AZAFALK cpr pell 75 mg (hc 06/26)

Principi attivi

Azatioprina.

Sostanze ausiliarie

Croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, lattosio monoidrato 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato, povidone K25, amido pregelatinizzato.

Involucro della compressa: macrogol, polisorbato 80, alcool polivinilico, talco.

Contenuto di sodio: Azafalk 50 mg contiene 1,03 mg, Azafalk 75 mg contiene 1,54 mg e Azafalk 100 mg contiene 2,06 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 50 mg, 75 mg o 100 mg di azatioprina.

Azafalk viene utilizzato come antimetabolita immunosoppressore come monoterapia o, più comunemente, in combinazione con corticosteroidi e/o altri agenti e trattamenti immunomodulatori. Possono essere necessarie settimane o mesi perché l'azatioprina mostri effetti terapeutici.

Azafalk è indicato in combinazione con altri agenti immunosoppressori per prevenire il rigetto del trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.

Azafalk viene utilizzato come monoterapia o, più spesso, in combinazione con corticosteroidi e/o altri medicamenti e metodi di trattamento nei pazienti affetti dalle seguenti malattie:

• grave artrite reumatoide attiva che non risponde adeguatamente ad altri DMARD (disease modifying antirheumatic drugs, medicamenti antireumatici modificanti la malattia);
• malattia infiammatoria intestinale grave o moderata (morbo di Crohn o colite ulcerosa);
• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite e polimiosite;
• epatite cronica autoimmune attiva;
• poliarterite nodosa;
• anemia emolitica autoimmune;
• porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

Azafalk è destinato all'utilizzo negli adulti. Le compresse devono essere assunte con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse devono essere assunte durante i pasti per ridurre il rischio di nausea.

Le compresse non devono essere divise. Azafalk non è adatto per un dosaggio inferiore a 50 mg al giorno. Per il trattamento con dosi di azatioprina inferiori a 50 mg al giorno è necessario somministrare altri medicamenti con una dose di 25 mg. Azafalk non deve essere combinato con altri medicamenti contenenti azatioprina.

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera. L'azatioprina non deve entrare in contatto diretto con la mucosa orale.

In caso di contatto con la pelle, lavare con acqua e sapone le mani o le aree interessate. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua.

Posologia abituale

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo scelto, il primo giorno di terapia è possibile somministrare una dose fino a 5 mg per kg di peso corporeo al giorno. La dose di mantenimento può essere di 1 – 3 mg per kg di peso corporeo al giorno e deve essere adattata alle esigenze cliniche e alla tolleranza ematologica.

È stato dimostrato che la terapia con Azafalk deve continuare per un periodo illimitato a causa del rischio di rigetto del trapianto, anche se sono necessarie solo piccole dosi.

Altre patologie

In generale, la dose iniziale è di 1 – 3 mg per kg di peso corporeo al giorno e deve essere adattata alla risposta clinica, che si può osservare solo dopo diverse settimane, e alla tolleranza ematologica.

Dopo la risposta clinica, la dose di mantenimento deve essere ridotta con intervalli di 0,5 mg per kg alla quantità minima efficace. Se entro tre mesi non si verifica alcun miglioramento clinico, considerare di sospendere l'assunzione del medicamento.

La dose di mantenimento richiesta può essere compresa tra meno di 1 mg per kg di peso corporeo al giorno e 3 mg per kg di peso corporeo al giorno. Dipende dalla patologia da trattare e dalla reazione individuale del paziente, compresa la tolleranza ematologica.

Per il trattamento dell'epatite cronica attiva autoimmune, generalmente la dose è compresa tra 1,0 e 1,5 mg per kg di peso corporeo al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Utilizzo in pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica, le dosi devono essere quelle minime dell'intervallo di dosaggio normale. Azafalk è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.

Uso in bambini e adolescenti

Azafalk non è adatto per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Uso nei pazienti anziani

Non esistono informazioni sulla tollerabilità di Azafalk nei pazienti anziani. Si raccomanda che le dosi utilizzate siano quelle minime dell'intervallo di dosaggio normale.

