MOZOBIL sol inj 24 mg/1.2ml

Principio attivo

Plerixafor.

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, acido cloridrico concentrato (aggiustamento del pH), sodio idrossido se necessario (aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino contiene al massimo 3 mg di sodio.

Soluzione iniettabile (s.c.) con 20 mg/ml di plerixafor

Ciascun flaconcino contiene 24 mg di plerixafor in 1,2 ml di soluzione.

Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, con un pH di 6,0-7,5 e un'osmolalità di 260-320 mOsm/kg.

Mozobil è indicato in combinazione con il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) per incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti con linfoma non-Hodgkin o mieloma multiplo con una mobilizzazione insufficiente di cellule staminali (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

La terapia con Mozobil deve essere iniziata e supervisionata da uno specialista in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e citoaferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro con esperienza sufficiente in questo campo, in cui il monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche possa avvenire correttamente.

Posologia abituale

La dose raccomandata di plerixafor è:

• 20 mg come dose fissa o 0,24 mg/kg di peso corporeo per i pazienti con un peso ≤83 kg (vedere la rubrica «Farmacocinetica»)
• 0,24 mg/kg di peso corporeo per i pazienti con un peso >83 kg

Il medicamento deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da 6 a 11 ore prima dell'inizio della citoaferesi, dopo 4 giorni di trattamento con fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF). Negli studi clinici, Mozobil è stato comunemente utilizzato per un periodo compreso tra 2 e 4 (e fino a 7) giorni consecutivi.

Il peso utilizzato per calcolare la dose di plerixafor deve essere misurato entro 1 settimana prima della prima dose di plerixafor.

Negli studi clinici, la dose di plerixafor è stata calcolata in base al peso corporeo di pazienti con un peso massimo pari al 175% del peso corporeo ideale. La posologia di plerixafor e il trattamento di pazienti con un peso corporeo superiore al 175% del peso ideale non sono stati esaminati. Il peso ideale può essere calcolato come segue:

Uomini (kg): 50 + 2,3 x ((altezza (cm) x 0,394) – 60);

Donne (kg): 45,5 + 2,3 x ((altezza (cm) x 0,394) – 60).

La dose di plerixafor calcolata in base al peso corporeo non deve tuttavia superare i 40 mg al giorno.

Medicamenti concomitanti raccomandati

Negli studi di omologazione di Mozobil, tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di 10 µg/kg di G-CSF per 4 giorni consecutivi prima della dose iniziale di plerixafor e ogni mattina prima della citoaferesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Insufficienza renale

I pazienti con una clearance della creatinina di 20-50 ml/min devono ricevere una dose di plerixafor ridotta di un terzo a 0,16 mg/kg/die (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). I dati clinici relativi a questo aggiustamento della dose sono limitati. I dati clinici al momento disponibili non sono sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti con una clearance della creatinina <20 ml/min o nei pazienti in emodialisi.

La dose di plerixafor calcolata in base al peso corporeo non deve tuttavia superare 27 mg/die qualora la clearance della creatinina risulti inferiore a 50 ml/min.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>65 anni) con una funzionalità renale normale non sono necessari aggiustamenti della dose. Si raccomanda tuttavia un aggiustamento della dose nei pazienti anziani con clearance della creatinina ≤50 ml/min (vedere la rubrica «Insufficienza renale» più indietro). In generale, è necessaria cautela nel determinare la dose per i pazienti anziani data la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità renale con l'avanzare dell'età.

Bambini e adolescenti

L'esperienza nei pazienti in età pediatrica è limitata. La sicurezza e l'efficacia di Mozobil nei pazienti in età pediatrica non sono state stabilite in studi clinici controllati di fase III: i dati al momento disponibili sono riportati nella rubrica «Proprietà/effetti».

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Rischio di una mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti con linfoma o mieloma multiplo

L'effetto della potenziale reinfusione di cellule tumorali non è stato sufficientemente studiato.

Quando Mozobil viene utilizzato insieme al G-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con linfoma o mieloma multiplo, è possibile che alcune cellule tumorali vengano rilasciate dal midollo e successivamente rimosse assieme al prodotto della citoaferesi. La rilevanza clinica del rischio teorico di mobilizzazione delle cellule tumorali non è stata completamente chiarita. In studi clinici su plerixafor somministrato a pazienti con linfoma non-Hodgkin o mieloma multiplo non è stata osservata alcuna mobilizzazione delle cellule tumorali.

