LIXIANA cpr pell 15 mg

Principi attivi

Edoxabanum (ut edoxabanum tosylatum).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Mannitolum (E421), amylum pregelificatum, crospovidonum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas (E470b).

Film di rivestimento:

Hypromellosum (e464), macrogolum 8000, titanii dioxidum (e171), talcum, cera carnauba.

Ulteriori sostanze ausiliarie nella:

Compressa pellicolata da 15 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).

Compressa pellicolata da 30 mg

Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Compressa pellicolata da 60 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172).

Compresse pellicolate da 15 mg, 30 mg e 60 mg di edoxabanum (ut edoxabanum tosylatum).

Lixiana 15 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore arancione, con impresso «DSC L15».

Lixiana 30 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore rosa, con impresso «DSC L30».

Lixiana 60 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore giallo, con impresso «DSC L60».

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV).

Trattamento di pazienti adulti con tromboembolie venose come trombosi venose profonde ed embolie polmonari dopo precedente trattamento con eparina frazionata o non frazionata per 5 giorni.

Profilassi di recidive di tromboembolie venose.

Posologia abituale

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche:

La dose raccomandata è di 60 mg di Lixiana una volta al giorno.

Il trattamento di pazienti con FANV con Lixiana dovrebbe essere temporalmente illimitato.

Trattamento di tromboembolie venose (TEV) come trombosi venose profonde (TVP) ed embolie polmonari (EP) nonché profilassi di recidive di TEV:

La dose raccomandata dopo utilizzo iniziale di eparina frazionata o non frazionata per almeno 5 giorni è di 60 mg di Lixiana una volta al giorno.

La durata della terapia dovrebbe essere valutata rispetto al rischio di sanguinamento dopo un'attenta ponderazione del beneficio del trattamento della TEV inclusa TVP ed EP e per la profilassi di TEV recidivante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili esperienze per un trattamento della TEV con Lixiana senza trattamento iniziale con eparina.

Nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici, la dose raccomandata nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) come pure nella TEV è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno:

• compromissione moderata o grave della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] 15-50 ml/min)
• basso peso corporeo ≤60 kg
• utilizzo concomitante dei seguenti inibitori della glicoproteina P (P-gp): ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil.

Prospetto della posologia nella FANV e nella TEV (TVP ed EP)

Modo di somministrazione

Assunzione orale. Lixiana può essere assunto con o senza cibo (vedere «Farmacocinetica»).

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, le compresse di Lixiana possono essere frantumate e miscelate con acqua o purea di mele e somministrate immediatamente per via orale (vedere «Farmacocinetica»).

In alternativa, le compresse di Lixiana possono essere frantumate e sospese in una piccola quantità di acqua e somministrate immediatamente attraverso un sondino gastrico, che successivamente deve essere lavato con acqua (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse di Lixiana frantumate sono stabili in acqua e purea di mele per un massimo di 4 ore.

Procedura in caso di dimenticanza dell'assunzione

In caso di dimenticanza di una dose di Lixiana, la dose deve essere assunta immediatamente e poi il giorno seguente si deve proseguire con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non si devono assumere due dosi nello stesso giorno.

Passaggio a e da Lixiana

Nei pazienti con FANV e TEV è importante un trattamento continuativo con anticoagulanti. In questo contesto possono subentrare situazioni che richiedono una modifica della terapia anticoagulante.

Cambio di terapia

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

• Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (CrCl >50-80 ml/min).
• In pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (CrCl 15-50 ml/min), la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).
• In pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl <15 ml/min) o in pazienti dializzati, l'utilizzo di Lixiana non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata.
• Lixiana non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
• Lixiana è controindicato in pazienti con patologie epatiche che si accompagnano a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Peso corporeo

In pazienti con peso corporeo ≤60 kg, la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Sesso

Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Utilizzo concomitante di Lixiana con inibitori della glicoproteina P (P-gp) (vedere anche «Interazioni»)

In pazienti che assumono Lixiana e ricevono in concomitanza ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil, la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno.

In caso di utilizzo concomitante di amiodarone non è necessaria alcuna riduzione della dose.

L'utilizzo di Lixiana con altri inibitori della P-gp non è stato esaminato.

Utilizzo concomitante di Lixiana con induttori della P-gp

In caso di utilizzo concomitante di rifampicina non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere «Interazioni»).

Pazienti per i quali è prevista una cardioversione

Il trattamento con Lixiana può essere iniziato o proseguito in pazienti già in terapia anticoagulante per i quali viene presa in considerazione una cardioversione.

Prima della cardioversione occorre confermare che il paziente ha assunto Lixiana come prescritto. Nella decisione riguardante l'avvio e la durata del trattamento occorre osservare le linee guida correnti sulla terapia anticoagulante per i pazienti che si sottopongono a cardioversione.

In caso di cardioversione guidata da ecografia transesofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Lixiana deve iniziare almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere «Proprietà/effetti»). La cardioversione non deve essere effettuata oltre 12 ore dopo l'assunzione di Lixiana nel giorno dell'intervento.

