SYLVANT subst sèche 100 mg

Principi attivi

Siltuximab (anticorpo monoclonale immunoglobulina G1κ (IgG1κ) chimerico (umano-murino) prodotto in cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina monocloridrato monoidrato, polisorbato 80, saccarosio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini da 100 mg e 400 mg di siltuximab.

Sylvant è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) che sono negativi per l'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) e per l'HHV‑8 (herpesvirus-8 umano).

L'infusione endovenosa (e.v.) di Sylvant deve essere effettuata da operatori sanitari qualificati.

Le istruzioni dettagliate per l'infusione endovenosa di Sylvant sono riportate alla voce «Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Somministrare 11 mg/kg di Sylvant mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora ogni 3 settimane fino a che non si verifichi fallimento del trattamento.

I test ematologici devono essere effettuati prima di ogni dose di Sylvant per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 3 cicli di somministrazione. Il medico prescrittore deve prendere in considerazione il rinvio della terapia se i criteri di trattamento indicati nella Tabella 1 non sono soddisfatti prima della somministrazione di Sylvant. Una riduzione della dose non è raccomandata.

Tabella 1: Criteri per il trattamento

^a Sylvant può aumentare i livelli di emoglobina nei pazienti con MCD.

La terapia con Sylvant deve essere sospesa se il paziente presenta un'infezione grave o una grave tossicità non ematologica. Dopo la risoluzione, la terapia può essere ripresa con la stessa dose.

Se il paziente sviluppa una reazione grave correlata all'infusione, anafilassi, una reazione allergica grave o una sindrome da rilascio di citochine correlata all'infusione di Sylvant, l'ulteriore somministrazione di Sylvant deve essere interrotta.

Se, nelle prime 48 settimane di trattamento, sono state posticipate più di 2 dosi a causa di tossicità dovuta al trattamento, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con malattie epatiche

Non sono stati condotti studi formali per esaminare la farmacocinetica di Sylvant in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con malattie renali

Non sono stati condotti studi formali per esaminare la farmacocinetica di Sylvant in pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state osservate differenze nella farmacocinetica (PK) o nel profilo di sicurezza correlate all'età. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica – Pazienti anziani»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Sylvant nei pazienti pediatrici non è dimostrata.

Grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Concomitanti infezioni attive gravi

Le infezioni, incluse quelle localizzate, devono essere trattate prima della somministrazione di Sylvant. Durante gli studi clinici sono state osservate infezioni gravi, comprese polmonite e sepsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sylvant può mascherare i segni e i sintomi di infiammazione acuta e sopprimere la febbre e l'aumento delle proteine della fase acuta, come la proteina C-reattiva (PCR). Pertanto, il medico prescrittore deve monitorare accuratamente i pazienti che ricevono il trattamento in modo da rilevare in modo tempestivo la presenza di infezioni gravi.

Vaccinazioni

I vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza o nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia con Sylvant, poiché la sicurezza clinica non è stata ancora stabilita e l'inibizione dell'IL-6 può compromettere la risposta immunitaria normale a nuovi antigeni.

Parametri lipidici

Nei pazienti trattati con Sylvant sono stati osservati innalzamenti dei trigliceridi e del colesterolo (parametri lipidici) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con parametri lipidici elevati devono essere trattati secondo le linee guida cliniche attuali per la gestione dell'iperlipidemia.

Reazioni correlate all'infusione e ipersensibilità

Durante e dopo l'infusione e.v. di Sylvant possono manifestarsi reazioni correlate all'infusione da lievi a gravi.

Il trattamento con Sylvant deve essere interrotto nei pazienti che manifestano gravi reazioni di ipersensibilità associate all'infusione (ad es. anafilassi) durante o dopo l'infusione. La gestione delle reazioni da infusione gravi deve essere condotta in base ai segni e ai sintomi della reazione stessa. Personale e farmaci appropriati devono essere disponibili per il trattamento di una eventuale anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, dopo la risoluzione della reazione può essere presa in considerazione la ripresa dell'infusione a velocità inferiore con somministrazione terapeutica di antistaminici, acetaminofene e corticosteroidi. Nei pazienti che non tollerano l'infusione dopo questi interventi, la terapia con Sylvant deve essere interrotta.

