GRAFALON conc perf 100 mg/5ml

Principio attivo: Immunoglobulina di coniglio anti-linfociti T umani

Sostanze ausiliarie: Sodio fosfato monobasico diidrato

Acido fosforico (85%)

Acqua per preparazioni iniettabili

Concentrato per soluzione per infusione.

1 ml di concentrato contiene 20 mg di immunoglobulina di coniglio anti-linfociti T umani.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente e da incolore a colore giallo pallido.

GRAFALON si usa in combinazione con altri medicamenti immunosoppressivi (ad es. metilprednisolone, prednisone, azatioprina, ciclosporina A) per la profilassi e la terapia della crisi da rigetto dopo trapianto di organi.

GRAFALON è indicato per la prevenzione della malattia da trapianto contro l'ospite (GvHD) in combinazione con la profilassi standard a base di ciclosporina A/metotrexato nel SCT con donatori non consanguinei, HLA-compatibili, in adulti con malattie ematologiche maligne.

GRAFALON deve essere prescritto esclusivamente da medici con la necessaria esperienza nell'uso di immunosoppressori. GRAFALON deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato.

Posologia raccomandata

La dose di GRAFALON dipende dall'indicazione. Le raccomandazioni posologiche si basano sul peso corporeo (PC).

Per la profilassi dopo trapianto d'organo

L'intervallo di dose raccomandato per GRAFALON è di 2-5 mg/kg PC/giorno. Più comunemente si usano posologie comprese tra 3 e 4 mg/kg PC/giorno. La terapia deve essere iniziata il giorno del trapianto nel periodo pre-operatorio, intra-operatorio o nell'immediato post-operatorio. A seconda delle condizioni del paziente, della dose giornaliera scelta e degli altri immunosoppressori usati in concomitanza, la durata d'uso raccomandata è di 5-21 giorni (più comunemente 7-14 giorni).

Terapia del rigetto acuto resistente agli steroidi

L'intervallo di dose raccomandato per GRAFALON è di 3-5 mg/kg PC/giorno. Più comunemente si usano

posologie comprese tra 3 e 4 mg/kg PC/giorno. La durata d'uso dipende dalle condizioni dell'organo trapiantato e dalla risposta clinica e di solito è compresa tra 5 e 14 giorni.

Prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) nel trapianto di cellule staminali (SCT) negli adulti

Nell'ambito di un regime di condizionamento mieloablativo nel SCT, la posologia raccomandata di GRAFALON è di 20 mg/kg PC/giorno, solitamente dal giorno -3 al giorno -1 prima del SCT. La dose massima tollerabile è di 60 mg/kg (20 mg/kg nell'arco di 3 giorni). Per la profilassi della GVHD nell'ambito di una terapia con cellule staminali, si deve considerare una riduzione della dose nei pazienti con malattia maligna in stadio avanzato.

Istruzioni posologiche speciali

BAMBINI E ADOLESCENTI

I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; tuttavia non è possibile fornire una raccomandazione posologica. Le evidenze disponibili sono limitate. Non vi è un chiaro consenso sulla posologia nei bambini e negli adolescenti. Nei bambini e negli adolescenti, come negli adulti, la posologia dipende dall'indicazione, dal regime di somministrazione e dall'eventuale combinazione con altri immunosoppressori. Ciò deve essere considerato prima di scegliere la posologia appropriata nei bambini e negli adolescenti.

PAZIENTI ANZIANI

L'esperienza nei pazienti anziani è limitata. Tuttavia, non vi sono evidenze che tali pazienti necessitano di un'altra posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso (dopo diluizione)

GRAFALON è un concentrato ipotonico per soluzione per infusione con pH 3,7 ± 0,3 che non è direttamente iniettabile. Prima di somministrare il medicamento al paziente per via endovenosa, il concentrato deve essere diluito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Per garantire la necessaria osmolarità, si raccomanda un rapporto di diluizione di 1:7 (aggiungere 6 ml di soluzione di cloruro di sodio per ogni 1 ml di GRAFALON). Con diluizioni maggiori e quindi più alti valori di pH possono formarsi particelle. Le soluzioni contenenti particelle visibili non devono essere utilizzate.

La durata standard dell'infusione nel trapianto di cellule staminali è di 4 ore. Per la somministrazione intraoperatoria occorrono in genere 0,5-2 ore. Nel trapianto di cellule staminali, la durata di infusione raccomandata è di 4-12 ore.

Durante la somministrazione, il paziente deve essere strettamente monitorato per la presenza di sintomi da ipersensibilità o anafilassi. Per la prima somministrazione di GRAFALON occorre ridurre la velocità di infusione nei primi 30 minuti. In assenza di sintomi di intollerabilità, è possibile aumentare la velocità di infusione. In caso di reazioni anafilattiche o anafilattoidi, il medico responsabile deve poter intervenire immediatamente ed eventualmente avviare subito la terapia necessaria.

