SIGNIFOR LAR subst sèche 60 mg cum solv

Principi attivi

Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)

Sostanze ausiliarie

Flaconcino con tappo perforabile con principio attivo: poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50-60:40-50), poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50:50)

Siringa pre-riempita con solvente: mannitolo, sodio carmelloso corrispondente a 1,5 mg di sodio, polossamero 188, acqua per iniezioni.

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile.

Polvere: Polvere da leggermente giallastra a giallastra in flaconcino con tappo perforabile.

Solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile: soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla o leggermente marrone in una siringa pre-riempita.

Signifor LAR 10 mg – 10 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 20 mg – 20 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 30 mg – 30 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 40 mg – 40 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 60 mg – 60 mg pasireotide (come pamoato)

-Trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l'intervento chirurgico o la radioterapia non sono indicati o sono inefficaci e/o per i quali altre terapie mediche non hanno raggiunto il successo terapeutico desiderato.

-Trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing quando tutte le alternative terapeutiche non farmacologiche siano state esaurite secondo gli standard attuali.

Signifor LAR deve essere somministrato solo da un medico specializzato.

Acromegalia

La dose iniziale raccomandata di Signifor LAR è di 40 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti i cui livelli di GH e/o IGF-1 non sono ancora completamente sotto controllo dopo 3 mesi di trattamento con Signifor LAR 40 mg, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg.

Malattia di Cushing

Uso in pazienti non precedentemente trattati con pasireotide

La dose iniziale raccomandata di Signifor LAR per il trattamento della malattia di Cushing è di 10 mg ogni 4 settimane (28 giorni). A seconda della risposta e della tolleranza, la dose può essere aumentata con incrementi di 10 mg fino a un massimo di 40 mg ogni 28 giorni.

Passaggio dalla somministrazione sottocutanea di pasireotide

Non sono disponibili dati sul passaggio dalla somministrazione sottocutanea di pasireotide a Signifor LAR o viceversa. Poiché Signifor (s.c.) e Signifor LAR non sono bioequivalenti, non è possibile formulare raccomandazioni di dosaggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Anche in questo caso la dose massima è di 40 mg ogni 28 giorni.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Acromegalia: in caso di (sospetti) effetti indesiderati o di una reazione eccessiva al trattamento (IGF-1< limite inferiore del range normale) può essere necessaria una riduzione della dose. La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente con decrementi di 20 mg.

Malattia di Cushing: l'insorgenza di effetti indesiderati o l'evidenza di ipocortisolismo può richiedere una riduzione della dose, l'interruzione del trattamento o la sospensione di Signifor LAR.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa (Child Pugh A). Signifor LAR è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child Pugh C).

Insufficienza epatica moderata (Child Pugh B):

Acromegalia: la dose iniziale raccomandata è di 20 mg ogni 4 settimane, la dose massima è di 40 mg ogni 4 settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Malattia di Cushing: la dose iniziale raccomandata è di 10 mg ogni 4 settimane, la dose massima è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati riguardo l'uso di Signifor LAR nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una dose di Signifor LAR, l'iniezione deve essere fatta il più presto possibile. L'iniezione successiva verrà poi somministrata dopo 4 settimane (ciò significa che, in determinate circostanze, il giorno previsto della settimana dell'iniezione può cambiare).

Modo di somministrazione

Signifor LAR deve essere somministrato come iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor LAR deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

Per iniezioni intramuscolari ripetute, la sede di iniezione deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro (vedere «Altre indicazioni» e «Indicazioni per la manipolazione»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

L'inizio del trattamento con Signifor, nonché il suo monitoraggio, devono essere eseguiti solo da medici esperti nel trattamento di queste condizioni.

Per il trattamento della malattia di Cushing, il pasireotide è disponibile sia come Signifor^® per la somministrazione sottocutanea due volte al giorno (in dosi singole di 300-900 µg) sia come Signifor LAR per l'uso intramuscolare una volta al mese (in dosi di 10-40 mg). I dati sull'intercambiabilità tra le due forme farmaceutiche non sono disponibili. In caso di passaggio da pasireotide s.c. a pasireotide i.m. (o viceversa), il paziente deve essere monitorato con particolare attenzione nei primi 2-3 mesi per quanto riguarda la sua risposta alla terapia e l'eventuale compromissione del metabolismo del glucosio.

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor porta a una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Una soppressione rapida di ACTH può portare a un temporaneo ipocortisolismo con sintomi quali debolezza, stanchezza, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iponatremia, ipoglicemia fino all'insufficienza surrenalica acuta. Negli studi sulla malattia di Cushing sono stati segnalati casi di ipocortisolismo, in particolare durante i primi due mesi di trattamento. I pazienti devono quindi essere monitorati regolarmente e informati dei possibili sintomi di ipocortisolismo. Se l'ipocortisolismo si manifesta, può essere necessaria una riduzione della dose o un'interruzione o sospensione della terapia con Signifor LAR e/o una sostituzione temporanea dei glucocorticoidi.

