TRIUMEQ cpr pell 50mg/600mg/300mg

Principi attivi

Dolutegravir (come dolutegravir sodico, corrispondente a 2,58 - 3,05 mg di sodio per compressa rivestita con film, corrispondente a 0,30 mg di sodio per compressa dispersibile), abacavir (come abacavir solfato), lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato (corrispondente a 3,92 - 5,88 mg di sodio per compressa), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), titanio diossido, macrogol/PEG 4000, talco, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso.

Il contenuto totale di sodio è di 6,50 - 8,93 mg di sodio per compressa.

Compresse dispersibili

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato (corrispondente a 0,11 mg di sodio per compressa dispersibile), cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone, acesulfame potassico, sucralosio, sodio stearilfumarato (corrispondente a 0,45 mg di sodio per compressa dispersibile), aroma di panna e fragola.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), macrogol/PEG 4000, talco, titanio diossido, ossido di ferro giallo (il rivestimento della compressa contiene 0,03 mg di sodio per compressa dispersibile).

Il contenuto totale di sodio è pari a 0,90 mg di sodio per compressa dispersibile.

Compressa rivestita con film da 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico), 600 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 300 mg di lamivudina.

Compressa dispersibile da 5 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico), 60 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 30 mg di lamivudina.

Triumeq è indicato nella terapia dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 3 mesi di età e con un peso corporeo di minimo 6 kg, non ancora trattati con antiretrovirali o nei quali non è stata dimostrata o clinicamente supposta una resistenza dell'HIV a uno dei tre principi attivi antiretrovirali contenuti in Triumeq.

Il trattamento va avviato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Panoramica delle forme farmaceutiche

Triumeq è disponibile in forma di compresse rivestite con film per pazienti adulti e pediatrici con un peso corporeo di minimo 25 kg. Triumeq compresse rivestite con film non deve essere somministrato ad adulti o adolescenti con un peso corporeo inferiore a 25 kg, in quanto la dose della compressa rivestita con film non può essere ridotta.

Triumeq è disponibile anche in forma di compresse dispersibili per pazienti con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg.

La biodisponibilità del dolutegravir da compresse rivestite con film e da compresse dispersibili non è comparabile, pertanto le compresse non sono intercambiabili uno a uno (vedere «Farmacocinetica»).

In adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo pari o superiore a 25 kg le compresse dispersibili non sono raccomandate a causa del dosaggio insufficiente dei componenti abacavir e lamivudina.

Si devono seguire le raccomandazioni posologiche specifiche per ogni formulazione (vedere «Posologia abituale» e «Bambini e adolescenti»), in particolare nei pazienti che passano dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Triumeq negli adulti, negli adolescenti e nei bambini con peso corporeo di almeno 25 kg è di una compressa rivestita con film al giorno.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica di assumere una dose di Triumeq, deve recuperarla al più presto, a meno che non manchino meno di 4 ore alla dose successiva. Se la dose successiva è prevista entro 4 ore, il paziente non deve recuperare la dose saltata ma proseguire con lo schema posologico abituale.

Triumeq compresse rivestite con film è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritto ai pazienti che necessitano di un aggiustamento della dose (ad es. pazienti con disturbi della funzionalità renale, vedere «Istruzioni posologiche speciali – Pazienti con disturbi della funzionalità renale»). Sono disponibili monopreparati con dolutegravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) o lamivudina (3TC), nei casi in cui sia indicata la sospensione o l'aggiustamento della dose di uno dei principi attivi. In questi casi, il medico deve osservare l'informazione professionale di questi medicamenti.

È disponibile un monopreparato con dolutegravir (Tivicay compresse rivestite con film o compresse dispersibili) nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche (vedere Tabella 2 per i bambini con peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg, vedere «Interazioni» per adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg).

Siccome la dose raccomandata di dolutegravir nei pazienti con HIV resistente agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso di Triumeq in tali pazienti non è raccomandato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Una riduzione della dose di abacavir può essere necessaria nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh grado A). La riduzione della dose non è possibile con Triumeq, per cui devono essere utilizzati monopreparati di dolutegravir, abacavir o lamivudina, se si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Triumeq è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (Child-Pugh grado B o C) (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Mentre nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir o abacavir, la dose di lamivudina deve essere ridotta in caso di clearance ridotta.

Compresse rivestite con film:

Triumeq non è raccomandato nei pazienti con un peso corporeo di minimo 25 kg e clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min l'esposizione alla lamivudina è significativamente aumentata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Compresse dispersibili:

Non sono disponibili dati sull'uso della lamivudina nei bambini con disturbi della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 25 kg. Pertanto Triumeq non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini con un peso da minimo 6 kg a meno di 25 kg e una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Sull'uso di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono disponibili solo dati limitati. Tuttavia, non ci sono evidenze che indichino la necessità di un dosaggio diverso nei pazienti più anziani rispetto agli adulti più giovani (vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Nel trattamento dei pazienti anziani si deve tener conto della maggiore frequenza della riduzione della funzionalità epatica, renale e cardiaca e di possibili malattie e terapie concomitanti.

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti con un peso corporeo di minimo 25 kg

La dose raccomandata è di una compressa rivestita con film di Triumeq al giorno negli adolescenti e nei bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg (posologia abituale).

Bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg

Triumeq compresse rivestite con film non è raccomandato per il trattamento dei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, perché non è possibile il necessario aggiustamento della dose.

Bambini a partire dai 3 mesi di età e con peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg

La dose raccomandata di Triumeq compresse dispersibili dipende dal peso corporeo ed è riportata di seguito nella Tabella 1. Vedere anche «Modo di somministrazione».

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per compresse dispersibili per bambini a partire dai 3 mesi di età e con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg

Bambini di età inferiore ai 3 mesi e con peso corporeo inferiore a 6 kg

Triumeq non è omologato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 3 mesi e con peso corporeo inferiore a 6 kg.

Uso contemporaneo con potenti induttori enzimatici nei bambini a partire dai 3 mesi di età e con un peso corporeo di minimo 6 kg

La dose raccomandata di dolutegravir deve essere modificata in base alle indicazioni nella Tabella 2, se Triumeq compresse dispersibili viene usato insieme a etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina.

Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per bambini a partire dai 3 mesi di età e con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg nell'uso concomitante con potenti induttori enzimatici

* Nei casi indicati bisogna consultare la relativa informazione professionale del dolutegravir.

** Nei pazienti pediatrici la dose di dolutegravir 1 volta al giorno deve essere somministrata 2 volte al giorno in caso di co-somministrazione con uno dei seguenti induttori: efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, rifampicina, etravirina somministrata senza inibitori della proteasi potenziati, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital.

Modo di somministrazione

Triumeq compresse rivestite con film può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Le compresse dispersibili di Triumeq devono essere completamente disciolte in 20 ml di acqua potabile (quando si usano 4, 5 o 6 compresse) oppure in 15 ml di acqua potabile (quando si usano 3 compresse) nel dosatore fornito.

Per i bambini che non sono in grado di usare il dosatore fornito, si può utilizzare una siringa di dimensioni adeguate.

Prima dell'assunzione, le compresse dispersibili devono essere completamente disciolte e non devono essere masticate, divise o frantumate.

La dose del medicamento deve essere assunta entro 30 minuti dalla preparazione. Se passano più di 30 minuti bisogna eliminare la sospensione e preparare una nuova dose.

Le compresse dispersibili non devono essere masticate, divise o frantumate (vedere le istruzioni per l'uso nella confezione).

Triumeq compresse dispersibili si può assumere durante o lontano dai pasti.

Triumeq è controindicato nei portatori dell'allele HLA-B*5701 a causa del rischio elevato di insorgenza di reazioni di ipersensibilità (HSR) all'abacavir (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Triumeq non deve essere somministrato contemporaneamente a medicamenti a indice terapeutico ristretto che sono un substrato del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) come ad esempio dofetilide, pilsicainide e fampridina (conosciuta anche come dalfampridina) a causa delle interazioni con il dolutegravir (vedere la rubrica «Interazioni»).

Triumeq è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave.

Triumeq è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a dolutegravir, abacavir (anche indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701) o lamivudina o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Le diverse formulazioni di Triumeq non sono intercambiabili

La biodisponibilità di Triumeq compresse rivestite con film e Triumeq compresse dispersibili non è comparabile, pertanto le compresse non sono direttamente intercambiabili (vedere «Farmacocinetica»). Quando un paziente pediatrico passa dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la posologia deve essere aggiustata (vedere «Posologia/impiego»). La posologia errata di una determinata formulazione può causare sottodosaggio, perdita dell'effetto terapeutico e il possibile sviluppo di resistenza o di effetti collaterali clinicamente significativi a causa di una maggiore esposizione ai singoli componenti.

Di seguito sono elencate le avvertenze e le misure precauzionali relative ai principi attivi dolutegravir, abacavir e lamivudina. Non ci sono altre avvertenze e misure precauzionali rilevanti per Triumeq.

Sia l'abacavir che il dolutegravir sono associati al rischio di reazione di ipersensibilità (HSR, hypersensitivity reaction) (vedere la descrizione clinica di una HSR alla rubrica «Effetti indesiderati»), che presenta alcune caratteristiche comuni ai due principi attivi, quali ad es. febbre e/o eruzione cutanea, assieme ad altri sintomi che indicano l'interessamento di più organi. Clinicamente non è possibile determinare se una HSR a Triumeq sia causata dall'abacavir o dal dolutegravir. Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più comunemente con l'abacavir; alcune di queste reazioni sono state pericolose per la vita e in rari casi ad esito fatale, nei casi in cui non sono state adeguatamente trattate. Nei pazienti risultati positivi per l'allele HLA-B*5701 sussiste un elevato rischio di sviluppare una HSR all'abacavir. Tuttavia, HSR all'abacavir sono state segnalate in rari casi anche in pazienti che non sono portatori di questo allele.