Neoplasie maligne

Gli immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Sulla base dell'esperienza limitata con siltuximab, insufficiente per stimare l'incidenza di neoplasie maligne, i dati attuali non suggeriscono alcun rischio aumentato di neoplasie maligne.

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici con siltuximab è stata riportata perforazione gastrointestinale (GI), sebbene non negli studi sulla MCD. Utilizzare siltuximab con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione GI. Valutare tempestivamente i pazienti che presentano sintomi che possono essere associati a perforazione GI o con sospetta perforazione GI.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo il trattamento con Sylvant negli studi clinici, è stato segnalato un aumento transitorio o intermittente, da lieve a moderato, delle transaminasi epatiche o di altri test di funzionalità epatica, come la bilirubina. I pazienti trattati con Sylvant con noti disturbi della funzionalità epatica così come i pazienti con transaminasi elevate o bilirubina elevata devono essere monitorati.

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di altri medicamenti con Sylvant. In studi non clinici è stato dimostrato che l'IL‑6 riduce l'attività del citocromo P450 (CYP450). Il legame con l'IL‑6 biologicamente attiva da parte di siltuximab può causare un aumento del metabolismo dei substrati del CYP450, in quanto l'attività enzimatica del CYP450 si normalizzerà. Di conseguenza, la somministrazione di Sylvant in concomitanza a substrati del CYP450 che hanno un indice terapeutico stretto potenzialmente può modificare gli effetti terapeutici e la tossicità a causa dell'alterazione delle vie di segnalazione del CYP450. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione di Sylvant nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che sono substrati del CYP450 e che hanno un indice terapeutico stretto, si raccomanda di monitorarne l'effetto (ad es. warfarin) o la concentrazione (ad es. ciclosporina o teofillina). La dose del medicamento concomitante deve essere aggiustata come necessario. L'effetto di Sylvant sull'attività enzimatica del CYP450 può persistere per molte settimane dopo l'interruzione della terapia. Il medico prescrittore deve prestare cautela anche quando Sylvant è somministrato in concomitanza a medicamenti contenenti substrati del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali).

Gravidanza

L'uso di Sylvant in donne in gravidanza non è ancora stato studiato. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità materna o fetale dopo somministrazione endovenosa di siltuximab (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se la somministrazione di siltuximab a una donna in gravidanza possa danneggiare il feto o compromettere la capacità riproduttiva. Sylvant deve essere somministrato a donne in gravidanza soltanto se il beneficio supera chiaramente il rischio. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Inoltre, il medico prescrittore deve prestare cautela quando Sylvant è somministrato in concomitanza a substrati del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali) (cfr. «Interazioni»).

Al pari di altre immunoglobuline G, siltuximab attraversa la placenta, come osservato in studi nelle scimmie. Di conseguenza, i figli di donne trattate con Sylvant possono essere esposti ad un rischio aumentato di infezioni e si consiglia cautela nel somministrare vaccini vivi a questi bambini (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se siltuximab o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicamenti e immunoglobuline passano nel latte materno e a causa dei potenziali effetti indesiderati di Sylvant nei bambini allattati al seno, occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la donna. Eventualmente può essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con siltuximab o l'interruzione dell'allattamento per la durata del trattamento con siltuximab, tenendo conto dell'emivita di siltuximab.

Fertilità

Gli effetti di siltuximab sulla fertilità non sono ancora stati valutati nei pazienti. Nelle scimmie non sono state riscontrate alterazioni istopatologiche dei tessuti riproduttivi dopo somministrazione endovenosa di siltuximab (cfr. «Dati preclinici»). Nei topi non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile dopo somministrazione sottocutanea del medicamento.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non è noto se Sylvant abbia effetti sulle capacità motorie.