In uno studio a lungo termine sul 55% dei pazienti con mieloma multiplo che avevano partecipato allo studio randomizzato 3102, i pazienti che avevano ricevuto plerixafor nell'ambito del trapianto autologo hanno avuto un tempo di remissione più breve rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, il tempo di sopravvivenza è stato paragonabile nei due gruppi. Vedere anche «Proprietà/effetti».

Mobilizzazione delle cellule tumorali nei pazienti affetti da leucemia

In un programma di uso compassionevole, Mozobil e G-CSF sono stati somministrati a pazienti affetti da leucemia mieloide acuta o leucemia plasmacellulare. In alcuni casi, tali pazienti hanno manifestato un aumento nel numero di cellule leucemiche in circolazione. Plerixafor può causare una mobilizzazione di cellule leucemiche e la contaminazione del prodotto della citoaferesi. Pertanto, non è raccomandato per la mobilizzazione di cellule staminali ematopoietiche in pazienti affetti da leucemia.

Effetti ematologici

Iperleucocitosi

La somministrazione di Mozobil in associazione a G-CSF fa aumentare il numero di leucociti in circolazione così come le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche. La conta leucocitaria deve essere monitorata durante la terapia con Mozobil. La decisione di utilizzare Mozobil in pazienti con conta dei neutrofili superiore a 50 000 cellule/µl deve essere verificata.

Trombocitopenia

La trombocitopenia è una complicanza nota della citoaferesi ed è stata osservata in pazienti ai quali è stato somministrato Mozobil. La conta piastrinica deve essere monitorata in tutti i pazienti ai quali viene somministrato Mozobil e che vengono sottoposti a citoaferesi.

Valori di laboratorio

La conta dei leucociti e delle piastrine deve essere monitorata durante l'uso di Mozobil e della citoaferesi.

Reazioni allergiche

L'iniezione sottocutanea di Mozobil è stata occasionalmente associata a potenziali reazioni sistemiche come orticaria, tumefazione periorbitale, dispnea o ipossia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I sintomi sono scomparsi spontaneamente o hanno risposto al trattamento (ad esempio, antistaminici, corticosteroidi, sostituzione di volume o ossigeno). Dal momento dell'immissione sul mercato, in tutto il mondo sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico. Dato il rischio di queste reazioni, è necessario adottare le dovute misure precauzionali.

Reazioni vasovagali

Le iniezioni sottocutanee possono causare reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Dato il rischio di queste reazioni, è necessario adottare le dovute misure precauzionali.

Potenziale effetto sulla milza

In studi preclinici, sono stati osservati aumenti assoluti e relativi del peso della milza associati a ematopoiesi extramidollare, a seguito della somministrazione sottocutanea giornaliera prolungata (da 2 a 4 settimane) di plerixafor nei ratti a dosi 4 volte superiori rispetto alla dose raccomandata negli esseri umani.

L'effetto di plerixafor sulle dimensioni della milza non è stato valutato specificamente in studi clinici. Sono stati segnalati casi di ingrossamento e/o rottura della milza in seguito alla somministrazione di Mozobil in associazione a G-CSF. Nei pazienti trattati con Mozobil e G-CSF che lamentano dolore all'addome superiore sinistro e/o alla spalla sinistra, è necessario esaminare la milza.

Gravidanza

Mozobil ha un potenziale teratogeno e può essere usato in gravidanza solo se i benefici previsti per la madre superano i possibili rischi per il nascituro (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di interazione.

In studi clinici condotti su pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, l'aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione a base di plerixafor e G-CSF non ha influito sulla sicurezza dei pazienti o sulla produzione di cellule CD34+.

Studi in vitro

Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450; gli enzimi del citocromo P450 non vengono né inibiti né indotti. Da uno studio in vitro è emerso che plerixafor non è un substrato né un inibitore della glicoproteina P. Non è stato studiato se plerixafor agisca come substrato o inibitore di altri trasportatori (come OAT1, OAT2, OAT3) che potrebbero influenzarne l'eliminazione renale.