Popolazione pediatrica

Edoxaban non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica».

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).
• Sanguinamenti clinicamente rilevanti, acuti.
• Patologie epatiche che si accompagnano a una coagulopatia e a un rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
• Lesioni o condizioni se queste vengono considerate un rischio rilevante per un sanguinamento maggiore. Possono tra l'altro comprendere: ulcerazioni gastrointestinali acute o recenti, neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, lesioni cerebrali o spinali recenti, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o agli occhi, sanguinamenti intracranici recenti, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali maggiori.
• Utilizzo concomitante di altri anticoagulanti, ad es. eparina non frazionata (UFH), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati eparinici (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban ecc.), tranne che in caso di cambio della terapia anticoagulante con passaggio a o da edoxaban o se UFH viene somministrata a dosi necessarie a mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso (vedere «Interazioni»).
• Gravidanza e allattamento.

Rischio di emorragie

Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamenti gravi, potenzialmente fatali. Occorre accertare immediatamente qualsiasi segno di una perdita di sangue. Lixiana deve essere interrotto in pazienti con sanguinamenti acuti, clinicamente rilevanti. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell'utilizzo di Lixiana in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (vedere «Effetti indesiderati»).

L'effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in maniera affidabile con esami di laboratorio tradizionali. I livelli di edoxaban possono essere determinati con un test anti-fattore Xa quantitativo calibrato.

Per edoxaban non è disponibile un antidoto anticoagulante specifico (vedere «Posologia eccessiva»).

Un'emodialisi non contribuisce in maniera significativa alla clearance di edoxaban (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, l'AUC plasmatica in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CrCl >50-80 ml/min), moderato (CrCl 30-50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min, non dipendenti da dialisi) è aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% (per la riduzione della dose vedere «Posologia/impiego»).

L'utilizzo di Lixiana non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl <15 ml/min) o in pazienti dializzati (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

L'utilizzo di Lixiana in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica non è raccomandato (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Interruzione dell'anticoagulante prima di interventi chirurgici o di procedure invasive

Qualora sia necessario interrompere un'anticoagulazione per ridurre il rischio di sanguinamento in caso di interventi chirurgici o di altro tipo, Lixiana dovrebbe essere interrotto quanto prima, preferibilmente almeno 24 ore prima dell'intervento.

Nella decisione se eventualmente posticipare un intervento fino a 24 ore dopo l'ultima somministrazione di Lixiana, occorre valutare l'aumentato rischio di sanguinamento rispetto all'urgenza dell'intervento. L'utilizzo di Lixiana dovrebbe essere proseguito dopo l'intervento chirurgico o la procedura invasiva fino all'instaurarsi di un'emostasi adeguata, tenendo conto che l'effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban insorge dopo 1-2 ore. Se l'assunzione di medicamenti durante o dopo un intervento chirurgico non è possibile, occorre prendere in considerazione la somministrazione di un anticoagulante parenterale con successivo passaggio alla somministrazione monogiornaliera di Lixiana (vedere «Posologia/impiego»).

Anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L'esecuzione di interventi quali anestesia spinale/epidurale o puntura lombare durante il trattamento con Lixiana è associata al rischio di ematoma nella sede della puntura, che può provocare compressione del midollo spinale e risultante paralisi. Se nel corso del trattamento con questo medicamento si deve effettuare un intervento di questo genere, occorre adottare precauzioni adeguate contro la possibile insorgenza di disturbi neurologici.

La dose iniziale di Lixiana dovrebbe essere somministrata almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare. Se uno di questi interventi viene effettuato dopo l'inizio del trattamento con Lixiana, l'intervento dovrebbe avere luogo non prima di 12 ore dopo l'ultima dose; prima di somministrare la dose successiva dovrebbero essere trascorse almeno 2 ore dall'intervento.

Interazione con altri medicamenti che influenzano l'emostasi

L'utilizzo concomitante di medicamenti che compromettono l'emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Tra questi si contano l'acido acetilsalicilico (ASA), gli inibitori dell'aggregazione piastrinica di tipo P2Y12, altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, i fibrinolitici, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e gli antireumatici non steroidei (FANS) per uso prolungato (vedere «Interazioni»).

Pazienti con stenosi mitralica o valvole cardiache artificiali

Edoxaban non è stato esaminato in pazienti con valvole cardiache artificiali o stenosi della valvola mitralica da moderata a grave. Pertanto, l'utilizzo di edoxaban in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso edoxaban, non sono raccomandati per i pazienti con trombosi pregressa in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per Lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumento del tasso di recidive di eventi trombotici rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Effetti di altri medicamenti su edoxaban

Inibitori della P-gp

Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. In studi di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di edoxaban con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L'utilizzo concomitante di edoxaban con questi inibitori della P-gp richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»).

Non è stato esaminato neppure l'utilizzo di edoxaban con amiodarone. In caso di utilizzo concomitante di edoxaban e amiodarone non è necessaria alcuna riduzione della dose.