Metabolismo del glucosio

Durante il trattamento con pasireotide deve essere prevista una variazione della regolazione glicemica. In studi clinici della malattia di Cushing e dell'acromegalia sono stati osservati un elevato livello di glucosio a digiuno nel sangue, un'iperglicemia, un aumento dell'HbA1c, nonché un'ipoglicemia meno frequente e fino al 5% dei pazienti ha interrotto lo studio per questo motivo. La comparsa dell'iperglicemia è associata a un ridotto rilascio di insulina e di incretine (ad es., peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). In caso di condizioni metaboliche prediabetiche o diabete mellito manifesto, il grado di disfunzione glicemica è più pronunciato. Un aumento del glucosio a digiuno e dell'HbA1c è stato osservato soprattutto durante i primi mesi di trattamento, mentre successivamente non si è verificato più alcun aumento.

Lo stato della glicemia (glucosio a digiuno e HbA1c) deve essere controllato prima di iniziare il trattamento e monitorato regolarmente durante lo stesso. L'auto-misurazione del glucosio nel sangue e/o la determinazione del glucosio a digiuno devono essere eseguiti settimanalmente per i primi 2-3 mesi di trattamento, poi periodicamente ad intervalli clinicamente appropriati, nonché settimanalmente per le prime quattro-sei settimane dopo un aumento della dose.

Dopo la sospensione di pasireotide, il glucosio a digiuno e l'HbA1c di solito diminuiscono, ma possono rimanere elevati rispetto al basale. Il glucosio nel sangue a digiuno deve quindi essere monitorato per un massimo di tre settimane e l'HbA1c per un massimo di tre mesi dopo la fine del trattamento.

Se si verifica un'iperglicemia, è indicato l'avvio o l'adeguamento tempestivo della terapia ipoglicemizzante con incretina, secretagoghi dell'insulina e/o insulina. Se l'iperglicemia non può essere controllata nonostante le misure mediche appropriate, la dose di pasireotide deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di chetoacidosi in trattamento con pasireotide, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già affetti da diabete prima dell'inizio della terapia. In alcuni casi erano presenti fattori predisponenti, come patologie acute, infezioni, patologie pancreatiche (ad es. tumori pancreatici maligni o interventi chirurgici al pancreas) o abuso di alcol. Tutti i pazienti con sintomi che suggeriscono un'acidosi metabolica grave devono essere esaminati per chetoacidosi. Questi sintomi sono spesso aspecifici e comprendono ad es. sete eccessiva, inappetenza, dolori addominali, nausea, vomito, dispnea, stanchezza insolita o spossatezza e confusione. Il paziente deve essere informato del rischio (e in particolare dell'aumento del rischio causato, ad esempio, da un eccessivo consumo di alcol o da un digiuno prolungato) e dei possibili sintomi della chetoacidosi. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa dei relativi sintomi.

Nei pazienti con glicemia scarsamente controllata (definita da livelli di HbA1c >8% in trattamento antidiabetico), la gestione e il monitoraggio del diabete devono essere intensificati prima e durante il trattamento con Signifor LAR.

Nei due studi cardine sull'acromegalia, la frequenza e la gravità degli effetti avversi associati all'iperglicemia erano più elevati durante la somministrazione intramuscolare di pasireotide rispetto al comparatore attivo. I pazienti affetti da acromegalia che hanno sviluppato iperglicemia in genere sembravano rispondere alla terapia antidiabetica.

Test della funzionalità epatica

In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell'ALT superiori a 3 x ULN (Upper Limit Normal = limite superiore al normale) e di bilirubina superiori a 2 x ULN.

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con Signifor LAR e dopo le prime 2-3 settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere sottoposti a un secondo test della funzionalità epatica. In questi pazienti la funzionalità epatica deve essere monitorata frequentemente, se necessario anche dopo l'interruzione di Signifor LAR, fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre-trattamento.

La terapia con Signifor LAR deve essere interrotta nei seguenti casi:

-se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa

-nel caso di un aumento sostenuto di AST o di ALT di ≥5 x ULN

-se un aumento di ALT o AST ≥3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della bilirubina ≥2 x ULN.

Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate a Signifor LAR.

Effetti indesiderati a carico della colecisti

La colelitiasi è una reazione indesiderata nota associata al trattamento a lungo termine con analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente osservata negli studi clinici con pasireotide. È raccomandata pertanto un'indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor LAR a intervalli di 6-12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor LAR è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati anche casi di colangite in trattamento con Signifor LAR, la maggior parte dei quali sono stati segnalati come complicazioni di una colelitiasi.

Eventi cardiovascolari

Durante il trattamento con pasireotide è stata riportata bradicardia. È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con patologie cardiache e/o con fattori di rischio per la bradicardia, ossia: una bradicardia pregressa clinicamente significativa, Mobitz II, insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV), infarto miocardico pregresso, angina pectoris instabile, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio-antagonisti o medicinali usati per il controllo dell'equilibrio elettrolitico.

In due studi dedicati su volontari sani, pasireotide ha mostrato di prolungare l'intervallo QT dell'ECG (vedere «Proprietà/effetti»). Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. In 2 dei 201 pazienti è stato misurato un QTcF >500 ms. Questi episodi sono stati sporadici, si sono verificati una sola volta e non hanno avuto conseguenze cliniche. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta, né in questi studi, né in studi clinici in pazienti con malattia di Cushing o acromegalia.

