ARIPIPRAZOL Mepha cpr 10 mg

Principi attivi

Aripiprazolo.

Sostanze ausiliarie

Compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Compressa da 5 mg: contiene ossido di ferro giallo, 31.05 mg di lattosio monoidrato e 0,16 mg di sodio.

Compressa da 10 mg: contiene ossido di ferro rosso, 62.1 mg di lattosio monoidrato e 0,32 mg di sodio.

Compressa da 15 mg: contiene ossido di ferro giallo, 93.15 mg di lattosio monoidrato e 0,49 mg di sodio.

Compressa da 30 mg: contiene ossido di ferro rosso, 186.3 mg di lattosio monoidrato e 0,97 mg di sodio.

Compresse orodispersibili: cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, carmellosa, crospovidone, xilitolo (E967), aspartame (E951), acesulfame potassico, acido tartarico, magnesio stearato, aroma ananas.

Compressa orodispersibile da 10 mg: contiene ossido di ferro rosso e 3,00 mg di aspartame.

Compressa orodispersibile da 15 mg: contiene ossido di ferro giallo e 4,50 mg di aspartame.

Sciroppo: glicole propilenico, macrogol, acido fosforico concentrato, impromellosa, eritritolo, sucralosio, sodio benzoato (E211), sodio edetato, aroma uva, acqua purificata.

Contiene 0,16 mg di sodio, 1 mg di sodio benzoato e 80 mg di glicole propilenico per ml.

Compresse da 5 mg, 10 mg (con linea di frattura), 15 mg (con linea di frattura) e 30 mg (con linea di frattura) di aripiprazolo

Compresse orodispersibili da 10 mg e 15 mg di aripiprazolo.

Sciroppo: 1 ml contiene 1 mg di aripiprazolo.

Aripiprazol-Mepha è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire da 13 anni di età.

Aripiprazol-Mepha è indicato per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a severo nel disturbo bipolare di tipo I e per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che hanno avuto in precedenza episodi maniacali che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Aripiprazol-Mepha è indicato in monoterapia per il trattamento acuto di episodi fortemente maniacali o misti nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire da 13 anni di età.

Adulti

Schizofrenia: la dose di partenza raccomandata per Aripiprazol-Mepha è di 10 mg o 15 mg una volta al giorno. L'aumento della dose non deve essere effettuato prima del raggiungimento dello stato stazionario (dopo 2 settimane). La dose di mantenimento consigliata è di 15 mg una volta al giorno. Negli studi clinici, Aripiprazol-Mepha si è rivelato efficace in un intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/die e 30 mg/die. L'aumento dell'efficacia a dosi maggiori di una dose giornaliera di 15 mg non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarre beneficio da una dose maggiore. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose iniziale raccomandata per Aripiprazol-Mepha è di 15 mg una volta al giorno, con o senza combinazione con sostanze stabilizzanti l'umore (vedere rubrica «Efficacia clinica»). In generale, inizialmente dovrebbe essere somministrato in associazione un tranquillante (ad es. benzodiazepina). A seconda delle condizioni del paziente, il primo trattamento deve essere effettuato in regime di ricovero ospedaliero. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Per la prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che sono già stati in trattamento con aripiprazolo, continuare la terapia allo stesso dosaggio.

Adolescenti (tra 13 e 17 anni)

Schizofrenia: la dose raccomandata di Aripiprazol-Mepha è di 10 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Il trattamento dovrà essere iniziato con 2 mg/die (Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml, sciroppo) per 2 giorni, titolato a 5 mg/die per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg/die. Quando appropriato, i successivi incrementi posologici dovranno essere somministrati con aumenti di 5 mg senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg.

Negli studi clinici, Aripiprazol-Mepha si è rivelato efficace in un intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/die e 30 mg/die. L'aumento dell'efficacia a dosi maggiori di una dose giornaliera di 10 mg non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarre beneficio da una dose maggiore.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose raccomandata di Aripiprazol-Mepha è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Il trattamento dovrà essere iniziato con 2 mg/die (Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml, sciroppo) per 2 giorni, titolato a 5 mg/die per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg/die.

Con dosi > 10 mg/die non è stata dimostrata una maggiore efficacia. Un dosaggio > 10 mg/die non è raccomandato. Se si somministrano dosi > 10 mg/die, eseguire l'aumento della dose a incrementi di 5 mg e non superare il dosaggio massimo di 30 mg/die.

Il trattamento deve durare il tempo necessario per il controllo dei sintomi acuti. La durata massima prevista per il trattamento è di 4 settimane. L'efficacia del trattamento oltre questo periodo di tempo non è stata dimostrata in modo coerente (vedere «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Aripiprazol-Mepha in questa indicazione deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nel trattamento dei disturbi bipolari negli adolescenti. Non è indicato l'uso in bambini e adolescenti di età inferiore a 13 anni.