In alternativa all'infusione mediante catetere venoso centrale, per la somministrazione è possibile scegliere una vena periferica di grosso calibro e a flusso elevato. Per migliorare la tollerabilità sistemica e locale, prima dell'infusione si può valutare la somministrazione di metilprednisolone e/o antistaminici. Oltre a osservare le consuete precauzioni igieniche nella sede di iniezione, è eventualmente possibile considerare anche se ridurre la velocità di infusione e/o cambiare l'accesso venoso.

Non si deve aggiungere eparina sodica alla soluzione per infusione di GRAFALON né somministrarla nella stessa linea infusionale, cfr. rubrica Incompatibilità.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

- Ipersensibilità al principio attivo o a una delle altre sostanze ausiliarie (cfr. rubrica Composizione)

- GRAFALON è controindicato in pazienti con infezioni batteriche, virali, parassitarie o micotiche non adeguatamente controllate con la terapia.

- GRAFALON è controindicato nei trapiantati d'organo con trombocitopenia grave, cioè <50'000 trombociti/µl, perché il medicamento può aggravare ulteriormente la trombocitopenia e quindi aumentare il rischio di sanguinamento.

- GRAFALON è controindicato in pazienti con tumori maligni, salvo nel caso in cui venga effettuato un trapianto di cellule staminali nell'ambito del trattamento.

Il trattamento con GRAFALON può essere somministrato solo in strutture provviste delle apparecchiature e del personale necessario per interventi di emergenza, incluse le risorse mediche di supporto, per poter assicurare il necessario trattamento. La somministrazione di GRAFALON e il monitoraggio devono essere effettuati sotto la supervisione di personale medico qualificato.

Immunogenicità e reazioni da ipersensibilità

GRAFALON induce la produzione di anticorpi contro le immunoglobuline e altre proteine del coniglio.

Con la somministrazione di GRAFALON sono state riportate reazioni da ipersensibilità. Prima del primo utilizzo di GRAFALON, occorre verificare che il paziente non presenti una predisposizione allergica nota in anamnesi, in particolare alle proteine del coniglio. In caso di ri-esposizione sotto forma di ripetizione della terapia con GRAFALON o trattamento con preparati a base di immunoglobuline di coniglio di altri fabbricanti, il rischio di sviluppare una reazione anafilattica aumenta a causa della possibile sensibilizzazione durante la terapia precedente.

Trombocitopenia grave

Nei trapiantati d'organo che sviluppano una grave trombocitopenia (ovvero <50'000 trombociti/µl), il trattamento con GRAFALON deve essere temporaneamente sospeso o interrotto in via definitiva perché il medicamento può aggravare ulteriormente la trombocitopenia e quindi aumentare il rischio di sanguinamento. In caso di emergenza, il personale della clinica deve essere pronto a intervenire.

Patologie epatiche

Si consiglia particolare cautela nell'uso di GRAFALON in pazienti con patologie epatiche.

È possibile un peggioramento di eventuali disturbi della coagulazione pre-esistenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della conta piastrinica e dei parametri della coagulazione.

Patologie cardiovascolari

Si consiglia particolare cautela nell'uso di GRAFALON in pazienti con patologie cardiovascolari note o sospette. Nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco con sintomi ortostatici (ad es. perdita di coscienza, debolezza, vomito, nausea), deve essere preso in considerazione una riduzione della velocità o l'interruzione dell'infusione.

Infezioni

Generalmente le terapie immunosoppressive aumentano il rischio di infezioni. I pazienti trattati con GRAFALON presentano un rischio maggiore di sviluppare infezioni batteriche, virali, parassitarie e/o micotiche. Durante il trattamento con GRAFALON può verificarsi una riattivazione o un aggravamento di infezioni virali croniche come HCV, HBV e HIV. Sono indicate misure adeguate di monitoraggio e trattamento.

Nei pazienti che si sottopongono a trapianto di cellule staminali si raccomandano il monitoraggio dello stato CMV e dello stato EBV e un'adeguata terapia preventiva.

Vaccinazioni

I pazienti devono essere informati che, in alcuni casi, durante il trattamento con GRAFALON i vaccini inattivati possono risultare meno efficaci. Nei pazienti in condizioni di immunosoppressione la vaccinazione con virus vivi attenuati è controindicata.

Avvertenze relative ai patogeni trasmissibili

In singole fasi della fabbricazione di GRAFALON, vengono utilizzati anche materiali umani (ad es. cellule Jurkat, eritrociti). Le misure standard per la prevenzione delle infezioni derivanti dall'uso di medicamenti preparati utilizzando componenti umane includono, oltre all'attenta selezione dei donatori e allo screening delle singole donazioni per la ricerca di marcatori specifici di infezione, anche una serie di fasi efficaci durante il processo di fabbricazione per l'inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicamenti preparati con componenti umane, non si può mai escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus ancora sconosciuti o appena scoperti e per altri agenti patogeni.