Pazienti con la variante NUDT15

I pazienti con un gene NUDT15 mutato congenito sono a maggior rischio di grave tossicità dell'azatioprina. In questi pazienti, la riduzione della dose è generalmente necessaria, soprattutto nei pazienti portatori di una variante omozigote del NUDT15. Pertanto, la genotipizzazione per identificare le varianti di NUDT15 può essere considerata prima di iniziare il trattamento con azatioprina. È sempre necessario un attento monitoraggio dei livelli ematici (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione concomitante con medicamenti che inibiscono la xantina ossidasi

Inibitori della xantina ossidasi come allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo inibiscono la degradazione dell'azatioprina. Se questi medicamenti vengono somministrati con un medicamento a base di azatioprina, la dose deve essere ridotta a un quarto della dose originale e la conta ematica deve essere controllata più attentamente (cfr. i capitoli «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

• Ipersensibilità al principio attivo azatioprina, 6‑mercaptopurina (metabolita dell'azatioprina) o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie
• Infezioni gravi
• Funzionalità epatica o del midollo osseo gravemente compromessa
• Pancreatite
• Qualsiasi tipo di vaccino vivo, in particolare BCG, vaiolo, febbre gialla

Monitoraggio

L'uso di Azafalk compresse rivestite con film è potenzialmente associato a rischi. Pertanto, possono essere prescritte solo se il paziente può essere adeguatamente monitorato per gli effetti tossici durante la terapia, compreso il controllo dell'emocromo.

• Durante le prime otto settimane di terapia, è necessario eseguire un emocromo completo inclusa la conta piastrinica almeno una volta alla settimana. Deve essere controllato più frequentemente in caso di:
  • dosi elevate;
  • pazienti anziani;
  • funzionalità renale compromessa;
  • disfunzione epatica da lieve a moderata (cfr. anche il capitolo «Posologia / impiego»);
  • compromissione da lieve a moderata della funzionalità del midollo osseo (cfr. il capitolo «Posologia / impiego»);
  • pazienti con ipersplenismo.

Dopo 8 settimane, è necessario effettuare un controllo completo dell'emocromo generalmente mensilmente, o almeno ogni 3 mesi. I controlli devono essere più rigidi per i medicamenti con potenziale di interazione (cfr. i capitoli «Interazioni»» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezione, lividi, sanguinamento o altri segni di depressione del midollo osseo.

L'azatioprina è epatotossica, per cui è necessario ripetere periodicamente i test di funzionalità epatica durante l'intero trattamento. Nei pazienti con malattia epatica e nei pazienti che potrebbero essere sottoposti a una terapia con potenziali effetti indesiderati epatotossici si raccomandano test più frequenti. Sono stati riportati casi di ipertensione portale non cirrotica/malattia vascolare porto-sinusoidale. Dei segni clinici precoci fanno parte alterazioni degli enzimi epatici, ittero lieve, trombocitopenia e splenomegalia (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati dei sintomi di un danno epatico e invitati a rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi.

In associazione alla terapia con azatioprina è stata riportata, con frequenza non comune, colestasi gravidica (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Durante tutta la gravidanza va effettuato il monitoraggio della 6-metil-mercaptopurina (6-MMP), perché potrebbe essere necessario aggiustare la posologia.

Se compare una colestasi durante la gravidanza, ogni caso deve essere valutato individualmente, tenendo conto del profilo beneficio/rischio del preparato (è possibile interrompere la terapia/ridurre la dose). Nei pazienti in trattamento con azatioprina è stata riportata morte fetale associata a colestasi gravidica.

Ipersensibilità

Dopo la somministrazione di azatioprina occasionalmente sono state descritte diverse sindromi cliniche, che possono essere considerate manifestazioni idiosincratiche di una reazione di ipersensibilità. In molti casi è stata confermata una relazione con azatioprina dopo la riesposizione. Nella maggior parte dei casi la sospensione immediata dell'azatioprina e, se necessario, le misure a supporto del sistema circolatorio hanno determinato un miglioramento. Altre comorbilità forti hanno contribuito ai casi molto rari riportati di esito fatale.

Se si verifica una reazione di ipersensibilità all'azatioprina, valutare attentamente la necessità di un'ulteriore terapia con azatioprina in ogni singolo caso.