L'utilizzo di edoxaban con altri inibitori della P-gp non è stato esaminato. Pertanto l'utilizzo concomitante richiede cautela. In alcune circostanze può essere necessario un aggiustamento della dose di edoxaban.

Claritromicina: con claritromicina (500 mg due volte al giorno) per 10 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 9 ha aumentato l'AUC e la C_max di edoxaban rispettivamente di circa il 53% e il 27%.

Induttori della P-gp

Rifampicina: rifampicina 600 mg una volta al giorno per 7 giorni con somministrazione monogiornaliera di edoxaban 60 mg al giorno 7 ha ridotto l'AUC di edoxaban del 34% senza effetti evidenti sulla C_max.

Se Lixiana viene somministrato con rifampicina, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Substrati della P-gp

Digossina: somministrazioni multiple giornaliere di digossina 0,25 mg con edoxaban 60 mg una volta al giorno nei giorni 8-14 hanno determinato un aumento della C_max di edoxaban del 17% senza effetti significativi sulla AUC o sulla clearance renale allo steady state. Se Lixiana viene somministrato con digossina, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Inibitori e induttori del CYP3A4

In soggetti con funzionalità renale normale, meno del 10% della dose di edoxaban somministrata per via orale viene metabolizzato tramite il CYP3A4. Non si prevedono pertanto interazioni con inibitori o induttori del CYP3A4.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti che assumono inibitori o induttori del CYP.

Inibitori della pompa protonica

Esomeprazolo: esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni con singola somministrazione concomitante di edoxaban 60 mg al giorno 5 non ha mostrato alcun effetto sulla AUC di edoxaban, mentre la C_max è diminuita di ca. il 33%.

Se Lixiana viene utilizzato con esomeprazolo, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, FANS e SSRI/SNRI

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento (vedere «Controindicazioni»).

Acido acetilsalicilico (ASA): la somministrazione concomitante di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicamento da solo. L'utilizzo concomitante di ASA ad alto dosaggio (325 mg) ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC di edoxaban allo steady state rispettivamente del 35% e del 32%.

Negli studi clinici con edoxaban era consentito l'utilizzo concomitante di ASA (dose bassa <100 mg/die) e ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, con il rischio di sanguinamento durante il trattamento con edoxaban inferiore rispetto a warfarin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Edoxaban può essere somministrato in concomitanza con ASA a basso dosaggio (<100 mg/die).

Altri inibitori dell'aggregazione piastrinica: Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 era consentito l'utilizzo concomitante in monoterapia di tienopiridine (ad es. clopidogrel) e ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, con il rischio di sanguinamento durante il trattamento con edoxaban inferiore rispetto a warfarin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le esperienze sull'utilizzo di edoxaban con una duplice terapia antitrombotica o con fibrinolitici sono molto limitate.

FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxaban ha determinato un aumento del tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicamento da solo. Il naprossene non ha avuto effetti sulla C_max e sull'AUC di edoxaban. Nell'ambito di studi clinici l'utilizzo concomitante di FANS ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti. L'utilizzo prolungato di FANS con edoxaban non è raccomandato.

SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, è possibile un aumentato rischio di sanguinamento con l'uso concomitante di SSRI o SNRI a causa dell'effetto sui trombociti riportato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di edoxaban su altri medicamenti

Edoxaban ha aumentato del 28% la C_max della digossina somministrata in concomitanza mentre la AUC si è mantenuta invariata. Edoxaban non ha avuto effetti sulla C_max e sull'AUC della chinidina.

Edoxaban ha ridotto la C_max e l'AUC di verapamil somministrato in concomitanza rispettivamente del 14% e del 16%.

Effetti sui parametri della coagulazione

A seguito dell'inibizione di FXa, edoxaban prolunga i parametri standard della coagulazione come tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le variazioni attese per questi test della coagulazione alla dose terapeutica sono tuttavia minime, soggette a forti oscillazioni e pertanto non adatte a controllare l'effetto anticoagulante di edoxaban.

Nel caso di un sovradosaggio, il prolungamento dei test standard della coagulazione può indicare una sovraesposizione a edoxaban, ma non fornisce indicazioni dei livelli specifici di principio attivo.

Gravidanza

La sicurezza e l'efficacia di edoxaban durante la gravidanza non sono state dimostrate. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Lixiana è controindicato durante la gravidanza a causa della dimostrata permeabilità placentare, del rischio di sanguinamento intrinseco e della possibile tossicità per la riproduzione di edoxaban.

Pazienti in età fertile

In pazienti in età fertile, edoxaban dovrebbe essere utilizzato solo con una contraccezione efficace.

Allattamento

Nell'essere umano non è stata esaminata una possibile escrezione di edoxaban nel latte materno. Tuttavia, dati di studi sugli animali indicano che edoxaban passa nel latte materno. Pertanto, Lixiana è controindicato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o cessare o rinunciare al trattamento con edoxaban.