L'efficacia e la sicurezza dell'impiego di Aripiprazol-Mepha per la profilassi delle recidive degli episodi maniacali in bambini e adolescenti con disturbo bipolare di tipo I non sono state dimostrate.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Quando Aripiprazol-Mepha viene somministrato in combinazione con un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta (vedere «Interazioni»). Dopo interruzione dell'inibitore CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di Aripiprazol-Mepha deve essere di nuovo aumentato. Circa l'8% della popolazione caucasica è metabolizzatore lento (= «poor») dei substrati del CYP2D6 (vedere «Farmacocinetica»).

Quando Aripiprazol-Mepha viene somministrato in combinazione con un forte induttore del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere «Interazioni»). Ulteriori aumenti del dosaggio di Aripiprazol-Mepha devono basarsi su una valutazione clinica. Dopo interruzione dell'induttore di CYP3A4, il dosaggio di Aripiprazol-Mepha deve essere ridotto (vedere «Interazioni»).

La confezione di Aripiprazol-Mepha sciroppo contiene per il dosaggio un misurino calibrato (graduato da 5 ml a 30 ml) e una siringa dosatrice (graduata da 0,5 ml a 5 ml a intervalli di 0,5 ml).

Per quanto riguarda l'utilizzo delle compresse orodispersibili, vedere la rubrica «Altre indicazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire consigli di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica severa. In questi pazienti, il dosaggio deve essere adattato con cautela. Utilizzare tuttavia con cautela la dose massima di 30 mg in pazienti affetti da insufficienza epatica severa (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono stati effettuati studi con aripiprazolo controllati verso placebo in un numero troppo ridotti di pazienti ≥65 anni per stabilire se questo gruppo di pazienti risponde in modo diverso all'aripiprazolo rispetto ai pazienti più giovani (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'efficacia di Aripiprazol-Mepha nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I in pazienti di età ≥65 anni non è stata dimostrata.In considerazione della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, valutare una dose iniziale inferiore se i fattori clinici la giustificano (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Aripiprazol-Mepha in bambini di età inferiore a 13 anni non è raccomandato.

Sesso

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso dei pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Fumatori

Non è necessario aggiustare la dose nei fumatori.

Modo di somministrazione

Aripiprazol-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione (vedere «Composizione»).

Monitoraggio dei pazienti

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente controllati per l'intero periodo. A seconda delle condizioni del paziente, il primo trattamento deve essere effettuato in regime di ricovero ospedaliero.

Suicidalità

Nei pazienti con malattia psicotica o disturbo affettivo esiste il rischio potenziale di comportamento suicidario, che è stato segnalato in alcuni casi dopo l'inizio o il cambio della terapia antipsicotica, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»). Una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio deve accompagnare il trattamento farmacologico. Per evitare il rischio di sovradosaggio, quando possibile deve essere prescritta solo la minima dose di Aripiprazol-Mepha compresse. In uno studio epidemiologico, il rischio di suicidalità in pazienti affetti da schizofrenia e disturbi bipolari in terapia con aripiprazolo non è risultato diverso da quello associato ad altri neurolettici.

Discinesia tardiva

Poiché il rischio di discinesia tardiva aumenta durante il trattamento di lunga durata con antipsicotici, nel caso si manifestino i rispettivi segni e sintomi occorre eventualmente ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). Dopo la sospensione del trattamento, questi sintomi possono peggiorare temporaneamente oppure manifestarsi per la prima volta o ripresentarsi.

Convulsioni

Come altri antipsicotici, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

In associazione con l'assunzione di antipsicotici, incluso l'aripiprazolo, è stata segnalata SNM, un complesso sintomatico potenzialmente fatale (vedere «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche di SNM sono febbre, rigidità muscolare, stato di coscienza alterato/variabile, sintomi di instabilità autonoma (polso o pressione arteriosa irregolare, tachicardia, sudorazione, disturbi del ritmo cardiaco), aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In caso di segni e sintomi indicativi di SNM o in presenza di febbre alta di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso l'aripiprazolo, devono essere interrotti.