Riproduzione

Le donne in età fertile che non sono incinte devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante il trattamento con Mozobil. Le donne in età fertile e gli uomini trattati con Mozobil devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per una settimana dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti per l'uso di plerixafor nelle donne in gravidanza.

Il meccanismo farmacodinamico di azione di plerixafor suggerisce che l'uso del medicamento in gravidanza può causare malformazioni congenite. La teratogenicità è stata dimostrata in studi su animali (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Mozobil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui il trattamento con Mozobil sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna. Se questo medicamento viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'uso del medicamento, dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se plerixafor venga escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il lattante. L'allattamento al seno deve pertanto essere interrotto durante il trattamento con Mozobil.

Fertilità

Il potenziale effetto di plerixafor sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Mozobil può avere effetti sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchinari. Alcuni pazienti hanno manifestato leggera confusione mentale, affaticamento o reazioni vasovagali; si consiglia quindi cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

I dati di sicurezza di Mozobil in associazione a G-CSF in pazienti affetti da linfoma o mieloma multiplo sono stati ottenuti da 2 studi di fase III controllati con placebo e 10 studi di fase II non controllati su 543 pazienti. I pazienti sono stati trattati principalmente con dosi giornaliere di 0,24 mg/kg di plerixafor sotto forma di iniezioni sottocutanee. L'esposizione a plerixafor in questi studi si è protratta per un periodo compreso tra 1 e 7 giorni consecutivi (mediana = 2 giorni).

Nei due studi di fase III condotti su pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin o mieloma multiplo (AMD3100-3101 o AMD3100-3102), sono stati trattati in totale 301 pazienti nel gruppo Mozobil e G-CSF e 292 pazienti nel gruppo G-CSF e placebo. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 µg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della prima dose di plerixafor o placebo e ogni mattina prima della citoaferesi. Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati verificatisi più frequentemente con Mozobil e G-CSF rispetto a placebo e G-CSF e che sono stati segnalati in >1% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil durante la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche e la citoaferesi e prima del trattamento chemioterapico/ablativo in preparazione al trapianto. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per quanto riguarda il trattamento chemioterapico/mieloablativo in preparazione al trapianto e fino a 12 mesi dopo il trapianto, non sono state osservate differenze significative nella frequenza degli effetti indesiderati tra i gruppi di trattamento.

Tabella 1. Effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con Mozobil rispetto al gruppo placebo durante la mobilizzazione e la citoaferesi negli studi di fase III e sono stati attribuiti a Mozobil

* Gli effetti indesiderati hanno incluso uno o più dei seguenti sintomi: orticaria (n=2), tumefazione periorbitale (n=2), dispnea (n=1) o ipossia (n=1). Questi effetti indesiderati sono stati in genere lievi o moderati e si sono verificati entro circa 30 minuti dalla somministrazione di Mozobil.

** Questi effetti indesiderati sono stati segnalati dopo l'immissione del prodotto sul mercato mondiale. Poiché questi effetti sono stati segnalati da una popolazione di dimensioni indeterminate su base volontaria, non è stato sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione a Mozobil.

Gli stessi effetti indesiderati sono stati segnalati nei pazienti affetti da linfoma o mieloma multiplo che hanno ricevuto Mozobil negli studi controllati di fase III e negli studi non controllati, in particolare in uno studio di fase II su Mozobil in monoterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche. In questi pazienti non sono state osservate differenze significative negli effetti indesiderati.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Infarto miocardico

Negli studi clinici, 7 pazienti su 679 hanno avuto un infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Tutti gli eventi si sono verificati almeno 14 giorni dopo l'ultima somministrazione di Mozobil. Inoltre, due pazienti di sesso femminile nel programma di uso compassionevole sono state colpite da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Uno di questi eventi si è verificato 4 giorni dopo l'ultima somministrazione di Mozobil. La mancanza di un rapporto temporale in 8 dei 9 pazienti colpiti da infarto miocardico, unita ai fattori di rischio cardiovascolare di questi pazienti, non suggerisce che Mozobil comporti un rischio indipendente di infarto miocardico nei pazienti che ricevono anche G-CSF.