Gli studi di fase III in pazienti con acromegalia non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti nel prolungamento del QT tra Signifor LAR e gli analoghi della somatostatina utilizzati come comparatori attivi. Tutti gli eventi legati al QT si sono risolti senza intervento terapeutico.

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare un prolungamento del QT, pasireotide deve essere usato con cautela, pertanto, in caso di:

-sindrome congenita del QT lungo

-patologie cardiache clinicamente rilevanti, come recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa

-pazienti che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT

-pazienti con ipokaliemia e/o ipomagnesiemia

Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor LAR. È consigliabile il monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc 21 giorni dopo l'inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato.

L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima del trattamento con Signifor LAR e i livelli di potassio e magnesio devono essere monitorati periodicamente durante la terapia.

Ormoni pituitari

Dopo operazioni transfenoidali e soprattutto dopo la radioterapia all'ipofisi, si verifica spesso una carenza di ormoni pituitari. I pazienti con malattia di Cushing o acromegalia pretrattati possono quindi avere una carenza di uno o più ormoni pituitari. Poiché l'effetto farmacologico di pasireotide imita l'azione della somatostatina, non si può escludere l'inibizione di ormoni ipofisari diversi oltre ad ACTH e GH/IGF-1. Pertanto, il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad es., TSH/T4 libero, ACTH, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor LAR deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.

Fertilità

Studi su animali con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sulla fertilità femminile (vedere «Dati preclinici»). L'effetto di pasireotide sulla fertilità nell'uomo è sconosciuto. Tuttavia, durante il trattamento di donne in età fertile, si deve tener conto del fatto che la fertilità femminile può essere ridotta.

D'altra parte, la riduzione o la normalizzazione del livello di cortisolo nel siero o del livello di GH («Growth hormone») e della concentrazione di IGF-1 («Insulin-like growth factor») ottenute per mezzo della terapia potrebbe probabilmente portare a un miglioramento della fertilità.

Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un'adeguata contraccezione durante il trattamento con pasireotide (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Il pasireotide si lega moderatamente alle proteine, è stabile a livello metabolico e non è né un substrato, né un inibitore o induttore di importanti enzimi CYP450 nel fegato.

Il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso della P-glicoproteina (P-gp). Tuttavia, il pasireotide non è né inibitore, né induttore di P-gp. Il pasireotide non è né substrato del trasportatore di efflusso del BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di efflusso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. In concentrazioni clinicamente rilevanti, non si prevede che il pasireotide inibisca l'UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), il trasportatore di efflusso dell'OAT1 o OAT3, dell'OATP 1B1 o 1B3, dell'OCT1 o OCT2, il trasportatore di efflusso di P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) o BSEP (Bile Salt Export Pump).

Sulla base di questi dati in-vitro, il potenziale per il legame proteico, il metabolismo e/o le interazioni mediate dal trasportatore tra il pasireotide e altri medicamenti somministrati in concomitanza in vivo è basso.

Interazioni farmacodinamiche

Deve essere esercitata cautela quando Signifor viene somministrato in concomitanza con medicamenti o agenti antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di Signifor LAR su altri medicamenti

Alcuni dati pubblicati suggeriscono che gli analoghi della somatostatina, sopprimendo il rilascio dell'ormone della crescita, possono indirettamente ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate tramite gli enzimi CYP450. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere la possibilità che pasireotide possa avere un tale effetto indiretto. È necessario prestare attenzione quando pasireotide viene somministrato insieme a medicamenti che hanno un basso indice terapeutico e che vengono metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4.

Nei cani, pasireotide ha portato a una diminuzione del livello di ciclosporina nel sangue a causa di un ridotto assorbimento intestinale della ciclosporina. Non è noto se tale interazione si verifichi anche negli esseri umani. Un aggiustamento della dose di ciclosporina può essere necessario se pasireotide e ciclosporina sono somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di bromocriptina con analoghi della somatostatina può aumentare la biodisponibilità della bromocriptina. Non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto.

Effetti di altri medicamenti su Signifor LAR

L'influenza di un inibitore della P-gp sulla farmacocinetica di pasireotide, somministrato come iniezione di Signifor s.c., è stata studiata con la somministrazione concomitante di verapamil. Non è stata osservata alcuna variazione nel tasso o nell'entità della biodisponibilità del pasireotide.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Poiché non è noto il potenziale rischio nell'uomo, Signifor LAR non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. Studi con pasireotide somministrato per via sottocutanea nei ratti hanno mostrato l'escrezione di pasireotide nel latte. Poiché non può essere escluso un rischio per il lattante, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor LAR.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante il trattamento con pasireotide sono stati segnalati effetti indesiderati come vertigini e, raramente, ipoglicemia, che potrebbero influire sulla capacità di guidare. Pertanto, il paziente dovrebbe conoscere la propria reazione a Signifor LAR prima di guidare un veicolo o impiegare una macchina.

Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare è stato in gran parte simile per le indicazioni acromegalia e malattia di Cushing.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati riportati in studi clinici con pasireotide e sono elencati nella corrispondente classificazione sistemica organica MedDRA secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000), non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; non è possibile stimare la frequenza esatta).

Acromegalia

Nell'acromegalia, la valutazione della sicurezza è basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto Signifor LAR e 72 Signifor s.c.) in studi di fase da I a III.