• La funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente, in particolare nei pazienti con disfunzione epatica.
• Le persone con una carenza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) possono essere estremamente sensibili agli effetti mielosoppressivi dell'azatioprina. Queste persone tendono a sviluppare una rapida depressione del midollo osseo dopo l'inizio del trattamento con azatioprina. Questo problema può essere aggravato dalla somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della TPMT come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. È stato anche riportato che una riduzione dell'attività della TPMT aumenta il rischio di leucemia secondaria e mielodisplasia nelle persone in trattamento con 6‑mercaptopurina (metabolita attivo dell'azatioprina) in combinazione con altre sostanze citotossiche (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).
• Dati limitati suggeriscono che Azafalk non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Pertanto, Azafalk non deve essere usato in questi pazienti.
• La coagulazione del sangue deve essere monitorata attentamente quando vengono somministrati anticoagulanti di tipo cumarinico insieme ad Azafalk (cfr. il capitolo «Interazioni»).
• La sospensione di Azafalk può causare una recidiva dell'infiammazione.
• Azafalk può influenzare la risposta alla vaccinazione. I vaccini vivi sono controindicati. Quando si utilizzano vaccini inattivati o vaccini tossoidi con Azafalk, è necessario controllare sempre la risposta immunitaria mediante determinazione del titolo.

Infezioni

I pazienti trattati con azatioprina da sola o con azatioprina in combinazione con farmaci immunosoppressori, compresi i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore suscettibilità alle infezioni virali, fungine e batteriche, comprese le infezioni gravi o atipiche e le riattivazioni del virus. Infezioni e complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto ai pazienti non trattati. La precedente esposizione o infezione da virus varicella zoster deve essere considerata prima di iniziare il trattamento. Dovrebbero essere prese in considerazione le linee guida per il trattamento locale e le linee guida per la terapia profilattica. I test sierologici per l'epatite B devono essere considerati prima di iniziare il trattamento. In caso di un test sierologico positivo, devono essere prese in considerazione le linee guida locali, comprese le linee guida per la terapia profilattica. Sono stati riportati casi di sepsi neutropenica in pazienti che hanno ricevuto 6-mercaptopurina (metabolita attivo dell'azatioprina) nell'indicazione LLA. La rilevanza di questa osservazione nelle applicazioni approvate per il trattamento con azatioprina non è nota.

Infezione da virus della varicella zoster (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»)

Quando vengono somministrati medicamenti immunosoppressori le infezioni con un virus della varicella zoster (VZV, varicella e herpes zoster) possono essere gravi. Prima di iniziare il trattamento con medicamenti immunosoppressori, il medico deve verificare se nell'anamnesi del paziente è presente un'infezione da VZV. Ciò si può verificare con test sierologici. I pazienti senza precedente esposizione a questo virus devono evitare il contatto con persone che soffrono di varicella o infezione da herpes zoster. Se il paziente è stato precedentemente esposto a VZV è necessario prestare particolare attenzione. Affinché non contragga la varicella o un'infezione da herpes zoster, si può considerare l'immunizzazione passiva con l'immunoglobulina varicella zoster (VZIG). Se il paziente presenta un'infezione da VZV, è necessario adottare le misure appropriate, inclusa una terapia antivirale con trattamento di supporto.

Epatite B

Nei portatori del virus dell'epatite B (pazienti in cui è stato rilevato l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] per più di sei mesi) o in pazienti con precedente infezione da HBV documentata, che hanno ricevuto gli agenti immunosoppressori, esiste il rischio di riattivazione della replicazione di HBV con aumento asintomatico del DNA dell'HBV nel siero e nel contenuto di ALT. È possibile includere linee guida nazionali, inclusa la terapia profilattica con medicamenti anti HBV per via orale (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

In pazienti che hanno ricevuto azatioprina in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una malattia infettiva opportunistica causata dal virus JC (virus John Cunningham). È necessario interrompere la terapia immunosoppressiva ai primi segni o sintomi della PML ed effettuare una valutazione appropriata per fare una diagnosi (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Durante il trattamento con azatioprina sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Nei pazienti trattati con azatioprina, la comparsa di sintomi indicativi di PRES (come cefalea, alterazioni dello stato di coscienza o del comportamento, convulsioni, ipertensione arteriosa e disturbi visivi) richiede un esame di diagnostica per immagini immediate. In caso di diagnosi di PRES, è indicato un controllo adeguato della pressione arteriosa e delle crisi convulsive, nonché l'interruzione immediata del trattamento con azatioprina. La maggior parte dei casi segnalati si sono risolti in seguito all'interruzione dell'azatioprina e a un trattamento adeguato.

