveva una monoterapia con insulina, il 29% metformina e insulina e il 46% una monoterapia con metformina.

Nello studio DIA3018, la distribuzione etnica era la seguente: 42% asiatici, 42% caucasi, 11% neri o afroamericani, 5% nativi americani/dell'Alaska e 36% che si identificavano come ispanici o latini. Il valore medio iniziale dell'eGFR era di 157,3 ml/min/1,73 m² e circa il 16% della popolazione dello studio presentava microalbuminuria.

Tabella 8: Analisi primaria dell'endpoint primario di efficacia (stima primaria, Treatment Policy Strategy): variazione dal basale dell'HbA_1c (%) alla settimana 26 secondo metodologia Pattern Mixture Model - Tutti i partecipanti allo studio; set di analisi completo (studio JNJ-28431754DIA3018)

Analisi di sottogruppo della terapia di background con metformina (con o senza insulina) in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2

Nello studio DIA3018, un totale di 129 (75,4%) pazienti ha ricevuto una terapia di background con metformina HCl ≥1000 mg/giorno (con o senza insulina). Un'analisi di sottogruppo di questi pazienti con terapia di background con metformina (con o senza insulina) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA_1c alla settimana 26 rispetto al basale nei pazienti che assumevano canagliflozin con terapia di background con metformina (con o senza insulina) rispetto al placebo con terapia di background con metformina (con o senza insulina); la differenza nella media LS era: -0,77 [SE: 0,308; IC al 95%: -1,38, -0,17; p = 0,012] (cfr. Tabella 9). Canagliflozin ha anche portato a una riduzione statisticamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno (FPG). La differenza nel valore medio LS è stata: -22,8 [SE: 10,67; IC al 95%: -43,9, -1,6; p = 0,035] (cfr. Tabella 10) e c'è stata una proporzione numericamente maggiore di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA_1c < 7% con la somministrazione aggiuntiva di metformina HCl rispetto al placebo.

Tabella 9: Analisi secondaria dell'endpoint primario di efficacia (stima primaria, Treatment Policy Strategy): variazione dal basale di HbA_1C (%) alla settimana 26 secondo metodologia Pattern Mixture Model - partecipanti allo studio in terapia di background con metformina (con o senza insulina); serie completa di analisi (studio JNJ-28431754DIA3018).

Tabella 10: Variazione dal basale in FPG (unità convenzionale) alla settimana 26 - LOCF - Partecipanti allo studio in terapia di background con metformina (con o senza insulina); serie completa di analisi (studio JNJ-28431754DIA3018)

Pressione arteriosa

Nell'ambito di studi controllati con placebo (n^o = 2313 pazienti) sono state osservate riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica a 26 settimane di trattamento con canagliflozin di -3,9 mmHg (100 mg di canagliflozin una volta al giorno) e di -5,3 mmHg (300 mg di canagliflozin una volta al giorno) in confronto a una riduzione media di -0,1 mmHg con il placebo. L'effetto sulla pressione arteriosa diastolica è stato meno pronunciato con una diminuzione media di -2,1 mmHg sotto 100 mg di canagliflozin una volta al giorno e di -2,5 mmHg sotto 300 mg di canagliflozin una volta al giorno, rispetto alla riduzione media di -0,3 mmHg sotto placebo. Non è stato registrato alcun cambiamento degno di nota della frequenza del battito cardiaco.

Risultati a livello cardiovascolare

L'effetto di canagliflozin sul rischio cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e CVD già manifestatasi, o a rischio di CVD (due o più fattori di rischio), è stato preso in esame nel programma CANVAS (studio CANVAS e studio CANVAS-R). In entrambi i casi si è trattato di studi in gruppi paralleli, multicentrici, internazionali, randomizzati e in doppio cieco con popolazioni di pazienti e criteri di inclusione ed esclusione simili. Negli studi è stato paragonato il rischio di insorgenza di un evento cardiovascolare grave (MACE; definito come morte a causa di un evento cardiovascolare, infarto del miocardio non letale o ictus non letale) tra canagliflozin e placebo nel contesto di un trattamento standard contro il diabete e le CVD di tipo arteriosclerotico.

Nello studio CANVAS i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1: 1 a ricevere uno a caso dei tre trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Nello studio CANVAS-R i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1 a ricevere uno a caso dei trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Dopo la settimana 13 era concesso, a discrezione del medico investigatore, aumentare la dose a 300 mg, secondo la tollerabilità e il bisogno glicemico. Era concesso pure un aggiustamento della dose della terapia concomitante a discrezione del medico investigatore per garantire che i partecipanti ricevessero un trattamento contro diabete e arteriosclerosi in linea con lo standard terapeutico.