La sicurezza di Signifor LAR in pazienti con acromegalia attiva è stata studiata in due studi in cieco, attivamente controllati. Nello studio in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento farmacologico e nei quali l'intervento chirurgico era fallito o non era praticabile, gli effetti indesiderati più comuni riportati nei bracci Signifor LAR e Sandostatin LAR sono stati diarrea (33,1% rispetto al 40,6%), colelitiasi (30,9% rispetto al 36,7%), iperglicemia (28,1% rispetto al 7,2%) e diabete mellito (19,7% rispetto al 3,9%). Gli effetti indesiderati con grado di gravità 3 o 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC, Common Toxicity Criteria) riportati in più del 2% dei pazienti nel braccio Signifor LAR o Sandostatin LAR erano diabete mellito (4,5% rispetto allo 0%), diarrea (0,6% rispetto al 2,8%) e iperglicemia (2,2% rispetto allo 0,6%). I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 3% dei pazienti.

Nello studio con pazienti che non avevano raggiunto il controllo biochimico (GH ≤2,5 microgrammi/l e IGF-1 normalizzato) con la terapia con analoghi della somatostatina di prima generazione (indicati come «pazienti con controllo insufficiente»), gli effetti indesiderati più comuni osservati con Signifor LAR 40 mg, 60 mg e il comparatore attivo erano iperglicemia (33,3%, 29,0% e 6,1%), diabete mellito (19,0%, 25,8% e 4,5%) e diarrea (11,1%, 19,4% e 1,5%). Effetti indesiderati di grado 3 o 4 CTC riportati in più del 2% dei pazienti nel gruppo Signifor LAR 40 mg, 60 mg o nel gruppo di controllo attivo erano iperglicemia (11,1%, 8,1% e 0%), diabete mellito (0%, 3,2% e 0%) e dolori addominali (1,6%, 0%, 0%). I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 5% dei pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune: anemia

Patologie endocrine

Comune: insufficienza surrenalica**, cortisolo sierico ridotto

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (28-33%, diabete mellito (19-26%)

Comune: alterata tolleranza al glucosio, aumento dell'HbA1c, diminuzione dell'appetito, glucosio ematico aumentato

Non nota: chetoacidosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigine, cefalea

Patologie cardiache

Comune: bradicardia sinusale***, prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (11-33%), dolore addominale (5-13%)

Comune: flatulenza, nausea, vomito, lipasi aumentata, amilasi sierica aumentata

Non nota: Steatorrea, alterazione del colore delle feci

Patologie epatobiliari ****

Molto comune: colelitiasi (10-31%)

Comune: colecistite, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (2-16%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione (dolore, indurimento, fastidio, ematoma, prurito, gonfiore), stanchezza

* Il tempo di protrombina prolungato è stato riportato con Signifor nei pazienti con malattia di Cushing; nessun evento è stato riportato negli studi con acromegalia relativi al trattamento con Signifor LAR.

**L'insufficienza surrenalica include l'ipocortisolismo.

* **La bradicardia sinusale include bradicardia.

**** La colestasi è stata segnalata con Signifor in pazienti affetti da malattia di Cushing, ma non nello studio con acromegalia con Signifor LAR.

Malattia di Cushing

I dati di sicurezza riportati di seguito si basano su uno studio clinico di fase III in n=150 pazienti con malattia di Cushing che hanno ricevuto dosi iniziali di 10 mg o 30 mg di Signifor LAR, con la possibilità di titolazione fino a una dose massima di 40 mg ogni 28 giorni. La durata mediana dell'esposizione è stata di 14,8 mesi (intervallo 0,9-42,5 mesi) per i pazienti trattati con la dose iniziale raccomandata di 10 mg di Signifor LAR e 12,5 mesi (intervallo 0,9-45,8 mesi) per i pazienti trattati con la dose iniziale di 30 mg di Signifor LAR.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (≥20%) che si sospetta siano correlati al trattamento sono stati iperglicemia, diarrea, colelitiasi e diabete mellito. I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 5% dei pazienti.

Per alcuni degli effetti indesiderati, la frequenza e la gravità sembravano essere maggiori nel gruppo con la dose iniziale più elevata di 30 mg.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non comune: tempo di protrombina prolungato

Patologie endocrine

Comune: insufficienza surrenalica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (47%), diabete mellito (21%)

Comune: appetito ridotto, aumento dell'HbA1c, alterata tolleranza al glucosio

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigine

Patologie cardiache

Comune: bradicardia (sinusale)

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (32%), nausea (15%), dolore addominale (14%)

Comune: vomito, aumento della lipasi

Non comune: aumento della lipasi

Non nota: Steatorrea, alterazione del colore delle feci

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (31%)

Comune: aumento di gamma-GT, ALT o AST; colestasi, colecistite (acuta o cronica)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (14%)

Comune: reazioni nella sede di applicazione (ad es. dolore)

Effetti indesiderati dopo l'omologazione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio, ci si deve attendere l'aumento della comparsa dei sintomi e alterazioni di laboratorio menzionati nel paragrafo «Effetti indesiderati». Negli studi clinici, ai volontari sani sono state somministrate dosi fino a 2,1 mg due volte al giorno; l'effetto avverso maggiormente segnalato è stato la diarrea.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un adeguato trattamento di supporto in base allo stato clinico del paziente fino alla scomparsa dei sintomi.

