BUPRENORPHIN Mepha cpr subling 8 mg

Principi attivi

Buprenorfina (come buprenorfina cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Magnesio stearato, crospovidone A (solo nelle compresse sublinguali da 2 mg e 8 mg), sodio citrato, povidone K-29/32, acido citrico (E330), amido pregelatinizzato, mannitolo (E421 - solo nelle compresse sublinguali da 2 mg e 8 mg), lattosio monoidrato, giallo arancio S (E110 - solo nelle compresse sublinguali da 2 mg e 8 mg).

Una compressa sublinguale di Buprenorphin-Mepha 0,4 mg contiene 0,144 mg di sodio e 63,6 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa sublinguale di Buprenorphin-Mepha 2 mg contiene 0,468 mg di sodio, 43,90 mg di lattosio monoidrato e 0,19 mg di giallo arancio S (E110).

Una compressa sublinguale di Buprenorphin-Mepha 8 mg contiene 1,872 mg di sodio, 175,60 mg di lattosio monoidrato e 0,76 mg di giallo arancio S (E110).

1 compressa sublinguale contiene 0,4 mg, 2 mg o 8 mg di buprenorfina.

Terapia sostitutiva per la dipendenza da oppioidi, nel contesto di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi.

Il trattamento con Buprenorphin-Mepha compresse sublinguali è indicato per adulti e adolescenti dai 16 anni di età dipendenti da oppioidi. I pazienti richiedono un attento monitoraggio e supporto. Per ragioni di sicurezza, si raccomanda la somministrazione quotidiana in ambulatorio sotto supervisione.

Misure precauzionali prima dell'induzione della terapia

All'inizio della terapia con Buprenorphin-Mepha il medico deve essere consapevole che Buprenorphin-Mepha si lega ai recettori oppioidi μ in qualità di agonista parziale, e ciò può provocare una sindrome da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi. Pertanto, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ovvero, oppioide a lunga o breve durata d'azione), il tempo trascorso dall'ultimo utilizzo di oppioidi e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare una precipitazione dell'astinenza, l'induzione con buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi chiari e oggettivi di astinenza.

Nei pazienti dipendenti da eroina e da oppioidi a breve durata d'azione (ad es. codeina, ossicodone o morfina a breve durata d'azione) la prima dose di buprenorfina deve essere assunta non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall'ultimo utilizzo di oppioidi o alla comparsa dei primi segni di astinenza.

Un punteggio >12 sulla scala clinica per l'astinenza da oppioidi (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) validata può essere utilizzato come valore indicativo.

Per i pazienti ai quali viene somministrato metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino a un massimo di 30 mg/giorno prima di iniziare la terapia con Buprenorphin-Mepha. La prima dose di Buprenorphin-Mepha deve essere somministrata solo alla comparsa dei primi segni di astinenza (ad es. COWS >12), ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall'ultima assunzione di metadone da parte del paziente. In questo contesto, si deve considerare la lunga emivita del metadone. Buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi da astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Prima di iniziare la terapia si devono determinare i valori di funzionalità epatica e lo stato dell'epatite virale. Nei pazienti con epatite virale che assumono terapie concomitanti e nei pazienti affetti da un disturbo della funzionalità epatica sussiste il rischio di un danno epatico più rapido. Si raccomandano controlli regolari della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adeguamento della dose/titolazione

Dopo l'induzione della terapia, il paziente deve essere stabilizzato il più rapidamente possibile a una dose di mantenimento adeguata corrispondente all'effetto clinico. La dose di Buprenorphin-Mepha deve essere aumentata secondo l'effetto clinico nel singolo paziente, senza tuttavia superare una dose massima giornaliera di 24 mg di buprenorfina. L'aumento graduale della dose deve avvenire sulla base di una nuova valutazione dello stato clinico e psicologico del paziente, a incrementi compresi tra 2 mg e 8 mg. Durante l'induzione della terapia, si raccomanda una somministrazione giornaliera di buprenorfina al paziente.

Induzione della terapia

Dose iniziale: 0,8–4 mg/giorno.

Di norma si raccomanda di somministrare una prima dose di 2 mg.

In caso di necessità e in presenza di una buona tollerabilità, la dose può essere ripetuta nello stesso giorno (intervallo minimo di 4 ore). A seconda della necessità e della tollerabilità, il secondo giorno la dose può essere aumentata a 4 mg o 8 mg (una volta al giorno).

Una prima dose di 0,8 mg deve essere somministrata solo in caso di dipendenza lieve.

Terapia di mantenimento

La dose di Buprenorphin-Mepha deve essere adeguata su base individuale secondo la risposta e lo stato clinico e psicologico del paziente. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente. Gli studi clinici hanno dimostrato che la dose giornaliera efficace abituale è compresa in un intervallo tra 8 e 16 mg. Sono disponibili solo dati di sicurezza limitati con dosi superiori a 20 mg. In casi singoli, dosi giornaliere inferiori o superiori (massimo 32 mg) si sono dimostrate terapeuticamente efficaci o necessarie.