Patologie cardiovascolari

A causa dell'antagonismo con i recettori α1 adrenergici, con aripiprazolo sussiste il rischio di ipotensione ortostatica. Aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che possono predisporre all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia o trattamento con medicamenti antipertensivi) e in caso di ipertensione (inclusa forma accelerata e maligna). Con l'uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio preesistenti per la TEV, ogni possibile fattore di rischio per la TEV deve essere identificato prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere prese misure precauzionali (vedere «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con aripiprazolo, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Come altri antipsicotici, aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Compromissione cognitiva e motoria

In studi a breve termine controllati verso placebo è stata segnalata sonnolenza nell'11% dei pazienti trattati con aripiprazolo, rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo. Nello 0,2% (5/2096) dei pazienti trattati con aripiprazolo, la terapia è stata interrotta a causa della sonnolenza. Nonostante l'aumento relativamente modesto della frequenza di sonnolenza rispetto al placebo, l'aripiprazolo, come altri antipsicotici, può eventualmente compromettere la capacità di giudizio, il pensiero o le capacità motorie. (Vedere anche la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Aumentata mortalità

Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza trattati con antipsicotici atipici (incluso aripiprazolo), il rischio di mortalità è aumentato rispetto al placebo. In tre studi della durata di 10 settimane, controllati verso placebo, con aripiprazolo in pazienti anziani affetti da psicosi associata a malattia di Alzheimer (n=938; età media: 82,4 anni, intervallo: 56-99 anni), la percentuale di decessi durante la fase in doppio cieco o entro 30 giorni dalla conclusione è stata del 3,5% nei pazienti trattati con Aripiprazol-Mepha rispetto all'1,7% dei pazienti che assumevano placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte di esse risultarono essere di natura cardiovascolare (per es. arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa) o infettiva (per es. polmonite).

Reazioni indesiderate cerebrovascolari

Reazioni indesiderate cerebrovascolari (per es.: ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, si sono manifestate nell'1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo in confronto allo 0,6% dei pazienti che ricevevano un placebo (età media: 84 anni; intervallo: 78-88 anni). Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Gli effetti indesiderati riportati con aripiprazolo con una frequenza ≥5% e almeno doppia rispetto al placebo sono stati letargia, sonnolenza e incontinenza urinaria. L'aripiprazolo non è omologato per il trattamento di psicosi associate a demenza e/o disturbi comportamentali e pertanto non è consigliato per il trattamento di questa speciale popolazione di pazienti.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso l'aripiprazolo, è stata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o decesso. Gli studi epidemiologici evidenziano un rischio aumentato di effetti indesiderati correlati a iperglicemia nella terapia con antipsicotici atipici. Negli studi clinici con aripiprazolo non sono state riportate differenze significative in confronto al placebo nel tasso d'incidenza di eventi indesiderati correlati a iperglicemia (incluso diabete) o di valori anormali della glicemia. I pazienti trattati con principi attivi antipsicotici, incluso l'aripiprazolo, devono essere osservati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere controllati regolarmente in merito a un peggioramento del controllo glicemico.

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati all'assunzione di antipsicotici, tra cui aripiprazolo. L'aripiprazolo e altri medicamenti antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Aumento di peso

L'aumento di peso, dovuto a comorbilità, uso di antipsicotici dove l'aumento di peso è un noto effetto collaterale e stile di vita non sano, si osserva comunemente nei pazienti schizofrenici e con mania bipolare e può condurre a gravi complicazioni. Dopo la commercializzazione, è stato riportato aumento di peso (frequenza non nota, vedere «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato») nei pazienti in trattamento con aripiprazolo. Quando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di rischio significativi quali anamnesi di diabete, malattie della tiroide o adenoma pituitario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha indotto aumenti di peso clinicamente rilevanti (vedere «Proprietà/effetti)»).

Gioco d'azzardo patologico

I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d'azzardo, e dell'incapacità di controllare tali impulsi, durante l'assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati: incremento degli impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i medici prescrittori pongano ai pazienti in terapia con aripiprazolo o a chi li assiste, domande specifiche circa l'incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco, impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva. Si deve tenere presente che i sintomi di un disturbo del controllo degli impulsi possono anche essere associati alla patologia di base; tuttavia, in alcuni casi è stata segnalata la riduzione o la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicamento. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono essere causa di danni al paziente e ad altre persone. Se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di aripiprazolo, prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione del medicamento (vedere «Effetti indesiderati»).

Fenilchetonuria

Per i pazienti che soffrono di fenilchetonuria si deve considerare che Aripiprazol-Mepha compresse orodispersibili contiene aspartame. La fenilalanina è un componente dell'aspartame. Aripiprazol-Mepha compresse orodispersibili da 10 mg e 15 mg contiene rispettivamente 3 mg e 4,5 mg di fenilalanina per compressa.

Cadute

Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale nonché instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Fare attenzione nel trattare i pazienti ad alto rischio, e prendere in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. nei pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Sostanze ausiliarie

Compresse:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Aripiprazol-Mepha compresse.