Fertilità

Non sono disponibili studi specifici con edoxaban su un possibile effetto sulla fertilità umana. Uno studio sulla fertilità in ratti maschi e femmine non ha mostrato alcun effetto (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, ci si attende che Lixiana non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il riassunto dei dati di sicurezza per edoxaban 60 mg si basa sui dati di 7'012 pazienti dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e sui dati di 4'118 pazienti dello studio Hokusai-VTE. L'esposizione totale media a edoxaban 60 mg (inclusa la dose ridotta di 30 mg) è stata di 2.5 anni e di 251 giorni.

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 condotto su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), sono stati osservati effetti indesiderati in un totale di 2'256 pazienti (32.2%) trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg). Gli effetti indesiderati più frequenti relativamente ai sanguinamenti nel corso del trattamento con edoxaban 60 mg valutati da specialisti sono stati sanguinamenti dei tessuti molli cutanei (3.8%), sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore (2.7%) e sangue dal naso (2.6%).

Nello studio Hokusai-VTE, gli effetti indesiderati hanno interessato un totale di 1'249 pazienti (30.3%) trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg). Gli effetti indesiderati più frequenti relativamente ai sanguinamenti nel corso del trattamento con edoxaban 60 mg sono stati sanguinamenti vaginali (9.0%), sanguinamenti dei tessuti molli cutanei (5.9%) e sangue dal naso (4.7%).

I sanguinamenti possono presentarsi in qualunque sede e possono essere gravi e, in determinate circostanze, fatali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri effetti indesiderati frequenti con edoxaban sono stati anemia, eruzione cutanea e risultati anomali alle prove di funzionalità epatica.

Elenco degli effetti indesiderati

Segue un riepilogo degli effetti indesiderati emersi nei due studi cardine di fase 3, combinati per entrambe le indicazioni. Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemico-organica e per frequenza (secondo il MedDRA):

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Riepilogo degli effetti indesiderati nella TEV e nella FANV

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: shock anafilattico, edema allergico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: sanguinamento intracranico.

Raro: sanguinamento subaracnoideo, sanguinamenti subdurali.

Patologie dell'occhio

Non comune: sanguinamenti della congiuntiva/sclera, sanguinamento intraoculare.

Patologie cardiache

Raro: emorragia pericardica.

Patologie vascolari

Non comune: altri sanguinamenti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi.

Non comune: emottisi.

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore, sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, sanguinamenti orali e/o faringei, dolore addominale.

Raro: sanguinamenti retroperitoneali.

Patologie epatobiliari

Comune: valori aumentati della bilirubina ematica, gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Non comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, transaminasi aumentate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: sanguinamenti della cute e/o dei tessuti molli, eruzione cutanea.

Non comune: orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: sanguinamento intramuscolare (nessuna sindrome compartimentale), sanguinamento intrarticolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria macroscopica/sanguinamento uretrale.

Non nota: nefropatia associata ad anticoagulanti (a seguito di emorragie severe).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sanguinamenti vaginali¹.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sanguinamento in sede di puntura.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: sanguinamento in sede d'intervento.

Raro: sanguinamenti post-operatori.

¹ I tassi di segnalazione si basano sulla percentuale femminile delle popolazioni degli studi clinici. Sanguinamenti vaginali sono stati segnalati comunemente in donne di età ≤50 anni e non comunemente in donne >50 anni.

L'utilizzo di edoxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti evidenti o occulti in qualsiasi tessuto od organo, che possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità variano a seconda della localizzazione e dell'entità del sanguinamento.

Con edoxaban sono state segnalate complicazioni note emerse a seguito di emorragie severe, quali sindrome compartimentale e insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o nefropatia associata ad anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione di ogni singolo paziente in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un'emorragia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi di fase 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE) condotti in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età con TEV (286 pazienti, 145 pazienti trattati con edoxaban) e malattie cardiache a rischio di eventi trombotici (167 pazienti, 109 pazienti trattati con edoxaban). Nei bambini e negli adolescenti non sono stati segnalati effetti indesiderati aggiuntivi rispetto a quelli osservati negli adulti (vedere l'elenco degli effetti indesiderati).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio di edoxaban può provocare sanguinamenti. Le esperienze con casi di sovradosaggio sono estremamente limitate.

In caso di sovradosaggio, a seconda della situazione clinica si dovrebbe interrompere edoxaban o rimandare la somministrazione successiva tenendo conto dell'emivita (t_½) di edoxaban (10-14 ore).

Qualora si manifestino sanguinamenti, occorre intraprendere misure adeguate (ad es. trasfusione o emostasi).

Non è disponibile un antidoto specifico per edoxaban. L'utilizzo di carbone attivo non è stato esaminato, ma può essere utile per ridurre l'assorbimento di edoxaban.

Benché ciò non sia stato esaminato nei pazienti, procoagulanti come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), i concentrati di complesso protrombinico attivato (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante potrebbero essere presi in considerazione per invertire l'effetto anticoagulante di edoxaban.