Nel corso della terapia di mantenimento, può essere necessario ristabilizzare periodicamente il paziente a una nuova dose di mantenimento, in risposta a un cambiamento delle sue esigenze.

Somministrazione meno frequente rispetto alla monosomministrazione giornaliera

I pazienti che richiedono una posologia sotto supervisione possono facilitare la terapia con una somministrazione meno frequente rispetto a una volta al giorno, che non è problematica anche in presenza di una dipendenza concomitante con sostanze che attivano il SNC, incluso l'alcol.

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, di norma entro due settimane, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione di Buprenorphin-Mepha a un intervallo di 2 giorni, in cui il paziente riceve in alternanza il doppio della dose giornaliera di Buprenorphin-Mepha titolata su base individuale. Esempio: un paziente stabilizzato alla dose giornaliera di 8 mg può ricevere 16 mg a giorni alterni, senza alcuna somministrazione della dose nei giorni interposti. La dose somministrata in un singolo giorno non deve tuttavia superare i 24 mg.

In alcuni casi, dopo il raggiungimento di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza di utilizzo Buprenorphin-Mepha a una somministrazione 3 volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. La dose somministrata in un singolo giorno non deve tuttavia superare i 24 mg.

Per i pazienti che richiedono una dose giornaliera titolata >8 mg/giorno questo regime posologico potrebbe non essere adeguato.

Il paziente deve essere monitorato per almeno 1,5 ore dopo la prima somministrazione di una dose multipla. I pazienti che assumono sporadicamente un medicamento attivo sul SNC devono essere attentamente monitorati.

Monitoraggio clinico

Il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico, con possibilità di una successiva somministrazione autonoma se la stabilità clinica del paziente lo consente. Durante l'induzione della terapia si consiglia una supervisione più attenta, al fine di garantire la sicurezza della somministrazione sublinguale e di osservare la reazione del paziente al trattamento; ciò può servire per l'efficace titolazione della dose in riferimento all'effetto clinico.

Se il paziente si stabilizza durante il trattamento, sono opportuni intervalli più lunghi tra la valutazione del paziente sulla base dell'efficacia del piano di trattamento, del progresso generale del paziente e finché il paziente si attiene al trattamento.

Si raccomanda inoltre di determinare il numero di prescrizioni per l'assunzione autonoma in base alla frequenza delle visite del paziente e alla capacità del paziente di gestire autonomamente i medicamenti ricevuti a casa.

Durata della terapia

Una volta raggiunto un soddisfacente periodo di stabilizzazione, la dose di Buprenorphin-Mepha può essere gradualmente ridotta a un livello di mantenimento inferiore, fino a quando la terapia può essere interrotta del tutto sotto attento monitoraggio.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina è stato valutato in uno studio post‑marketing. Poiché buprenorfina è ampiamente metabolizzata a livello epatico, è stato dimostrato un livello plasmatico più elevato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a severo, rispetto ai soggetti sani. Pertanto, in caso di disturbo della funzionalità epatica l'uso di Buprenorphin-Mepha richiede cautela. Un adeguamento della dose deve essere considerato e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare segni e sintomi di eventuale astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati dalle più elevate concentrazioni di buprenorfina. Buprenorfina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica severa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è di norma necessaria una modifica della dose di Buprenorphin-Mepha. L'uso in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (Clcr <30 ml/min) richiede cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Di norma non è necessario un adeguamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni; tuttavia, buprenorfina deve essere somministrata con cautela con l'avanzare dell'età.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Buprenorphin-Mepha nei bambini sotto i 16 anni non è raccomandato, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Modo di somministrazione

La somministrazione avviene per via sublinguale, in genere una volta al giorno.

Per conseguire un effetto ottimale della terapia, la compressa sublinguale deve essere tenuta sotto la lingua fino alla dissoluzione completa (5-10 minuti). I pazienti non devono ingerire o masticare la compressa sublinguale e non devono consumare cibi o bevande fino alla completa dissoluzione della compressa sublinguale.

Il paziente deve essere informato che l'assunzione sublinguale rappresenta l'unico modo di somministrazione efficace e sicuro per Buprenorphin-Mepha.

La dose è costituita da diverse compresse sublinguali di Buprenorphin-Mepha di diversi dosaggi, che possono essere utilizzate in concomitanza o in due porzioni divise. In questo caso, la seconda porzione deve essere assunta non appena si è dissolta la prima.

Per indicazioni posologiche particolari durante gli adeguamenti della dose, cfr. Terapia di induzione, Adeguamento della dose/titolazione, Terapia di mantenimento.