Bisogna osservare i seguenti punti:

• Si dovrebbe possibilmente determinare lo stato di HLA-B*5701 prima di iniziare il trattamento con abacavir, così come prima della ripresa del trattamento con abacavir nei pazienti con stato di HLA-B*5701 sconosciuto che in precedenza avevano tollerato l'abacavir.
• Triumeq è controindicato nei portatori dell'allele HLA-B*5701 o nei pazienti che, in trattamento con un altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Kivexa, Trizivir), hanno presentato una sospetta HSR all'abacavir, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701.
• Ciascun paziente va invitato a leggere attentamente il foglio illustrativo di Triumeq. I pazienti vanno istruiti a prelevare la scheda di avvertenze dalla confezione e a portarla sempre con sé.
• In tutti i pazienti trattati con Triumeq, la diagnosi clinica di una sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base per il processo decisionale clinico.
• In caso di sospetta HSR, Triumeq va sospeso immediatamente, anche nei pazienti non portatori dell'allele HLA-B*5701. Se il trattamento con Triumeq viene interrotto troppo tardi dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita. Devono essere monitorate le condizioni cliniche, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina.
• I pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità vanno avvertiti di smaltire le rimanenti compresse di Triumeq, per evitare di assumere di nuovo l'abacavir.
• Dopo la sospensione di un trattamento con Triumeq a causa di una sospetta HSR, Triumeq o altri medicamenti contenenti abacavir o dolutegravir non devono MAI PIÙ essere assunti.
• Alla ripresa del trattamento con preparati contenenti abacavir dopo un precedente sospetto di HSR all'abacavir, i sintomi possono ricomparire entro poche ore e portare a ipotensione arteriosa potenzialmente letale e a morte.
• Una volta esclusa una reazione di ipersensibilità, è possibile riprendere il trattamento con Triumeq. In rari casi, anche nei pazienti che avevano interrotto l'abacavir non a causa di sintomi di HSR sono comparse reazioni potenzialmente letali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati») entro poche ore dalla ripresa del trattamento con abacavir. I pazienti devono essere informati che dopo la ripresa del trattamento con Triumeq o con qualsiasi altro medicamento contenente abacavir (es. Ziagen, Kivexa, Trizivir) possono comparire delle HSR e che un nuovo trattamento con Triumeq o con un altro medicamento contenente abacavir (es. Ziagen, Kivexa, Trizivir) può essere avviato solo quando sia garantita una rapida assistenza medica.

Descrizione clinica di una HSR al dolutegravir

Durante la terapia con inibitori dell'integrasi, compreso il dolutegravir, sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d'organo incluse gravi reazioni epatiche.

Descrizione clinica di una HSR all'abacavir

Le HSR all'abacavir sono state ampiamente descritte nel corso degli studi clinici e della farmacovigilanza. I sintomi sono generalmente comparsi entro le prime sei settimane dall'inizio dell'assunzione di abacavir (tempo mediano di comparsa dei sintomi: 11 giorni), anche se tali reazioni possono comparire in qualsiasi momento nel corso della terapia.

Quasi tutte le HSR all'abacavir sono accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea, che fanno parte della sindrome. Altri segni e sintomi comparsi nell'ambito di una HSR all'abacavir sono stati tra l'altro di tipo respiratorio e gastrointestinale, il che può condurre ad una diagnosi errata, confondendo la HSR con una patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o una gastroenterite (vedere «Effetti indesiderati»). I sintomi correlati alle HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione della somministrazione di abacavir.

Acidosi lattica

In seguito al trattamento con analoghi nucleosidici è stata riportata la comparsa di acidosi lattica, di regola associata a epatomegalia e steatosi epatica. I primi segni (iperlattatemia sintomatica) comprendono disturbi digestivi benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, inappetenza, calo ponderale, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa la debolezza motoria).

L'acidosi lattica è correlata a mortalità elevata e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica compare generalmente dopo pochi o più mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici va interrotto alla comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi.

Si raccomanda cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici nei pazienti (soprattutto nelle donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e l'alcool). I pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina costituiscono un particolare gruppo a rischio.

I pazienti a rischio aumentato vanno attentamente monitorati.

Lipidi sierici e glicemia

Durante la terapia antiretrovirale può comparire un aumento dei lipidi sierici e della glicemia. Tali alterazioni possono essere correlate anche al controllo della malattia e a cambiamenti dello stile di vita. Bisogna prendere in considerazione la determinazione della concentrazione dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più nelle prime settimane o nei primi mesi dall'inizio della ART. Esempi ne sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito valutato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono state riportate malattie autoimmuni (es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo alla comparsa dei sintomi è variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B

Insorgenza di HBV lamivudina-resistente

È necessaria la dovuta prudenza nell'avviare o nel continuare un trattamento efficace contro l'epatite B, nel caso in cui nei pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite B venga iniziato un trattamento con Triumeq. La sicurezza e l'efficacia della lamivudina nel trattamento dell'infezione cronica da HBV in persone con infezioni contemporanee da HIV-1 e HBV non sono state dimostrate. In persone con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto terapie antiretrovirali contenenti lamivudina in caso di infezione concomitante da HBV è stata riportata la comparsa di varianti dell'HBV associate a una resistenza alla lamivudina. Se si decide di somministrare le compresse rivestite con film o le compresse dispersibili di Triumeq a pazienti con infezioni contemporanee da HIV-1 e HBV, si deve prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo per una terapia appropriata dell'infezione cronica da HBV; altrimenti si deve considerare un regime alternativo.

Esacerbazioni acute gravi della malattia da HBV in pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV

In pazienti coinfettati da HIV-1 e HBV che hanno sospeso i prodotti contenenti lamivudina sono state riportate esacerbazioni acute gravi dell'infezione da HBV. Questo può manifestarsi anche con la sospensione di Triumeq compresse rivestite con film o Triumeq compresse dispersibili. I pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV che sospendono Triumeq compresse rivestite con film o Triumeq compresse dispersibili devono essere strettamente monitorati con esami clinici e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo la fine del trattamento con Triumeq compresse rivestite con film o Triumeq compresse dispersibili. Eventualmente può essere giustificato l'avvio di una terapia anti-HBV, soprattutto nei pazienti con malattia epatica in stadio avanzato o cirrosi. Un peggioramento dell'epatite dopo il trattamento può causare scompenso epatico e insufficienza epatica.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con una terapia contenente dolutegravir sono stati riportati effetti collaterali epatici (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti con epatite B o C sottostante o con aumenti pronunciati delle transaminasi prima del trattamento possono presentare un aumentato rischio di peggioramento o aumenti del livello delle transaminasi. Inoltre, in alcuni pazienti che avevano ricevuto terapie contenenti dolutegravir, l'aumento delle transaminasi era associato a una sindrome da immunoricostituzione o alla riattivazione dell'epatite B, in particolare in una situazione in cui la terapia anti-epatite era stata interrotta. Casi di tossicità epatica, tra cui valori epatici elevati nel siero ed epatite, sono stati riportati anche in pazienti che avevano ricevuto un regime a base di dolutegravir e non presentavano malattie epatiche preesistenti o altri fattori di rischio identificabili. Un danno epatico da medicamenti che porta a insufficienza epatica acuta è stato riportato con regimi a base di dolutegravir, fino al trapianto di fegato e all'esito fatale con Triumeq. Si raccomanda il monitoraggio dell'epatotossicità. Nei pazienti che sviluppano segni di scompenso epatico va presa in considerazione una terapia alternativa.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film/compressa dispersibile, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Infezioni opportunistiche

Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Triumeq sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto è indicato che i pazienti rimangano sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Trasmissione dell'infezione

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Somministrazione nei pazienti con disfunzione renale moderata

I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Triumeq possono andare incontro ad un'esposizione alla lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore a quella di pazienti con una clearance della creatinina ≥50 ml/min. Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati e controllati che confrontano Triumeq con i singoli componenti in pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata. Negli studi di omologazione originali della lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate alla lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate in <1% dei pazienti. Possono verificarsi altri effetti collaterali correlati alla lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 ml/min che vengono trattati con Triumeq devono essere monitorati per gli effetti collaterali correlati alla lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche. Se si manifesta neutropenia o anemia o un loro peggioramento, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina secondo l'informazione professionale della lamivudina. Dato che con Triumeq non si può praticare questo aggiustamento, si deve sospendere Triumeq e si devono usare i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.

Infarto miocardico

Diversi studi epidemiologici osservazionali hanno messo in evidenza un'associazione tra impiego di abacavir e aumento del rischio di infarto miocardico. Le metanalisi di studi controllati randomizzati non hanno messo in evidenza un aumento del rischio di infarto miocardico con abacavir. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico accertato che potrebbe spiegare un possibile aumento del rischio.

I risultati degli studi osservazionali e degli studi clinici controllati non sono univoci e non offrono, quindi, alcuna evidenza definitiva di una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico.

Come misura precauzionale, nella prescrizione di terapie antiretrovirali, compresa quella con abacavir, bisogna tener conto del rischio di base di coronaropatia e si devono adottare delle misure in grado di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

Interazioni farmacologiche

È necessaria prudenza nella somministrazione assieme ad altri medicamenti (soggetti a prescrizione medica o senza obbligo di ricetta) che potrebbero influire sull'esposizione a dolutegravir, abacavir e lamivudina, o assieme a medicamenti la cui esposizione può essere influenzata da Triumeq (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Triumeq non va somministrato in concomitanza con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda di somministrare Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicamenti (vedere «Interazioni»).

Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o ferro, o in alternativa assieme a un pasto (vedere «Interazioni»).

Il dolutegravir ha causato un aumento delle concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, per mantenere il controllo della glicemia (vedere «Interazioni»).

Triumeq non va utilizzato assieme a qualsiasi altro medicamento contenente uno o più degli stessi principi attivi (dolutegravir, abacavir e/o lamivudina).

La dose raccomandata di dolutegravir deve essere aggiustata, se il dolutegravir viene somministrato insieme a etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir e carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di abacavir e riociguat può comportare livelli più elevati di riociguat e un rischio aumentato di ipotensione (vedere «Interazioni» per adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg o «Posologia/impiego – Bambini con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg»).