Iperleucocitosi

Negli studi di fase III, il giorno precedente o in ciascun giorno di citoaferesi è stata osservata una conta leucocitaria di 100 x 10⁹/l o più nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil e nell'1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Non sono stati osservati sintomi clinici di leucostasi o complicanze.

Reazioni vasovagali

Negli studi clinici su Mozobil in pazienti e volontari sani si sono verificate reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope) in meno dell'1% dei partecipanti a seguito della somministrazione sottocutanea di dosi di plerixafor ≤0,24 mg/kg. Nella maggior parte dei casi, questi eventi si sono verificati entro un'ora dopo la somministrazione di Mozobil.

Patologie gastrointestinali

Negli studi clinici condotti con Mozobil sui pazienti sono stati segnalati rari casi di eventi gastrointestinali gravi, in particolare diarrea, nausea, vomito e dolori addominali.

Parestesie

La parestesia è stata osservata comunemente nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.

Negli studi controllati di fase III, l'incidenza delle parestesie è stata del 20,6% nel gruppo plerixafor e del 21,2% nel gruppo placebo.

Pazienti anziani

In entrambi gli studi clinici controllati con placebo, il 24% dei pazienti aveva un'età ≥65 anni. In questa popolazione non sono state osservate differenze significative nella frequenza degli effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato, multicentrico, in aperto (DFI12860), trenta pazienti sono stati trattati con Mozobil 0,24 mg/kg (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza di questo studio pediatrico è risultato pari a quello degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In base ai dati limitati relativi a dosi superiori a quella raccomandata e fino a 0,48 mg/kg, la frequenza di patologie gastrointestinali, reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope può essere maggiore.

Codice ATC

L03AX16

Categoria farmacoterapeutica: altri immunostimolanti.

Meccanismo d'azione

Plerixafor è un derivato del biciclam, un antagonista reversibile selettivo del recettore di chemochine CXCR4 in grado di bloccare il legame del suo ligando affine, il fattore derivato dalle cellule stromali 1α (SDF-1α), noto anche come CXCL12. Si ritiene che la leucocitosi e gli incrementi di livelli di cellule progenitrici ematopoietiche in circolazione indotti da plerixafor siano dovuti alla rottura del legame del CXCR4 con il suo ligando affine, con la conseguente comparsa di cellule pluripotenti e mature nella circolazione sistemica. Le cellule CD34+ mobilizzate da plerixafor sono funzionali, consentono la ricostituzione ematopoietica e possiedono una capacità di ripopolamento a lungo termine.

Farmacodinamica

In studi farmacodinamici su volontari sani con plerixafor da solo, il picco di mobilizzazione delle cellule CD34+ è stato osservato dalle 6 alle 9 ore dopo la somministrazione. In studi farmacodinamici su volontari sani con plerixafor in associazione a G-CSF, somministrati allo stesso regime posologico di quello degli studi su pazienti, è stato osservato un incremento considerevole delle cellule CD34+ nel sangue periferico dalle 4 alle 18 ore dopo la somministrazione di plerixafor, con un picco nel periodo compreso tra le 10 e le 14 ore.

Efficacia clinica

Nei due studi controllati e randomizzati di fase III, i pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin o mieloma multiplo hanno ricevuto 0,24 mg/kg di Mozobil o placebo ogni sera prima della citoaferesi. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 μg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima della citoaferesi. I numeri ottimali (5 o 6 x 10⁶ cellule/kg) e minimi (2 x 10⁶ cellule/kg) di cellule CD34+/kg entro un determinato numero di giorni, oltre agli endpoint compositi primari che hanno incorporato i trapianti riusciti, vengono presentati nelle Tabelle 2 e 4; la proporzione dei pazienti che hanno ottenuto numeri ottimali di cellule CD34+/kg in base al giorno di aferesi è presentata nelle Tabelle 3 e 5.

Tabella 2. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3101: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con linfoma non-Hodgkin

^a Il valore-p è stato calcolato in base al test chi quadrato-χ² di Pearson

^b Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥5 x 10⁶ cellule/kg in ≤4 giorni di citoaferesi con Mozobil e G-CSF (n=89; 59,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n=29; 19,6%), p <0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥2 x 10⁶ cellule/kg in ≤4 giorni di citoaferesi con Mozobil e G-CSF (n=130; 86,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n=70; 47,3%), p <0,001.