Buprenorphin-Mepha non deve essere usato nei seguenti casi:

• ipersensibilità a buprenorfina o a una delle sostanze ausiliarie;
• trattamento in associazioni con agonisti dei recettori µ, come metadone o eroina;
• insufficienza respiratoria severa;
• insufficienza epatica severa;
• alcolismo acuto o delirium tremens;
• bambini/adolescenti sotto i 16 anni.

Buprenorphin-Mepha compresse sublinguali è raccomandato solo per il trattamento della dipendenza da oppioidi.

Diversione e abuso

Come accade per altri oppioidi legali o illegali, buprenorfina può essere oggetto di abuso o diversione. I rischi di abuso o di diversione comprendono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali o locali e sistemiche a trasmissione ematica, depressione respiratoria e danno epatico.

La diversione di buprenorfina da parte di persone a cui non è stato prescritto il medicamento comporta altresì il rischio di esposizione di nuovi soggetti dipendenti che abusano di buprenorfina come principale sostanza stupefacente, quando il medicamento viene portato sul mercato illegale direttamente dal paziente interessato o quando non viene sufficientemente protetto dal furto.

Un trattamento subottimale con buprenorfina può avere come conseguenza un abuso del medicamento da parte del paziente, che può portare a sovradosaggio o alla sospensione del trattamento. Un paziente che riceve una dose insufficiente di buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi da astinenza non controllati ricorrendo ad automedicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi/ipnotici, in particolare le benzodiazepine.

I medici devono considerare il rischio di abuso e uso improprio (ad es. somministrazione per via e.v.), in particolare all'inizio del trattamento.

Per ridurre al minimo il rischio di diversione e abuso, i medici devono adottare precauzioni appropriate nella prescrizione e nella dispensazione di buprenorfina. Pertanto, nella prima fase della terapia, si deve evitare di prescrivere più dosi in concomitanza e si devono programmare visite di follow-up per il monitoraggio clinico adeguate alle esigenze del paziente.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, esiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa associato all'uso di buprenorfina, in particolare in caso di somministrazione combinata di buprenorfina con benzodiazepine (cfr. rubrica «Interazioni») o quando la buprenorfina non viene usata in conformità alle informazioni sul medicamento.

Se non riconosciuta e trattata immediatamente, una depressione respiratoria può provocare arresto della respirazione e decesso.

A seconda dello stato clinico del paziente, il trattamento della depressione respiratoria comprende un attento monitoraggio, misure di supporto e somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Una depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale o fatale può manifestarsi in qualsiasi momento della terapia con il rischio più elevato all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Buprenorphin-Mepha deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma bronchiale o ridotta funzionalità respiratoria (ad es. malattia polmonare ostruttiva cronica, cuore polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna vertebrale che può portare a potenziale dispnea)).

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, incluse l'apnea centrale nel sonno e l'ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale nel sonno. Nei pazienti che manifestano apnea centrale nel sonno, deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante di depressori del sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi con benzodiazepine o altri depressori del sistema nervoso centrale può provocare grave sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri depressori del sistema nervoso centrale deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se si decide di prescrivere Buprenorphin-Mepha in concomitanza con benzodiazepine o altri depressori del sistema nervoso centrale, devono essere selezionate la dose efficace più bassa e la durata minima del trattamento concomitante. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. rubrica «Interazioni»).

Effetto depressivo del SNC

Buprenorfina può causare stordimento, in particolare in caso di assunzione concomitante di alcol o altri depressori del sistema nervoso centrale (come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi o ipnotici (cfr. «Interazioni» e «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

I pazienti che assumono buprenorfina in concomitanza con altri analgesici oppioidi, in contesto di anestesia generale, con antistaminici, benzodiazepine, fenotiazine o altri tranquillanti, sedativi/ipnotici o altri depressori del sistema nervoso centrale (incluso alcol), possono manifestare un'aumentata depressione del SNC. Qualora venga considerata tale terapia in associazione, è di estrema importanza ridurre la dose di una o di entrambe le sostanze alla dose minima efficace.

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Buprenorphin-Mepha contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le unità di dosaggio aperte o inutilizzate.

Farmacodipendenza e potenziale di abuso

Buprenorphin-Mepha è indicato per la terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi. Con la somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e/o psicologica. Dopo l'uso di oppioidi può verificarsi una dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, la buprenorfina può essere oggetto di abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi devono essere monitorati per rilevare segni di abuso e dipendenza. I pazienti a maggiore rischio di abuso di oppioidi possono comunque essere trattati in modo appropriato con oppioidi, ma devono essere ulteriormente monitorati per individuare segni di uso improprio, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Buprenorphin-Mepha può provocare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di buprenorfina può portare a sovradosaggio e/o al decesso. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altre patologie psichiche (ad esempio, depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni crescenti di comportamento di ricerca di sostanze d'abuso (drug-seeking behaviour) (ad esempio, richieste troppo precoci di rinnovi di prescrizioni). Ciò comprende la revisione degli oppioidi e dei medicamenti psicoattivi (come le benzodiazepine) usati in concomitanza. Per i pazienti con crescenti segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi, deve essere considerato il consulto di uno specialista in dipendenze.

