XIFAXAN cpr pell 550 mg

Principi attivi

Rifaximinum

Sostanze ausiliarie

Carboxymethylamylum natricum A (corresp. sodium 1.73 mg, glyceroli distearas I, silica colloidalis anhydrica, talcum, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, titanii dioxidum, dinatrii edetas (corresp. sodium 0.01 mg, propylenglycolum (E1520), ferri oxidum rubrum.

Compressa rivestita con film

1 compressa rivestita con film contiene 550 mg di rifaximina.

Xifaxan 550 mg è indicato per ridurre la recidiva di episodi di encefalopatia epatica manifesta in pazienti di età ≥18 anni affetti da cirrosi epatica (vedere «Proprietà / effetti»).

Nello studio pivotal, il 91% dei pazienti ha assunto in concomitanza lattulosio. Non è stato possibile valutare le differenze nell'efficacia di Xifaxan in pazienti che non avevano assunto lattulosio (vedere «Proprietà / effetti»).

Occorre tenere presente le raccomandazioni ufficiali per l'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni posologiche per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia abituale

Dose consigliata: 550 mg due volte al giorno.

Il beneficio clinico è stato dimostrato in uno studio controllato, nell'ambito del quale i probandi sono stati trattati per un periodo di 6 mesi. Per un trattamento di durata superiore a 6 mesi occorre soppesare il rapporto rischi-benefici a livello individuale, incluso il rischio di progressione della disfunzione epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti»).

Xifaxan 550 mg può essere assunto ai pasti o indipendentemente dai pasti.

Istruzioni di dosaggio speciali

Pazienti con malfunzionamento epatica

Anche se non sono previste modifiche della posologia, l'utilizzo in pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) nonché in pazienti con punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >25 richiede cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con malfunzionamento renale

Anche se non sono previste modifiche della posologia, l'utilizzo in pazienti con disturbi della funzionalità renale richiede cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose, poiché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Xifaxan 550 mg non hanno evidenziato differenze tra pazienti giovani e anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xifaxan 550 mg nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte con un bicchiere d'acqua.

•Ipersensibilità alla rifaximina, ai derivati della rifamicina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

•Occlusione intestinale.

Con l'utilizzo della rifaximina, come con quasi tutti gli antibatterici, è stata riferita diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD). Qualora dovesse manifestarsi questa infezione, la rifaximina deve essere interrotta avviando immediatamente un trattamento appropriato.

I preparati che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Per via della mancanza di dati e del rischio di una severa alterazione della flora intestinale con conseguenze sconosciute, non si consiglia l'uso di altre rifamicine in concomitanza con la rifaximina.

I pazienti devono essere informati che la rifaximina, come tutti i derivati della rifamicina, può comportare una colorazione rossastra dell'urina nonostante il trascurabile assorbimento del medicamento (inferiore all'1%).

Disturbi della funzionalità epatica: studi clinici hanno dimostrato una maggiore esposizione sistemica alla rifaximina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dallo studio pivotal (RFHE3001) sono stati esclusi i pazienti con punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >25. Nei pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) e in pazienti con punteggio MELD >25 è richiesta cautela (vedere «Farmacocinetica»).

L'assunzione concomitante di Xifaxan con medicamenti inibitori della glicoproteina P (inibitori della P-gp) può aumentare sensibilmente l'esposizione sistemica alla rifaximina. È richiesta cautela in caso di necessità d'uso concomitante della rifaximina e di un inibitore della glicoproteina P come la ciclosporina (vedere il paragrafo Interazioni). In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il potenziale effetto additivo di un metabolismo ridotto e della somministrazione concomitante di un inibitore della P-gp può aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica alla rifaximina.

In pazienti che hanno assunto contemporaneamente warfarin e rifaximina sono stati riferiti sia un calo sia un aumento del valore dell'INR (in alcuni casi con eventi di sanguinamento). Se è necessaria una somministrazione concomitante, il valore dell'INR deve essere monitorato attentamente durante l'aggiunta o la sospensione del trattamento con rifaximina. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione, possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali (vedere il paragrafo Interazioni).

Xifaxan contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, vale a dire è quasi «privo di sodio».

Non vi sono esperienze con l'uso della rifaximina in pazienti in terapia con un altro antibiotico della classe delle rifamicine per il trattamento di un'infezione batterica sistemica.

Studi in vitro

Dati in vitro mostrano che la rifaximina non inibisce i principali enzimi del citocromo P450 (CYP) implicati nella metabolizzazione di medicamenti (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). In studi di induzione in vitro, la rifaximina non ha avuto alcun effetto di induzione del CYP1A2 e del CYP2B6 ma si è rivelata un debole induttore del CYP3A4.