Aripiprazol-Mepha compresse contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Compresse orodispersibili:

Aripiprazol-Mepha compresse orodispersibili contengono 3,0 mg di aspartame per compressa orodispersibile da 10 mg e 4,5 mg di aspartame per compressa orodispersibile da 15 mg.

Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può esserle dannosa se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l'accumulo di fenilalanina perché il corpo non riesce a smaltirla correttamente.

Sciroppo:

Aripiprazol-Mepha sciroppo contiene 80 mg di propilene glicole e 1 mg di sodio benzoato per 1 ml di sciroppo.

Aripiprazol-Mepha sciroppo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Dato l'effetto primario dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si richiede cautela quando lo si somministra in combinazione con altri medicamenti ad azione centrale con effetti collaterali sovrapponibili, come la sedazione, o con alcol (vedere anche «Effetti indesiderati»). A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l'aripiprazolo può potenzialmente aumentare l'effetto di alcuni medicamenti antipertensivi.

Possibili effetti di altri medicamenti sull'aripiprazolo

L'H₂ antagonista famotidina, un potente bloccante dell'acidità gastrica, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo. L'aripiprazolo è metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Di conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC dell'aripiprazolo del 107%, mentre la C_max è rimasta invariata. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32% e del 47%. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di aripiprazolo e chinidina, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo si dovranno applicare analoghe riduzioni della dose.

Ketoconazolo e altri inibitori del CYP3A4

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la C_max dell'aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti (= «poor») del CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può causare maggiori concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri forti inibitori di CYP3A4 con aripiprazolo, i potenziali benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di ketoconazolo e aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli inibitori della proteasi HIV, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare analoghe riduzioni della dose. A seguito dell'interruzione della somministrazione dell'inibitore del CYP2D6 o CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere aumentato fino a raggiungere il livello precedente l'inizio della terapia di combinazione.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dell'aripiprazolo sono risultate rispettivamente più basse del 68% e del 73%, rispetto a quando l'aripiprazolo (30 mg) è stato somministrato in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate rispettivamente più basse del 69% e del 71%, rispetto a quelle rilevate a seguito del trattamento con aripiprazolo in monoterapia. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante di aripiprazolo e carbamazepina. Ci si può aspettare che altri forti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) abbiano effetti simili, quindi devono essere effettuati analoghi aumenti della dose. A seguito dell'interruzione dell'uso di forti induttori del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Quando litio o valproato sono stati somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in pazienti in trattamento con aripiprazolo. Possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi specialmente nei casi di uso concomitante con altri medicamenti serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina e serotonina (SSRI/SNRI), o con medicamenti che sono noti aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»).

Possibili effetti dell'aripiprazolo su altri medicamenti

In studi clinici, dosi orali comprese tra 10 mg/die e 30 mg/die di aripiprazolo non hanno mostrato avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (destrometorfano), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo, warfarin) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo non hanno mostrato di potere potenzialmente alterare l'attività metabolica mediata dal CYP1A2 in vitro. Perciò, si ritiene improbabile che l'aripiprazolo possa causare interazioni di rilevanza clinica mediate da questi enzimi. Quando aripiprazolo è stato somministrato contemporaneamente a valproato, litio o lamotrigina, non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di questi ultimi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

In studi condotti sugli animali aripiprazolo non ha compromesso la fertilità. Segni di tossicità per lo sviluppo, compresi possibili effetti teratogeni, sono stati osservati nei ratti a dosi risultanti in esposizioni da subterapeutiche a terapeutiche (sulla base dell'AUC) e nei conigli a dosi risultanti in una esposizione da 3 volte a 11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata. Tossicità materna si è verificata a dosaggi simili a quelli scatenanti la tossicità per lo sviluppo. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le pazienti devono essere informate di segnalare al medico se entrano in gravidanza o pianificano una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell'uomo ed i quesiti emersi dagli studi sulla riproduzione animale, aripiprazolo non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Effetti non teratogeni

I neonati esposti ad antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto (vedere «Effetti indesiderati»). Questi sintomi possono includere nei neonati agitazione, ipertonia o ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria e disturbi dell'alimentazione. Queste complicazioni sono state di diversa entità. Mentre in alcuni casi i sintomi si sono rivelati autolimitanti, in altri casi i neonati hanno necessitato di un monitoraggio in terapia intensiva o di un'ospedalizzazione prolungata. Tali eventi sono stati segnalati molto raramente con l'esposizione ad aripiprazolo.

Allattamento

L'aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno.

Al momento non sono disponibili dati da studi controllati relativi all'uomo sulla sicurezza a lungo termine, inclusi rilevamenti in serie nel latte materno o determinazione della concentrazione plasmatica nel lattante.