Sono stati trattati complessivamente 10'134 pazienti (4327 nello studio CANVAS e 5807 nello studio CANVAS-R; 4344 in totale sono stati attribuiti a caso al placebo e 5790 al trattamento con canagliflozin) per 149 settimane (in media; nello studio CANVAS il trattamento è durato in media 223 settimane e nello studio CANVAS-R 94 settimane). Nel 99,6% dei partecipanti di entrambi gli studi sono stati registrati i segni vitali. Il 78% circa dei partecipanti allo studio era di origine caucasica, il 13% era di origine asiatica e il 3% era nero. L'età media era di 63 anni e il 64% circa era di sesso maschile.

Tutti i pazienti nello studio erano affetti da diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c da ≥7,0% a ≤10,5%) al momento dello screening. L'HbA_1c media all'inizio dello studio è stata 8,2% e il diabete era presente da 13,5 anni in media. Il 31%, il 21% e il 18% circa dei pazienti presentavano all'anamnesi rispettivamente neuropatia, retinopatia ovvero nefropatia. La funzionalità renale all'inizio dello studio nell'80% dei pazienti era normale o leggermente compromessa e nel 20% dei pazienti era moderatamente compromessa (eGFR media: 77 ml/min/1,73 m²). All'inizio dello studio i pazienti erano sotto trattamento con almeno un medicamento antidiabetico, tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).

Il 66% dei partecipanti presentava una CVD manifesta all'anamnesi; il 56% di questi aveva una cardiopatia, il 19% una patologia cerebrovascolare e il 21% una malattia vascolare periferica; il 14% aveva anamnesi di insufficienza cardiaca. All'inizio dello studio la pressione arteriosa sistolica media è risultata pari a 137 mmHg e la pressione diastolica media 78 mmHg, il livello medio di LDL è stato di 89 mg/dl, il livello medio di HDL di 46 mg/dl e la media del rapporto albumina/creatinina urinarie (UACR) di 115 mg/g. All'inizio dello studio, l'80% circa dei pazienti era sotto trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 54% era sotto trattamento con beta-bloccanti, il 13% era sotto trattamento con diuretici dell'ansa, il 36% era sotto trattamento con altri diuretici, il 75% era sotto trattamento con statine e il 74% era sotto trattamento con inibitori dell'aggregazione piastrinica (prevalentemente acido acetilsalicilico).

L'endpoint primario nel programma CANVAS è stata la durata dell'intervallo fino alla prima comparsa di un MACE. L'HR dei MACE nei pazienti sotto trattamento con canagliflozin in confronto a quelli del gruppo placebo e l'IC al 95% corrispondente sono stati stimati con un modello di regressione di Cox continuo con stratificazione in base allo studio e alla presenza di CVD manifesta.

Canagliflozin ha determinato una riduzione significativa del rischio della prima comparsa dell'endpoint primario composito relativo ai MACE (HR: 0,86; IC al 95% 0,75, 0,97), cui contribuiva ogni singola componente dei MACE. I risultati per entrambi i dosaggi raccomandati di canagliflozin (100 mg e 300 mg) sono stati coerenti con quelli dei gruppi di dosaggio combinati. L'efficacia di canagliflozin relativa ai MACE ha presentato differenze dipendenti dalla presenza nei pazienti già all'inizio dello studio di CVD manifesta (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) o solo di fattori di rischio di CVD (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30). Vi sono stati 2011 pazienti con eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m². I risultati relativi ai MACE in questo sottogruppo correlavano con i risultati globali.

Tabella 11: Effetto del trattamento sull'endpoint primario combinato e le sue componenti

¹ Valore p per la superiorità (bilaterale) = 0,0158.

Risultati in base ai sottogruppi con presenza/assenza di CVD manifestatasi:

L'analisi primaria di efficacia si è basata sulla popolazione complessiva. Un'analisi dei sottogruppi predefinita per i pazienti con ovvero senza precedente CVD manifesta non ha fornito alcun indizio chiaro quanto a un'eventuale eterogeneità nell'efficacia tra questi due sottogruppi (valore p per l'interazione = 0,1803), tuttavia si è potuta osservare una riduzione clinicamente significativa del rischio cardiovascolare (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) solo nei pazienti con precedente manifestazione di una CVD e non nei pazienti senza precedente manifestazione di tale malattia (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30). Partendo dal plot di Kaplan-Meier della prima comparsa di un MACE si è potuto constatare già alla settimana 26 nel gruppo con canagliflozin una riduzione dei MACE che si è poi preservata per il resto dello studio.