In volontari sani, un PCC a 3 fattori ha ripristinato la produzione di trombina (AUC per la curva di produzione di trombina) ma non ha normalizzato il PT.

Per le seguenti sostanze, non si prevede che possano neutralizzare gli effetti anticoagulanti di edoxaban: protamina solfato, vitamina K e acido tranexamico.

Un'emodialisi non contribuisce in misura significativa alla clearance di edoxaban.

Codice ATC

B01AF03

Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze antitrombotiche

Meccanismo d'azione

Edoxaban è un inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del fattore Xa, una serin proteasi della via finale comune della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce il fattore Xa libero e l'attività della protrombinasi. L'inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione determina una minore formazione di trombina, l'aumento del tempo di coagulazione e la riduzione del rischio di formazione di trombi.

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di edoxaban insorgono già al momento dell'esposizione massima a edoxaban (C_max), ovvero entro 1-2 ore dalla somministrazione della prima dose. Gli effetti farmacodinamici misurati mediante il test anti-fattore Xa sono prevedibili e sono correlati con la dose e la concentrazione di edoxaban.

Nessi farmacocinetici/farmacodinamici

PT, INR, aPTT e anti-fattore Xa mostrano una correlazione lineare con la concentrazione di edoxaban negli adulti. Una correlazione lineare è stata osservata anche tra le attività anti-FXa e le concentrazioni plasmatiche di edoxaban in pazienti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età. Nel complesso, i rapporti di PK-PD sono risultati simili tra i pazienti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età e i pazienti adulti con TEV.

Efficacia clinica

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche nella fibrillazione atriale non valvolare

Nello studio cardine ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati inclusi pazienti con un valore CHADS₂ medio di 2.8, randomizzati ai gruppi di trattamento con edoxaban o warfarin. La dose di edoxaban è stata dimezzata in presenza di uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione moderata della funzionalità renale (CrCl 30-50 ml/min), basso peso corporeo (≤60 kg) o utilizzo concomitante di specifici inibitori della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone).

La durata mediana di esposizione durante il trattamento con edoxaban è stata di 2.5 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 2.8 anni. Nel gruppo warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2.0-3.0) è stato del 68.4%.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato da ictus ed eventi di embolia sistemica (ESS) combinati (tabella 1).

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, per protocollo (PP) – Durata totale dello studio

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, n = numero di eventi, PP = per protocollo, N = numero di pazienti nella popolazione PP, SEE = evento di embolia sistemica.

^a Un paziente può essere rappresentato su più righe.

^b Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato a partire dal numero di eventi diviso per l'esposizione in anni-paziente.

^c Il valore di p bilaterale si basa sull'intervallo di non inferiorità di 1.38.

In analisi di sottogruppo su pazienti nel braccio di trattamento con 60 mg che (a causa di un peso corporeo ≤60 kg, di compromissione moderata della funzionalità renale o di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp) hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, il tasso di eventi per l'endpoint primario è risultato pari al 2.2% all'anno. A titolo di confronto, il tasso di eventi per i pazienti corrispondenti in trattamento con dose ridotta nel braccio con warfarin è stato del 2.66% all'anno. Rispetto ai pazienti trattati con warfarin, l'Hazard Ratio (HR) per i pazienti trattati con edoxaban 30 mg (dose ridotta per i pazienti del braccio di trattamento con 60 mg) è risultato pari a 0.86 (IC 95%: 0.66-1.13).

Tabella 2a: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 a base alla funzionalità renale, ictus ischemico

Tabella 2b: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 in base alla funzionalità renale, ictus emorragico.

I dati di efficacia per i principali sottogruppi definiti a priori (ev. con corrispondente riduzione della dose), inclusi età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, ictus o TIA in anamnesi, diabete o terapia concomitante con inibitori della P-gp, sono stati generalmente in linea con i risultati per l'endpoint primario di efficacia della popolazione totale presa in esame nell'ambito dello studio.

Per gli endpoint combinati definiti a priori, dal confronto tra i gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg vs warfarin è emerso un HR di 0.87 (IC 99%: 0.76-0.99) per la mortalità dovuta a ictus, EES e cause cardiovascolari (CV), un HR di 0.89 (IC 99%: 0.78-1.00) per i MACE e un HR di 0.90 (IC 99%: 0.80-1.01) per ictus, EES e mortalità globale.

Rispetto a warfarin, edoxaban ha determinato un più basso tasso di decessi cardiovascolari [HR (IC 95%): 0.86 (0.77-0.97)].

Sicurezza nei pazienti con FANV in ENGAGE AF-TIMI 48

L'endpoint primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti maggiori. L'endpoint secondario di sicurezza era costituito dai sanguinamenti maggiori o dai sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM).

Nella tabella 3 sono riepilogati gli eventi di sanguinamento nella fase di trattamento. Per tutte le categorie di sanguinamento (maggiore, CRNM e qualsiasi sanguinamento confermato), nei pazienti trattati con 60 mg è stata osservata una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento rispetto a warfarin (vedere tabella 3).