Sindrome da astinenza

Buprenorfina agisce quale agonista parziale al recettore μ degli oppioidi. La terapia a lungo termine produce una dipendenza del tipo oppioide, ma in misura minore rispetto agli agonisti µ completi (ad es. la morfina). La sindrome da astinenza è più lieve rispetto agli agonisti completi e può avere un'insorgenza ritardata.

Non è raccomandata la brusca interruzione del trattamento, perché può causare una sindrome da astinenza, con insorgenza eventualmente ritardata.

Sindrome da astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di Buprenorphin-Mepha durante la gravidanza può causare una sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che è potenzialmente fatale se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere eseguita secondo i protocolli elaborati da esperti di neonatologia. Se è necessario l'impiego di oppioidi in una donna in gravidanza per un periodo prolungato, avvisare la paziente del rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia eventualmente disponibile il trattamento appropriato.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede monitoraggio e una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita dell'appetito, stanchezza, debolezza, capogiro o pressione arteriosa bassa.

Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso a lungo termine di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli di ormoni sessuali e a un aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Epatite ed eventi epatici

Negli studi clinici e nelle segnalazioni delle reazioni avverse post‑marketing sono stati riportati casi di danno epatico acuto in soggetti dipendenti da oppioidi.

Lo spettro delle alterazioni anomale varia da aumenti transitori asintomatici delle transaminasi epatiche a casi di epatite citolitica, insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi la preesistenza di danno mitocondriale (malattia genetica), anomalie dei valori degli enzimi epatici, infezioni da virus dell'epatite B o dell'epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri medicamenti potenzialmente epatotossici, o l'abuso continuo di sostanze stupefacenti per via endovenosa possono avere un ruolo causale o aggiuntivo.

I pazienti positivi ai test per l'epatite virale sottoposti a trattamento concomitante con altri medicamenti (cfr. «Interazioni») e/o affetti da disturbo della funzionalità epatica presentano un rischio più elevato di danno epatico. Questi fattori sottostanti devono essere considerati prima di prescrivere buprenorfina e durante il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di sospetto evento epatico, è necessaria un'ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, il medicamento può essere sospeso con cautela, al fine di prevenire i sintomi da astinenza e il nuovo abuso di sostanze illecite. In caso di continuazione della terapia, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata.

Precipitazione della sindrome di astinenza

All'inizio del trattamento con Buprenorphin-Mepha, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale di buprenorfina. Buprenorfina per via sublinguale può causare sintomi da astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi se viene somministrata prima che si siano attenuati gli effetti agonistici del recente uso o abuso di oppioidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Al fine di evitare una precipitazione dell'astinenza da oppioidi a breve o lunga durata d'azione, l'induzione del trattamento con buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di segni e sintomi oggettivi di astinenza; ad es. un punteggio >12 sulla scala clinica per l'astinenza da oppioidi (COWS) può essere utilizzato come valore indicativo (cfr. «Posologia/impiego»).

Nella fase di passaggio da metadone a buprenorfina, i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione in quanto sono stati riferiti sintomi da astinenza.

I sintomi da astinenza possono essere associati anche a una posologia subottimale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, il metabolismo di buprenorfina per via epatica può essere compromesso, con conseguente possibilità di un aumento del livello plasmatico di buprenorfina. Pertanto, Buprenorphin-Mepha deve essere usato con cautela e può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina (cfr. «Posologia/impiego»).

Buprenorphin-Mepha è controindicato in caso di insufficienza epatica severa.

Disturbo della funzionalità renale

L'escrezione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30% della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. In caso di somministrazione a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomanda cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Avvertenze generali per l'uso di oppioidi

• Buprenorfina può causare ipotensione ortostatica nei pazienti trattati in contesto ambulatoriale.
• Buprenorfina può determinare un aumento della pressione del liquido cerebrospinale, che provoca crisi convulsive, pertanto gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre condizioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o con anamnesi di crisi convulsive.
• La miosi indotta da oppioidi, le alterazioni del livello di coscienza e della percezione del dolore come sintomo di una malattia possono interferire con la valutazione del paziente e confondere la diagnosi o il decorso clinico di una patologia concomitante.
• Buprenorfina deve essere usata con cautela in pazienti affetti da mixedema, ipotiroidismo o insufficienza surrenalica (ad es. malattia di Addison).
• Si raccomanda cautela in caso di utilizzo di buprenorfina in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della prostata o stenosi uretrale.
• È stato riscontrato che buprenorfina aumenta la pressione intracoledocale; pertanto e deve essere usata con cautela in pazienti con disfunzione delle vie biliari.
• La somministrazione di buprenorfina in pazienti anziani o debilitati richiede cautela.
• Buprenorfina deve essere usata con cautela in caso di psicosi tossica.