Tabella 3. Studio AMD3100-3101: proporzione di pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno raggiunto ≥5 x 10⁶ cellule CD34+/kg per giorno di citoaferesi

^a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier

^b n include tutti i pazienti sottoposti ad almeno una citoaferesi

Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3102: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con mieloma multiplo

^a Valore p calcolato in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per la conta piastrinica al basale

^b Un maggior numero, statisticamente significativo, di pazienti ha raggiunto ≥6 x 10⁶ cellule/kg in ≤2 giorni di citoaferesi con Mozobil e G-CSF (n=106; 71,6%) rispetto a placebo e G-CSF (n=53; 34,4%), p <0,001; un maggior numero, statisticamente significativo, di pazienti ha raggiunto ≥6 x 10⁶ cellule/kg in ≤4 giorni con Mozobil e G-CSF (n=112; 75,7%) rispetto a placebo e G-CSF (n=79; 51,3%), p <0,001; un maggior numero, statisticamente significativo, di pazienti ha raggiunto ≥2 x 10⁶ cellule/kg in ≤4 giorni di citoaferesi con Mozobil e G-CSF (n=141; 95,3%) rispetto a placebo e G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.

Tabella 5. Studio AMD3100-3102: proporzione di pazienti con mieloma multiplo che hanno raggiunto ≥6 x 10⁶ cellule CD34+/kg per giorno di citoaferesi

^a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier

^b n include tutti i pazienti sottoposti ad almeno una citoaferesi

In uno studio a lungo termine sul 55% dei pazienti con mieloma multiplo che avevano partecipato allo studio randomizzato 3102, i pazienti che avevano ricevuto plerixafor nell'ambito del trapianto autologo hanno avuto un tempo di remissione più breve rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, il tempo di sopravvivenza è stato paragonabile nei due gruppi.

Pazienti sottoposti a procedura di salvataggio

Nello studio AMD3100-3101, 62 pazienti (10 nel gruppo Mozobil + G-CSF e 52 nel gruppo placebo + G-CSF) non in grado di mobilizzare un numero sufficiente di cellule CD34+ e pertanto impossibilitati a procedere al trapianto hanno avuto accesso a una procedura di salvataggio in aperto con Mozobil e G-CSF. Di questi, il 55% (34 su 62) ha mobilizzato ≥2 x 10⁶ cellule CD34+/kg con conseguente riuscita del trapianto. Nello studio AMD3100-3102, 7 pazienti (tutti del gruppo placebo + G-CSF) sono stati sottoposti a procedura di salvataggio. Di questi, il 100% (7 su 7) ha mobilizzato ≥2 x 10⁶ cellule CD34+/kg con conseguente riuscita del trapianto.

La dose di cellule staminali ematopoietiche utilizzate per ciascun trapianto è stata determinata dallo sperimentatore. Non tutte le cellule staminali ematopoietiche raccolte non sono state necessariamente trapiantate. Negli studi di fase III, il tempo mediano all'attecchimento (engraftment) dei neutrofili (10-11 giorni), il tempo mediano all'attecchimento (engraftment) delle piastrine (18-20 giorni) e la stabilità del trapianto fino a 12 mesi post-trapianto sono stati simili nel gruppo Mozobil e nel gruppo placebo.

I dati su mobilizzazione e trapianto ricavati dagli studi di Fase II (plerixafor 0,24 mg/kg somministrato la sera o il mattino precedente la citoaferesi) in pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin o mieloma multiplo erano analoghi a quelli relativi agli studi di fase III.

Negli studi controllati con placebo, è stato esaminato l'incremento delle cellule CD34+ nel sangue periferico (cellule/µl) in un periodo di 24 ore dal giorno precedente la prima citoaferesi fino alla stessa (Tabella 6). Durante tale periodo di 24 ore, la prima dose da 0,24 mg/kg di plerixafor o placebo è stata somministrata 10-11 ore prima dell'aferesi.

Tabella 6. Incremento della conta di cellule CD34+ nel sangue periferico a seguito della somministrazione di Mozobil

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Mozobil sono state studiate in uno studio controllato, multicentrico, in aperto, in pazienti con tumori solidi (inclusi neuroblastoma, sarcoma, sarcoma di Ewing) o linfomi, idonei al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (DFI12860).