Tabella 3: Eventi di sanguinamento nello studio ENGAGE AF-TIMI 8 – Analisi di sicurezza relativa alla fase di trattamento

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, n = numero di pazienti con eventi, N = numero di pazienti nella popolazione di sicurezza.

^a Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato a partire dal numero di eventi diviso per l'esposizione in anni-paziente.

^b Il sanguinamento intracranico comprende l'ictus emorragico primario, il sanguinamento subaracnoideo, il sanguinamento epidurale/subdurale e l'ictus ischemico con cardioversione emorragica grave. Sono stati registrati tutti gli eventi di sanguinamento intracranico segnalati sui questionari elettronici e confermati dagli esperti.

^c «Qualsiasi sanguinamento confermato» comprende tutti i sanguinamenti classificati dall'esperto come clinicamente manifesti.

Nota: un paziente può figurare in più categorie parziali, se ha manifestato un evento di queste categorie. Il primo evento di ciascuna categoria viene incluso nell'analisi.

In analisi di sottogruppo su pazienti nel gruppo di trattamento con 60 mg, che hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, si è verificato un evento di sanguinamento maggiore all'anno nel 3.05% dei pazienti trattati con edoxaban e nel 4.85% dei pazienti trattati con warfarin [HR (IC 95%): 0.63 (0.50-0.81)].

Pazienti per i quali è prevista una cardioversione

È stato effettuato uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint (ENSURE-AF), su n=2149 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (con o senza precedente trattamento con anticoagulanti orali) per i quali era in programma una cardioversione, al fine di confrontare edoxaban (n=1067) con enoxaparina/warfarin (n=1082) (randomizzazione in rapporto 1:1). Quando necessario è stata somministrata una dose ridotta di 30 mg una volta al giorno in conformità con i criteri dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (vedere sopra). È stata praticata una cardioversione guidata da TEE (nei 3 giorni successivi all'avvio della terapia anticoagulante) o una cardioversione convenzionale (dopo almeno 21 giorni di pre-trattamento). Dopo la cardioversione, i pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento per 28 giorni.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dall'endpoint combinato del totale di ictus, eventi di embolia sistemica, infarti miocardici e mortalità cardiovascolare. Complessivamente, nella popolazione ITT si sono verificati 5 (0.5%) eventi nel gruppo edoxaban e 11 (1.0%) eventi nel gruppo warfarin, per un odds ratio di 0.46 (IC 95% 0.12-1.43).

L'endpoint primario di sicurezza si componeva di eventi di sanguinamento maggiore e CRNM. In totale si sono verificati 16 (1.5%) eventi nel gruppo edoxaban e 11 (1.0%) eventi nel gruppo warfarin, per un odds ratio di 1.48 (IC 95% 0.64-3.55).

Trattamento del TEV e profilassi della EP e delle recidive di TVP

Nello studio cardine Hokusai-VTE, 8'292 pazienti randomizzati hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina (enoxaparina o eparina non frazionata), seguita da edoxaban 60 mg una volta al giorno o dal comparatore. I pazienti del braccio di controllo hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina e contemporaneamente warfarin con titolazione a un INR target di 2.0-3.0 e successivamente solo warfarin. Il trattamento ha avuto una durata di 3-12 mesi, stabilita dallo sperimentatore sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente.

I pazienti emodinamicamente instabili e i pazienti che erano stati trattati con trombectomia o interventi trombolitici sono stati esclusi dallo studio.

La durata del trattamento è stata di almeno 3 mesi nel 91.6% dei pazienti trattati con edoxaban e nel 91,4% dei pazienti trattati con warfarin, di almeno 6 mesi nell'86.1% dei pazienti trattati con edoxaban e nell'85.6% dei pazienti trattati con warfarin e di 12 mesi nel 40.5% dei pazienti trattati con edoxaban e del 40.4% dei pazienti trattati con warfarin.

Nel gruppo warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2.0-3.0) è stato del 63.5%.

Edoxaban è stato utilizzato alla dose ridotta di 30 mg una volta al giorno in pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione moderata della funzionalità renale (CrCl 30-50 ml/min), peso corporeo ≤60 kg, uso concomitante di specifici inibitori della P-gp.

Nello studio (tabella 4), edoxaban si è dimostrato non inferiore a warfarin per la durata del trattamento + 30 giorni di osservazione relativamente all'endpoint primario di efficacia, le recidive di TEV.

Tabella 4: Dati di efficacia dello studio Hokusai-VTE – Trattamento per protocollo (PP)^a + 30 giorni^b

Abbreviazioni: PP = per protocollo, HR = Hazard Ratio vs warfarin; IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nella popolazione PP, n = numero di eventi

^a PP: tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del preparato sperimentale, con TVP o EP confermata al basale.

^b Trattamento + 30 giorni: tempo dal giorno della prima somministrazione del preparato sperimentale fino all'ultima somministrazione più 30 giorni.