L'associazione di lamivudina e cladribina non è raccomandata.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli principi attivi può verificarsi anche con Triumeq. Non si prevede la comparsa di interazioni rilevanti tra dolutegravir, abacavir e lamivudina, perché ognuno di questi principi attivi presenta vie metaboliche e di eliminazione diverse. Nella comparazione di due studi, le esposizioni all'abacavir e alla lamivudina sono risultate simili nella somministrazione della combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC e in quella della sola combinazione a dose fissa ABC/3TC.

Effetto di Triumeq su altri medicamenti

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato effetti inibitori diretti o questi sono stati deboli (IC50>50 μM) sugli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, sull'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o sull'UGT2B7, nonché sui trasportatori Pgp (P-glicoproteina), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) o MRP4. In vitro, il dolutegravir non ha prodotto alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Quindi, non si prevede che il dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Negli studi di interazione, il dolutegravir non ha presentato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir e contraccettivi orali a base di norgestimato ed etinilestradiolo.

In vitro, il dolutegravir ha inibito il trasportatore renale OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), il trasportatore MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) e il trasportatore MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Considerata l'esposizione al dolutegravir in vivo, sussiste un basso potenziale che influenzi il trasporto di substrati per MATE2-K in vivo. In vivo, il dolutegravir può influenzare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (ad es. dofetilide, pilsicainide, fampridina [conosciuta anche come dalfampridina] e metformina) (vedere Tabella 3).

In vitro, il dolutegravir ha inibito i trasportatori renali basolaterali OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Tuttavia, il dolutegravir in vivo non ha avuto alcun impatto significativo sulla farmacocinetica dei substrati di OAT tenofovir e paraminoippurato. Pertanto, le interazioni farmacologiche a causa dell'inibizione dei trasportatori OAT sono poco probabili.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'abacavir ha un potenziale di inibizione del citocromo P450 1A1 (CYP1A1) e un potenziale limitato di inibizione del metabolismo mediato dal CYP3A4. La lamivudina non inibisce né induce il CYP3A4. L'abacavir e la lamivudina non sono inibitori o induttori di altri enzimi CYP (ad es. CYP 2C9 o CYP 2D6) e non hanno mostrato effetti inibitori o questi sono stati deboli su OATP1B3, BCRP e Pgp o MATE2-K. Inoltre, la lamivudina non presenta effetti inibitori o questi sono stati deboli sui trasportatori di principi attivi MATE1 o OCT3; l'abacavir mostra un lieve effetto inibitorio su OCT1 e OCT2. Pertanto, l'abacavir e la lamivudina non hanno probabilmente alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che fungono da substrati di questi enzimi o molecole di trasporto.

Anche se l'abacavir in vitro si è dimostrato un inibitore di MATE1 e la lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2, la probabilità che a esposizioni terapeutiche (fino a 600 mg per l'abacavir e fino a 300 mg per la lamivudina) influiscano sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di questi trasportatori rimane bassa.

Effetto di altri medicamenti su Triumeq

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica dell'UGT1A1. Il dolutegravir è, inoltre, un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP, per cui gli induttori di questi enzimi possono teoricamente ridurre la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico del dolutegravir.

La somministrazione concomitante di dolutegravir e altri medicamenti che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o Pgp può causare un aumento della concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 3).

In vitro, il dolutegravir non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici umani (OATP)1B1, OATP1B3 o OCT1, pertanto i medicamenti che modulano solo queste molecole di trasporto non dovrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, ma teoricamente è possibile un effetto sugli altri componenti di Triumeq.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) e tipranavir in associazione con ritonavir hanno causato una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir; in questi casi è necessario quindi un aggiustamento della dose di dolutegravir: poiché Triumeq è una compressa a dose fissa, si deve somministrare una dose aggiuntiva di solo dolutegravir (Tivicay) circa 12 ore dopo Triumeq (vedere Tabella 3 per adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg o Tabella 2 «Posologia/impiego – Bambini con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 25 kg»). L'effetto dell'etravirina è stato indebolito dalla somministrazione concomitante degli inibitori del CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir; questa interazione è possibile anche con la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir. Per questo motivo, nei singoli casi in cui si deve usare una combinazione di 5 principi attivi anti-HIV, cioè ad esempio Triumeq in combinazione con etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir. Un altro induttore – fosamprenavir in combinazione con ritonavir – ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, ma non richiede alcun aggiustamento della dose di dolutegravir. Uno studio sulle interazioni con l'inibitore di UGT1A1 atazanavir ha messo in evidenza un aumento (+ 90% AUC) delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, che però probabilmente non richiede alcun aggiustamento della dose.

Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutina, daclatasvir e omeprazolo non hanno avuto effetti o questi sono stati solo moderati sulla farmacocinetica del dolutegravir; nella somministrazione concomitante con questi medicamenti non è necessario, quindi, alcun aggiustamento della dose di dolutegravir.

La probabilità di interazioni metaboliche con abacavir e lamivudina è bassa. L'abacavir e la lamivudina non vengono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi CYP. Le vie metaboliche principali dell'abacavir nell'uomo passano attraverso la alcol deidrogenasi e la glucuronidazione, con produzione dell'acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa, a causa del limitato metabolismo (5 - 10%), del limitato legame alle proteine plasmatiche e della clearance renale quasi completa.

L'abacavir non è in vitro un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; quindi, è improbabile che i principi attivi a effetto modulante su questi trasportatori esercitino effetti sulle concentrazioni plasmatiche di abacavir.

Sebbene l'abacavir e la lamivudina siano substrati di BCRP e Pgp in vitro, dagli studi clinici non emergono alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica dell'abacavir nella somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir (inibitori rispettivamente di Pgp e BCRP) ed è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto sulla disponibilità della lamivudina, data la sua elevata biodisponibilità. La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche della lamivudina; tuttavia, l'entità di questo aumento è stata classificata come clinicamente non rilevante, per cui non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. La lamivudina è un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano una rilevanza clinica.

Triumeq è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritto a pazienti che necessitano di una riduzione della dose a causa di medicamenti concomitanti interagenti. Se è necessario un aumento della dose, si possono impiegare in aggiunta i singoli monopreparati di dolutegravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) o lamivudina (3TC). In questi casi, il medico deve osservare l'informazione professionale di questi medicamenti. Nelle tabelle 3, 4 e 5 sono riportate determinate interazioni con altri medicamenti. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione o sulle previsioni di interazione in ragione dell'attesa entità dell'interazione e del potenziale di eventi indesiderati gravi o di perdita di efficacia.

Tabella 3: Interazioni farmacologiche studiate con il dolutegravir

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; C_max= massima concentrazione plasmatica osservata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo tra le dosi

Tabella 4: Interazioni farmacologiche studiate con l'abacavir

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; C_max= massima concentrazione plasmatica osservata, CL/F = clearance apparente

Tabella 5: Interazioni farmacologiche studiate con la lamivudina

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; C_max= massima concentrazione misurata

Gravidanza

Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di Triumeq in gravidanza. Triumeq va usato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Due studi osservazionali sugli esiti della gravidanza condotti in Botswana (Tsepamo) ed Eswatini su oltre 14 000 donne che al momento del concepimento ricevevano trattamenti contenenti dolutegravir non hanno messo in evidenza alcuna differenza statisticamente significativa riguardante il rischio di difetti del tubo neurale in lattanti le cui madri al momento del concepimento ricevevano dolutegravir, rispetto ai lattanti di donne che al momento del concepimento ricevevano un trattamento non contenente dolutegravir o ai lattanti di donne HIV-negative. Questi studi confutano il risultato originario di un'analisi provvisoria dello studio Tsepamo, che suggeriva un rischio possibilmente superiore.

Nello studio Tsepamo, che comprendeva oltre 9460 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,11% (10/9460). Questo corrispondeva alla prevalenza di schemi di trattamento non contenenti dolutegravir (0,11%; 25/23 664) e non differiva significativamente dalla prevalenza nei lattanti di donne senza HIV (0,07%; 108/170 723).

Nello studio Eswatini, che comprendeva oltre 4800 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,08% (4/4832) e corrispondeva a quella nei lattanti di donne senza HIV (0,08%; 13/17 270).

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale è pari allo 0,05 - 0,1% dei nati vivi.

Dalla valutazione dei dati tratti dal registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) e relativi a esposizioni al dolutegravir (oltre 870), all'abacavir (oltre 1450) e alla lamivudina (oltre 5600) nel primo trimestre di gravidanza, non risulta un aumento del rischio di gravi difetti congeniti rispetto all'incidenza di fondo.

In oltre 1000 casi di donne al secondo e terzo trimestre di gravidanza esposte al dolutegravir non è stato riscontrato un rischio maggiore di un esito avverso della gravidanza.

Negli studi di tossicità riproduttiva con dolutegravir negli animali non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere «Dati preclinici»).

Nell'essere umano il dolutegravir attraversa facilmente la placenta. Nelle donne in gravidanza con infezione da HIV, le concentrazioni fetali del dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale erano più alte in mediana (intervallo) di un fattore 1,28 (da 1,21 a 1,28) rispetto alle concentrazioni nel plasma periferico materno.

Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir sul neonato.

Disfunzione mitocondriale: nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto sono stati segnalati casi di livelli di lattato sierico lievemente e temporaneamente elevati, che potrebbero essere attribuiti a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati solo isolati casi di ritardi dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun rapporto causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione degli NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione materno-fetale dell'HIV.

In studi sulla tossicità riproduttiva negli animali, la lamivudina e l'abacavir sono stati associati con rilievi anomali (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV possibilmente di non allattare i propri figli, per evitare una trasmissione dell'HIV.

Nell'essere umano, il dolutegravir viene escreto in piccole quantità nel latte materno (mediana del rapporto tra la concentrazione di dolutegravir nel latte materno e quella nel plasma materno: 0,033).

A causa del passaggio transplacentare del dolutegravir descritto in precedenza e di una presumibile clearance ritardata del dolutegravir nei neonati, potrebbero verificarsi esposizioni significative al dolutegravir nel neonato. Non sono disponibili dati sufficienti riguardanti gli effetti del dolutegravir sul neonato e sul lattante.