Pancreatite e malattie infiammatorie intestinali

In pazienti in terapia con azatioprina è stata segnalata la pancreatite (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»). In caso di pancreatite durante il trattamento con Azafalk, è necessario interrompere il trattamento (cfr. il capitolo «Controindicazioni»).

Nei pazienti con patologia infiammatoria intestinale, è stata osservata una grave diarrea con terapia con azatioprina che si è ripresentata dopo la riesposizione.

La comparsa di pancreatite con terapia con azatioprina è stata segnalata in particolare nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e in quelli affetti da patologie infiammatorie intestinali.

Colestasi e peggioramento della funzionalità epatica

Occasionalmente sono stati segnalati colestasi e peggioramento della funzionalità epatica con la terapia con azatioprina e generalmente sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento con azatioprina. Questi possono essere correlati ai sintomi di una reazione di ipersensibilità (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati», in Disturbi del sistema immunitario). È stato descritto un danno epatico raro ma rischioso per la vita associato all'uso cronico di azatioprina. I risultati istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, occlusione venosa epatica e iperplasia rigenerativa nodulare. In caso di sospetto clinico di un'occlusione venosa epatica, è necessario interrompere definitivamente l'assunzione di azatioprina. In alcuni casi, l'interruzione del trattamento con azatioprina ha determinato un recupero temporaneo o permanente delle alterazioni istologiche del fegato e dei relativi sintomi.

Pellagra

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

La somministrazione di analoghi purinici (azatioprina e mercaptopurina) può interferire con la via metabolica della niacina, potendo causare una carenza di acido nicotinico/pellagra. Con l'uso di azatioprina, sono stati segnalati dei casi isolati, in particolare nei pazienti con MICI (morbo di Crohn, colite ulcerosa). La diagnosi di pellagra deve essere presa in considerazione in pazienti con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite (diarrea) e deficit neurologici estesi, tra cui il deterioramento cognitivo (demenza). La riduzione della posologia o l'interruzione della terapia con azatioprina può non essere necessaria, se viene avviato un trattamento adeguato con un'integrazione di niacina/nicotinamide. Tuttavia, è necessario effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso.

Mutagenicità

Nei pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina sono state riscontrate anomalie cromosomiche. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Cancerogenicità (cfr. anche il capitolo «Effetti indesiderati»)

I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa l'azatioprina, presentano un rischio maggiore di sviluppare disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie, in particolare tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinoma della cervice uterina in situ. I pazienti devono essere avvisati del rischio dell'eccessiva esposizione al sole o delle radiazioni UV e la pelle deve essere esaminata a intervalli regolari. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione ed è particolarmente aumentato nei pazienti sottoposti a trapianto con un trattamento aggressivo. Pertanto, tale terapia va continuata con la dose efficace più bassa. È stato segnalato che l'interruzione dell'immunosoppressione provoca una regressione parziale del disturbo linfoproliferativo.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disturbi linfoproliferativi, alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi correlati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sindrome da attivazione macrofagica

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare in quelli con malattia infiammatoria intestinale. L'azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità all'insorgere di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta, la valutazione e il trattamento devono essere eseguiti il prima possibile e il trattamento con azatioprina deve essere interrotto. I medici devono prestare attenzione ai sintomi di infezioni con agenti patogeni quali EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Pazienti con la variante NUDT15

Nei pazienti con un gene congenito mutato NUDT15, le dosi convenzionali di terapia con tiopurina sono associate ad un aumento del rischio di grave tossicità dell'azatioprina, come leucopenia precoce e alopecia. In questi pazienti, la riduzione della dose è generalmente richiesta, soprattutto nei pazienti che sono portatori omozigoti della variante NUDT15 (vedere la sezione «Posologia/impiego»). L'incidenza del NUDT15 c.415C>T è soggetta ad una variabilità etnica di circa il 10% negli asiatici orientali, il 4% nella popolazione ispanica, lo 0,2% negli europei e lo 0% negli africani. Un attento monitoraggio dei valori ematici è necessario in tutti i casi.