^c Endpoint primario di efficacia: recidiva sintomatica di TEV (ovvero endpoint combinato costituito da TVP, EP non fatale ed EP fatale).

Tra i pazienti trattati alla dose ridotta di 30 mg (principalmente pazienti con basso peso corporeo e compromissione della funzionalità renale), nel 2.1% dei pazienti in trattamento con edoxaban e nel 3.1% dei pazienti in trattamento con warfarin sono state osservate recidive di TEV [HR (IC 95%): 0.69 (0.36-1.34)].

L'endpoint secondario combinato, costituito da recidive di TEV e mortalità globale, ha interessato il 3.4% dei pazienti del braccio edoxaban e il 3.9% del braccio warfarin [HR (IC 95%): 0.87 (0.70-1.10)].

Sicurezza nei pazienti con TEV (TVP ed EP) in Hokusai-VTE

Nella tabella 5 sono riepilogati gli eventi di sanguinamento durante la fase di trattamento.

L'endpoint primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti clinicamente rilevanti (maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti), che si sono manifestati con frequenza significativamente più rara con edoxaban rispetto a warfarin.

Tabella 5: Eventi di sanguinamento nello studio Hokusai-TEV – Analisi di sicurezza relativa alla fase di trattamento^a

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio vs warfarin, IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nella popolazione di sicurezza, n = numero di eventi, CRNM = sanguinamento maggiore non clinicamente rilevante

^a Fase di trattamento: tempo dalla prima somministrazione del preparato sperimentale fino all'ultima somministrazione più 30 giorni.

In analisi di sottogruppo su pazienti che hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, nel 7.9% dei pazienti in trattamento con edoxaban 30 mg e nel 12.8% dei pazienti in trattamento con warfarin si è verificato un sanguinamento maggiore o un evento CRNM [HR (IC 95%): 0.62 (0.44-0.86)].

Popolazione pediatrica

La sicurezza, l'efficacia, la farmacocinetica e la farmacodinamica di edoxaban in soggetti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età con TEV e malattie cardiache a rischio di eventi trombotici sono state valutate in due studi di fase 3, Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE. Di seguito è descritto lo studio pediatrico registrativo, Hokusai VTE PEDIATRICS.

Lo studio registrativo (Hokusai VTE PEDIATRICS) era uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico, controllato, finalizzato a valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica di edoxaban e a confrontare l'edoxaban con la terapia standard (gruppo di controllo) anticoagulante in soggetti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età con tromboembolia venosa (TEV) confermata. Nello studio è stato randomizzato un totale di 290 soggetti: 147 nel gruppo edoxaban e 143 nel gruppo di controllo con lo standard di cura e, di questi, 286 soggetti hanno assunto almeno una dose del farmaco dello studio; 145 soggetti nel gruppo edoxaban e 141 soggetti nel gruppo di controllo.

L'endpoint primario di efficacia era l'endpoint composito di malattia tromboembolica venosa ricorrente sintomatica, morte a seguito di TEV e nessuna modifica o estensione del carico trombotico durante il primo periodo di 3 mesi (la durata prevista del trattamento era da 6 a 12 settimane per i pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 6 mesi di età).

L'HR del gruppo edoxaban rispetto al gruppo di controllo con lo standard di cura era 1.01 (IC 95%: 0.594-1.719). Il limite superiore dell'IC 95% (1.719) ha superato il margine di non-inferiorità predefinito di 1.5; pertanto, la non-inferiorità di edoxaban rispetto allo standard di cura non è stata confermata (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Endpoint di efficacia primaria composito confermato – Periodo di trattamento principale (set di analisi mITT)

IC = intervallo di confidenza; TVP = trombosi venosa profonda; mITT = Intent-to-Treat modificata; EP = embolia polmonare; TEV = tromboembolia venosa.

^a Hazard ratio edoxaban-standard di cura.

Nota: l'endpoint primario di efficacia composito confermato include TEV ricorrente sintomatica, morte a seguito di TEV e nessun cambiamento o estensione del carico trombotico in base all'imaging.

Nota: si definisce periodo di trattamento principale quello che intercorre tra la randomizzazione e la visita del mese 3 + 3 giorni.

L'endpoint primario di sicurezza era una combinazione di eventi emorragici maggiori e CRNM, verificatisi durante il periodo di trattamento principale (3 mesi + 3 giorni).

I risultati di sicurezza sono stati paragonabili fra i gruppi trattati con edoxaban e con lo standard di cura. Un totale di 3 (2.1%) soggetti nel gruppo edoxaban e 5 (3.5%) soggetti nel gruppo di controllo ha manifestato almeno 1 evento di sanguinamento maggiore e CRNM confermato durante il periodo di trattamento principale e in corso di trattamento [HR (IC 95%): 0.60 (0.139‑2.597)].