Negli studi con somministrazione orale ripetuta di lamivudina (da sola o in associazione con zidovudina o zidovudina e abacavir), la lamivudina è stata escreta nel latte materno umano in concentrazioni simili o superiori (0,5 - 8,2 µg/ml) a quelle nel siero (il rapporto tra concentrazioni nel latte materno e nel plasma materno era compreso tra 0,6 e 3,3). Le concentrazioni sieriche mediane di lamivudina nel bambino variavano da 18 a 28 ng/ml. In uno studio con somministrazione orale ripetuta di abacavir (come Trizivir), il rapporto tra concentrazione nel plasma materno e concentrazione nel latte materno era di 0,9. La maggior parte dei bambini (8 su 9) non presentava livelli sierici rilevabili di abacavir (<16 ng/ml). I livelli intracellulari di carbovir trifosfato e lamivudina trifosfato (metaboliti attivi di abacavir e lamivudina) nei bambini allattati al seno non sono stati misurati e, quindi, la rilevanza clinica delle concentrazioni sieriche misurate non è nota. Perciò Triumeq non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. In considerazione della farmacologia di questi principi attivi, tali attività non dovrebbero essere influenzate negativamente. Quando si valuta la capacità del paziente di guidare un veicolo o utilizzare macchinari, devono essere presi in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Triumeq.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, per cui possono comparire gli effetti indesiderati riconducibili a questi principi attivi. Per molti di questi effetti indesiderati non è chiaro se siano legati al principio attivo del medicamento o alla vasta gamma degli altri medicamenti utilizzati nell'infezione da HIV, oppure se possano essere attribuiti alla malattia sottostante.

Molti degli effetti indesiderati elencati nella tabella seguente sono comuni (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti in cui compaiono uno o più di questi sintomi devono essere attentamente controllati per rilevare l'eventuale presenza di una reazione di ipersensibilità. Se Triumeq è stato interrotto a causa del manifestarsi di tali sintomi nel paziente e si decide di utilizzare di nuovo un medicamento contenente abacavir, questo deve essere fatto in una struttura in cui è garantita una rapida assistenza medica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Molto raramente sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica in cui non si è potuto escludere un'ipersensibilità all'abacavir. In questi casi, i medicamenti contenenti abacavir devono essere interrotti per sempre.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del medicamento per dolutegravir, abacavir o lamivudina secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e la frequenza di comparsa. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) e molto raro (<1/10 000), inclusi i casi isolati.

Dati di studi clinici

I dati clinici di sicurezza su Triumeq sono limitati. Gli effetti indesiderati, raccolti in un'analisi dei dati raggruppati dagli studi clinici di fase da IIb a IIIb, sono risultati in generale compatibili con i profili di effetti indesiderati dei singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Tuttavia, nella terapia combinata sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati comuni legati al trattamento, che non sono menzionati per nessuno dei singoli componenti nella rispettiva informazione professionale.

Patologie gastrointestinali: gonfiore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia.

Patologie del sistema nervoso: sonnolenza.

Disturbi psichiatrici: incubi e disturbi del sonno.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia e iperglicemia.

Inoltre, stanchezza e insonnia sono state osservate con DTG + ABC/3TC più spesso che con i singoli componenti. La categoria di frequenza per la stanchezza e l'insonnia è stata «molto comune» nella terapia combinata (rispetto a «comune» per ciascuno dei componenti singoli e per il dolutegravir).

Per nessuno degli effetti indesiderati osservati sono state rilevate differenze di gravità tra la combinazione e i singoli componenti.

Tabella 6: Effetti indesiderati dei singoli componenti di Triumeq in base alle esperienze negli studi clinici e dopo l'immissione in commercio

* Esperienza post-marketing

¹ Nei pazienti trattati con terapie contenenti dolutegravir è stata riportata anemia sideroblastica reversibile. Il ruolo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nella prima settimana di trattamento con dolutegravir sono stati osservati livelli sierici aumentati di creatinina, che sono rimasti invariati fino alla settimana 96. Nello studio ING114467, dopo 96 settimane di terapia è stata osservata una variazione media di 12,6 µmol/l rispetto al basale. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti, poiché non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare (vedere «Farmacocinetica – Effetti sulla funzione renale»).

Nel programma di studio è stato osservato un lieve aumento della bilirubina totale (senza manifestazioni cliniche di ittero) nei bracci di trattamento con dolutegravir e raltegravir (ma non nel braccio di trattamento con efavirenz). Queste anomalie sono classificate come clinicamente non rilevanti e sono probabilmente da ricondurre al fatto che il dolutegravir e la bilirubina non coniugata competono per la stessa via di degradazione (UGT1A1) (vedere «Farmacocinetica – Metabolismo»).

Durante il trattamento con dolutegravir sono stati riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), principalmente correlati a stress fisico.

Parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi aumento ponderale, lipidi ematici aumentati e glucosio ematico aumentato.

Popolazione pediatrica

Sulla base di dati dello studio IMPAACT 2019, condotto su 57 bambini con infezione da HIV-1 (di età inferiore a 12 anni e con un peso corporeo di almeno 6 kg), che ricevevano Triumeq compresse rivestite con film o Triumeq compresse dispersibili nella posologia raccomandata, non si sono manifestati ulteriori problemi di sicurezza che fossero diversi dai rischi osservati negli adulti.

Sulla base dei dati disponibili sul dolutegravir in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali utilizzati nel trattamento di bambini piccoli, bambini e adolescenti non sono comparsi altri problemi di sicurezza oltre agli effetti collaterali osservati negli adulti.

I monopreparati con ABC e 3TC sono stati esaminati separatamente e come backbone di NRTI nell'ambito di una terapia antiretrovirale combinata per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naive alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull'uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati). Oltre agli effetti indesiderati noti nei pazienti adulti, non sono stati rilevati ulteriori tipi di effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Attualmente sono disponibili solo esperienze limitate sul sovradosaggio di dolutegravir.

Le esperienze con dosi singole più elevate (fino a 250 mg nei volontari sani) non hanno mostrato alcun sintomo specifico, oltre a quelli indicati nella rubrica «Effetti indesiderati».

A parte gli effetti indesiderati elencati, non sono stati rilevati segni o sintomi specifici dopo un sovradosaggio acuto di abacavir o lamivudina.

Trattamento

La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche o le raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica, ove disponibile.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il rispettivo trattamento di supporto appropriato ed essere monitorato in modo adeguato.

Siccome la lamivudina è dializzabile, per trattare il sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua; non sono tuttavia disponibili studi al riguardo. Non è noto se l'abacavir sia eliminabile dall'organismo con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi. Siccome il dolutegravir presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile rimuoverlo in misura rilevante per mezzo della dialisi.

Codice ATC

J05AR13

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV.

Nei test biochimici di strand transfer con integrasi dell'HIV1 purificata e DNA preparato in funzione di substrato sono stati misurati valori di IC50 di 2,7 nM e 12,6 nM in vitro. In vitro, il dolutegravir si dissocia lentamente dal sito attivo del complesso integrasi-DNA wild type (t½ = 71 ore).

L'abacavir e la lamivudina sono NRTI e inibitori selettivi potenti dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Sia l'abacavir che la lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nei rispettivi 5'-trifosfati (TP). Questi composti sono i metaboliti attivi con più lunga emivita intracellulare, che consente la somministrazione una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica, eliminazione»). La lamivudina-TP e il carbovir-TP (le forme trifosfato attive rispettivamente della lamivudina e dell'abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa (TI) dell'HIV. Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena del DNA virale, portando all'interruzione della catena stessa. L'abacavir e la lamivudina trifosfato presentano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

Farmacodinamica

In uno studio randomizzato per definire la dose, condotto in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521), è stata dimostrata un'efficacia antivirale rapida e dose-dipendente, con una riduzione dei valori dell'HIV-1 RNA, dall'inizio dello studio al giorno 11, di 1,5, 2,0 e 2,5 log₁₀ rispettivamente con 2 mg, 10 mg e 50 mg di dolutegravir una volta al giorno. Nel gruppo trattato con 50 mg, questa risposta antivirale si è mantenuta per 3 - 4 giorni dopo l'ultima dose.

Attività antivirale nelle colture cellulari

Nelle cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC) infettate con i ceppi HIV-1 BaL o NL432 sono stati misurati valori di IC50 per il dolutegravir rispettivamente di 0,51 nM e 0,53 nM. Nei saggi MT-4 con il ceppo HIV-1 IIIB sono risultati valori di IC50 di 0,71 e 2,1 nM.

Nei test con PBMC contro complessivamente 24 isolati clinici di HIV-1 (gruppo M [clades A, B, C, D, E, F e G] e gruppo O) e 3 isolati clinici di HIV-2, i valori di IC50 (media geometrica) erano di 0,20 nM (intervallo 0,02 - 2,14 nM) per gli isolati di HIV-1 e 0,18 nM (intervallo 0,09 - 0,61 nM) per gli isolati di HIV-2.

Attività antivirale in combinazione con altri principi attivi antivirali

Nessun medicamento con inerente efficacia anti-HIV si è comportato in maniera antagonista al dolutegravir (sono stati condotti studi in vitro nel formato checkerboard per le combinazioni con stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Anche i principi attivi antivirali senza attività specifica contro l'HIV (ribavirina) non hanno avuto alcun effetto riconoscibile sull'efficacia del dolutegravir.

L'attività antivirale dell'abacavir nelle colture cellulari non è stata antagonizzata dall'uso concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, dell'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o dell'inibitore della proteasi (PI) amprenavir. Nessun effetto antagonista è stato osservato in vitro con la lamivudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

La stima della IC90 aggiustata per le proteine (PA-IC90) nelle PBMC per il dolutegravir è stata pari a 64 ng/ml. La concentrazione di valle del dolutegravir per una dose singola da 50 mg nei partecipanti allo studio naive per gli inibitori dell'integrasi è stata di 1,20 µg/ml, ossia 19 volte la PA-IC90 stimata. Gli studi sul legame alle proteine plasmatiche in vitro mostrano che l'abacavir alle concentrazioni terapeutiche si lega solo debolmente o moderatamente (~49%) alle proteine plasmatiche umane. La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico e si lega poco alle proteine plasmatiche (per meno del 36%).