Pertanto non si deve allattare durante la terapia con aripiprazolo.

Come durante la terapia con altri antipsicotici, anche i pazienti che assumono aripiprazolo devono essere avvisati di non condurre veicoli o impiegare macchine pericolose se non sono sicuri che il medicamento non abbia alcun effetto negativo. Non è stato dimostrato che aripiprazolo compromette la funzione cognitiva.

Esperienza negli studi clinici

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente nei pazienti trattati con aripiprazolo orale in studi controllati con placebo sono stati insonnia, cefalea e nausea.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati più comunemente (≥1%) rispetto al placebo oppure sono stati classificati come possibili effetti collaterali con rilevanza clinica (*).

Sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine di frequenza discendente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1'000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000).

Non è possibile determinare la frequenza degli effetti indesiderati segnalati dopo l'introduzione sul mercato, poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di questi effetti indesiderati è indicata come «non nota».

¹ Gli effetti indesiderati nella colonna «Non nota» derivano dall'uso post-marketing. Si tratta di segnalazioni spontanee dalla sorveglianza post-marketing.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato, a lungo termine, di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno evidenziato un'incidenza globalmente inferiore (27,1%) di EPS, inclusi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, rispetto a quelli trattati con aloperidolo (59,2%). In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 20,3% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti che ricevevano un placebo. In un altro studio controllato, a lungo termine, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 16,8% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% per i pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 23,5 % nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. In uno studio controllato con placebo, nella fase di mantenimento di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti del gruppo placebo.

Distonia

Sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi in individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono spasmi dei muscoli del collo, a volte progressivi fino al faringospasmo, difficoltà a deglutire, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a bassi dosaggi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità con medicamenti antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e a dosaggi più alti. Un rischio aumentato di distonia acuta si osserva negli uomini e in gruppi di pazienti di più giovane età.

Prolattina

Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nella post-commercializzazione, con l'uso di aripiprazolo si sono osservati sia un aumento che una riduzione della prolattina sierica rispetto al basale. I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi per tutti i dosaggi di aripiprazolo (n = 28'242). L'incidenza di iperprolattinemia o elevata prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella dei pazienti che ricevevano un placebo (0,2%). L'incidenza di ipoprolattinemia o ridotta prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è risultata dello 0,4% rispetto allo 0,02% dei pazienti che ricevevano un placebo.

Parametri di laboratorio

Aumenti della CPK, generalmente transitori ed asintomatici, sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto al 2,0% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato differenze importanti dal punto di vista medico.

Bambini e adolescenti

Schizofrenia negli adolescenti a partire dai 13 anni di età

In uno studio clinico a breve termine, controllato con placebo, su 302 adolescenti (età: 13-17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di effetti indesiderati sono risultati simili a quelli degli adulti eccetto che per i seguenti effetti, riportati più frequentemente in adolescenti trattati con aripiprazolo che non negli adulti trattati con aripiprazolo (e più frequentemente rispetto al placebo): sonnolenza/sedazione e sintomi extrapiramidali sono stati riportati molto comunemente (≥10%). Secchezza delle fauci e aumento dell'appetito sono stati riportati comunemente (≥1%, < 10%).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire da 13 anni di età

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati negli adolescenti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I trattati con 10 mg di aripiprazolo/die, sono risultati simili a quelli degli adulti eccetto che per i seguenti effetti indesiderati, presenti più frequentemente negli adolescenti: sonnolenza (17,8%), affaticamento (11,7%) e acatisia (12,1%) sono stati molto comuni (≥1/10); la discinesia è stata comune (≥1/100, < 1/10). Gli effetti indesiderati più comuni con 30 mg di aripiprazolo/die rispetto agli adulti sono stati:

Molto comune (≥1/10): disturbi extrapiramidali (28,8%), sonnolenza (20,3%), acatisia (16,9%).

Comune (≥1/100): distonia, disturbi gastrici, aumento della frequenza cardiaca e disturbo dell'attenzione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione sono stati osservati sovradosaggi accidentali o intenzionali fino a circa 1260 mg di solo aripiprazolo in pazienti adulti e non sono risultati letali. I segni e sintomi osservati, potenzialmente importanti dal punto di vista medico, hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea e vomito. Inoltre, si sono avute segnalazioni di sovradosaggio accidentale nei bambini. In nessun caso, tali sovradosaggi fino a 195 mg di solo aripiprazolo nei bambini hanno avuto esito fatale. I segni e sintomi riportati, potenzialmente clinicamente rilevanti, hanno incluso sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali. Per quanto riguarda i pazienti ospedalizzati, non vi sono state segnalazioni che indicassero ripercussioni clinicamente significative sui parametri vitali, gli esami di laboratorio o l'ECG.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sul controllo dei sintomi e sulla terapia di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie e un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più medicamenti. Quindi, si deve iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. A seguito di un sovradosaggio confermato o sospetto, è necessario uno stretto controllo medico fino alla ripresa del paziente.