Sindrome da serotonina

La somministrazione concomitante di Buprenorphin-Mepha e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti‑MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un'affezione potenzialmente rischiosa per la vita (cfr. «Interazioni»).

Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e agli incrementi di dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Le compresse sublinguali di Buprenorphin-Mepha 2 mg e 8 mg contengono il colorante azoico giallo arancio S (E110). I coloranti azoici possono causare reazioni allergiche.

Buprenorphin-Mepha deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine.

Induttori enzimatici

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, determinando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina.

Si raccomanda di monitorare con attenzione i pazienti trattati con buprenorfina in concomitanza con induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Può essere necessario adeguare di conseguenza la dose di buprenorfina o dell'induttore del CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Inibitori del CYP3A4

I pazienti trattati con Buprenorphin-Mepha devono essere attentamente monitorati in caso di utilizzo combinato con potenti inibitori del CYP3A4.

Uno studio di interazione di buprenorfina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha evidenziato un aumento dei valori di C_max e AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 50% e 70%) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. Esempi di inibitori comuni del CYP3A4 sono antibiotici come eritromicina o altri antibiotici macrolidi, antimicotici imidazolici come ketoconazolo o itraconazolo, inibitori delle proteasi dell'HIV come ritonavir, saquinavir, nelfinavir o indinavir, o antidepressivi triciclici come fluvoxamina e fluoxetina.

Altre interazioni

Alcol

L'alcol aumenta l'effetto sedativo di buprenorfina. Buprenorphin-Mepha non deve essere assunto insieme a bevande alcoliche e deve essere usato con cautela in caso di assunzione concomitante di medicamenti contenenti alcol (cfr. «Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine»).

Effetto di altri medicamenti su Buprenorphin-Mepha

Buprenorphin-Mepha deve essere usato con cautela in concomitanza con:

Benzodiazepine

Questa combinazione può risultare fatale in seguito a una depressione respiratoria centrale. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati qualora venga prescritta tale associazione, che deve essere tuttavia evitata in presenza del rischio di abuso. I pazienti devono essere avvertiti dell'estremo pericolo legato all'assunzione di benzodiazepine non prescritte in concomitanza con questo medicamento. I pazienti devono essere altresì informati che l'uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicamento dovrà avvenire solo su indicazione del proprio medico (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti depressori del sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di altri medicamenti depressori del SNC, come altri oppioidi, sedativi e ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e alcol può produrre effetti depressivi additivi, che possono portare a depressione respiratoria, ipotensione, grave sedazione o coma, talvolta con esito fatale (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri analgesici oppioidi

Le proprietà analgesiche di altri oppioidi (come metadone o altri analgesici di livello III) possono essere ridotte nei pazienti trattati con buprenorfina nella dipendenza da oppioidi. Può essere difficile raggiungere un'adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina. Viceversa, deve essere considerata la possibilità di sovradosaggio con dosi di agonisti completi, quali metadone o analgesici di livello III, superiori a quelle abituali, in particolare quando si tenta di contrastare l'effetto parzialmente agonista di buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina diminuiscono.

I pazienti che necessitano di un trattamento analgesico e di un trattamento per la dipendenza da oppioidi possono essere assistiti al meglio da équipe multidisciplinari comprendenti sia esperti della terapia del dolore sia esperti del trattamento per la dipendenza da oppioidi (cfr. anche «Precipitazione della sindrome da astinenza»).

Naltrexone e altri antagonisti degli oppioidi

Naltrexone è un antagonista degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici di buprenorfina. Nei pazienti dipendenti da oppioidi attualmente in trattamento con buprenorfina, l'antagonista naltrexone può determinare l'improvvisa comparsa di sintomi da astinenza da oppioidi intensi e persistenti.

Nei pazienti attualmente in trattamento con naltrexone, gli effetti terapeutici previsti della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati dall'antagonista naltrexone.

Medicamenti serotoninergici

Una sindrome serotoninergica può manifestarsi in caso di somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori delle monoamino-ossidasi (inibitori delle MAO) e principi attivi serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Finora non sono state osservate interazioni con la cocaina, la sostanza più comunemente usata con gli oppioidi dai soggetti dipendenti da sostanze d'abuso.

Gravidanza

Gli studi condotti in ratti e conigli hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. rubrica«Dati preclinici»).

Buprenorphin-Mepha può essere somministrato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Verso il termine della gravidanza buprenorfina può indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione.