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, edoxaban viene assorbito rapidamente; il picco dei livelli plasmatici (C_max) viene raggiunto entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 62% circa. L'assunzione di cibo aumenta la C_max in misura variabile, ma ha un effetto soltanto minimo sull'esposizione totale (AUC). Nell'ambito degli studi ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE e nonché in studi di efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica edoxaban è stato assunto a digiuno o a un pasto.

Edoxaban è scarsamente solubile a un pH di 6.0 o superiore. Viene assorbito principalmente nel tratto GI superiore. Pertanto, i medicamenti o le patologie che determinano un aumento del valore gastrico di pH o un maggiore svuotamento gastrico e una maggiore motilità intestinale possono compromettere la soluzione e l'assorbimento di edoxaban. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica non ha avuto effetti determinanti sull'esposizione ad edoxaban (vedere «Interazioni»).

In uno studio condotto con 30 soggetti sani, i valori medi sia dell'AUC sia della C_max per 60 mg di edoxaban somministrati per via orale sotto forma di compressa frantumata miscelata in purea di mele, oppure sospesa in acqua e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, sono risultati bioequivalenti a quelli della compressa intatta. Considerato il profilo farmacocinetico prevedibile di edoxaban, proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità derivati da questo studio sono verosimilmente applicabili a dosi di edoxaban inferiori.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è mediamente pari a 107 (19.9) l (DS).

Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 55% circa. In caso di somministrazione monogiornaliera non si verifica alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1.14). Le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte entro 3 giorni.

Metabolismo

Edoxaban è presente nel plasma prevalentemente in forma immodificata. Viene metabolizzato per idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione od ossidazione da parte del CYP3A4/5 (< 10%). Il principale metabolita formato per idrolisi (M-4) è attivo e in soggetti sani rappresenta meno del 10% dell'esposizione totale. L'esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5%.

Eliminazione

In soggetti sani la stima della clearance totale è pari a 22 (±3) l. Il 50% circa della dose assorbita viene eliminato per via renale. La clearance restante avviene per metabolizzazione ed escrezione biliare/intestinale. L'emivita in caso di somministrazione orale è di 10-14 ore.

Linearità/non linearità

In soggetti sani, per posologie da 15 mg a 60 mg, edoxaban presenta una farmacocinetica all'incirca proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l'età non ha avuto alcun effetto aggiuntivo clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di edoxaban nell'ambito di un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio cardine di fase 3 sulla FANV.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di edoxaban è stata valutata in 208 soggetti pediatrici in 3 studi clinici (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE e uno studio di farmacocinetica/farmacodinamica [PK/PD] a dose singola) utilizzando un modello di farmacocinetica. Negli studi Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE, è stato osservato che l'esposizione a edoxaban nei pazienti pediatrici è generalmente nell'intervallo di una dose giornaliera di 60 mg negli adulti.

Sesso

Tenendo conto del peso corporeo, il sesso non ha avuto alcun effetto aggiuntivo clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di edoxaban nell'ambito di un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio di fase 3 nella FANV.

Appartenenza etnica

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l'esposizione massima e totale in pazienti asiatici e non asiatici sono risultate comparabili.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CrCl >50-80 ml/min), moderato (CrCl 30-50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min, ma non dipendenti da dialisi), l'AUC plasmatica è risultata aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

In pazienti con insufficienza renale terminale sotto dialisi peritoneale, l'esposizione totale è risultata aumentata del 93% rispetto ai soggetti sani.

I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano un'esposizione pressoché doppia in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CrCl 15-29 ml/min) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale.

Emodialisi: una seduta di emodialisi di quattro ore ha determinato una riduzione inferiore al 10% dell'esposizione totale a edoxaban.

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo da lieve a moderato della funzionalità epatica, la farmacocinetica e la farmacodinamica sono risultate comparabili con quelle del corrispondente gruppo di controlli sani. Edoxaban non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego»).

Peso corporeo

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 nella FANV, la C_max e l'AUC nei pazienti con basso peso corporeo (mediana 55 kg) sono risultate aumentate rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo elevato (mediana 84 kg).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, fototossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei primati, una somministrazione orale ripetuta di edoxaban a dosi elevate ha provocato lesioni cutanee, evacuazioni acquose e vomito.

Tossicologia per la riproduzione

Nei ratti e nei conigli, edoxaban a posologie elevate ha determinato emorragie vaginali ma non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva dei ratti genitori.

Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Negli studi sulla riproduzione negli animali, a una posologia di 200 mg/kg i conigli hanno evidenziato una maggiore incidenza di anomalie della colecisti e di basso peso fetale. Questa dose corrisponde a circa 65 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 60 mg/die sulla base della superficie corporea totale in mg/m². Un aumento degli aborti post-annidamento è stato osservato nei ratti a 300 mg/kg/die (circa 49 volte la MRHD) e nei conigli a 200 mg/kg/die (circa 65 volte la MRHD).

Una percentuale significativa di edoxaban è passata nel latte di femmine di ratto che allattavano.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari per l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Particolari misure precauzionali per l'eliminazione

Nessuna.

65149 (Swissmedic)

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zurigo

Dicembre 2023