Codice ATC

H01CB05

Meccanismo d'azione

Il pasireotide (cicloesapeptide) è un analogo della somatostatina e si lega con alta affinità ai recettori umani della somatostatina del sottotipo SSTR 1, 2, 3 e 5.

Farmacodinamica

I recettori della somatostatina sono espressi in molti tessuti, soprattutto nei tumori dell'ipofisi e in altri tumori neuroendocrini in cui gli ormoni come l'ACTH o l'ormone della crescita sono secreti in eccesso.

Acromegalia: grazie alla sua alta affinità di legame ai recettori della somatostatina, il pasireotide ha la potenzialità di stimolare sia i recettori di sottotipo SSTR2 che SSTR5, rilevanti nell'inibizione della secrezione del GH e dell'IGF-1, e quindi di essere efficace per il trattamento dell'acromegalia rispetto ad altri analoghi della somatostatina.

Malattia di Cushing: il pasireotide si lega ed attiva i recettori hsst delle cellule corticotropiche negli adenomi con produzione di ACTH, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH. Il pasireotide mostra un'alta affinità a quattro dei cinque hsst, specialmente all'hsst5.

Farmacodinamica di sicurezza

Metabolismo del glucosio

Lo sviluppo di iperglicemia dopo la somministrazione sottocutanea di pasireotide è stato associato a una significativa diminuzione della secrezione di insulina nonché delle incretine (ad es., peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e peptide insulino-tropico glucosio-dipendente [GIP]). Il pasireotide non ha avuto alcun effetto sulla sensibilità all'insulina. In volontari sani, la terapia a base di incretina (agonisti GLP-1 e inibitori del DDP-IV) è stata più efficace per il trattamento dell'iperglicemia associata a pasireotide.

Cardioelettrofisiologia

L'effetto di pasireotide somministrato per via sottocutanea sull'intervallo QT è stato studiato in due studi sul QT. In entrambi gli studi è stato osservato un effetto di pasireotide sull'intervallo QT. Nello studio con un dosaggio di 1950 µg due volte al giorno, il prolungamento massimo medio del QTcF aggiustato per il placebo era di 17,5 ms (IC 90%: 15,53; 19,38). Nell'altro studio, con dosaggi di 600 µg o 1950 µg due volte al giorno, è stato misurato un prolungamento del QTcI medio aggiustato per il placebo di 13,19 ms (IC 90%: 11,38; 15,01) e di 16,12 ms (IC 90%: 14,30; 17,95 ms). Con entrambi i dosaggi si è registrata una riduzione della frequenza del polso, con una deviazione massima rispetto al placebo dopo 1 ora per pasireotide di 600 µg due volte al giorno (-10,39 bpm) e dopo 30 minuti per pasireotide 1950 µg due volte al giorno (-14,91 bpm).

Le concentrazioni di picco previste per la dose massima di Signifor LAR 40 mg per i pazienti con malattia di Cushing con funzionalità epatica normale e Signifor LAR 20 mg per la funzionalità epatica moderatamente compromessa sono 14 ng/ml o 11,7 ng/ml. Entrambi i valori sono inferiori alle concentrazioni di picco osservate nei due studi sopra citati.

Le concentrazioni di picco previste per la dose massima Signifor LAR di 60 mg per i pazienti con acromegalia con funzionalità epatica normale e di Signifor LAR 40 mg per i pazienti con acromegalia con funzionalità epatica moderatamente compromessa, pari a 25,8 ng/ml e 28,8 ng/ml rispettivamente, sono uguali alle concentrazioni di picco osservate con Signifor s.c. da 600 microgrammi due volte al giorno (24,3 ng/ml) e sono al di sotto della concentrazione di picco osservata con meno di 1'950 microgrammi due volte al giorno (80,6 ng/ml).

Il prolungamento dell'intervallo QT con la somministrazione di pasireotide non è mediato da un effetto del canale del potassio hERG. La restituzione cardiaca, cioè la capacità del cuore di recuperare dopo ogni battito, è stata studiata tramite un ECG continuo di 24 ore per determinare l'effetto di pasireotide sulla suscettibilità alle aritmie. Il pasireotide ha migliorato significativamente tutti i parametri di restituzione in presenza di prolungamento del QT. Questo suggerisce che il prolungamento del QT mediato da pasireotide non può essere associato a un aumento del rischio proaritmico. Un'ulteriore analisi quantitativa della morfologia delle onde T non ha mostrato alcun cambiamento che indichi una compromessa eterogeneità spaziale della ripolarizzazione cardiaca durante il trattamento con pasireotide.

Efficacia clinica

Acromegalia

L'efficacia e la sicurezza di Signifor LAR in pazienti con acromegalia attiva sono state studiate in due studi in cieco con controllo attivo. L'endpoint di efficacia primaria è stato definito come confronto della percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico (definito come livelli medi di GH <2,5 microgrammi/l e normalizzazione dei livelli IGF-1 corretti per sesso e per età).