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti affetti da leucemia, con un esteso coinvolgimento del midollo osseo o un pregresso trapianto di cellule staminali.

Quarantacinque pazienti in età pediatrica (di età compresa tra 1 e meno di 18 anni) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 0,24 mg/kg di Mozobil più mobilizzazione standard (G-CSF con o senza chemioterapia) o solo mobilizzazione standard (braccio di controllo). L'età mediana nel braccio Mozobil era di 5,3 anni (minimo: 1, massimo: 18) e nel braccio di controllo era di 4,7 anni (minimo: 1, massimo: 17). Solo un paziente di età inferiore ai 2 anni è stato randomizzato al braccio di trattamento con plerixafor. Il giorno precedente la prima citoaferesi (vale a dire precedente la prima somministrazione di plerixafor nel braccio di trattamento), si è verificato uno squilibrio nel numero di cellule CD34+ nel sangue periferico tra i due bracci di trattamento, con una mediana di 15 cellule/μl nel braccio Mozobil rispetto a 35 cellule/μl nel braccio di controllo. Dall'analisi primaria è emerso che nell'80% dei pazienti nel braccio Mozobil, il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è almeno raddoppiato tra la mattina del giorno precedente la prima citoaferesi e la mattina della prima citoaferesi, mentre questo è stato osservato solo nel 28,6% dei pazienti nel braccio di controllo (p = 0,0019). Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato di una mediana di 3,2 volte dalla mattina del giorno precedente la prima citoaferesi alla mattina della prima citoaferesi nel braccio Mozobil, mentre è aumentato di una mediana di 1,4 volte nel braccio di controllo.

Per contro, non ci sono state differenze clinicamente rilevanti tra i due gruppi in termini di numero totale di cellule staminali CD34+ raccolte nel corso dello studio o di percentuale di pazienti successivamente trapiantati.

Le proprietà farmacocinetiche di plerixafor sono state valutate in pazienti affetti da linfoma e mieloma multiplo al dosaggio di 0,24 mg/kg dopo un pretrattamento con G-CSF (10 µg/kg/die per 4 giorni consecutivi).

Per confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica di plerixafor dopo la somministrazione della dose di 0,24 mg/kg e della dose fissa (20 mg), è stato condotto uno studio su pazienti con linfoma non-Hodgkin (N=61) di peso pari o inferiore a 70 kg, in cui i pazienti sono stati trattati con 0,24 mg/kg o 20 mg di plerixafor. Con il trattamento con la dose fissa di 20 mg, l'esposizione è stata di 1,43 volte (AUC_0-10h) più elevata rispetto all'esposizione alla dose di 0,24 mg/kg (vedere la tabella sottostante). Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di risposta alla dose fissa di 20 mg, tuttavia lo stesso è stato numericamente più elevato rispetto al valore target di ≥5 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg rispetto alla dose basata sul peso in mg/kg (differenza tra i tassi del 5,2% [60,0% vs. 54,8%] secondo i dati del laboratorio locale e dell'11,7% [63,3% vs. 51,6%] secondo i dati del laboratorio centrale). Il periodo mediano per raggiungere ≥5 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg è stato di 3 giorni per entrambi i gruppi di trattamento, con un profilo di sicurezza simile. È stato scelto un peso corporeo di 83 kg come valore soglia al di sopra del quale i pazienti sono passati da una dose fissa a una dose dipendente dal peso (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Confronto dell'esposizione sistemica (AUC_0-10h) con dose fissa e dose dipendente dal peso corporeo

Assorbimento

Plerixafor viene assorbito rapidamente a seguito dell'iniezione sottocutanea, raggiungendo il picco di concentrazione dopo circa 30-60 minuti (t_max). A seguito della somministrazione sottocutanea di una dose da 0,24 g/kg nei pazienti dopo il ricevimento di un pretrattamento di 4 giorni con G-CSF, la concentrazione massima nel plasma (C_max) e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) di plerixafor sono state, rispettivamente, di 887 ± 217 ng/ml e 4337 ± 922 ng h/ml.