In pazienti affetti da patologia infiammatoria intestinale (IBD) sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando l'azatioprina è usata in associazione con medicinali anti-TNF (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Bloccante neuromuscolare

Una cura speciale è necessaria quando l'azatioprina viene somministrata insieme a bloccanti neuromuscolari come atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere la sezione «Interazioni»). Gli anestesisti dovrebbero chiedere se i loro pazienti ricevono azatioprina prima dell'intervento.

Istruzioni per la manipolazione del medicamento

L'azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. È necessario adottare precauzioni appropriate quando si maneggia questa sostanza. Ciò vale in particolare per il personale infermieristico in stato di gravidanza (cfr. il capitolo «Altre indicazioni»).

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film Azafalk contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Allopurinolo, ossipurinolo, tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi

Allopurinolo, ossipurinolo, tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi inibiscono la degradazione dell'azatioprina bloccando l'enzima xantina ossigenasi. Se l'allopurinolo, l'ossipurinolo e/o il tiopurinolo vengono utilizzati in concomitanza con azatioprina, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale (cfr. il capitolo «Posologia/impiego») e gli emocromi devono essere controllati più attentamente. Sono stati segnalati casi fatali in pazienti trattati con azatioprina insieme ad allopurinolo.

Sulla base di dati non clinici, altri inibitori della xantina ossidasi, come il febuxostat, possono prolungare l'effetto dell'azatioprina, che può portare ad un aumento della soppressione del midollo osseo. La somministrazione simultanea non è raccomandata perché i dati non sono sufficienti a determinare una riduzione della dose appropriata di azatioprina.

Bloccanti neuromuscolari

Ci sono prove cliniche che l'azatioprina si oppone all'azione dei miorilassanti non depolarizzanti. I dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare con i miorilassanti non depolarizzanti e mostrano che l'azatioprina aumenta il blocco neuromuscolare con i miorilassanti depolarizzanti (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunosoppressori

Quando si combina l'azatioprina con altri immunosoppressori, ad esempio la ciclosporina o il tacrolimus, è necessario considerare il rischio di eccessiva immunosoppressione.

Infliximab

Sono state osservate interazioni tra l'azatioprina e l'infliximab per il trattamento del morbo di Crohn. Nei pazienti in trattamento continuo con azatioprina, nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di 6‑TGN (nucleotide della 6‑tioguanina, un metabolita attivo di azatioprina) e una diminuzione del numero medio di leucociti. I valori sono tornati ai parametri originali dopo 3 mesi.

Derivati dell'acido aminosalicilico

Quando si utilizzano contemporaneamente azatioprina e derivati dell'acido aminosalicilico quali olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, esiste il rischio di un aumento degli effetti mielosoppressivi poiché il metabolismo dell'azatioprina nel fegato è inibito.

Anticoagulanti

Con l'uso concomitante di azatioprina è stata riportata una riduzione degli effetti anticoagulanti di warfarin e fenprocumone.

Citostatici/mielosoppressori

Con la terapia concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, esiste un maggior rischio di mielosoppressione.

L'utilizzo concomitante di azatioprina e medicamenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò vale anche se le terapie mielosoppressive sono state interrotte poco prima dell'inizio del trattamento con azatioprina.

Furosemide

In vitro è stato dimostrato nel tessuto epatico umano che la furosemide riduce la degradazione dell'azatioprina. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

Metotrexato

Il metotrexato (20 mg/m² per via orale) ha aumentato l'AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31%, mentre il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) ha aumentato l'AUC della 6-mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Pertanto, in caso di co-somministrazione di 6-mercaptopurina e di una dose elevata di metotrexato, la dose deve essere regolata per mantenere un'adeguata conta dei globuli bianchi.