Mortalità complessiva:

Nel gruppo combinato con canagliflozin l'HR della mortalità complessiva rispetto al placebo è stata di 0,87 (0,74; 1,01).

Insufficienza cardiaca trattata con ospedalizzazione

Canagliflozin ha ridotto il rischio di insufficienza cardiaca con necessità di ospedalizzazione rispetto al placebo (HR: 0,67; IC al 95% 0,52; 0,87).

Metformina

Nello studio prospettico, randomizzato UKPDS è stato dimostrato il beneficio dell'uso a lungo termine di un controllo glicemico stretto nel diabete mellito di tipo 2. L'analisi dei risultati di pazienti in sovrappeso, che sono stati trattati con metformina cloridrato in seguito all'insuccesso delle misure dietetiche da sole, ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1000 anni paziente) in confronto alle misure dietetiche da sole (43,3 eventi/1000 anni paziente), p = 0,0023, come pure in confronto ai gruppi con una sulfonilurea o insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 anni paziente), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi causa di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni paziente, misure dietetiche da sole 12,7 eventi/1000 anni paziente, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni paziente, in confronto alle misure dietetiche da sole 20,6 eventi/1000 anni paziente (p = 0,011), come pure in confronto ai gruppi con una sulfonilurea o insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 anni paziente (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1000 anni paziente, misure dietetiche da sole 18 eventi/1000 anni paziente (p = 0,01).

Vokanamet

Studi di bioequivalenza su volontari sani hanno dimostrato la bioequivalenza delle compresse di Vokanamet da 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg e 150 mg/1000 mg con le corrispondenti dosi di canagliflozin e metformina somministrate in concomitanza sotto forma di compresse separate.

La somministrazione di Vokanamet 150 mg/1000 mg insieme a un pasto ha provocato un aumento del 10% dell'esposizione a canagliflozin. L'AUC della metformina è rimasta invariata; la concentrazione plasmatica di picco media della metformina è però diminuita del 16% con la somministrazione insieme a un pasto. Nel periodo dopo il pasto è stato registrato un ritardo nel tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco di entrambe le componenti (canagliflozin: 2 ore; metformina: 1 ora). Queste variazioni probabilmente non sono clinicamente rilevanti. La metformina viene assunta insieme ai pasti per ridurre l'incidenza di effetti collaterali di tipo gastrointestinale. Si raccomanda di assumere anche Vokanamet insieme ai pasti per arginare l'intolleranza a livello gastrointestinale legata alla metformina.

Canagliflozin

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di canagliflozin è in media pari a circa il 65%. La somministrazione concomitante di canagliflozin con un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola da 100 mg o da 300 mg a volontari sani, canagliflozin è stato assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state misurate 1-2 ore (T_max mediana) dopo l'assunzione. L'AUC media è stata di 6,8 µg.h/ml e 22,9 µg.h/ml e la concentrazione massima (C_max) di 1,1 µg.h/ml e 2,8 µg.h/ml in seguito a dosi di canagliflozin di rispettivamente 100 mg e 300 mg. La C_max plasmatica e l'AUC di canagliflozin sono aumentate in modo proporzionale alla dose tra 50 mg e 300 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 4‑5 giorni con la somministrazione di 100 mg e 300 mg di canagliflozin una volta al giorno. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo-dipendente e l'accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple da 100 mg e 300 mg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di canagliflozin allo stato stazionario dopo una singola infusione endovenosa in volontari sani è stato di 83,5 l, valore indicativo di una distribuzione estensiva nei tessuti. Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all'albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica. Il circolo enteropatico di canagliflozin è risultato poco importante.

Metabolismo

La O‑glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O‑glucuronidati. Nei portatori dell'allele UGT1A9*3 e dell'allele UGT2B4*2 sono stati osservati aumenti dell'AUC di canagliflozin (rispettivamente del 26% e del 18%). Questi aumenti dell'esposizione a canagliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Nell'uomo il metabolismo (ossidativo) di canagliflozin mediato dal CYP3A4 è minimo (circa il 7%).

Eliminazione

Dopo la somministrazione a volontari sani di una singola dose orale di canagliflozin [¹⁴C], complessivamente il 61% della dose radioattiva è stato eliminato con le feci, il 41,5%, il 7,0% ovvero il 3,2% rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O‑glucuronidato.

Il 33% circa della dose radioattiva somministrata è stato eliminato con le urine, principalmente sotto forma del metabolita O‑glucuronidato (30,5%). Meno dell'1% della dose è stato eliminato con le urine sotto forma di canagliflozin non modificato. La clearance renale per le dosi da 100 mg e 300 mg era compresa tra 1,30 e 1,55 ml/min.