Distribuzione

Plerixafor si lega moderatamente alle proteine del plasma umano, con una percentuale di fino al 58%. Il volume apparente di distribuzione di plerixafor negli esseri umani è di 0,3 l/kg, a dimostrazione del fatto che plerixafor è ampiamente, anche se non esclusivamente, confinato nello spazio dei fluidi extravascolari.

Metabolismo

In vitro, plerixafor non viene metabolizzato né dai microsomi epatici umani né dagli epatociti umani. Inoltre, in vitro non manifesta attività inibitorie nei confronti dei principali enzimi CYP450 metabolizzanti i farmaci (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Negli studi in vitro con epatociti umani, plerixafor non ha indotto la produzione di enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Tali risultati mostrano che plerixafor presenta un potenziale ridotto di coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche dipendenti da P450.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di plerixafor è quella urinaria. Dopo la somministrazione di una dose da 0,24 mg/kg in volontari sani con una funzionalità renale normale, circa il 70% della dose è stata escreta immodificata nell'urina nelle prime 24 ore successive. L'emivita di eliminazione (t_1/2) nel plasma è di 3-5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto del sesso sulle caratteristiche farmacocinetiche di plerixafor.

Disturbi della funzionalità renale

Insufficienza renale

Dopo una dose singola da 0,24 mg/kg di plerixafor, la clearance nei partecipanti con vari gradi di insufficienza renale è diminuita e ha evidenziato una correlazione positiva con la clearance della creatinina (CrCl). I valori medi di AUC_0-24 di plerixafor in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl 51-80 ml/min), moderata (CrCl 31-50 ml/min) e grave (CrCl ≤30 ml/min) sono stati, rispettivamente, pari a 5410, 6780 e 6990 ng x h/ml, vale a dire superiori rispetto all'esposizione sistemica osservata in soggetti sani con una normale funzionalità renale (5070 ng x h/ml). L'insufficienza renale non ha influito sulla C_max.

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto dell'età sulle caratteristiche farmacocinetiche di plerixafor.

Bambini e adolescenti

Le caratteristiche farmacocinetiche di plerixafor sono state studiate in 48 pazienti (di età compresa tra 1 e meno di 18 anni) con tumori solidi successivamente alla somministrazione di dosi sottocutanee di 0,16, 0,24 e 0,32 mg/kg con mobilizzazione standard (G-CSF con o senza chemioterapia). Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, analogamente agli adulti, la posologia basata su μg/kg ha portato a un aumento dell'esposizione a plerixafor con l'aumentare del peso corporeo nei pazienti pediatrici. Allo stesso regime posologico basato sul peso di 240 μg/kg, l'esposizione media a plerixafor (AUC_0-24h) nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni (1410 ng∙h/ml), da 6 a <12 anni (2318 ng∙h/ml) e da 12 a <18 anni (2981 ng∙h/ml) è inferiore rispetto agli adulti (4337 ng∙h/ml). Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, le esposizioni medie a plerixafor (AUC_0-24h) alla dose di 320 μg/kg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni (1905 ng∙h/ml), da 6 a <12 anni (3063 ng∙h/ml) e da 12 a <18 anni (4015 ng∙h/ml) sono più vicine all'esposizione negli adulti che ricevono 240 μg/kg.

Tuttavia, nella parte 2 dello studio è stata osservata la mobilizzazione di cellule CD34+ nel sangue periferico.

I risultati ottenuti da vari studi con la somministrazione di dosi singole sottocutanee a topi e ratti hanno mostrato che plerixafor può indurre effetti neuromuscolari gravi ma transitori (movimento scoordinato), effetti simil-sedativi (ipoattività), dispnea, decubiti ventrali o laterali e/o spasmi muscolari. Gli ulteriori effetti di plerixafor notati comunemente in studi su animali con somministrazioni ripetute hanno incluso in particolare iperleucocitosi e un aumento dell'escrezione urinaria di calcio e magnesio in ratti e cani, lieve splenomegalia nei ratti e diarrea e tachicardia nei cani. Nel fegato e nella milza di ratti e/o cani sono stati osservati reperti istopatologici dell'ematopoiesi extramidollare. Uno o più di questi reperti sono stati in genere osservati a esposizioni sistemiche nello stesso ordine di grandezza o in un ordine leggermente superiore rispetto all'esposizione clinica negli esseri umani.