In uno studio sono stati inclusi 358 pazienti in cui un'adenectomia o un intervento chirurgico non erano indicati (controindicazione, mancanza di consenso per l'intervento). L'endpoint di efficacia primaria è stato analizzato dopo 12 mesi. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico è stata del 31,3% e del 19,2% per pasireotide LAR intramuscolare e octreotide LAR, (p=0,007). Il controllo biochimico è stato ottenuto all'inizio dello studio in entrambi i bracci (cioè al mese 3).

La percentuale di pazienti con una diminuzione del volume tumorale di oltre il 20% al mese 12 era dell'80,8% per pasireotide intramuscolare e del 77,4% per octreotide LAR. Le determinazioni della qualità della vita al mese 12 hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell'aspetto fisico e psicologico e nel punteggi AcroQol globale sia con Signifor LAR che octreotide rispetto al basale.

Durante la fase di estensione, 74 pazienti hanno continuato il trattamento con pasireotide intramuscolare e 46 pazienti hanno continuato il trattamento con octreotide LAR. Al mese 25, il 48,6% dei pazienti (36/74) del gruppo pasireotide intramuscolare e il 45,7% (21/46) del gruppo octreotide LAR hanno raggiunto il controllo biochimico. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un valore medio di GH <2,5 microgrammi/l e, allo stesso tempo, una normalizzazione dei valori IGF-1 era paragonabile in entrambi i bracci di trattamento. Durante la fase di estensione, il volume del tumore è diminuito continuamente e il miglioramento dei sintomi dell'acromegalia è rimasto comparabile tra i due bracci di trattamento. I punteggi AcroQol sono rimasti numericamente più alti nel braccio con pasireotide intramuscolare rispetto al braccio con octreotide LAR durante l'intera fase di estensione.

In uno studio su pazienti con acromegalia pretrattati e non adeguatamente controllati (definiti come pazienti con una concentrazione media di GH su un profilo a 5 punti in 2 ore di >2,5 microgrammi/l e con IGF-1>1,3 volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN); i pazienti dovevano essere trattati con la dose massima indicata di Sandostatin LAR (30 mg) o lanreotide ATG (120 mg) per almeno 6 mesi prima della randomizzazione), è stato somministrato pasireotide 40 mg (n=65) o 60 mg (n=65) o il medicamento precedente (n=68). Due terzi dei pazienti avevano subito un intervento. Il valore medio iniziale del GH era di 17,6 microgrammi/l, 12,1 microgrammi/l e 9,5 microgrammi/l rispettivamente nel gruppo 40 mg, nel gruppo 60 mg e nel gruppo di controllo attivo. I valori medi di IGF-1 al basale erano 2,6, 2,8 e 2,9 x ULN.

La percentuale di pazienti che ha ottenuto un controllo biochimico alla settimana 24 è stata del 15,4% (p=0,006) e del 20,0% (p-<0,0001) per pasireotide intramuscolare 40 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto allo 0% nel braccio di controllo (octreotide LAR, lanreotide ATG).

La percentuale di pazienti con una diminuzione o nessuna variazione del volume del tumore pituitario alla settimana 24 era dell'81,0% e del 70,3% per pasireotide intramuscolare 40 mg e 60 mg, rispettivamente, e del 50,0% nel gruppo di controllo. Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti che aveva ricevuto pasireotide intramuscolare (18,5% e 10,8% per 40 mg e 60 mg, rispettivamente) ha ottenuto una riduzione del volume tumorale di almeno il 25% rispetto al comparatore attivo (1,5%). Alla settimana 24, sono stati registrati miglioramenti nei punteggi dell'aspetto fisico e psicologico e nel punteggio AcroQoL globale sia nel gruppo pasireotide intramuscolare 40 mg che nel gruppo 60 mg. Nel gruppo di trattamento con pasireotide intramuscolare 40 mg questi cambiamenti nel sotto-punteggio AcroQoL per l'aspetto fisico erano statisticamente significativi rispetto al basale. Nel gruppo con pasireotide intramuscolare 60 mg questi cambiamenti sono stati statisticamente significativi nei sotto-punteggi per l'aspetto fisico e psicologico così come nel punteggio globale. Nel gruppo degli octreotide LAR e lanreotide ATG non ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi rispetto al basale. Il miglioramento medio dal basale è stato maggiore nel gruppo con pasireotide intramuscolare 60 mg per tutti i punteggi. Tuttavia, le differenze nelle variazioni alla settimana 24 rispetto al basale tra i gruppi di trattamento non erano statisticamente significative.

Malattia di Cushing

L'efficacia e la sicurezza di Signifor LAR sono state valutate in uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato 1:1 di fase III in n=150 pazienti con malattia di Cushing persistente o ricorrente dopo resezione adenomatosa e pazienti che non hanno richiesto un intervento di chirurgia pituitaria. Sono stati inclusi i pazienti con cortisolo urinario libero medio nelle 24 ore (mUFC) compreso tra ≥1,5 e ≤5 x ULN. I pazienti sono stati trattati per 12 mesi e inizialmente hanno ricevuto 10 mg o 30 mg Signifor LAR intramuscolare ogni 28 giorni.