L'uso prolungato di Buprenorphin-Mepha durante la gravidanza può causare una sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che è potenzialmente fatale se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere eseguita secondo i protocolli elaborati da esperti di neonatologia. Se è necessario l'impiego di oppioidi in una donna in gravidanza per un periodo prolungato, avvisare la paziente del rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia eventualmente disponibile il trattamento appropriato (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La sindrome compare in genere con un ritardo da diverse ore ad alcuni giorni dopo la nascita.

A causa della lunga emivita di buprenorfina, si deve considerare un monitoraggio del nascituro per diversi giorni al termine della gravidanza, al fine di prevenire il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati.

Allattamento

Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno evidenziato che buprenorfina inibisce la lattazione. Qualora l'uso sia assolutamente necessario, si deve interrompere l'allattamento.

Buprenorphin-Mepha può alterare la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine quando è somministrato a pazienti dipendenti da oppioidi.

Buprenorphin-Mepha può indurre sonnolenza, stordimento, capogiro o alterazione del pensiero confuso, in particolare durante l'induzione della terapia e l'adeguamento della dose. Questo effetto può essere più marcato con uso concomitante di Buprenorphin-Mepha con alcol o medicamenti depressori del sistema nervoso centrale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti non devono condurre veicoli o utilizzare macchine fino a quando non abbiano accertato che Buprenorphin-Mepha non compromette l'esecuzione di tali attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente descritti sono stati quelli associati a sintomi da astinenza (ad es. insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). I pazienti con marcata dipendenza da sostanze d'abuso possono manifestare, con la somministrazione iniziale di buprenorfina, sintomi da astinenza (miosi, stipsi, bradicardia) simili a quelli osservati con naloxone.

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 1 riassume gli effetti indesiderati derivati dagli studi clinici registrativi. Questi effetti sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e la loro frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1'000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 - Effetti indesiderati correlati al trattamento segnalati negli studi clinici con buprenorfina

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati più comunemente segnalati nella fase post‑marketing. L'elenco include eventi menzionati in almeno l'1% dei rapporti di professionisti sanitari e per i quali la correlazione con il trattamento è stata classificata come quanto meno possibile. Questi effetti sono elencati secondo la classificazione sistemica organica.

Tabella 2: Segnalazioni spontanee di effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Riassunto di ulteriori effetti indesiderati segnalati dalla fase post‑marketing e considerati gravi o significativi per altro motivo:

• In caso di abuso e uso improprio sono state descritte reazioni indesiderate, che sono piuttosto da imputare a un abuso del medicamento: reazioni locali come cellulite e ascesso (talvolta settiche), epatite acuta potenzialmente severa, infezione polmonare, endocardite e altre infezioni gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Si è verificata depressione respiratoria. Sono stati descritti casi fatali in seguito a depressione respiratoria, in particolare con l'utilizzo in associazione di buprenorfina con benzodiazepine (cfr. «Interazioni») o quando buprenorfina non è stata utilizzata in conformità all'informazione professionale. Sono stati segnalati casi fatali anche in associazione all'uso concomitante di buprenorfina e altri depressori del sistema nervoso centrale, quali alcol o altri oppioidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• Si sono manifestate reazioni di ipersensibilità quali angioedema o shock anafilattico (cfr. «Controindicazioni»).
• Si sono verificati aumento delle transaminasi epatiche, epatite, epatite acuta, epatite citolitica, ittero, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e necrosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Un caso di sindrome da astinenza è stato segnalato in un neonato la cui madre era stata trattata con buprenorfina durante la gravidanza. Questa sindrome può essere più lieve e prolungata di quella degli agonisti completi degli oppioidi μ a breve durata d'azione. Il tipo di sindrome può variare in funzione dell'anamnesi di consumo di sostanze d'abuso della madre (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
• Sono stati segnalati allucinazioni, ipotensione ortostatica, ritenzione di urina e capogiro (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

A causa delle sue proprietà di agonista parziale degli oppioidi, buprenorfina evidenzia un margine di sicurezza più ampio rispetto agli agonisti completi.

Sebbene l'effetto antagonista di buprenorfina possa manifestarsi a dosi leggermente superiori all'intervallo terapeutico, in determinate circostanze dosi comprese nell'intervallo terapeutico raccomandato possono causare depressione respiratoria clinicamente significativa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Segni e sintomi

Le manifestazioni di un sovradosaggio acuto sono miosi, sonnolenza, ipotensione, depressione respiratoria e decesso. Si osservano nausea e vomito. Il sintomo principale che può richiedere un intervento è la depressione respiratoria, che può portare ad arresto respiratorio e al decesso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucoencefalopatia tossica è stata osservata in caso di posologia eccessiva di oppioidi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio accidentale, devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un attento monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache. Nel caso in cui il paziente vomiti, occorre impedire l'aspirazione del vomito.

Deve essere istituito un trattamento sintomatico della depressione respiratoria e devono essere adottate le misure standard di terapia intensiva. Il paziente deve essere intubato e deve essere garantita la ventilazione assistita o controllata.