Il carbone attivo (50 g) somministrato un'ora dopo l'aripiprazolo ne ha diminuito la C_max di circa il 41% e l'AUC di circa il 51%, suggerendo che il carbone attivo può essere efficace per il trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi

Non vi è esperienza in caso di sovradosaggio. Poiché l'aripiprazolo non viene eliminato immodificato dai reni e a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi sia utile in tale situazione.

Codice ATC

N05AX12

Meccanismo d'azione

L'effetto di Aripiprazol-Mepha nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I è basato in prima linea sull'aripiprazolo. L'esatto meccanismo d'azione, come per altri medicamenti efficaci nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I, non è stato completamente chiarito con sicurezza. L'effetto viene attualmente principalmente ricondotto a una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D₂ e su quelli serotoninergici 5-HT_1a e un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT_2a. In vitro, l'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D₂ e D₃, per quelli serotoninergici 5-HT_1a e 5-HT_2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D₄, per quelli serotoninergici 5-HT_2c e 5-HT₇, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H₁. L'aripiprazolo ha mostrato inoltre una moderata affinità per il sito di ricaptazione della serotonina e un'affinità trascurabile per i recettori muscarinici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

Farmacodinamica

In modelli animali di iperattività dopaminergica l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste, e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica.

Nell'uomo: dosaggi di aripiprazolo compresi tra 0,5 mg e 30 mg somministrati una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno evidenziato una riduzione dose-dipendente del legame di ¹¹C-raclopride, un ligando specifico per il recettore D₂, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica

Adulti

Schizofrenia: in tre studi clinici di durata compresa tra 4 e 6 settimane, controllati con placebo, che hanno coinvolto 1228 pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo è stato associato a miglioramenti maggiori in misura statisticamente significativa dei sintomi sia negativi che positivi rispetto al placebo. Aripiprazol-Mepha è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta al trattamento iniziale.

In uno studio controllato con aloperidolo della durata di 52 settimane, l'aripiprazolo ha mostrato miglioramenti significativamente maggiori dei sintomi negativi e un miglioramento analogo dei sintomi positivi.

In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, il gruppo aripiprazolo ha evidenziato un proseguimento significantemente migliore della risposta alla terapia.

In uno studio multinazionale in doppio cieco sulla schizofrenia acuta di 52 settimane, controllato con aloperidolo, su 1278 pazienti con diversi gradi di severità dei sintomi depressivi (valore medio al basale 12,6 sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg), i pazienti a cui veniva somministrato aripiprazolo hanno evidenziato un miglioramento significativamente maggiore dei sintomi di depressione.

In uno studio multinazionale sulla schizofrenia in doppio cieco di 26 settimane, controllato con olanzapina (314 pazienti), un numero significativamente inferiore di persone ha avuto un aumento di peso di almeno il 7% rispetto al basale nel trattamento con aripiprazolo in confronto ai pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in tre studi di 3 settimane, controllati con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con episodio maniacale o misto, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nelle 3 settimane. Questi studi includevano pazienti con o senza sintomi psicotici e con o senza cicli rapidi.

In uno studio di 3 settimane, in monoterapia, a dosaggio fisso, controllato con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale o misto, aripiprazolo non ha dimostrato maggiore efficacia rispetto al placebo.

In due studi di 12 settimane, controllati con placebo o farmaco attivo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con episodio maniacale o misto, con o senza sintomi psicotici, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo a 3 settimane e un mantenimento dell'efficacia paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane. Inoltre, aripiprazolo ha riportato una percentuale di pazienti in remissione sintomatologica paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane.

In uno studio di 6 settimane, controllato con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con o senza sintomi psicotici, con risposta insufficiente al trattamento con litio o valproato in monoterapia per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'associazione con aripiprazolo è risultata in un'efficacia superiore a litio o valproato in monoterapia nella riduzione dei sintomi maniacali.