I dati di tutti i pazienti trattati con Sylvant in monoterapia (n = 370) formano la base complessiva di informazioni per la valutazione della sicurezza. La Tabella 2 riporta le frequenze delle reazioni avverse identificate in 87 pazienti con MCD (Studio 1, Studio 2 e Studio 3) trattati al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane.

Nello Studio 1, uno studio di fase 2 randomizzato, controllato verso placebo, sulla (MCD), 53 pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con Sylvant e trattati con la dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane, e 26 pazienti sono stati randomizzati al braccio del placebo. 18 dei 26 pazienti trattati con placebo sono successivamente passati al trattamento con Sylvant. Nello Studio 2, uno studio di fase 1, 16 pazienti su 37 con malattia di Castleman multicentrica sono stati trattati con Sylvant al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane. Nello Studio 3, uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico, non randomizzato, condotto su 60 pazienti con MCD precedentemente arruolati nello Studio 1 (41 pazienti) o nello Studio 2 (19 pazienti), i pazienti sono stati trattati con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane.

Tutti gli effetti indesiderati per i quali esiste una correlazione causale possibile, probabile o accertata con il trattamento con Sylvant al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane sono riassunti nella Tabella 2.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati rinofaringite, trombocitopenia, malattia da reflusso gastroesofageo, affaticamento, infezione delle vie urinarie, ipertrigliceridemia, dolore agli arti, dolore orofaringeo, prurito ed eruzione cutanea.

Tabella 2: Effetti indesiderati associati a Siltuximab

Reazioni correlate all'infusione e ipersensibilità

Negli studi clinici, Sylvant è stato associato ad una reazione infusione-correlata o di ipersensibilità nel 5,1 % (reazione grave nello 0,8%) dei pazienti trattati con Sylvant in monoterapia.

Nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da MCD con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane, le reazioni correlate all'infusione o le reazioni di ipersensibilità si sono verificate con una frequenza del 6,3% (reazioni gravi: 1,3%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La somministrazione ripetuta di 15 mg/kg ogni 3 settimane non ha portato a ulteriori effetti indesiderati.

Codice ATC

L04AC11

Meccanismo d'azione

Siltuximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino che forma complessi stabili a elevata affinità con le forme solubili biologicamente attive dell'interleuchina 6 (IL‑6) umana. Siltuximab impedisce il legame della IL‑6 umana con i suoi recettori (IL‑6R) sia solubili sia legati alla membrana, inibendo così la formazione del complesso esamerico di segnale con gp130 sulla superficie cellulare. IL-6 è una citochina proinfiammatoria prodotta da vari tipi di cellule, tra cui cellule T e cellule B, linfociti, monociti, macrofagi e fibroblasti, e anche dalle cellule maligne. IL‑6 ha dimostrato di essere coinvolta in diversi dei normali processi fisiologici, come l'induzione della secrezione di immunoglobuline, l'avvio della sintesi epatica di proteine della fase acuta e la stimolazione della proliferazione e differenziazione delle cellule precursori ematopoietiche. La sovrapproduzione di IL‑6 nelle malattie infiammatorie croniche e nelle neoplasie maligne è stata correlata all'anemia e alla cachessia, ipotizzando un suo ruolo centrale nell'indurre la proliferazione delle plasmacellule e nell'insorgenza delle manifestazioni sistemiche nei pazienti con malattia di Castleman multicentrica.

Farmacodinamica

In vitro, siltuximab ha inibito in modo dose-dipendente la crescita di una linea cellulare di plasmocitoma murino IL‑6-dipendente in risposta a IL‑6 umana. In colture di cellule di epatoma umano, la produzione stimolata dalla IL‑6 della proteina di fase acuta amiloide sierica A è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente. Analogamente, in colture di cellule di linfoma di Burkitt umano, la produzione di immunoglobulina M (IgM) in risposta a IL‑6 è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente.