I risultati di uno studio in vitro indicano che la rifaximina è un substrato moderato della glicoproteina P (P-gp) ed è metabolizzata dal CYP3A4. Non è noto se un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp possa aumentare l'esposizione sistemica alla rifaximina.

Il potenziale di interazione tra medicamenti a livello dei sistemi trasportatori è stato esaminato in vitro. Questi studi suggeriscono che un'interazione clinica tra la rifaximina e altri composti con efflusso tramite la P-gp e altre proteine di trasporto (MRP2, MRP4, BCRP e BSEP) è improbabile.

Studi in vivo

Studi clinici sulle interazioni tra medicamenti in probandi sani hanno dimostrato che la rifaximina non altera in misura significativa la farmacocinetica dei substrati del CYP3A4.
Tuttavia, in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è possibile escludere che, per via della maggiore esposizione sistemica rispetto a probandi sani, la rifaximina possa ridurre l'esposizione ai substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin, antiepilettici, antiaritmici, contraccettivi orali) somministrati in concomitanza.

In pazienti che hanno assunto contemporaneamente warfarin e rifaximina sono stati riferiti sia un calo sia un aumento del valore dell'INR (in alcuni casi con eventi di sanguinamento). Se è necessaria una somministrazione concomitante, il valore dell'INR deve essere monitorato attentamente durante l'aggiunta o la sospensione del trattamento con rifaximina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali.

In probandi sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di ciclosporina (600 mg), un inibitore efficace della glicoproteina P, con una singola dose di rifaximina (550 mg) ha determinato incrementi di 83 volte e 124 volte della C_max media e dell'AUCmedia della rifaximina. La rilevanza clinica di questo aumento dell'esposizione sistemica non è nota.

La ciclosporina è anche un inibitore di OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) e di BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e un debole inibitore del CYP3A4. Non è noto in quale misura l'inibizione di ogni singolo trasportatore da parte della ciclosporina concorra all'aumento dell'esposizione alla rifaximina.

Gravidanza

I dati sull'uso di rifaximina durante la gravidanza non sono disponibili o sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato un effetto transitorio sull'ossificazione e alterazioni scheletriche nel feto (vedere «Dati preclinici»).

Come misura precauzionale si consiglia di non usare la rifaximina durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la rifaximina e/o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.

Non può essere escluso un rischio per i lattanti.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere o astenersi dalla terapia con rifaximina.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità maschile e femminile.

In studi clinici controllati è stata riferita la comparsa di capogiri. Tuttavia, l'effetto della rifaximina sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine non è stato valutato in corrispondenti studi.

Studi clinici:

La sicurezza di rifaximina in pazienti con encefalopatia epatica (HE) in remissione è stata valutata in due studi: uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RFHE3001) e uno studio a lungo termine condotto in aperto (RFHE3002).

Nello studio RFHE3001, 140 pazienti trattati con rifaximina (550 mg due volte al giorno per 6 mesi) sono stati confrontati con 159 pazienti trattati con placebo. Nello studio RFHE3002, 322 pazienti – di cui 152 provenienti dallo studio RFHE3001 – sono stati trattati con rifaximina 550 mg due volte al giorno per 12 mesi (66% dei pazienti) o per 24 mesi (39% dei pazienti), per una durata media di esposizione di 512,5 giorni.

Inoltre, nell'ambito di tre studi complementari, 152 pazienti con HE sono stati trattati con rifaximina a varie posologie, comprese tra 600 mg e 2400 mg al giorno, per un periodo massimo di 14 giorni.

Nella tabella sottostante sono elencati tutti gli effetti indesiderati insorti in pazienti trattati con rifaximina nell'ambito dello studio RFHE3001 con incidenza ≥5% e con incidenza superiore rispetto a placebo (≥1%).

Tabella 1: Effetti indesiderati osservati nello studio RFHE3001, insorti in ≥5% dei pazienti trattati con rifaximina e con incidenza superiore rispetto a placebo

Nella tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati nello studio RFHE3001 controllato con placebo e nello studio a lungo termine RFHE3002 in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza.

La frequenza è definita come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000)
Entro ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono indicati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza

Esperienze post-marketing

Ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati durante l'utilizzo di rifaximina a seguito dell'omologazione.

La frequenza di queste reazioni non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: La frequenza di queste reazioni non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Nell'ambito di studi clinici su pazienti con diarrea del viaggiatore sono stati tollerati dosaggi fino a 1800 mg al giorno senza segni clinici severi. Anche in pazienti/probandi con normale flora batterica, la rifaximina a posologie fino a 2400 mg al giorno per un periodo di 7 giorni non ha determinato sintomi clinici rilevanti in associazione con il dosaggio elevato.

Per il caso di un sovradosaggio accidentale si consiglia il ricorso a un trattamento sintomatico e a misure di supporto.