Nei ratti giovani che hanno ricevuto plerixafor fino al 50° giorno di vita (da 1,5 mg/kg a 15 mg/kg), sono stati osservati effetti simili a quelli osservati nei ratti adulti.

Il margine di sicurezza nello studio su ratti giovani alla dose massima tollerata (MTD) di 90 mg/m² (equivalente a 15 mg/kg/die) è >24 sulla base dell'AUC rispetto all'esposizione alla massima dose clinica pediatrica di 11,8 mg/m² (equivalente a 0,32 mg/kg) in bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.

Un'analisi in vitro dell'attività dei recettori ha dimostrato che plerixafor, a una concentrazione (5 µg/ml) diverse volte superiore al livello massimo sistemico nell'uomo, possiede un'affinità di legame moderata o forte per numerosi recettori diversi, principalmente ubicati sulle terminazioni nervose presinaptiche dell'SNC e/o dell'SNP (canale del calcio di tipo N, canale del potassio SK_CA, recettore H₃ dell'istamina, recettori muscarinici M₁ e M₂ per l'acetilcolina, recettori adrenergici α_1B e α_2C, recettori del neuropeptide Y/Y₁ e recettori del glutammato NMDA leganti le poliammine). La rilevanza clinica di queste conoscenze non è ancora nota.

Gli studi sulla sicurezza farmacologica di plerixafor e.v. nei ratti hanno evidenziato effetti sedativi respiratori e cardiaci a esposizioni sistemiche leggermente superiori all'esposizione clinica nell'uomo, mentre la somministrazione s.c. ha suscitato effetti respiratori e cardiovascolari solo a concentrazioni sistemiche più elevate.

Il ruolo svolto da SDF-1α e CXCR4 nello sviluppo embrio-fetale è considerevole. È stato dimostrato che plerixafor causa maggiori riassorbimenti, un minor peso fetale, un ritardo nello sviluppo scheletrico e un aumento delle anomalie fetali in ratti e conigli. I dati ricavati dai modelli animali suggeriscono anche la modulazione dell'ematopoiesi fetale, della vascolarizzazione e dello sviluppo cerebellare da parte di SDF-1α e CXCR4. L'esposizione sistemica al livello di nessuna osservazione di effetti avversi (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per gli effetti teratogenici in ratti e conigli è stata della stessa ampiezza o di ampiezza inferiore rispetto alle dosi terapeutiche nei pazienti. Tale potenziale teratogenico è probabilmente dovuto al relativo meccanismo d'azione farmacodinamico.

In studi di distribuzione nei ratti, due settimane dopo dosi singole o dopo 7 dosi ripetute giornalmente nei soggetti di sesso maschile e dopo 7 dosi ripetute giornalmente nei soggetti di sesso femminile sono state rilevate concentrazioni di plerixafor radiomarcato negli organi riproduttivi (testicoli, ovaie, utero). La velocità di eliminazione dai tessuti era lenta.

Gli effetti potenziali di plerixafor sulla fertilità maschile e sullo sviluppo postnatale non sono stati valutati in studi preclinici.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con plerixafor. Plerixafor non è risultato genotossico in un gruppo adeguato di test di genotossicità.

Plerixafor ha inibito la crescita tumorale nei modelli in vivo di linfoma non-Hodgkin, glioblastoma, medulloblastoma e leucemia linfoblastica acuta, se somministrato in modo intermittente. Un incremento della crescita del linfoma non-Hodgkin è stato notato dopo una somministrazione continuativa di plerixafor per 28 giorni. Data la breve durata del trattamento con plerixafor negli esseri umani, si prevede che il rischio potenziale associato a questo effetto sia inferiore.

Incompatibilità

Poiché non sono sati eseguiti studi di compatibilità, Mozobil non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Nel caso in cui ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Iniezione sottocutanea. Ogni flaconcino di Mozobil è esclusivamente monouso.

I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione e non devono essere utilizzati in presenza di particolati o alterazioni cromatiche. Dato che Mozobil si presenta come una formulazione sterile e priva di conservanti, è necessario utilizzare una tecnica asettica durante il prelievo della dose con una siringa adatta all'uso sottocutaneo.

63139 (Swissmedic)

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Aprile 2026