In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, seguito da una fase di estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente la randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nel prevenire la recidiva di un episodio maniacale del disturbo bipolare, ma non nel prevenire la recidiva di un episodio depressivo. Sono stati randomizzati 161 pazienti (aripiprazolo n = 78, placebo n = 83) e 67 pazienti (aripiprazolo n = 39, placebo n = 28) hanno terminato la fase di 26 settimane.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Schizofrenia: in uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti schizofrenici adolescenti che presentavano sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti maggiori in misura statisticamente significativa dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 4 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (tra 10 e 17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV per il disturbo bipolare di tipo I con episodi acuti maniacali o misti (con o senza manifestazioni psicotiche) e con un punteggio Y-MRS al basale ≥20. Aripiprazolo è stato superiore al placebo nel ridurre il punteggio Y-MRS totale nelle 4 settimane (endpoint primario di efficacia):

* p< 0,05 e ** p< 0,001 rispetto al placebo

# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

Nella fase di mantenimento di questo studio di 26 settimane, in doppio cieco, controllata da placebo, è stato studiato il mantenimento dell'efficacia.

I dati sull'efficacia di questa fase dello studio sono di difficile interpretazione in quanto sono state apportate modifiche al disegno dello studio e molti partecipanti hanno interrotto lo studio.

Dopo 12 settimane di trattamento l'efficacia si presentava come segue:

* p< 0,05 e ** p< 0,001 rispetto al placebo

# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

Gli effetti indesiderati che si sono manifestati nei gruppi di trattamento riuniti da 10 mg e 30 mg più frequentemente che con il placebo nelle prime 4 settimane di trattamento sono stati sonnolenza, affaticamento, disturbi extrapiramidali e acatisia (vedere «Effetti indesiderati»).

I seguenti effetti indesiderati hanno presentato una correlazione dose-effetto: disturbi extrapiramidali (le frequenze sono state 9,1% con 10 mg, 28,8% con 30 mg, 1,7% con placebo) e acatisia (le frequenze sono state 12,1% con 10 mg, 20,3% con 30 mg, 1,7% con placebo).

Le variazioni medie del peso corporeo a 4 settimane, 12 settimane e 30 settimane negli adolescenti inclusi nello studio e trattati con aripiprazolo sono state rispettivamente 0,7 kg, 2,4 kg e 5,8 kg, con placebo 0,7 kg, 0,2 kg e 2,3 kg.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di aripiprazolo vengono raggiunte tra 3 e 5 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse dopo somministrazione orale è 87%. La biodisponibilità di aripiprazolo non è influenzata dall'assunzione concomitante di un pasto.

Distribuzione

L'aripiprazolo è distribuito in tutto l'organismo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche in misura superiore al 99%, principalmente all'albumina. Le concentrazioni di aripiprazolo allo stato stazionario vengono raggiunte entro 2 settimane. È predicibile l'accumulo di aripiprazolo con l'uso ripetuto. Allo stato stazionario, la farmacocinetica di aripiprazolo è proporzionale alla dose. La disponibilità di aripiprazolo e OPC-14857 non varia nel corso della giornata. L'attività di questo metabolita principale presente nel plasma umano è stata dimostrata sia in vitro che in esperimenti su animali.

Metabolismo

L'aripiprazolo è primariamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base degli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo stato stazionario, il deidro-aripiprazolo ha rappresentato circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Circa l'8% della popolazione caucasica non è in grado di metabolizzare i substrati del CYP2D6. Essi vengono definiti «poor metabolizer» (PM, metabolizzatori lenti), mentre il resto è rappresentato dagli «extensive metabolizer» (EM, metabolizzatori veloci). I PM (metabolizzatori lenti) presentano un'esposizione all'aripiprazolo maggiore di circa l'80% e un'esposizione al metabolita attivo ridotta di circa il 30% rispetto alla popolazione EM (metabolizzatori veloci). Ciò determina un'esposizione superiore di circa il 60% alla quota totale attiva di una dose di aripiprazolo rispetto alla popolazione EM. L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è approssimativamente di 75 ore nei metabolizzatori veloci e approssimativamente di 146 ore nei metabolizzatori lenti. La metabolizzazione dei substrati del CYP2D6 non viene né inibita né indotta dall'aripiprazolo. Dopo una singola dose orale di ¹⁴C-aripiprazolo, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% dell'aripiprazolo è stato escreto immodificato nelle urine e circa il 18% è stato escreto immodificato nelle feci. La clearance totale corporea dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg e avviene primariamente per via epatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola (15 mg di aripiprazolo) in soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B e C) non è stato mostrato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e di OPC-14857.

Disturbi della funzionalità renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e di OPC-14857 per quanto riguarda l'esposizione (AUC) sono risultate simili in pazienti con severa malattia renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in soggetti giovani sani.

Pazienti anziane

Non ci sono state differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra adulti sani anziani e giovani. Inoltre, non vi è stato alcun effetto dovuto all'età nell'analisi farmacocinetica di pazienti schizofrenici.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di aripiprazolo e quella di deidro-aripiprazolo nei pazienti pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni sono risultate simili a quelle degli adulti, dopo aver corretto le differenze di peso corporeo.