Codice ATC

A07AA11

Xifaxan 550 mg contiene rifaximina (4-desossi-4′-metilpirido[1′,2′-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamicina SV) nella forma polimorfa α.

Categoria farmacoterapeutica: antinfettivi intestinali – antibiotici

Meccanismo di azione

La rifaximina è un antibatterico appartenente alla classe delle rifamicine. Forma un legame irreversibile con la subunità beta dell'RNA polimerasi batterica DNA-dipendente e inibisce pertanto la sintesi dell'RNA batterico.

Lo spettro di attività antimicrobica della rifaximina include la maggioranza dei batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi, incluse anche le specie che producono ammoniaca. La rifaximina può inibire la divisione dei batteri responsabili della deaminazione dell'urea e riduce quindi anche la produzione di ammoniaca e di altre sostanze ritenute presumibilmente rilevanti per la patogenesi dell'encefalopatia epatica.

Sviluppo di resistenza

Lo sviluppo di resistenza alla rifaximina si basa principalmente su un'alterazione cromosomica reversibile nel gene rpoB che codifica l'RNA polimerasi batterica.

Lo sviluppo di resistenza nella normale flora batterica intestinale è stato esaminato con la somministrazione ripetuta di rifaximina ad alto dosaggio in probandi sani nonché in pazienti con malattia intestinale infiammatoria. Benché sia stato osservato lo sviluppo di ceppi resistenti alla rifaximina, a distanza di settimane e mesi dall'interruzione del trattamento tali ceppi non erano più rilevabili nelle feci.

Dati clinici e sperimentali indicano che il trattamento con la rifaximina in pazienti portatori di Mycobacterium tuberculosis o di Neisseria meningitidis non porta a una selezione di ceppi resistenti alla rifampicina.

Sensibilità

La rifaximina è un agente antibatterico che non viene assorbito. I test in vitro non consentono di stabilire in maniera affidabile la sensibilità o la resistenza dei batteri alla rifaximina. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per la determinazione di un breakpoint clinico per i test di sensibilità.

L'azione della rifaximina è stata esaminata in vitro in relazione a diversi patogeni, tra cui batteri che producono ammoniaca come Escherichia coli spp., Clostridium spp., Enterobacteriaceae e Bacteroides spp. Dato l'assorbimento minimo nel tratto gastrointestinale, la rifaximina non è clinicamente efficace contro patogeni invasivi, anche se questi batteri risultano sensibili in vitro.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di rifaximina 550 mg due volte al giorno in pazienti adulti con HE in remissione sono state esaminate nello studio pivotal RFHE3001, di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 6 mesi.

Duecentonovantanove pazienti sono stati randomizzati a ricevere rifaximina 550 mg due volte al giorno (n=140) o placebo (n=159) per un periodo di 6 mesi. Oltre il 90% dei pazienti di entrambi i gruppi ha ricevuto lattulosio in concomitanza. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con punteggio MELD >25.

L'endpoint primario era il tempo al primo episodio conclamato di HE clinicamente manifesta.

Un episodio di rottura di HE clinicamente manifesto è stato definito come un marcato deterioramento della funzione neurologica e un aumento del punteggio Conn a ≥2. I pazienti con un punteggio Conn di 0 al basale sono stati definiti come un episodio di rottura di HE clinicamente manifesto definito come un aumento di 1 Punteggio Conn e un aumento di 1 nel punteggio Asterixis.

Dopo tale episodio, i pazienti venivano ritirati dallo studio. In 31 dei 140 pazienti (22%) del gruppo in trattamento con rifaximina e in 73 dei 159 pazienti del gruppo placebo (46%) è stata osservata la comparsa di un episodio conclamato di HE manifesta durante il periodo di trattamento di sei mesi. La rifaximina ha ridotto il rischio di un episodio conclamato di HE del 58% (p <0,0001) e il rischio di ospedalizzazione per HE del 50% (p <0,013) rispetto a placebo.

La sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di rifaximina 550 mg somministrata due volte al giorno per un periodo minimo di 24 mesi sono state valutate nello studio RFHE3002 su 322 pazienti con HE in remissione. In totale sono stati inclusi 152 pazienti provenienti dallo studio RFHE3001 (70 del gruppo trattato con rifaximina e 82 del gruppo placebo) più 170 nuovi pazienti. Nell'88% dei casi è stato somministrato lattulosio in concomitanza.

Il trattamento con rifaximina per un periodo fino a 24 mesi (studio OLE RFHE3002) non ha determinato una perdita di efficacia in termini di protezione dagli episodi conclamati di HE clinicamente manifesta e di riduzione delle ospedalizzazioni necessarie. L'analisi del tempo al primo episodio conclamato di HE manifesta ha evidenziato un mantenimento a lungo termine della remissione in entrambi i gruppi di pazienti (nuovi e pazienti che proseguivano la terapia con rifaximina).