Canagliflozin è un medicamento con una bassa clearance, cioè con una clearance sistemica media di circa 192 ml/min dopo somministrazione endovenosa a volontari sani.

L'emivita terminale apparente (t_½) per la dose da 100 mg è stata di 10,6 ore e per la dose da 300 mg di 13,1 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose da 300 mg di canagliflozin, il rapporto delle medie geometriche per C_max e AUC_∞ di canagliflozin nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child‑Pugh A) in confronto ai pazienti con funzionalità epatica normale è stato del 107% ovvero del 110% e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe Child‑Pugh B) del 96% ovvero del 111%.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di 200 mg di canagliflozin è stata esaminata in uno studio con dose singola in aperto su soggetti con compromissione della funzionalità renale con diversi livelli di gravità (classificati secondo la formula della Modification-of-Diet-in-Renal-Disease [MDRD]-eGFR) confrontati a volontari sani. Hanno preso parte allo studio 3 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 10 soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), 9 soggetti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) e 10 soggetti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR da 15 a < 30 ml/min/1,73 m²) nonché 8 soggetti con insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sotto emodialisi.

La C_max di canagliflozin è risultata aumentata del 13% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione grave della funzionalità renale, ma non nei soggetti sotto dialisi. In confronto ai soggetti sani, l'AUC di canagliflozin nel plasma dei soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave è risultata aumentata rispettivamente del 17%, del 63% e del 50%, era tuttavia simile nei soggetti con ESRD e in quelli sani (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Canagliflozin è stato eliminato in quantità trascurabili con l'emodialisi.

Pazienti anziani

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcuna ripercussione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin sono state studiate nei bambini di età pari o superiore a 10 anni e negli adolescenti con diabete mellito di tipo 2. La somministrazione orale di canagliflozin alla dose di 100 mg e 300 mg ha determinato esposizioni e risposte comparabili a quelle osservate nei pazienti adulti.

Altre popolazioni

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a sesso, etnia o all'indice di massa corporea. Stando a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, queste caratteristiche non hanno avuto alcun influsso sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Metformina

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di una dose orale consistente in una compressa di metformina cloridrato, la concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta dopo circa 2,5 ore (T_max). La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg in volontari sani è di circa 50‑60%. La percentuale non assorbita di una dose orale, che è rilevabile nelle feci, è del 20‑30%.

Dopo l'assunzione orale di una dose singola da 500-2500 mg è stato osservato un aumento meno che proporzionale della C_max, cosa probabilmente riconducibile a un meccanismo di saturazione.

Alle dosi e agli intervalli di dosaggio raccomandati le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della metformina vengono raggiunte nel giro di 24‑48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/ml. In studi clinici controllati le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) della metformina non sono state superiori a 5 μg/ml nemmeno alle dosi massime.

Il cibo riduce e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg sono stati osservati una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica di picco, una riduzione dell'AUC del 25% e un ritardo di 35 minuti nel tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco (T_max).

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce in parte negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue intero è più bassa che nel plasma e si imposta circa nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione medio (V_d) era compreso tra i 63 e i 276 l.

Non è noto se la metformina passi la barriera placentare e se venga secreta nel latte materno. Nei ratti piccole quantità passano nel latte materno.

Metabolismo

La metformina viene eliminata in forma non modificata con le urine. Nell'uomo non sono finora stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è di > 400 ml/min, il che indica che la metformina cloridrato viene eliminata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito alla somministrazione orale di una dose, l'emivita di eliminazione apparente terminale è di circa 6,5 ore.

In caso di funzionalità renale ridotta, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla CrCl, per cui l'emivita di eliminazione si allunga e la concentrazione plasmatica della metformina aumenta.

Somministrazione concomitante di canagliflozin e metformina

In caso di utilizzo concomitante con metformina, canagliflozin è stato ben tollerato a dosi fino a 100 mg/kg/giorno in studi della durata di 1 mese e 3 mesi sui ratti. Non vi sono state differenze rilevanti tra canagliflozin in monoterapia e in combinazione con metformina. Questo è stato fino a 17 volte il valore dell'AUC di canagliflozin e fino a 8,6 volte il valore dell'AUC della metformina rispetto ai valori di AUC per 300 mg di canagliflozin e 2000 mg di metformina nei volontari sani.