Biomarcatori

IL‑6 stimola il rilascio in fase acuta della PCR. Il meccanismo d'azione di siltuximab consiste nella neutralizzazione dell'attività biologica della IL‑6, che può essere indirettamente misurata dalla soppressione della PCR. Il trattamento con Sylvant nella MCD determina riduzioni rapide e prolungate delle concentrazioni di PCR nel siero. La misurazione delle concentrazioni di IL‑6 nel siero o nel plasma durante il trattamento non deve essere usata come marker farmacodinamico, poiché i complessi anticorpo-IL‑6 neutralizzati con siltuximab interferiscono con gli attuali metodi immunologici di quantificazione dell'IL‑6.

Efficacia clinica

Studio 1

Uno studio di fase 2, internazionale, randomizzato 2:1, in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Sylvant (11 mg/kg ogni 3 settimane) in confronto a placebo in combinazione con la migliore terapia di supporto in pazienti con MCD. Il trattamento è proseguito fino a fallimento del trattamento (definito come progressione della malattia in base al peggioramento dei sintomi, alla progressione radiologica o al deterioramento del performance status) o a tossicità inaccettabile. In totale, 79 pazienti con MCD sintomatica sono stati randomizzati e trattati. L'età media era di 47 anni (range 20-74) nel braccio Sylvant e di 48 anni (range 27-78) nel braccio placebo. Nel braccio placebo è stato arruolato un numero maggiore di pazienti maschi (85% placebo vs. 56% Sylvant). Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era, rispettivamente, 42%/45%/13% nel braccio Sylvant e 39%/62%/0% nel braccio placebo. Al basale il 55% dei pazienti nel braccio Sylvant e il 65% nel braccio placebo avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche per la MCD, e il 30% dei pazienti nel braccio Sylvant e il 31% nel braccio placebo stavano assumendo corticosteroidi. Il sottotipo istologico era simile in entrambi i bracci di trattamento: 33% sottotipo ialino-vascolare, 23% sottotipo plasmocitico e 44% sottotipo misto. I parametri di laboratorio relativi alla malattia sono riassunti nella Tabella 3. La PCR e la velocità di eritrosedimentazione (VES) mostrano un'ampia variabilità in entrambi i bracci di trattamento.

Tabella 3: Parametri di laboratorio relativi alla malattia

* Best Supportive Care (migliore terapia di supporto).

L'endpoint primario dello studio era la risposta sintomatica duratura, definita come risposta tumorale revisionata in modo indipendente e la risoluzione completa o stabilizzazione dei sintomi della MCD raccolti prospetticamente, per almeno 18 settimane senza fallimento del trattamento.

Nello Studio 1 è stata osservato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta tumorale e sintomatica revisionata in modo indipendente nel braccio Sylvant rispetto al braccio placebo (34% vs. 0%; IC 95%: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Analisi di sensibilità hanno inoltre avvalorato l'analisi primaria dell'endpoint, che ha evidenziato un tasso di risposta duratura tumorale e sintomatica valutata dallo sperimentatore significativamente maggiore nei pazienti trattati con Sylvant, pari al 45%, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p <0,0001). Il tasso di risposta tumorale globale è stato valutato sulla base dei criteri di Cheson modificati sia da una revisione indipendente che dallo sperimentatore.

I principali risultati di efficacia emersi nello Studio 1 sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: Endpoint di efficacia nello Studio 1

^a Aggiustato per l'uso di corticosteroidi alla randomizzazione.

^b Al momento dell'analisi primaria i dati di 19 dei 20 pazienti con risposta tumorale e sintomatica sono stati troncati perché ancora in risposta.

^c Non pertinente, non ci sono stati pazienti con risposta nel braccio placebo, quindi la durata non è applicabile.

^d La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio al basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.