Assorbimento

Gli studi di farmacocinetica nei ratti, nei cani e nell'essere umano hanno mostrato che, dopo somministrazione orale, la rifaximina nella forma polimorfa α viene assorbita solo in minima percentuale (inferiore all'1%). In seguito alla somministrazione ripetuta di dosi efficaci dal punto di vista terapeutico a volontari sani e pazienti con mucosa intestinale danneggiata (malattia intestinale infiammatoria), i livelli plasmatici sono risultati trascurabili (inferiori a 10 ng/ml). In pazienti con HE, l'uso di rifaximina 550 mg due volte al giorno ha determinato un'esposizione media alla rifaximina superiore di circa 12 volte a quella riscontrata in volontari sani che hanno ricevuto la stessa posologia. Con la somministrazione di rifaximina entro 30 minuti da una colazione ad alto contenuto di grassi è stato osservato un aumento clinicamente non rilevante dell'assorbimento sistemico della rifaximina.

Distribuzione

La rifaximina presenta un legame moderato con le proteine plasmatiche umane. In vivo, a seguito della somministrazione di rifaximina 550 mg, la percentuale media di legame è risultata del 67,5% in probandi sani e del 62% in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Metabolismo

In base all'analisi degli estratti fecali, la rifaximina si presenta come molecola intatta, il che indica che non viene degradata né metabolizzata durante il passaggio nel tratto gastrointestinale.

In uno studio con rifaximina radiomarcata, lo 0,025% della dose utilizzata è stato ritrovato immodificato nell'urina, mentre <0,01% della dose è stato ritrovato sotto forma di 25-desacetilrifaximina, l'unico metabolita della rifaximina identificato nell'essere umano.

Eliminazione

Uno studio con rifaximina radiomarcata indica che la ¹⁴C-rifaximina è quasi esclusivamente escreta tramite le feci (96,9% della dose somministrata). La ¹⁴C-rifaximina si ritrova nell'urina nella percentuale massima dello 0,4% della dose somministrata.

Linearità/non linearità

Nell'essere umano, il livello e l'entità dell'esposizione sistemica alla rifaximina sembrano essere caratterizzati da una cinetica non lineare (dose-dipendente), in linea con la possibilità di un assorbimento della rifaximina limitato dal tasso di dissoluzione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità epatica

I dati clinici per pazienti con compromissione della funzionalità epatica evidenziano un'esposizione sistemica superiore a quella osservata in probandi sani. Rispetto ai volontari sani, l'esposizione sistemica alla rifaximina è risultata di circa 10, 13 e 20 volte superiore nei pazienti affetti da compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A), moderato (Child-Pugh B) e severo (Child-Pugh C). La maggiore esposizione sistemica alla rifaximina in probandi con compromissione della funzionalità epatica deve essere interpretata alla luce dell'azione gastrointestinale locale della rifaximina e della sua bassa biodisponibilità sistemica, nonché sulla base dei dati di sicurezza disponibili per la rifaximina in probandi con cirrosi.

Poiché la rifaximina esplica un'azione locale, non si consiglia alcun aggiustamento della dose.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici sull'uso della rifaximina in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non specificato

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della rifaximina nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata. La popolazione presa in esame per la recidiva di encefalopatia epatica (HE) e il trattamento in acuto della HE comprendeva pazienti di età ≥18 anni.

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Nei cani, la rifaximina somministrata per via orale ha provocato una riduzione del peso del timo.

Cancerogenicità

Con la somministrazione di una dose doppia rispetto alla dose clinica massima consigliata (calcolata in termini di mg/m2 di peso corporeo) sono stati individuati schwannomi maligni nel cuore di ratti di sesso maschile. Tuttavia, un modello murino di cancerogenicità a breve termine non ha confermato tali alterazioni neoplastiche.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, a posologie di 300 mg/kg al giorno (senza margine di sicurezza rispetto alla dose clinica per l'encefalopatia epatica calcolata in funzione della superficie corporea) è stato osservato un ritardo lieve e transitorio dell'ossificazione che non ha influenzato il normale sviluppo della progenie. A seguito della somministrazione orale di rifaximina a conigli durante la gestazione è stata osservata una maggiore incidenza dialterazioni scheletriche (a posologie simili a quelle proposte per il trattamento clinico dell'encefalopatia epatica). Non è nota la rilevanza clinica per l'essere umano.

Studi sui ratti non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità maschile o femminile.

Influenza sui metodi diagnostici

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Non conservare a temperature superiori a 25°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

63216 (Swissmedic)

Alfasigma Schweiz SA, 4800 Zofingen

Marzo 2023