Gravidanza

Azafalk deve essere usato durante la gravidanza solo dopo una rigorosa valutazione del rapporto rischio/beneficio. Negli esperimenti sugli animali, è stato riscontrato che l'azatioprina è teratogena ed embriotossica (cfr. il capitolo «Dati preclinici»). Negli esseri umani sono stati osservati pochissimi casi di malformazione nei bambini. Sono stati segnalati casi di parto prematuro e peso corporeo basso alla nascita in bambini le cui madri hanno ricevuto azatioprina, in particolare se utilizzata in associazione con corticosteroidi. Inoltre, sono stati segnalati aborti spontanei durante l'esposizione materna o paterna.

In associazione alla terapia con azatioprina, è stata riportata occasionalmente colestasi gravidica. La diagnosi precoce e la sospensione dell'azatioprina possono ridurre al minimo gli effetti sul feto. Tuttavia, in caso di conferma della colestasi gravidica, è necessario effettuare un'attenta valutazione dei benefici per la madre e degli effetti sul feto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati rilevati l'azatioprina e i suoi metaboliti a basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In alcuni dei neonati esposti in utero sono state riportate leucopenia e/o trombocitopenia e compromissione della risposta immunitaria. Durante la gravidanza si consiglia un attento monitoraggio ematologico e una riduzione della dose in caso di leucopenia.

Non vi sono indicazioni di conseguenze negative a lungo termine in bambini esposti in utero.

Sia le donne sia gli uomini in età riproduttiva devono adottare misure contraccettive durante l'assunzione di azatioprina e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia. Ciò vale anche per i pazienti con fertilità ridotta a causa dell'uremia cronica, poiché questa generalmente si ripresenta normale dopo un trapianto. È stata segnalata una compromissione dell'efficacia dei dispositivi intrauterini. Pertanto, sono consigliate altre o ulteriori misure contraccettive.

Allattamento

Nel colostro e nel latte materno nelle donne trattate con azatioprina è stata rilevata la 6‑mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina. Durante la terapia con azatioprina evitare l'allattamento al seno.

Fertilità

Il trattamento dell'insufficienza renale cronica in caso di trapianto di rene che include Azafalk è associato a un aumento della fertilità nei pazienti sia di sesso femminile sia maschile sottoposti a trapianto (vedere sopra per le misure contraccettive).

A causa degli effetti indesiderati di Azafalk quali vertigini e nausea, si consiglia di usare cautela quando si guidano veicoli e si utilizzano macchinari.

In circa il 15% dei pazienti, si possono prevedere effetti collaterali. Il tipo, la frequenza e la gravità degli effetti collaterali possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla patologia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.

Il principale effetto collaterale dell'azatioprina è la depressione midollare dose-dipendente, generalmente reversibile, più comune (50%) nei pazienti trapiantati, che si manifesta principalmente come leucopenia, trombocitopenia e anemia.

L'incidenza di effetti indesiderati può variare a seconda dell'indicazione. È stata utilizzata la seguente convenzione per classificare la frequenza; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/ 1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1'000), molto raro (<1/10'000). Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni

Destinatari del trapianto che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori:

Molto comune: infezioni virali, micotiche e batteriche.

Altre aree di applicazione:

Non comune: infezioni virali, micotiche e batteriche; infezioni associate alla neutropenia.

I pazienti trattati con Azafalk, come unica terapia o in associazione con altri agenti immunosoppressori, in particolare con corticosteroidi, mostrano una maggiore sensibilità alle infezioni virali, micotiche e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche nonché la riattivazione di VZV, epatite B e altri agenti infettivi.

Molto raro: sono stati segnalati casi di PML associata al virus JC quando l'azatioprina è stata utilizzata in combinazione con altri immunosoppressori.

Neoplasie

Raro: neoplasie incluse malattie linfoproliferative, tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinomi della cervice uterina in situ, leucemie mieloidi acute e mielodisplasie (cfr. il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con patologia infiammatoria intestinale (IBD) quando l'azatioprina è stata utilizzata in associazione con medicamenti anti-TNF.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: depressione del midollo osseo; leucopenia.

Comune: trombocitopenia.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritrocitaria.

L'azatioprina può essere associata a depressione midollare dose-dipendente, generalmente reversibile del midollo osseo, che si manifesta più spesso come leucopenia, talvolta come anemia e trombocitopenia e, raramente, come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica.