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Isolamento dall'HIV-1 wild type: non sono stati osservati virus altamente resistenti al dolutegravir nel passaggio del ceppo IIIB per 112 giorni, con una suscettibilità modificata di massimo 4,1 volte (Fold Change, FC) delle popolazioni virali dopo il passaggio, con sostituzioni nelle posizioni IN conservate S153Y e S153F.

Nel passaggio del ceppo HIV-1 wild type NL432 con dolutegravir, il giorno 56 sono state osservate le sostituzioni E92Q (FC della popolazione virale passata: 3,1) e G193E (FC della popolazione virale passata: 3,2). L'ulteriore passaggio dei sottotipi virali wild type B, C e A/G in presenza di dolutegravir ha selezionato R263K, G118R e S153T.

Resistenza in vivo (dolutegravir): pazienti naive agli inibitori dell'integrasi

Negli studi con pazienti naive alla terapia (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA) trattati con 50 mg di dolutegravir una volta al giorno non sono stati isolati ceppi con sostituzioni che comportano resistenza all'INI o con resistenze alla terapia di base con NRTI correlate al trattamento. Nello studio SAILING, condotto in pazienti (n = 354 nel braccio dolutegravir) trattati in precedenza (e naive agli inibitori dell'integrasi), sono state osservate resistenze dell'HIV agli inibitori dell'integrasi correlate al trattamento in 4 su 17 partecipanti che avevano presentato fallimento virologico con il dolutegravir. Di questi 4 casi, due presentavano la sostituzione specifica dell'integrasi R263K, con un FC massimo di 1,93. Un paziente presentava una sostituzione polimorfa dell'integrasi V151V/I, con un FC massimo di 0,92, mentre in un altro paziente preesisteva una mutazione dell'integrasi, per cui si suppone che fosse stato trattato precedentemente con un inibitore dell'integrasi o fosse stato infettato per trasmissione da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi (vedere «Studi clinici»).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)

In vitro e in vivo sono stati selezionati isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir, associati a specifiche alterazioni genotipiche nella regione che codifica per la trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione in vitro in presenza di abacavir è comparsa prima la mutazione M184V, che ha comportato un aumento di due volte dell'IC50, al di sotto del valore di cut-off clinico dell'abacavir di 4,5 FC. Altri passaggi a concentrazioni crescenti di principio attivo hanno portato alla selezione di mutanti di TI con mutazione doppia (65R/184V e 74V/184V) oppure tripla (74V/115Y/184V). Due mutazioni hanno conferito un cambiamento di 7 - 8 volte (FC) della sensibilità all'abacavir, mentre sono necessarie combinazioni di tre mutazioni per conferire un cambiamento nella sensibilità maggiore di 8 FC.

Lo sviluppo della resistenza dell'HIV-1 alla lamivudina comprende una mutazione della sequenza aminoacidica (M184I o M184V) vicina al sito attivo della TI virale. Questa variante compare sia in vitro sia nei pazienti con HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale con lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità notevolmente ridotta alla lamivudina ed una capacità di replicazione virale diminuita in vitro. M184V è associata con un basso aumento della resistenza all'abacavir, che però non conferisce resistenza clinica all'abacavir.

Gli isolati resistenti all'abacavir possono anche presentare ridotta sensibilità alla lamivudina. I virus con sostituzioni K65R con o senza la sostituzione M184V/I o con la sostituzione L74V più la sostituzione M184V/I presentano una diminuita sensibilità alla combinazione abacavir/lamivudina.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over randomizzato controllato con placebo, 42 volontari sani hanno ricevuto singole dosi orali di placebo, dolutegravir 250 mg sospensione (esposizioni di circa 3 volte la dose da 50 mg una volta al giorno allo steady-state) e moxifloxacina (400 mg, controllo attivo) in sequenza casuale. Il dolutegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nel periodo di 24 ore dalla somministrazione. Dopo aggiustamento per il valore iniziale e per il placebo, la variazione media del QTc più elevata in base al metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stata di 1,99 ms (IC 95% unilaterale superiore: 4,53 ms).

Non sono stati condotti studi simili per abacavir e lamivudina.

Effetti sulla funzione renale

L'influenza del dolutegravir sulla clearance della creatinina sierica (CrCl), sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (utilizzando ioexolo) e sul flusso plasmatico renale effettivo (ERPF) (utilizzando acido p-aminoippurico) è stata esaminata in uno studio a gruppi paralleli a tre bracci, controllato con placebo, randomizzato e in aperto su 37 volontari sani che hanno ricevuto 50 mg di dolutegravir compresse rivestite con film una volta al giorno (n = 12), 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. Con il dolutegravir è stata osservata una lieve riduzione della CrCl nella prima settimana di trattamento, osservata anche negli studi clinici. Nessuno dei due dosaggi di dolutegravir ha avuto un effetto significativo sul GFR o sull'ERPF. Questi dati supportano i risultati di studi in vitro che indicano che i minimi aumenti della creatinina osservati negli studi clinici sono dovuti a un'inibizione non patologica del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) nei tubuli prossimali, che è responsabile della secrezione tubulare della creatinina.

Efficacia clinica

Pazienti naive agli antiretrovirali

La dimostrazione dell'efficacia di Triumeq nei pazienti con infezione da HIV e naive alla terapia con antiretrovirali si basa sulle analisi dei dati dei seguenti studi: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) e ARIA (ING117172).

Nello studio SINGLE, 833 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir compresse rivestite con film da 50 mg una volta al giorno, insieme alla combinazione abacavir/lamivudina a dose fissa (DTG + ABC/3TC), o almeno una dose di una combinazione a dose fissa con efavirenz, tenofovir ed emtricitabina (EFV/TDF/FTC). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 35 anni, il 16% era costituito da donne, il 32% da non-caucasici, il 7% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite C e il 4% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

Nello studio SPRING-2, 822 adulti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir compresse rivestite con film da 50 mg una volta al giorno o raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno, ciascuno assieme a una combinazione duplice di NRTI a dose fissa (ABC/3TC o TDF/FTC). 169 dei 411 partecipanti del gruppo dolutegravir e 164 pazienti dei 411 del gruppo raltegravir hanno ricevuto ABC/3TC come terapia di base. All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 36 anni, il 14% era costituito da donne, il 15% da non-caucasici, il 12% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 2% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

I risultati per l'endpoint primario e altri risultati per SPRING-2 e SINGLE sono riassunti nella Tabella 7 (anche ripartiti secondo le principali covariate al basale).

Tabella 7: Risultati virologici del trattamento randomizzato in SPRING-2 e SINGLE dopo 48 settimane (algoritmo snapshot)

* Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale.

^† Sono compresi i partecipanti che avevano cambiato (nuova classe) il regime di base (BR) o che contro le disposizioni del protocollo di studio avevano cambiato il loro BR o avevano sospeso il trattamento prima della settimana 48 per mancanza di efficacia (solo in SPRING-2), i partecipanti che avevano sospeso lo studio per mancanza o carenza di efficacia prima della settimana 48, nonché i partecipanti con ≥50 copie nella finestra temporale alla settimana 48.

^‡ Tutti i partecipanti usciti dallo studio a causa di un evento indesiderato o morte in qualsiasi momento dal giorno 1, per tutta la finestra temporale di analisi di 48 settimane, se ciò era il motivo della mancanza di dati virologici durante il trattamento nella finestra temporale di analisi.

^§ Motivi: ritiro del consenso, perdita al follow-up, trasferimento del partecipante, mancata osservanza del protocollo di studio.

Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg sotto forma della combinazione a dose fissa (fixed-dose combination, FDC) di Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg sotto forma della FDC di Atripla.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

Nell'analisi primaria dello studio SINGLE dopo 48 settimane, la percentuale dei pazienti con soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC (88%) era superiore a quella del gruppo con EFV/TDF/FTC (81%), p = 0,003. La stessa differenza tra i trattamenti (a favore di DTG + ABC/3TC) è stata osservata in entrambi gli strati (carica virale < o > 100'000 copie/ml). Il tempo mediano alla soppressione virale è stato di 28 giorni nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC e di 84 giorni nel braccio EFV/TDF/FTC (p<0,0001). La variazione media corretta del numero di cellule T CD4+ dopo 48 settimane rispetto al basale è stata nello studio SINGLE di 267 cellule/mm³ nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC e di 208 cellule/mm³ nel braccio con EFV/TDF/FTC (differenza corretta tra i bracci di studio con IC 95%: 58,9 cellule [33,4; 84,4 cellule], p<0,001). Sia l'analisi del tempo alla soppressione virale che quella della variazione rispetto al basale erano analisi programmate aggiustate per la molteplicità.

Dopo 96 settimane, l'80% dei partecipanti allo studio trattati con DTG + ABC/3TC ha raggiunto una soppressione virologica (<50 copie/ml), mentre nei partecipanti trattati con EFV/TDF/FTC era il 72% (differenza e IC 95%: 8,0% [da +2,3% a +13,8%]; la differenza nell'endpoint è rimasta statisticamente significativa [p = 0,006]).

La risposta statisticamente più elevata a DTG + ABC/3TC era da ricondurre a un minor numero di interruzioni dello studio dovute a effetti indesiderati rispetto al braccio EFV/TDF/FTC, indipendentemente dagli strati (carica virale alta o bassa). Nella fase in aperto, la soppressione virologica è stata conservata ed è risultata, alla settimana 144, superiore nel braccio dolutegravir + ABC/3TC (71%) rispetto al braccio EFV/TDF/FTC (63%), con una differenza tra i trattamenti dell'8,3% (2,0; 14,6).

Nello studio SPRING-2, dopo 96 settimane la soppressione virologica nel gruppo dolutegravir (81%) era ancora non inferiore a quella del gruppo raltegravir (76%). La differenza corretta rispetto alla percentuale e all'IC 95% era 4,5 (-1,1, 10,0). I tassi di risposta dopo 48 (e dopo 96) settimane sono stati dell'86% (e del 74%) per dolutegravir + ABC/3TC e dell'87% (e del 76%) per raltegravir + ABC/3TC.