^e I dati di 11 dei 13 pazienti con risposta sintomatica completa duratura sono stati troncati perché ancora in risposta.

Segni e sintomi correlati alla MCD sono stati raccolti prospetticamente. Un punteggio totale di tutti i sintomi (chiamato punteggio complessivo dei sintomi MCD‑correlati) è costituito dalla somma dei gradi di gravità (NCI‑CTCAE) di segni e sintomi correlati alla MCD [MCD‑correlati generali (spossatezza, malessere, iperidrosi, sudorazione notturna, febbre, calo ponderale, anoressia, dolore oncologico, dispnea e prurito), fenomeni autoimmuni, ritenzione idrica, neuropatia e disturbi cutanei]. Ad ogni ciclo è stata calcolata la variazione percentuale di segni e sintomi relativi alla MCD e del punteggio complessivo dei sintomi MCD‑correlati. La risposta sintomatica completa era definita come riduzione del 100% del punteggio basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.

La risposta emoglobinica era definita come la variazione dal basale di ≥15 g/l alla settimana 13. Il valore emoglobinico medio per ogni ciclo nella fase di trattamento in cieco è riportato nella Figura 1.

Figura 1: Valore emoglobinico medio per ogni ciclo nella fase di trattamento in cieco

Il tasso di sopravvivenza a un anno è stato del 100% nel braccio Sylvant e del 92% nel braccio placebo.

Analisi per sottogruppi:

Le analisi degli endpoint primari e secondari in vari sottogruppi, che comprendevano età (< 65 anni o ≥65 anni); etnia (bianca e non bianca); regione (Nord America, Europa, Medio Oriente e Africa, e Asia-Pacifico); uso di corticosteroidi al basale (sì o no); precedente terapia (sì o no); e istologia della MCD (istologia plasmocitica o mista) hanno coerentemente dimostrato che l'effetto del trattamento era a favore del braccio Sylvant eccetto che per il sottogruppo ialino-vascolare. Nel sottogruppo ialino-vascolare è stato dimostrato un effetto coerente del trattamento a favore dei pazienti trattati con Sylvant in tutti i principali endpoint secondari.

Studio 2

In aggiunta a quelli dello Studio 1, sono disponibili i dati di efficacia di uno studio di fase 1 a braccio singolo in pazienti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) (Studio 2). In questo studio, 37 pazienti con MCD sono stati trattati con Sylvant. 35 di questi pazienti erano affetti da MCD. In totale, 16 pazienti con MCD sono stati trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche di malattia nei pazienti trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane erano simili a quelli dello Studio 1. L'età media era di 51 anni (21-76) e il 50% dei pazienti erano maschi. Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era 6%/69%/25%. Il 69% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto terapie sistemiche per la MCD. Il sottotipo istologico era 44% sottotipo ialino-vascolare, 50% sottotipo plasmocitico e 6% sottotipo misto. Il livello medio (deviazione standard) di emoglobina era 125 (23) g/l.

Il beneficio clinico osservato nello Studio 1 è stato confermato dallo Studio 2. La durata media della terapia con Sylvant è stata di 1.278 giorni e il numero medio di somministrazioni di Sylvant è stato di 51 nei pazienti trattati con Sylvant. Nei 16 pazienti con MCD trattati ogni 3 settimane con 11 mg/kg, il tasso di risposta tumorale globale dopo revisione indipendente è stato del 43,8%, con il 6,3% di risposta completa. La risposta di tutti i tumori è durata per >18 settimane. Nei pazienti con valore emoglobinico inferiore al limite inferiore della norma, il tasso di risposta emoglobinica alla settimana 13 è stato del 50%. Il tasso di sopravvivenza a un anno nei pazienti trattati con Sylvant è stato del 100%.