Si verifica in particolare nei pazienti che sono predisposti alla mielosoppressione a causa della carenza di TPMT o disfunzione epatica o renale, o nei pazienti in cui la dose di azatioprina non è ridotta in concomitanza con la terapia con allopurinolo (cfr.capitoli «Posologia/Impiego» e «Interazioni»).

In connessione con la terapia con azatioprina, si sono verificati aumenti reversibili e dose-dipendenti del volume corpuscolare medio e del contenuto di emoglobina dei globuli rossi. Inoltre, sono stati osservati cambiamenti megaloblastici nel midollo osseo. Tuttavia, l'anemia megaloblastica grave e l'ipoplasia eritrocitaria sono rare.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

I sintomi clinici comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, eruzione cutanea/esantema, eritema nodoso, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione, disfunzione renale, disfunzione epatica e colestasi (cfr. anche il capitolo «Effetti indesiderati», Patologie epatobiliari), disfunzione cardiaca.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: sindrome da attivazione macrofagica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: Pellagra con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite (diarrea) e deficit neurologici diffusi, tra cui il declino cognitivo (demenza).

Patologie del sistema nervoso

Non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), Tremore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato respiratorio

Molto raro: polmonite interstiziale reversibile.

Effetti collaterali gastrointestinali

Molto comune: nausea e anoressia con vomito.

Non comune: pancreatite.

Raro: colite, diverticolite e perforazione intestinale nei pazienti sottoposti a trapianto, diarrea grave in pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale.

Non nota: sialoadenite.

In pazienti sottoposti a trapianto in trattamento immunosoppressivo sono state descritte complicanze gravi tra cui colite, diverticolite e perforazione intestinale. I corticosteroidi ad alte dosi possono essere coinvolti in modo causale.

Non nota: stomatite, cheilite.

Patologie epatobiliari

Non comune: colestasi e peggioramento dei valori della funzionalità epatica.

Raro: danno epatico potenzialmente letale.

Non nota: ipertensione portale non cirrotica, malattia porto-sinusoidale.

Patologie della cute

Raro: perdita dei capelli.

In alcuni casi, è stata segnalata la perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina e altri immunosoppressori. In molti casi si è verificato un miglioramento spontaneo nonostante il trattamento continuato. La relazione tra perdita di capelli e trattamento con azatioprina non è ancora chiara.

Non nota: Dermatosi acuta febbrile neutrofila (sindrome di Sweet).

Patologie e disturbi generali nel sito di somministrazione

Non nota: Infiammazione delle membrane mucose.

Indagini

Non nota: Diminuzione dei fattori di coagulazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Infezioni inspiegabili, ulcere alla gola, lividi e sanguinamento sono i segni più comuni di sovradosaggio di azatioprina e sono dovuti alla depressione del midollo osseo che raggiunge il picco dopo 9 – 14 giorni.

È più probabile che questi sintomi si verifichino dopo un sovradosaggio cronico rispetto a una singola dose eccessiva. È stato segnalato il caso di un paziente che ha assunto una dose eccessiva di 7,5 g di azatioprina. Gli effetti tossici immediati di questo sovradosaggio sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucocitopenia moderata e da un lieve disturbo della funzionalità epatica. Il recupero del paziente è stato privo di complicanze.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Sono state eseguite lavande gastriche. Il monitoraggio successivo, incluso il monitoraggio dell'emocromo, è necessario per poter trattare immediatamente tutti gli effetti collaterali. L'azatioprina è dializzabile, tuttavia, poiché l'azatioprina viene metabolizzata rapidamente, la dialisi deve essere di valore limitato.

Codice ATC

L04AX01

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

L'azatioprina è un derivato dell'imidazolo della 6‑mercaptopurina e ha un effetto immunosoppressivo. Il meccanismo dell'effetto immunosoppressivo non è chiaro. Le possibili spiegazioni sono un'inibizione della sintesi di acido nucleico come antimetabolita sotto forma di 6‑mercaptopurina formata o un blocco di gruppi SH da parte del metilnitroimidazolo formato nonché l'inibizione della proliferazione delle cellule‑B e T.