Si raccomanda l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone), nonostante il possibile effetto modesto nel contrastare la depressione respiratoria dovuta a buprenorfina, rispetto all'effetto degli agonisti completi degli oppioidi.

In caso di utilizzo di naloxone, la lunga durata d'azione di Buprenorphin-Mepha deve essere considerata nel determinare la durata del trattamento e della sorveglianza medica necessaria per contrastare gli effetti di un sovradosaggio. Naloxone viene escreto più rapidamente di buprenorfina, il che può determinare la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati; per questo motivo, può essere necessaria un'infusione continua. Se non è possibile eseguire un'infusione, possono essere necessarie somministrazioni ripetute di naloxone.

Le dosi iniziali di naloxone possono essere pari fino a 2 mg ed essere ripetute ogni 2‑3 minuti fino al raggiungimento di una risposta sufficiente, senza superare una dose iniziale di 10 mg. La velocità delle infusioni deve essere adeguata in base alla risposta del paziente.

Codice ATC:

N07BC01

Meccanismo d'azione

Buprenorfina è un agonista parziale degli oppioidi con affinità per i recettori μ del cervello e ha effetti antagonisti sui recettori κ. Il suo effetto nel trattamento sostitutivo nella dipendenza da oppioidi è attribuito sul suo lento legame reversibile ai recettori μ che può, a lungo termine, ridurre il bisogno di sostanze d'abuso nei soggetti dipendenti.

A causa del suo effetto di agonista parziale/antagonista, buprenorfina possiede un margine di sicurezza più ampio rispetto agli agonisti completi, il che limita gli effetti depressivi in particolare sulla funzionalità cardiaca e sulla funzionalità respiratoria.

Farmacodinamica

Studi clinici di farmacologia in cui sono stati valutati gli effetti agonisti sugli oppioidi di buprenorfina somministrata per via sublinguale, rispetto a quelli degli agonisti completi, come metadone e idromorfone, hanno mostrato che buprenorfina somministrata per via sublinguale determina effetti agonisti sugli oppioidi tipici, limitata da un effetto tetto.

Nei soggetti dipendenti da oppioidi, buprenorfina produce una risposta agli oppioidi dose-dipendente per tutti i parametri valutati, tra cui umore positivo, «effetto positivo» e depressione respiratoria. Vi era tuttavia una saturazione alle dosi più elevate, a partire dalle quali buprenorfina non mostrava alcun effetto aggiuntivo, al contrario degli agonisti completi, con i quali le dosi più elevate mostravano sempre il massimo effetto.

Gli effetti sul sistema cardiocircolatorio e sulle vie respiratorie, così come gli effetti soggettivi, di buprenorfina sono stati studiati anche in persone dipendenti da oppioidi, che ricevevano una dose di 12 mg per via sublinguale o fino a 16 mg per via e.v. Rispetto al placebo, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra le condizioni di trattamento per pressione arteriosa media, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione di O₂ o temperatura cutanea nel corso del tempo. La pressione arteriosa sistolica era significativamente più elevata e il diametro della pupilla significativamente più piccolo rispetto al gruppo placebo.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Assorbimento

In caso di somministrazione per via orale, buprenorfina subisce un elevato metabolismo di primo passaggio a livello epatico. Pertanto, l'assunzione orale è inappropriata.

La somministrazione sublinguale consente di aggirare l'effetto di primo passaggio. Con la somministrazione sublinguale il picco di concentrazioni plasmatiche si raggiunge dopo 90 minuti. La relazione dose-concentrazione è pressoché lineare e compresa tra 4 mg e 16 mg.

Biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta delle compresse sublinguali da 2 mg e 8 mg non è stata studiata. In uno studio di piccole dimensioni in 6 soggetti, la biodisponibilità delle compresse sublinguali (8 mg), rispetto a una soluzione (con cui sono stati eseguiti tutti gli studi clinici) è stata del 51% con un'ampia variazione (intervallo di confidenza al 90%: 24–81%).

I risultati preliminari di un altro studio non ancora completato indicano una biodisponibilità relativa possibilmente più elevata della compressa sublinguale rispetto alla soluzione (66%, intervallo di confidenza al 90%: 56–78%).

Distribuzione

Dopo l'assorbimento, buprenorfina si distribuisce rapidamente con un'emivita compresa tra 2 e 5 ore.

Metabolismo

Buprenorfina è metabolizzata per dealchilazione in 14-N-dealchilbuprenorfina, un agonista dei recettori μ con debole attività intrinseca. Gli enzimi coinvolti nel metabolismo non sono caratterizzati. Sia buprenorfina sia il suo metabolita dealchilato vengono successivamente inattivati per glucuronoconiugazione.