Studio 3

Uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico, non randomizzato ha valutato la sicurezza e l'efficacia del trattamento prolungato con siltuximab in 60 pazienti affetti da MCD precedentemente arruolati nello Studio 1 (41 pazienti) o nello Studio 2 (19 pazienti). La durata mediana del trattamento con siltuximab è stata di 5,52 anni (intervallo: da 0,8 a 10,8 anni); oltre il 50% dei pazienti ha ricevuto il trattamento con siltuximab per ≥5 anni. Dopo una mediana di 6 anni di follow-up, nessuno dei 60 pazienti è deceduto e il mantenimento del controllo della malattia è stato dimostrato in 58 su 60 pazienti.

Assorbimento

Dopo la prima somministrazione di siltuximab (dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione sierica massima (C_max) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose.

Distribuzione

Dopo somministrazioni ripetute alla dose raccomandata, la clearance di siltuximab è risultata essere tempo-indipendente e l'accumulo sistemico è stato moderato (indice di accumulo 1,7). Le concentrazioni sieriche hanno raggiunto i livelli di steady-state fino alla sesta infusione (intervalli di 3 settimane), con concentrazioni di picco e di valle rispettivamente di 332 ± 139 e 84 ± 66 mcg/ml.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche esiste un potenziale per la generazione di anticorpi anti-farmaco (immunogenicità). L'immunogenicità di siltuximab è stata valutata utilizzando metodi immunoenzimatici (EIA) leganti l'antigene e basati su metodi immunoenzimatici di elettrochemiluminescenza (ECLIA).

Negli studi clinici, sia quelli in monoterapia sia in combinazione, 4 pazienti su 432 pazienti (0,9%) valutabili sono risultati positivi agli anticorpi anti-siltuximab. Ulteriori analisi di immunogenicità sono state condotte su tutti i campioni positivi dei 4 pazienti con anticorpi anti-siltuximab rilevabili.

Nessuno di questi pazienti ha mostrato di avere anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-siltuximab non c'è stata alcuna evidenza di sicurezza o efficacia alterate.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Negli studi clinici, con dosi di 11 mg/kg, la clearance di siltuximab è stata di 4,03–4,59 ml/die/kg e l'emivita media è stata di 17,7–20,6 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Analisi di farmacocinetica sull'intera popolazione sono state condotte utilizzando i dati di 378 pazienti affetti da varie condizioni che hanno ricevuto siltuximab in monoterapia a dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg. Nelle analisi sono stati valutati gli effetti di differenti covariate sulla farmacocinetica di siltuximab.

La clearance di siltuximab aumenta con l'aumentare del peso corporeo. Tuttavia non è richiesto un aggiustamento della dose poiché la posologia è espressa in mg/kg. I seguenti fattori non hanno mostrato alcun effetto clinico sulla clearance di siltuximab: sesso, età ed etnia. L'effetto dello stato anticorpale anti‑siltuximab non è stato esaminato, poiché il numero dei pazienti positivi agli anticorpi anti‑siltuximab era insufficiente.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di siltuximab non sono state stabilite in pazienti pediatrici.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di popolazione di siltuximab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con età uguale o inferiore ai 65 anni.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c'è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con clearance della creatinina calcolata ≥12 ml/min al basale. Quattro pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina da 12 a 30 ml/min) sono stati inclusi nella valutazione.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c'è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con valori al basale di alanina aminotransferasi pari fino a 3,7 volte il limite superiore della norma, di albumina compresi tra 1,5 e 5,8 g/dl e di bilirubina al basale compresi tra 1,7 e 42,8 mg/dl.