Sia in SPRING-2 che in SINGLE, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era paragonabile per tutte le caratteristiche di base dei pazienti (sesso, etnia, età).

Per 96 settimane, nei bracci dolutegravir di SINGLE e di SPRING-2 non sono stati isolati ceppi con mutazioni associate alla resistenza all'INI o resistenze dovute al trattamento rispetto alla terapia di base. In SPRING-2, si sono avuti quattro pazienti nel braccio raltegravir con fallimento terapeutico con mutazioni principali contro l'NRTI e un paziente con HIV resistente al raltegravir. In SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC si è avuto un fallimento terapeutico con mutazioni associate a resistenza all'NNRTI e un paziente ha sviluppato una mutazione principale associata a resistenza all'NRTI.

In FLAMINGO, uno studio controllato con principio attivo in aperto, 485 adulti con infezione da HIV-1 e naive alla terapia sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir compresse rivestite con film da 50 mg una volta al giorno o darunavir/ritonavir (DRV/r) alla dose di 800 mg/100 mg una volta al giorno, ciascun gruppo assieme a una combinazione duplice a dose fissa di NRTI (ABC/3TC o TDF/FTC). Il 33% dei partecipanti in entrambi i gruppi ha ricevuto una terapia di base ABC/3TC. All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 34 anni, il 15% era costituito da donne, il 28% era di origine non caucasica, il 10% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 3% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche. Complessivamente, dopo 48 settimane, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era superiore nel gruppo dolutegravir (90%) rispetto al gruppo DRV/r (83%). La differenza corretta rispetto alla percentuale e all'IC 95% era 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Alla settimana 96, la soppressione virologica era superiore nel gruppo dolutegravir (80%) rispetto al gruppo DRV/r (68%). Il tempo mediano alla soppressione virologica è stato di 28 giorni nel gruppo con DTG e di 85 giorni nel braccio con DRV/r (p<0,001). I tassi di risposta dopo 48 settimane sono stati del 90% con dolutegravir + ABC/3TC e dell'85% con DRV/r + ABC/3TC e, dopo 96 settimane, dell'82% con dolutegravir + ABC/3TC e del 75% con DRV/r + ABC/3TC. Nessun partecipante allo studio ha sviluppato mutazioni primarie di resistenza correlate al trattamento.

Una risposta virologica protratta è stata dimostrata nello studio SPRING-1 (ING112276), in cui dopo 96 settimane l'88% dei pazienti trattati con una dose di dolutegravir compresse rivestite con film di 50 mg una volta al giorno (n = 51) presentava valori di HIV-1 RNA <50 copie/ml, rispetto al 72% dei pazienti del gruppo con efavirenz (n = 50). Con dolutegravir fino alla settimana 96 non è stato isolato alcun ceppo con mutazioni associate a resistenza all'INI o con resistenza alla terapia di base dovuta al trattamento.

Pazienti naive agli antiretrovirali

Nello studio ARIA (ING117172), uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico e controllato con principio attivo per esaminare la non inferiorità, 499 donne adulte con infezione da HIV-1 e naive all'ART hanno ricevuto per randomizzazione in rapporto 1:1 una volta al giorno la combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC compresse rivestite con film 50 mg/600 mg/300 mg o atazanavir 300 mg più ritonavir 100 mg più tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina 300 mg/200 mg (associazione a dose fissa ATV+RTV+TDF/FTC). I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione alle caratteristiche demografiche. All'inizio del trattamento, le pazienti avevano un'età mediana di 37 anni, il 45% era di origine caucasica e il 42% di origine afroamericana o africana, il 93% era negativo all'infezione da virus dell'epatite C (HCV) e l'84% apparteneva alla classe CDC A.

Dopo 48 settimane, la soppressione virale totale (HIV-1 RNA <50 copie/ml) si è dimostrata nel gruppo con la combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC (82%) statisticamente superiore a quella del gruppo con ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La differenza corretta delle rispettive percentuali è stata di 10,5 (intervallo di confidenza del 95%: da 3,1% a 17,8%; p = 0,005).

La risposta statisticamente più elevata a DTG/ABC/3TC era da ricondurre a meno fallimenti virologici (dati nella finestra temporale non inferiori a 50 copie/ml: 2% vs. 6%), ma in parte anche a meno interruzioni dello studio (interruzioni per motivi diversi dalla mancanza di efficacia, ma non meno di 50 copie/ml: 3% vs. 7%; interruzioni dovute a effetti indesiderati o morte: 4% vs. 7%) rispetto al braccio con ATV+RTV+TDF/FTC.

Pazienti trattati in precedenza con antiretrovirali

Nello studio SAILING (ING111762), 719 adulti con HIV-1, trattati in precedenza e naive agli inibitori dell'integrasi, sono stati randomizzati e hanno ricevuto dolutegravir compresse rivestite con film alla dose di 50 mg una volta al giorno o raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno, insieme a un regime di base scelto dallo sperimentatore comprendente fino a due principi attivi (di cui almeno una sostanza completamente efficace). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 43 anni, il 32% era costituito da donne, il 50% era di origine non caucasica, il 16% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 46% apparteneva alla classe CDC C. All'inizio dello studio, tutti i pazienti presentavano almeno una resistenza a due classi e il 49% presentava una resistenza a tre classi.

Dopo 48 settimane, nel braccio di trattamento con dolutegravir è stata raggiunta una soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) del 71% che è stata statisticamente superiore rispetto al 64% del braccio con raltegravir (p = 0,030). Le differenze tra i trattamenti nella soppressione virale (HIV-1 RNA <50 copie/ml) erano del tutto comparabili per tutte le caratteristiche di base dei pazienti (sesso, etnia e sottotipo di HIV).

In CAL30001 e in ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC sono stati utilizzati con successo nella terapia combinata, per ottenere la soppressione virale nei pazienti trattati in precedenza. I tassi delle mutazioni di resistenza virali correlate al trattamento erano bassi.

Pazienti pediatrici

L'uso di Triumeq nei bambini si basa sul raggiungimento di esposizioni simili a quelle che negli adulti si sono dimostrate efficaci e viene ulteriormente supportato dai risultati degli studi pediatrici P1093/ING112578 e ARROW (vedere sotto) e IMPAACT 2019 (vedere «Farmacocinetica, Bambini e adolescenti»).

In uno studio di fase I/II, in aperto, multicentrico, di 48 settimane (P1093/ING112578), in corso, sono stati esaminati parametri farmacocinetici, sicurezza, tollerabilità ed efficacia del dolutegravir in regimi combinati (prevalentemente non con ABC/3TC) in lattanti, bambini e adolescenti con infezione da HIV-1, naive agli INSTI, di età compresa tra ≥4 settimane e <18 anni, sia trattati sia non trattati in precedenza. I partecipanti sono stati stratificati per coorti d'età (sulla base di crescenti raccomandazioni internazionali per la posologia pediatrica, l'arruolamento è stato effettuato per classi di peso); i partecipanti da 12 a meno di 18 anni di età sono stati inclusi nella coorte I, i partecipanti da 6 a meno di 12 anni di età nella coorte II. In entrambe le coorti il 67% (16/24) dei partecipanti che hanno ricevuto la dose raccomandata (in base a peso ed età) ha raggiunto concentrazioni di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per ml nella settimana 48 (algoritmo snapshot).

Triumeq DTG/ABC/3TC compresse rivestite con film e compresse dispersibili sono stati esaminati in uno studio clinico multicentrico in aperto (IMPAACT 2019), condotto su bambini con infezione da HIV-1 naive alla terapia o già trattati, di età <12 anni e con un peso corporeo da ≥6 kg a <40 kg. 57 pazienti con un peso corporeo di almeno 6 kg, che ricevevano la dose e la formulazione raccomandate (determinate in base al peso), hanno partecipato alle analisi di efficacia alla settimana 48. Il 79% (45/57) e il 95% (54/57) dei pazienti con un peso corporeo di almeno 6 kg hanno raggiunto un valore di HIV-1 RNA rispettivamente di meno di 50 copie per ml e meno di 200 copie per ml alla settimana 48 (algoritmo snapshot).

Abacavir e lamivudina una volta al giorno rispetto a due volte al giorno, in associazione a un terzo principio attivo antiretrovirale (non DTG), sono stati valutati in uno studio multicentrico e randomizzato (ARROW) in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza. I partecipanti randomizzati alla somministrazione una volta al giorno (n = 336) che pesavano da minimo 14 kg a meno di 20 kg hanno ricevuto abacavir 300 mg e lamivudina 150 mg; quelli che pesavano minimo 20 kg e meno di 25 kg hanno ricevuto abacavir 450 mg e lamivudina 225 mg; quelli che pesavano almeno 25 kg hanno ricevuto abacavir 600 mg e lamivudina 300 mg (separatamente o come combinazione a dose fissa). Alla settimana 96, il 69% dei partecipanti trattati con abacavir e lamivudina una volta al giorno in associazione a un terzo principio attivo antiretrovirale (non DTG) presentava una concentrazione di HIV-1 RNA inferiore a 80 copie per ml.

Risultati degli studi clinici con il test di screening dell'allele B*5701

Nello studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), uno screening dell'allele HLA-B*5701 prima dell'inizio della terapia, assieme alla rinuncia alla somministrazione di abacavir nei pazienti con questo allele, ha portato a una riduzione dell'incidenza di casi clinici sospetti di reazioni di ipersensibilità all'abacavir dal 7,8% (66 su 847) al 3,4% (27 su 803) (p<0,0001) e a una riduzione dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità, confermate ai patch-test epicutanei, dal 2,7% (23 su 842) allo 0,0% (0 su 802) (p<0,0001). Sulla base di questo studio, si stima che nel 48% - 61% dei pazienti positivi a HLA-B*5701 si svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il trattamento con abacavir, rispetto allo 0% - 4% nei pazienti che non presentano l'allele HLA-B*5701.