In combinazione con altri immunosoppressori, l'azatioprina favorisce la sopravvivenza degli organi trapiantati e consente il trattamento di patologie in cui l'immunosoppressione si è rivelata importante da un punto di vista terapeutico. In caso di somministrazione concomitante con corticosteroidi, Azafalk ha un effetto di risparmio di steroidi.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Assorbimento

L'azatioprina è ben assorbita dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1 – 2 ore dopo l'assunzione della dose. I livelli plasmatici di azatioprina e 6‑mercaptopurina non sono correlati con l'efficacia terapeutica o la tossicità di Azafalk.

L'influenza del cibo sull'assorbimento dell'azatioprina non è stata studiata.

Distribuzione

L'azatioprina si diffonde nel corpo rapidamente. L'emivita plasmatica è di 3 – 5 ore. Solo il 30% del medicamento si lega alle proteine plasmatiche. Il 12,5% raggiunge il liquido cerebrospinale. Nel colostro e nel latte materno delle donne trattate con azatioprina è stata rilevatala mercaptopurina, un metabolita dell'azatioprina.

Metabolismo

L'azatioprina viene degradata rapidamente in vivo in 6‑mercaptopurina (6‑MP) e metilnitroimidazolo. La 6‑MP attraversa le membrane cellulari e viene convertita per via intracellulare in una serie di nucleotidi purinici tioanaloghi. Questi includono acido tiourico, un nucleotide attivo. Il tasso di conversione presenta una variazione interindividuale. La 6‑MP viene eliminata principalmente sotto forma di acido tiourico, un metabolita ossidato inattivo. Questa ossidazione viene catalizzata dalla xantina ossidasi, un enzima inibito dall'allopurinolo. Un altro percorso di degradazione della 6‑mercaptopurina si svolge attraverso la metilazione da parte dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT).

Eliminazione

Fino al 50% di una dose viene escreto nelle urine entro le prime 24 ore dalla somministrazione, di cui circa il 10% in forma immodificata. Solo il 12,6% della dose viene escreto nelle feci per 48 ore. Non vi sono segni di circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale ed epatica:

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica. L'azatioprina viene metabolizzata ampiamente nel fegato e nei reni. La fase di conversione da 6‑mercaptopurina a 6‑acido tiourico da parte della xantina ossidasi non dipende da una funzionalità epatica e/o renale intatta.

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario ridurre il dosaggio perché l'escrezione di metaboliti attivi di azatioprina è ridotta.

Il metabolismo dell'azatioprina è alterato anche nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. La conversione nella forma attiva è ridotta e, in particolare, è diminuita la degradazione a metaboliti eliminabili (cfr. i capitoli «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani:

Non vi sono analisi farmacocinetiche specifiche nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti:

Non esistono studi specifici di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Mutagenicità

L'azatioprina è risultata mutagena in numerosi test di genotossicità in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell'azatioprina nei topi e nei ratti, in cui l'azatioprina è stata somministrata fino al doppio della dose terapeutica umana corrispondente, sono aumentati i linfosarcomi (nei topi) e i tumori epiteliali e i carcinomi a cellule squamose (nei ratti).

Tossicità per la riproduzione

Teratogenicità e mortalità dell'embrione sono state osservate in diverse specie animali con vari gradi di sensibilità. Nei conigli, una dose di 5 – 15 mg per kg di peso corporeo al giorno somministrata nei giorni 6 –14 della gestazione ha causato malformazioni dello scheletro. Nei topi e nei ratti, dosi giornaliere di 1 – 2 mg per kg di peso corporeo al giorno somministrate nei giorni 3–12 sono risultate letali per gli embrioni.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15 – 25 °C) nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se il film non è danneggiato, la manipolazione delle compresse non comporta alcun rischio. In questo caso, non sono necessarie speciali precauzioni di sicurezza.

Con compresse rivestite con film triturate, tuttavia, è necessario seguire le linee guida per la manipolazione di sostanze citotossiche.

I medicinali in eccesso e i dispositivi contaminati devono essere conservati in contenitori etichettati in modo chiaro. Qualsiasi medicamento o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti nazionali.

In caso di segni di alterazione, le compresse rivestite con film di Azafalk non possono più essere utilizzate.

63011 (Swissmedic).

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Settembre 2025