Buprenorphin-Mepha è metabolizzato nel fegato. Pertanto, nei pazienti con limitata funzionalità epatica o in caso di uso concomitante di altre sostanze che riducono la clearance epatica, è prevedibile un aumento o un prolungamento della sua efficacia.

Eliminazione

L'eliminazione di buprenorfina è bi- o tri-esponenziale con una lunga fase di eliminazione terminale compresa tra 20 e 25 ore. Ciò è dovuto in parte al riassorbimento (circolo enteroepatico) di buprenorfina in seguito a scissione idrolitica dei coniugati nell'intestino e in parte all'elevata lipofilia di buprenorfina. Si ha un notevole accumulo del metabolita primario (14-N-dealchilbuprenorfina).

Buprenorfina viene escreta principalmente attraverso le feci per escrezione biliare dei glucuronidi coniugati (80%), mentre il resto viene eliminato nelle urine.

Linearità/non linearità

I valori di C_max e AUC di buprenorfina aumentano con l'incremento della dose (4 mg-16 mg), anche se l'aumento non è direttamente proporzionale alla dose.

Disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione per via epatica riveste un ruolo relativamente importante (~70%) nella clearance complessiva di buprenorfina. L'effetto di buprenorfina può risultare prolungato in soggetti con ridotta clearance epatica. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato possono essere necessarie dosi iniziali di Buprenorphin-Mepha inferiori e un'attenta titolazione della dose.

La Tabella 3 riassume i risultati di uno studio clinico in cui l'esposizione a buprenorfina è stata determinata in volontari sani e in soggetti con disturbi della funzionalità epatica di vario grado di severità, dopo somministrazione di buprenorfina 2 mg/naloxone 0,5 mg.

Tabella 3: Effetto di un disturbo della funzionalità epatica sui parametri farmacocinetici di buprenorfina dopo somministrazione di buprenorfina/naloxone (variazione rispetto ai soggetti sani)

Nel complesso, l'esposizione plasmatica a buprenorfina è aumentata di circa 3 volte nei soggetti con disturbo della funzionalità epatica severo. Buprenorphin-Mepha è controindicato in caso di insufficienza epatica severa.

Disfunzioni renali

Non sono disponibili studi farmacocinetici in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

L'eliminazione per via renale riveste un ruolo relativamente modesto (~30%) nella clearance complessiva di Buprenorphin-Mepha. Non è necessaria una modifica della dose in base alla funzionalità renale. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo.

Mutagenicità

Buprenorfina è stata oggetto di adeguati test in vivo e in vitro con riferimento agli effetti mutageni. Dai test effettuati non è emersa alcuna indicazione rilevante di un effetto mutageno.

Cancerogenicità

Gli studi a lungo termine condotti sui ratti e sui topi non hanno mostrato alcuna indicazione di potenziale cancerogeno rilevante per gli esseri umani.

Tossicità per la riproduzione

In femmine di ratto e di coniglio gravide, dosi di 0,05 mg/kg o 0,5 mg/kg al giorno non hanno evidenziato risultati sfavorevoli. L'aumento della dose giornaliera a 0,5 mg/kg ha causato un aumento della perdita preimpianto e una riduzione dell'aumento ponderale della prole durante i primi tre giorni di vita in entrambe le specie.

In uno studio peri- e post-natale, i ratti hanno ricevuto 0,05, 0,5 o 5 mg/kg di buprenorfina al giorno, somministrata per via intramuscolare. È stata osservata una diminuzione dose-dipendente della sopravvivenza della prole (controlli 88%, dose bassa 74%, dose media 71% e dose massima 37%). Nessun effetto indesiderato si è manifestato negli animali trattati con la dose più bassa. Alla dose più alta, pari a circa 100 volte la dose terapeutica, la durata del parto è risultata prolungata e l'aumento ponderale materno dopo il parto è stato inferiore a quello abituale.

Capacità di attraversare la barriera placentare

Gli studi eseguiti in femmine di ratto gravide mostrano che buprenorfina attraversa la barriera placentare. I livelli tissutali di buprenorfina nel feto all'inizio della gravidanza corrispondono ai livelli plasmatici materni. Con il procedere della gravidanza, buprenorfina è in parte rilevabile nel tratto gastrointestinale del feto.

Solo poco prima della nascita buprenorfina può essere degradata dal fegato fetale e si rileva poi nel tratto gastrointestinale del feto sotto forma di coniugati.

Indicazioni per estrarre correttamente le compresse sublinguali dal blister

Non esercitare pressione per espellere la compressa sublinguale direttamente dal blister!

1. Staccare un segmento dalla striscia strappando lungo la perforazione.

2. Staccare delicatamente la pellicola protettiva superiore nel punto contrassegnato dalla freccia.

3. A questo punto premere la compressa sublinguale attraverso la pellicola rimanente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65188 (Swissmedic)

Mepha Pharma AG, Basel.

Febbraio 2024

Numero interno della versione: 6.1