La compressa rivestita con film di Triumeq si è dimostrata bioequivalente alla compressa rivestita con film singola di dolutegravir in associazione a una combinazione a dose fissa di abacavir/lamivudina somministrata separatamente. Ciò è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza crossover a due vie a dose singola, condotto su volontari sani, in cui Triumeq (a digiuno) è stato valutato rispetto a una combinazione di una compressa di dolutegravir da 50 mg più una compressa da 600 mg di abacavir/300 mg di lamivudina (a digiuno) in volontari sani (n=62).

La biodisponibilità relativa di abacavir e lamivudina nella somministrazione in forma di compresse dispersibili è comparabile a quella delle compresse rivestite con film, mentre la biodisponibilità relativa del dolutegravir nella somministrazione in forma di compresse dispersibili è di circa 1,7 volte più alta rispetto a quella delle compresse rivestite con film. Pertanto Triumeq compresse dispersibili e Triumeq compresse rivestite con film non sono direttamente intercambiabili (vedere «Posologia/impiego»).

È stato studiato l'influsso degli alimenti su Triumeq compresse rivestite con film e Triumeq compresse dispersibili. In confronto alle condizioni a digiuno, la somministrazione di Triumeq compresse rivestite con film insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi in partecipanti adulti sani ha portato a una diminuzione della C_max per l'abacavir e a un aumento della C_max e dell'AUC per il dolutegravir. L'esposizione alla lamivudina non è stata influenzata dall'alimentazione. Con un pasto ad alto contenuto di grassi la C_max dell'abacavir è diminuita del 23% e la C_max e l'AUC del dolutegravir sono aumentate rispettivamente del 37% e del 48%. In confronto alle condizioni a digiuno, la somministrazione di Triumeq compresse dispersibili insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi in partecipanti adulti sani ha portato ha una diminuzione della C_max di abacavir (55%), dolutegravir (29%) e lamivudina (36%). Le AUC di tutti i 3 componenti non sono state influenzate dall'alimentazione. Questi risultati indicano che Triumeq compresse rivestite con film e Triumeq compresse dispersibili possono essere assunti indipendentemente dai pasti.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta dell'abacavir e della lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è rispettivamente dell'83% e dell'80 - 85%. Il tempo medio alla concentrazione massima nel siero (t_max) è di circa 2 - 3 ore (dopo somministrazione in compresse) per il dolutegravir, di 1,5 ore per l'abacavir e di 1 ora per la lamivudina.

Dopo ripetute dosi orali di dolutegravir compresse rivestite con film da 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici stimati (media geometrica) all'equilibrio (steady-state) sono 53,6 µg.h/ml per la AUC₂₄, 3,67 µg/ml per la C_max e 1,11 µg/ml per la C₂₄.

A seguito di una dose orale singola di 600 mg di abacavir, la C_max media è di 4,26 μg/ml e l'AUC_∞ media è di 11,95 μg.h/ml.

A seguito della somministrazione orale di una dose multipla di lamivudina di 300 mg una volta al giorno per sette giorni, risultavano all'equilibrio una C_max media di 2,04 μg/ml e una AUC₂₄ media di 8,87 μg.h/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente del dolutegravir (dopo somministrazione orale della sospensione, Vd/F) è di 12,5 l.

Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume di distribuzione apparente medio è rispettivamente pari a 0,8 e 1,3 l/kg.

Sulla base di dati di studi in vitro, il dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche (circa 99,3%). Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche era indipendente dalla concentrazione. Il rapporto tra la concentrazione della radioattività correlata al farmaco nel sangue totale e quella nel plasma variava in media tra 0,441 e 0,535, indicando che il legame della radioattività ai componenti cellulari del sangue è minimo. La frazione di dolutegravir non legata nel plasma è nelle persone sane di circa 0,2 - 1,1%, nelle persone con disfunzione epatica moderata di circa 0,4 - 0,5%, nelle persone con disfunzione renale grave di 0,8 - 1,0% e nei pazienti con infezione da HIV-1 di 0,5%.

Gli studi sul legame alle proteine plasmatiche in vitro mostrano che l'abacavir alle concentrazioni terapeutiche si lega solo debolmente o moderatamente (circa 49%) alle proteine plasmatiche umane.

La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico e si lega poco alle proteine plasmatiche (per meno del 36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono rilevabili nel liquido cefalorachidiano (LCR). In 12 persone naive alla terapia, che avevano ricevuto per 16 settimane un regime con dolutegravir più abacavir/lamivudina (3TC), la concentrazione di dolutegravir nell'LCR era in media di 15,4 ng/ml alla settimana 2 e di 12,6 ng/ml alla settimana 16; i valori si trovavano nell'intervallo tra 3,7 e 23,2 ng/ml (simile alla concentrazione plasmatica della sostanza non legata). Il rapporto tra la concentrazione di dolutegravir nel liquor e quella nel plasma variava dallo 0,11% al 2,04%. Le concentrazioni di dolutegravir nell'LCR hanno superato il valore di IC50 e spiegano così la regressione mediana di HIV-1 RNA nell'LCR di 2,2 log dopo due settimane di trattamento e di 3,4 log dopo 16 settimane (vedere «Farmacodinamica»).

Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto AUC liquor/AUC plasma compreso tra il 30% e il 44%. Le concentrazioni di picco osservate erano 9 volte più elevate della IC₅₀ dell'abacavir (0,08 μg/ml o 0,26 μM) quando abacavir veniva somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno.

Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e quella nel siero dopo 2 - 4 ore dalla somministrazione orale era di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio della lamivudina nel SNC né la sua correlazione con un'eventuale efficacia clinica.

Il dolutegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. L'AUC nel liquido cervico-vaginale e nei tessuti cervicali e vaginali era pari al 6 - 10% del valore plasmatico allo steady-state. L'AUC nello sperma era pari al 7% e nei tessuti del retto al 17% dei valori plasmatici allo steady- state.

Metabolismo

Il dolutegravir è metabolizzato principalmente attraverso l'UGT1A1, e in piccola parte attraverso il CYP3A (9,7% della dose complessiva somministrata in uno studio di bilancio di massa nell'uomo). Il dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo immodificato è minima (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto in che misura si tratti di principio attivo non assorbito o di un glucuronide-coniugato eliminato per via biliare che può essere ulteriormente degradato nel composto genitore nel lume intestinale. Il 31% della dose orale totale viene eliminato nelle urine e si compone dell'etere glucuronidato del dolutegravir (18,9% della dose totale), del metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e di un metabolita derivante dall'ossidazione del carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

L'abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e circa il 2% della dose somministrata viene escreto per via renale in forma immodificata. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione, con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che costituiscono circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

La metabolizzazione rappresenta una via di eliminazione minore per la lamivudina, che viene eliminata principalmente per via renale in forma immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (<10%), la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicamenti è bassa.

Eliminazione

Il dolutegravir presenta un'emivita terminale di ~14 ore e una clearance orale apparente (CL/F) di 0,56 l/h.

L'emivita media dell'abacavir è di circa 1,5 ore. Allo steady-state, la media geometrica dell'emivita del carbovir-TP intracellulare è di 20,6 ore.

Dopo somministrazione di dosi orali multiple di 300 mg di abacavir due volte al giorno, non si riscontra un significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione dell'abacavir avviene attraverso il metabolismo epatico, con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Circa l'83% della dose di abacavir somministrata viene eliminato nelle urine, sotto forma di metaboliti e di abacavir immodificato. La restante quota viene eliminata nelle feci.

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 18 - 19 ore. Nei pazienti trattati con 300 mg di lamivudina una volta al giorno, l'emivita terminale intracellulare della lamivudina-TP è stata prolungata a 16 - 19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è pari a circa 0,32 l/h/kg, per la maggior parte per clearance renale (oltre il 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati di farmacocinetica sono stati rilevati per i singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina. Sulla base dei dati disponibili per l'abacavir, Triumeq è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave.

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. La farmacocinetica dell'abacavir è stata studiata nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh grado 5 - 6). I risultati hanno messo in evidenza un aumento medio di 1,89 volte dell'AUC e di 1,58 volte dell'emivita di eliminazione dell'abacavir. Le AUC dei metaboliti non sono state modificate dalla malattia epatica, ma i loro tassi di formazione e di eliminazione erano ridotti. Una riduzione della dose di abacavir può essere necessaria nei pazienti con disfunzione epatica lieve. Per il trattamento di questi pazienti va quindi utilizzato un monopreparato separato a base di abacavir (Ziagen). La farmacocinetica dell'abacavir non è stata esaminata nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili e notevolmente aumentate in questi pazienti. Triumeq è quindi controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave.

I dati sulla lamivudina nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave e i dati sul dolutegravir nei pazienti con disfunzione epatica moderata mostrano che la farmacocinetica non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

Il dolutegravir viene metabolizzato ed eliminato principalmente per via epatica. In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh stadio B) sono stati confrontati con 8 corrispondenti persone di controllo con funzione epatica integra. L'esposizione al dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose di 50 mg era simile nei due gruppi.

L'effetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Disturbi della funzionalità renale

I dati di farmacocinetica sono stati rilevati per i singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Triumeq non va utilizzato nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, perché anche se in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir o di abacavir, è però necessario un aggiustamento della dose di lamivudina. Per il trattamento di questi pazienti devono quindi essere utilizzati i monopreparati a base di dolutegravir, abacavir o lamivudina.

Gli studi sulla lamivudina mostrano che nei pazienti con disfunzione renale le concentrazioni plasmatiche (AUC) sono aumentate a causa della clearance ridotta. I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Triumeq possono andare incontro a un'esposizione alla lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 ml/min (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale», vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato; circa il 2% viene eliminato immodificato nelle urine. La farmacocinetica dell'abacavir nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale è simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale.

L'eliminazione del principio attivo immodificato attraverso i reni è di poca importanza come via di eliminazione del dolutegravir. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica del dolutegravir nei pazienti con disfunzione renale grave (ClCr <30 ml/min). Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pazienti con disfunzione renale grave (ClCr <30 ml/min) e corrispondenti persone con funzione renale integra. Per i pazienti in dialisi si dispone solo di dati limitati (6 pazienti in tutto); tuttavia, non si prevedono differenze nell'esposizione.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione per il dolutegravir, utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, non ha messo in evidenza effetti rilevanti dell'età sull'esposizione al dolutegravir.