Dopo quattro mesi di trattamento, i pazienti con UFC medio ≤1,5 x ULN hanno continuato a ricevere la dose a cui erano stati randomizzati. Nei pazienti con un UFC medio >1,5 x ULN dopo 4 mesi, la dose è stata aumentata da 10 mg a 30 mg e da 30 mg a 40 mg, rispettivamente. Nei casi di UFC ancora >1 x ULN, un ulteriore aumento della dose poteva essere fatto dopo 7 e 9 mesi, con la dose massima fissata a 40 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere abbassata in qualsiasi momento, tenendo presente la dose minima possibile di 5 mg.

L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti in cui i valori medi di UFC si erano normalizzati dopo 7 mesi di trattamento (cioè UFC ≤ULN; = «responder»), indipendentemente dall'eventuale aumento di dose al mese 4. I pazienti che avevano abbandonato prima del mese 4 sono stati considerati non responder.

L'endpoint secondario principale era la percentuale di pazienti responder mUFC dopo 7 mesi e in cui non si era verificato alcun aumento di dose in quel periodo. Altri endpoint secondari includevano variazioni rispetto al basale nel test UFC nelle 24 ore, nell'ACTH plasmatico, nei livelli di cortisolo nel siero e nei segni clinici della malattia di Cushing e nella qualità della vita legata alla salute (in base a SF-12v2 e CushingQoL). Il criterio di efficacia è stato definito come il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per il tasso di risposta che dovrebbe essere >15%. Questo criterio è stato soddisfatto in entrambi i gruppi di dosaggio. Nel gruppo dei 10 mg il tasso di risposta dopo 7 mesi è stato del 41,9% (IC 95%: 30,5-53,9%), nel gruppo 30 mg del 40,8% (IC 95%: 29,7-52,7%). La riduzione dell'UFC è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento. Sulla base dell'UFC medio al basale, sono stati distinti due strati: nei pazienti con UFC tra 1,5 e 2 x ULN, il tasso di risposta in entrambi i gruppi di dosaggio è stato del 52% (IC 95%: 31-72%). Nei pazienti con UFC >2 x ULN, il tasso di risposta è stato del 37% nel gruppo dei 10 mg (IC 95%: 23-52%) e del 35% nel gruppo dei 30 mg (IC 95%: 22-50%).

In 31 dei 74 pazienti del braccio da 10 mg e in 28 dei 76 pazienti del braccio da 30 mg è stato osservato un aumento della dose nel mese 4. Nell'endpoint secondario principale (cioè la percentuale di responder senza un precedente aumento di dose) è stata trovata una risposta dopo 7 mesi nel gruppo dei 10 mg del 28,4% (IC 95%: 18,5-40,1%) dei pazienti e nel gruppo dei 30 mg del 31,6% (IC 95%: 21,4-43,3%) dei pazienti.

Dopo 7 mesi, entrambi i gruppi di dosaggio hanno mostrato una riduzione clinicamente rilevante della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina e una riduzione del peso corporeo. Le variazioni di entrambi i parametri tendevano a essere più pronunciate nei pazienti classificati come responder mUFC. Tendenze simili sono state osservate dopo 12 mesi.

Dopo 7 mesi, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un miglioramento o una stabilizzazione dei sintomi clinici rispetto al basale. Le vampate sono migliorate nel 43,5% dei pazienti, e un terzo dei pazienti ha mostrato un miglioramento dei cuscinetti adiposi sopraclavicolari e dorsali. È stato osservato anche un miglioramento della qualità della vita, anche se non statisticamente significativo.

Assorbimento

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 mesi dalla somministrazione di pasireotide come Signifor LAR. L'esposizione al pasireotide dopo la somministrazione di dosi singole e multiple mensili di Signifor LAR è approssimativamente proporzionale alla dose.

Distribuzione

Il pasireotide ha un volume di distribuzione (Vz/F) >100 l ed è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Il pasireotide è probabilmente un substrato della P-gp, la permeabilità del liquido cerebrospinale non è stata studiata.

Metabolismo

Il pasireotide si è dimostrato metabolicamente molto stabile nei microsomi epatici e renali umani.

Eliminazione

Il pasireotide è eliminato principalmente per via epatica, con un minimo contributo della via renale. La clearance è di 4,5-8,5 l/h, l'emivita di eliminazione è di circa 16 giorni. Il 55,9 ± 6,63% del pasireotide radiomarcato è stato rilevato per i primi 10 giorni dopo somministrazione, di cui il 48,3 ± 8,16% della radioattività è stata misurata nelle feci e il 7,63 ± 2,03% nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C) hanno mostrato un significativo aumento dell'esposizione dopo una singola dose sottocutanea di pasireotide rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Nei gruppi con insufficienza epatica da moderata a grave, l'AUC_inf è risultato aumentato del 60% e del 79%, la C_max del 67% e del 69%, la CL/F del 37% e del 44%, rispettivamente, rispetto al gruppo di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave nonché con insufficienza renale terminale, la farmacocinetica di pasireotide dopo la somministrazione di una singola dose di 0,9 mg per via sottocutanea non differisce significativamente da quella dei soggetti sani.

Pazienti anziani

Le analisi cinetiche di popolazione suggeriscono che la farmacocinetica di pasireotide non è influenzata in modo rilevante dall'età. Tuttavia, non è disponibile uno studio farmacocinetico specifico per pazienti di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del pasireotide non è stata studiata in questa fascia d'età.