Cancerogenicità e mutagenicità

I dati non clinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Con siltuximab non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità e mutagenicità.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Fertilità

Siltuximab non ha prodotto alcuna tossicità dell'apparato riproduttivo in macachi. In topi a cui è stato somministrato un anticorpo monoclonale anti-IL‑6 murina per via sottocutanea a dosi di 40 o 100 mg/kg/settimana non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Gravidanza

Durante uno studio sullo sviluppo embriofetale dove siltuximab è stato somministrato per via endovenosa a scimmie gravide (giorno di gestazione 20-118) alle dosi di 9,2 e 46 mg/kg/settimana, non è stata osservata tossicità materna o fetale correlata a siltuximab. Siltuximab ha attraversato la placenta durante la gravidanza e i feti sono stati esposti a siltuximab durante lo sviluppo. Le concentrazioni sieriche fetali di siltuximab al giorno 140 di gestazione (circa 25 giorni prima del parto naturale) erano simili a quelle materne. L'esame istopatologico dei tessuti linfatici di feti al giorno 140 di gestazione non ha mostrato anomalie morfologiche nello sviluppo del sistema immunitario.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicologia di tre e sei mesi condotti con siltuximab (9,2 mg/kg/settimana o 46 mg/kg/settimana) in scimmie giovani non hanno mostrato segni indicativi di tossicità. È stata osservata una leggera riduzione della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T e della dimensione dei centri germinali splenici in seguito all'immunizzazione con Keyhole limpet hemocyanin (KLH), che sono state considerate come reazioni farmacologiche all'inibizione dell'IL‑6 prive di significato tossicologico.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Sylvant in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero a 2-8°C. Proteggere dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

Utilizzare una tecnica asettica

1. Calcolare la dose, il volume totale della soluzione ricostituita di Sylvant necessaria e il numero di flaconcini necessari. Per la preparazione si raccomanda di utilizzare un ago di calibro 21-gauge, 1,5 inch (38 mm). Le sacche per l'infusione (250 ml) devono contenere destrosio 5% ed essere prodotte in polivinilcloruro (PVC), poliolefina (PO), polipropilene (PP) o polietilene (PE). In alternativa possono essere usati flaconi in PE.

2. Portare i flaconcini di Sylvant a temperatura ambiente, in circa 30 minuti. Sylvant deve rimanere a temperatura ambiente per tutta la durata della preparazione.

Per la preparazione di Sylvant concentrato (20 mg/ml), ricostituire ogni flaconcino come riportato nella tabella seguente.

Tabella 6: Istruzioni per la ricostituzione

Ruotare delicatamente (NON AGITARE  o SCUOTERE VIGOROSAMENTE o USARE IL VORTEX) i flaconcini ricostituiti per aiutare a sciogliere il liofilizzato. Non rimuovere il contenuto fino a quando il liofilizzato si sia dissolto completamente. Il liofilizzato deve dissolversi in meno di 60 minuti. Prima dell'uso, ispezionare Sylvant concentrato in merito a particelle e alterazioni del colore. Non usare se la soluzione è visibilmente opaca o se sono presenti particelle estranee e/o alterazioni del colore.

Diluire il volume totale da somministrare di Sylvant concentrato con destrosio 5% sterile, per un volume finale di 250 ml: prelevare dalla sacca di destrosio 5% un volume pari al volume di Sylvant concentrato da somministrare ed eliminarlo. Aggiungere quindi lentamente il volume totale da somministrare di Sylvant concentrato alla sacca di infusione da 250 ml. Ruotare delicatamente.

3. Dopo la ricostituzione, Sylvant concentrato non deve essere conservato per più di 2 ore prima di essere aggiunto nella sacca da infusione. L'infusione deve essere completata entro 6 ore dall'aggiunta del concentrato nella sacca da infusione. Somministrare la soluzione per infusione nell'arco di 1 ora utilizzando materiale per la somministrazione rivestito in PVC, poliuretano (PU) o PE, contenente un filtro in linea di polietersulfone (PES) da 0,2 micron. Non conservare i residui della soluzione per infusione per un eventuale riutilizzo.

4. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la somministrazione concomitante di Sylvant con altri principi attivi. Non praticare l'infusione di Sylvant nella stessa linea per infusione endovenosa contemporaneamente con altri principi attivi.

5. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

65183 (Swissmedic)

Medius AG, Muttenz

Luglio 2025