L'impiego concomitante di canagliflozin e metformina non è risultato né teratogeno né embriotossico nei ratti, quando questi sono stati esposti a dosi sistemiche (AUC) che corrispondevano a valori fino a 11 volte l'esposizione nell'uomo di una dose clinica da 300 mg di canagliflozin e a valori fino a 13 volte l'esposizione a metformina nell'uomo con una dose da 2000 mg.

Canagliflozin

Dati preclinici non hanno evidenziato alcun pericolo particolare per l'uomo in base a studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori in topi CDI di sesso maschile e femminile alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta, pari a 100 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di fino a 14 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l'incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti Sprague‑Dawley di sesso maschile a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, pari a 10 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di circa 1,5 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Le dosi più alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti Sprague-Dawley di sesso maschile e femminile hanno portato a un aumento dell'incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari; in base all'esposizione secondo l'AUC, il No-Observable-Effect-Level (NOEL) di 30 mg/kg/giorno per i feocromocitomi e i tumori renali tubulari corrisponde a circa 4,5 volte l'esposizione alla dose clinica da 300 mg. Sulla base di studi preclinici e clinici del meccanismo, i tumori delle cellule di Leydig, i feocromocitomi e i tumori renali tubulari sono specifici dei ratti. La causa dei feocromocitomi e dei tumori renali tubulari indotti da canagliflozin nei ratti sembra risiedere nel malassorbimento dei carboidrati conseguente all'effetto inibitorio di canagliflozin sull'SGLT1 nell'intestino dei ratti; studi clinici del meccanismo non hanno evidenziato malassorbimento dei carboidrati nell'uomo a dosi di canagliflozin pari a fino al doppio della dose clinica massima raccomandata. I tumori nelle cellule di Leydig sono correlati a una diminuzione dell'ormone luteinizzante (LH), un noto meccanismo di formazione di tumori nelle cellule di Leydig nei ratti. In uno studio clinico di 12 settimane non è stato riscontrato alcun aumento dell'LH basale in uomini trattati con canagliflozin.

Mutagenicità

Canagliflozin non si è rivelato mutageno al test di Ames con o senza attivazione metabolica. Canagliflozin è risultato mutageno nel test in vitro del Mouse Lymphoma, ma solo in seguito ad attivazione metabolica. Canagliflozin non ha avuto effetto mutageno né clastogenico né in un test del micronucleo su tessuto orale in vivo né nel test della cometa nei ratti.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti di sesso femminile dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato riduzione del peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri di > 30 mg/kg/giorno (pari a ≥5,9 volte l'esposizione a canagliflozin nell'uomo alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD]). La tossicità materna era limitata a una crescita ridotta del peso corporeo.

In studi sui ratti canagliflozin fino alle dosi massime di 100 mg/kg (pari a un'esposizione di fino a 19 volte [secondo l'AUC] alla dose clinica da 300 mg) non ha avuto alcun effetto negativo sui primi stadi dello sviluppo embrionale, l'accoppiamento e la fertilità.

In uno studio condotto su ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 21 al giorno 90 dopo la nascita, non è stata riscontrata una maggiore sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata un'espansione del bacino renale con un NOEL (No-Observed-Effect-Level) a esposizioni pari a 2,4 volte e 0,5 volte le esposizioni cliniche a dosi di 100 mg e 300 mg, rispettivamente. Questa non si è completamente risolta durante il periodo di recupero di circa un mese. I risultati renali persistenti nei ratti giovani possono essere attribuiti molto probabilmente alla ridotta capacità del rene in fase di sviluppo di gestire l'aumento del volume urinario causato da canagliflozin, poiché la maturazione funzionale del rene dei ratti si protrae fino all'età di 6 settimane.

I dati di farmacodinamica e tossicologia disponibili da studi sugli animali hanno evidenziato una secrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte materno ed effetti determinati farmacologicamente nei cuccioli allattati e nei ratti giovani cui è stato somministrato canagliflozin.

Metformina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Influenza sui metodi diagnostici

Interferenza del medicamento sugli esami di laboratorio

Test dell'1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

L'aumento dell'UGE mediata da canagliflozin può ridurre l'assorbimento renale dell'1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) e portare a misure inaffidabili dell'1,5-AG nella valutazione del controllo della glicemia. Perciò il test dell'1,5-AG non deve essere usato per valutare il controllo della glicemia nei pazienti sotto Vokanamet. Può essere utile rivolgersi al produttore del test dell'1,5-AG per delle informazioni più precise.

Test del glucosio urinario

In ragione del meccanismo d'azione, il test del glucosio urinario nei pazienti che assumono Vokanamet risulta positivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Termine di consumo dopo l'apertura del flacone di plastica: 3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

63239 (Swissmedic).

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Marzo 2026.