Nelle persone di età superiore ai 65 anni sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Triumeq (DTG/ABC/3TC) compresse rivestite con film e compresse dispersibili è stata esaminata in uno studio (IMPAACT 2019) in bambini di età <12 anni con infezione da HIV-1, naive alla terapia o precedentemente trattati. La AUC_0-24h, la C_24h e la C_max medie di dolutegravir, abacavir e lamivudina alle dosi raccomandate di DTG/ABC/3TC compresse rivestite con film e compresse dispersibili in combinazione fissa nei partecipanti pediatrici con infezione da HIV-1 con un peso corporeo da minimo 6 kg a meno di 40 kg rientravano negli intervalli di esposizione osservati alle dosi raccomandate dei singoli prodotti nei partecipanti pediatrici e adulti.

La farmacocinetica di dolutegravir compresse rivestite con film e compresse dispersibili in lattanti e bambini da ≥4 settimane a <18 anni di età con infezione da HIV-1 è stata esaminata in due studi in corso (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296). La AUC_0-24h media e la C_24h media del dolutegravir nei partecipanti pediatrici con infezione da HIV-1 con un peso corporeo di minimo 6 kg erano comparabili con quelle negli adulti dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno o due volte al giorno. La C_max media è più alta nell'uso pediatrico, tuttavia questo aumento non viene considerato clinicamente rilevante in quanto i profili di sicurezza nei partecipanti pediatrici e adulti sono risultati simili.

Sono disponibili dati di farmacocinetica per abacavir e lamivudina in bambini e adolescenti trattati con la posologia raccomandata della soluzione orale e delle formulazioni in compresse. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli riportati per gli adulti.

Secondo modelli di farmacocinetica di popolazione e simulazioni, in bambini e adolescenti con un peso da 6 kg a meno di 40 kg le esposizioni previste (AUC_0-24h) di abacavir e lamivudina con Triumeq compresse dispersibili e Triumeq compresse rivestite con film, alle dosi consigliate, rientrano nell'intervallo di esposizione previsto per i singoli componenti.

Polimorfismi genetici

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti i farmaci

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i medicamenti alterino la farmacocinetica del dolutegravir in misura clinicamente rilevante. In una metanalisi di dati di farmacogenomica (da studi clinici), i volontari sani con genotipi UGT1A1 (n=7) che comportano un lento metabolismo del dolutegravir hanno presentato una clearance del dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto alle persone con genotipi associati al normale metabolismo attraverso UGT1A1 (n = 41). I polimorfismi di CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 non erano associati a differenze nella farmacocinetica del dolutegravir.

Sesso

Sulla base dei risultati di uno studio su volontari sani (uomini n = 17, donne n = 24), l'esposizione al dolutegravir nelle donne è lievemente aumentata rispetto a quella negli uomini (~20%). Le analisi di farmacocinetica di popolazione che hanno utilizzato i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti non hanno messo in evidenza alcun effetto dovuto al sesso clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir.

Non vi sono evidenze della necessità di un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina a causa di effetti dovuti al sesso sui parametri farmacocinetici.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione che hanno utilizzato i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all'etnia sull'esposizione al dolutegravir.

La farmacocinetica del dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale in partecipanti giapponesi era simile a quella osservata nei soggetti occidentali (USA).

Non vi sono evidenze della necessità di un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina a causa di effetti dovuti all'etnia sui parametri farmacocinetici.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Un'analisi di farmacocinetica di popolazione indica che l'infezione concomitante da virus dell'epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir. Esistono solo dati limitati riguardanti persone con infezione concomitante da virus dell'epatite B (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» per l'impiego di Triumeq nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B).

Non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione di dolutegravir, abacavir e lamivudina negli animali, ad eccezione di un test del micronucleo in vivo con esito negativo nel ratto per la valutazione degli effetti dell'associazione di abacavir e lamivudina.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'effetto del trattamento a lungo termine con alte dosi di dolutegravir è stato valutato in studi di tossicità cronica con somministrazione orale nel ratto (fino a 26 settimane) e nella scimmia (fino a 38 settimane). L'effetto principale del dolutegravir era costituito da intolleranza o irritazione gastrointestinale nel ratto e nella scimmia.

In uno studio sulla tossicità di 14 giorni nella scimmia sono state osservate necrosi epatiche di singole cellule, diffuse ipertrofie epatocellulari e vacuolizzazione nei maschi trattati con 1000 mg/kg/giorno (l'esposizione sistemica, AUC, era di circa 5 volte superiore all'esposizione attesa nell'uomo a una dose di 50 mg BID). Altre alterazioni sono state un aumento dell'AST, della bilirubina, della γGTP e dei trigliceridi, nonché una riduzione del colesterolo totale. Aumenti transitori dell'ALT sono stati rilevati a una dose ≥300 mg/kg/giorno. Gli effetti epatici osservati negli studi sul ratto dalla durata fino a 26 settimane sono stati classificati come non rilevanti dal punto di vista tossicologico.

Per l'abacavir sono stati osservati effetti epatotossici negli animali più intensi che per la lamivudina.

La somministrazione di dolutegravir ha portato ad alterazioni dei parametri renali (tubuli dilatati, urea plasmatica, creatinina) più intense che con 3TC.

I parametri ematologici sono stati influenzati sia dalla lamivudina che dal dolutegravir.

Sul cuore di topo e di ratto è stata osservata una debole degenerazione miocardica dopo 2 anni di somministrazione di abacavir. Le esposizioni sistemiche corrispondevano a un'esposizione da 7 a 32 volte superiore a quella prevista nell'uomo a una dose di 600 mg, quando l'abacavir viene somministrato in combinazione con dolutegravir e lamivudina. La rilevanza clinica di questo dato non è stata determinata.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il dolutegravir si è dimostrato non mutageno né clastogeno in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo nei roditori. In studi a lungo termine sul topo e sul ratto, il dolutegravir si è dimostrato non cancerogeno.

Né l'abacavir né la lamivudina hanno effetti mutageni nei test batterici, ma come molti altri analoghi nucleosidici, presentano un'attività negli studi in vitro sulle cellule di mammifero, come nel test del linfoma nel topo. Questi risultati corrispondono alla nota attività di altri analoghi nucleosidici. I risultati di un test del micronucleo in vivo nel ratto con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.

Gli studi sulla cancerogenicità con abacavir somministrato per via orale nel topo e nel ratto hanno mostrato un aumento dell'incidenza dei tumori maligni e non maligni (adenoma epatocellulare e adenoma della ghiandola di Harder) o delle iperplasie (epitelio uroteliale). Tumori maligni sono comparsi nel tessuto ghiandolare del prepuzio degli animali maschi e nel tessuto ghiandolare del clitoride degli animali femmine di entrambe le specie, nella tiroide dei ratti maschi nonché nel fegato, nella vescica, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo dei ratti femmine.

La maggior parte di questi tumori è comparsa alla dose più elevata di abacavir di 330 mg/kg/giorno nel topo e di 600 mg/kg/giorno nel ratto. Queste dosi elevate erano da 21 a 28 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo quando l'abacavir viene somministrato in combinazione con dolutegravir e lamivudina. Un'eccezione era costituita dai tumori del tessuto ghiandolare del prepuzio, che sono comparsi nel topo alla dose di 110 mg/kg. L'esposizione a questo dosaggio è circa 5 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo.

La lamivudina non ha presentato attività genotossica in vivo negli studi. I risultati degli studi di cancerogenicità a lungo termine sul topo e sul ratto non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno a esposizioni equivalenti a 12 - 72 volte i livelli plasmatici clinici.

Tossicità per la riproduzione

Non vi sono dati sull'effetto del dolutegravir sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Gli studi sulla fertilità nel ratto hanno mostrato che dolutegravir, abacavir e lamivudina non presentano alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta studiata (corrisponde, riferita alla AUC, a 44 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina).

Negli studi di tossicità per la riproduzione negli animali, dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno dimostrato di attraversare la placenta.

La somministrazione orale di dolutegravir in ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno (corrisponde, riferita alla AUC, a 50 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina), dal giorno 6 al giorno 17 di gestazione, non ha provocato tossicità materna, tossicità sullo sviluppo o teratogenicità.

La somministrazione orale di dolutegravir in coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,74 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina), dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione, non ha provocato tossicità sullo sviluppo o teratogenicità. Questa dose era associata a tossicità materna (ridotta assunzione alimentare, ridotta/assente eliminazione di feci/urina, ridotto aumento di peso).

L'abacavir si è dimostrato embriotossico e fetotossico (edema fetale, alterazioni o malformazioni scheletriche, morte intrauterina precoce, ridotto peso corporeo fetale e nati morti) solo nel ratto, ma non nel coniglio, quando sono stati somministrati dosaggi tossici per la madre di almeno 500 mg/kg/giorno (corrispondenti a 28 volte l'esposizione umana quando si utilizzano dosi terapeutiche di 600 mg in combinazione con dolutegravir e lamivudina, riferito all'AUC). La dose senza alcun effetto sullo sviluppo prenatale o post-natale era di 160 mg/kg/giorno (corrispondenti a un'esposizione 9 volte superiore a quella nell'uomo).

Negli studi sugli animali, la lamivudina non ha presentato effetti teratogeni. Nel coniglio (l'esposizione sistemica era equivalente a quella raggiunta nell'uomo), ma non nel ratto (fino a 32 volte l'esposizione sistemica nell'uomo) erano presenti segni di un aumento della letalità embrionale precoce.

Negli studi di tossicità giovanile, le esposizioni sistemiche a dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno mostrato che i ratti giovani erano ugualmente sensibili al dolutegravir, più sensibili alla lamivudina e meno sensibili all'abacavir rispetto ai ratti adulti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili a temperature superiori a 30°C.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non eliminare l'agente essiccante.

63283, 68920 (Swissmedic).

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Agosto 2025