Sesso, etnia e peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che il sesso, il peso corporeo e l'etnia non hanno alcuna influenza clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici di Signifor LAR.

Gli studi non clinici sulla sicurezza condotti con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno incluso la farmacologia di sicurezza, la tossicità per somministrazione ripetuta, la genotossicità e la cancerogenicità, la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Inoltre, sono stati condotti studi sulla tolleranza e sulla tossicità a dosi ripetute con pasireotide LAR quando somministrato per via intramuscolare. La maggior parte dei risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute erano reversibili e attribuibili alla farmacologia di pasireotide. Negli studi preclinici gli effetti sono stati osservati a esposizioni paragonabili o superiori alla massima esposizione dopo dosi terapeutiche nell'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi farmacologici di sicurezza (con pasireotide come iniezione s.c.) pasireotide non ha avuto effetti negativi sulle funzioni respiratorie o cardiovascolari. Una diminuzione dell'attività generale e comportamentale è stata osservata nei topi alla dose di 12 mg/kg. Ciò equivale a circa 27 volte la dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea.

Mutagenicità

Il pasireotide è risultato non genotossico in due test di genotossicità in vitro (test di Ames e test di aberrazione cromosomica sui linfociti periferici umani). Il pasireotide non è risultato genotossico in un test in vivo sui micronuclei del midollo osseo dei ratti a dosi fino a 50 mg/kg. Ciò corrisponde a una dose che quasi 224 volte superiore alla dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità nei ratti e nei topi transgenici non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, pasireotide iniettato per via sottocutanea a dosi materno-tossiche (corrispondenti a 10 (nel ratto) e 5 (nel coniglio) mg/kg/giorno) con conseguente esposizione (AUC_{0-24 h}) corrispondente a 106 e 30 volte l'esposizione alla MRHD per il pasireotide LAR, rispettivamente, non è risultato essere teratogeno. A dosi di 10 mg/kg/giorno nei ratti, è stato riscontrato con maggiore frequenza il riassorbimento precoce/totale e arti mal posizionati. Dosi di 5 mg/kg/giorno nei conigli hanno portato a un aumento degli aborti, una riduzione del peso fetale e conseguenti alterazioni scheletriche. La riduzione del peso fetale e la conseguente formazione ritardata dell'osso sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno (esposizione 4,8 volte maggiore rispetto alla MRHD per pasireotide LAR). Nei ratti, pasireotide non ha mostrato alcun effetto sul travaglio e sul parto in uno studio pre e post-natale fino a una dose di 10 mg/kg/giorno (45 volte la MRHD per pasireotide LAR, in base alla superficie del corpo).

Il pasireotide viene escreto nel latte. Un ritardo nella crescita fisiologica degli animali giovani è stato osservato a una dose di 2 mg/kg/giorno (9 volte superiore alla dose massima giornaliera stimata di Signifor LAR, sulla base della superficie corporea). Dopo lo svezzamento, l'aumento di peso dei giovani ratti esposti a pasireotide era paragonabile a quello degli animali di controllo, mostrando pertanto reversibilità.

Dosi fino a 10 mg/kg/giorno di pasireotide (45 volte superiore alla dose giornaliera stimata di Signifor LAR, sulla base della superficie corporea) non hanno influenzato la fertilità dei ratti maschi. Come previsto dalla farmacologia del pasireotide, la fertilità delle femmine di ratto è diminuita a dosi giornaliere di 0,1 mg/kg/giorno (0,5 volte la dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea), come dimostrato da un numero ridotto di corpi lutei e siti di impianto. Cicli anormali o assenti sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno.

Incompatibilità

Signifor LAR polvere per sospensione iniettabile deve essere usato come contenitore monodose e non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti. Pertanto, non sono stati raccolti dati sulla compatibilità con altri prodotti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la preparazione e per l'iniezione intramuscolare di Signifor LAR

ESCLUSIVAMENTE PER L'INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA

ATTENZIONE:

Ci sono due fasi critiche nella ricostituzione di Signifor LAR. La loro mancata esecuzione può impedire al medicamento di raggiungere correttamente la sede d'azione.

Il kit per iniezione deve raggiungere la temperatura ambiente. Prima della ricostituzione, rimuovere dal frigo il kit per iniezione e lasciarlo a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti ma per un tempo non superiore alle 24 ore.

Dopo l'aggiunta del solvente, agitare moderatamente il flaconcino in orizzontale per almeno 30 secondi fino alla formazione di una sospensione uniforme.

Contenuto:

a Un flaconcino contenente la polvere di Signifor LAR

b Una siringa preriempita contenente il solvente per la ricostituzione

c Un adattatore per il flaconcino per la ricostituzione del medicamento

d Un ago per iniezione (20G x 1,5") con dispositivo di sicurezza

Seguire attentamente le seguenti istruzioni per garantire la corretta ricostituzione di Signifor LAR prima dell'iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor LAR deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Signifor LAR deve essere somministrato solo da un operatore sanitario qualificato.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito correttamente secondo i requisiti locali.

65148 (Swissmedic)

Recordati AG, 4057 Basel

Febbraio 2025