Fumo e appartenenza etnica

Una valutazione specifica per popolazione non ha mostrato alcuna evidenza di differenze clinicamente significative dovute all'appartenenza etnica o agli effetti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.

Sesso

Non ci sono state differenze tra uomini e donne nella farmacocinetica dell'aripiprazolo né in soggetti sani, né in pazienti schizofrenici.

Studi sui canali del potassio hanno mostrato un possibile prolungamento dell'intervallo QT; l'IC₅₀ era pari a 117,9 ng/ml. Le sperimentazioni in vitro sono state effettuate su colture prive di siero. Considerare che l'aripiprazolo possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche e pertanto nell'uomo sarà presente una bassa concentrazione libera di aripiprazolo. I dati preclinici di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità o tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Effetti tossicologici significativi sono stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori a quelle massime umane, indicando che questi effetti hanno una rilevanza clinica limitata o nulla.

A un dosaggio compreso tra 20 mg/kg/die e 60 mg/kg/die (corrisponde a 6,5‑19,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo calcolata in mg/m² di superficie corporea), dopo 104 settimane è stata osservata nei ratti tossicità adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare).

Come risultato del rilascio di solfoconiugati degli idrossimetaboliti dell'aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute comprese tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die (corrisponde a 16‑81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo calcolata in mg/m² di superficie corporea) si è manifestata colelitiasi.

Poiché nell'uomo, rispetto alle scimmie, il metabolismo presistemico dell'aripiprazolo è notevolmente inferiore, le concentrazioni di solfoconiugati nella bile umana a una dose giornaliera di 30 mg non sono state superiori al 6% delle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie e sono ben al di sotto (6%) dei loro limiti di solubilità in vitro.

In studi di cancerogenicità, l'aripiprazolo non ha provocato tumori in topi o ratti maschi. Nei topi femmina, l'incidenza di adenoma pituitario e di adenocarcinoma nonché di adenoacantoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di dosi da 3 mg/kg/die a 30 mg/kg/die (corrisponde a 0.1‑0.9 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e 0.5-5 volte se calcolata su mg/m² di superficie corporea). Nei ratti femmina, l'incidenza di fibroadenoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di 10 mg/kg/die (corrisponde a 0.1 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC o 3 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea). Parimenti, l'incidenza di carcinoma adrenocorticale e di adenoma/carcinoma adrenocorticale combinato è stata aumentata con una somministrazione orale di 60 mg/kg/die (corrisponde a 10 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e 19,5 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea).

In uno studio clinico con dose ripetuta su cani giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti.

In uno studio clinico con dose ripetuta su ratti giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti. Tuttavia, è emerso che l'esposizione degli animali giovani è risultata superiore a quella degli animali adulti, che gli effetti sul SNC all'interno della fase di recovery non erano completamente reversibili e che nei ratti giovani hanno determinato un ritardo della maturazione sessuale.

Il potenziale di mutagenicità di aripiprazolo è stato valutato con diversi test («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in cellule linfomatose di topo, «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule polmonari di criceto cinese (CHL), «in vivo micronucleus assay» nel topo, «unscheduled DNA synthesis assay» nel ratto).

L'aripiprazolo e un metabolita (2,3-DCPP) sono risultati positivi nel test «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule CHL. Il metabolita 2,3-DCPP ha aumentato le aberrazioni numeriche nel test «in vitro assay» in cellule CHL senza attivazione metabolica.

Il test «in vivo micronucleus assay» nei topi ha dato un risultato positivo; questi risultati sono dovuti a un meccanismo non rilevante per l'uomo.

Incompatibilità

Aripiprazol-Mepha sciroppo non deve essere diluito con altri liquidi o mescolato con il cibo prima della somministrazione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Aripiprazol-Mepha sciroppo: il periodo di validità dopo la prima apertura è di 3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse/compresse orosolubili: Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Sciroppo: Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale. Non congelare e non conservare il frigorifero. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Compresse orodispersibili:

La compressa orodispersibile deve essere presa dal blister immediatamente prima dell'assunzione. È possibile premere la compressa orodispersibile attraverso il foglio di alluminio. Prendere la compressa orodispersibile con le mani asciutte e appoggiarla sulla lingua.

La disgregazione della compressa orodispersibile avviene rapidamente nella saliva. Può essere assunta con o senza liquidi. In alternativa, disperdere la compressa in acqua e bere la sospensione ottenuta. Non provare a suddividere la compressa orodispersibile.

65471, 65478, 66977 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Giugno 2022.

Numero interno della versione: 7.1