Le misure adottate per GRAFALON sono considerate efficaci contro i virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), come pure contro i virus non capsulati, quali il virus dell'epatite A e il parvovirus B19.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Immunosoppressori

Oltre a GRAFALON, in genere vengono somministrati in concomitanza altri immunosoppressori. Non sono state osservate interazioni dirette tra GRAFALON e corticosteroidi, antagonisti delle purine, inibitori della calcineurina o inibitori mTOR. Tuttavia, la somministrazione concomitante di questi medicamenti può aumentare il rischio di infezione, trombocitopenia e anemia. Pertanto, i pazienti trattati con una terapia immunosoppressiva combinata devono essere monitorati attentamente; si raccomanda inoltre un adeguato adattamento del regime terapeutico.

Non sono disponibili studi controllati né negli animali né in donne in gravidanza e durante l'allattamento. In queste circostanze il medicamento deve essere somministrato solo se il potenziale beneficio supera il rischio per il feto. Poiché è noto che l'IgG attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno, si prevede che anche GRAFALON passi nel latte materno.

Non pertinente.

Riassunto del profilo di sicurezza

GRAFALON è un preparato a base di immunoglobuline con proprietà immunosoppressive. Tra gli effetti collaterali ben noti di questa classe figurano sintomi riconducibili al rilascio di citochine, reazioni da ipersensibilità quali anafilassi e altri fenomeni allergici, maggiore suscettibilità alle infezioni e comparsa di patologie maligne.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati descritti in questa rubrica sono stati valutati in un'analisi di sicurezza integrata sulla base di 6 studi clinici con un totale di 242 pazienti nelle indicazioni prevenzione del rigetto in trapiantati di rene (136 pazienti) e condizionamento precedente al trapianto di cellule staminali (106 pazienti). Nel 94% dei pazienti valutati si è verificato almeno un effetto avverso (n=1). Lo schema degli effetti indesiderati segnalati rispecchia in parte le complicazioni più comuni che si verificano in genere durante l'intervento in questione – trapianto di rene (infezione del tratto urinario, insufficienza renale) o trapianto di cellule staminali (pancitopenia, mucosite).

Gli effetti indesiderati sono elencati sulla base della classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100).

In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati per ordine decrescente di gravità.

Elenco degli effetti indesiderati

* reazione grave

** reazione grave, in singoli casi con esito letale

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sintomi correlati al rilascio di citochine

Le reazioni riconducibili al rilascio di citochine includono febbre, brividi, cefalea, nausea, vomito, tachicardia e alterazioni della circolazione. Tali reazioni, riassumibili nell'entità clinica della sindrome da rilascio di citochine, si osservano spesso durante o dopo la somministrazione di GRAFALON. I sintomi sono generalmente ben gestibili. Se necessario, per alleviare questi sintomi si può somministrare una terapia farmacologica di profilassi.

Reazioni da ipersensibilità

Durante e dopo la somministrazione vengono comunemente osservate reazioni quali vampate di calore, eruzione cutanea, eritema, edema, dispnea con o senza broncospasmo e tosse. Di norma queste reazioni rispondono bene al trattamento. La somministrazione di un'appropriata terapia farmacologica di profilassi può migliorare tali sintomi. La comparsa di shock anafilattico/anafilattoide richiede l'interruzione immediata dell'infusione. Solo in rari casi la malattia da siero, osservata in caso di trattamento prolungato con GRAFALON a basso dosaggio, è grave e in genere risponde bene al trattamento sintomatico. La malattia da siero si manifesta solitamente da 8 a 14 giorni dopo l'inizio del trattamento.

Alterazioni dell'emocromo

Dopo somministrazione di GRAFALON si osserva comunemente trombocitopenia o leucopenia transitoria. Dopo somministrazione di GRAFALON è molto comune anche la comparsa di anemia.

Infezioni

I pazienti trattati con regimi immunosoppressivi presentano una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nel primo anno successivo al trapianto, la maggior parte dei pazienti trattati con GRAFALON ha sviluppato infezioni di origine batterica, virale o micotica. Le infezioni batteriche del tratto urinario si manifestano molto comunemente come infezioni del tratto urinario; le infezioni virali sono causate molto comunemente dal Cytomegalovirus (CMV). Tra le infezioni comunemente osservate figurano sepsi batterica, polmonite batterica, pielonefrite, infezioni virali erpetiche e candidosi orale. Le infezioni da EBV, la polmonite da CMV, la gastroenterite da CMV e la colite sono infezioni virali non comuni. La candidosi sistemica è un'infezione micotica non comune. La maggior parte delle infezioni è in genere gestibile con un trattamento adeguato. Sono stati riferiti casi isolati di infezioni con pericolo di vita o persino con esito letale. Il tasso di infezione può essere ridotto con un appropriato monitoraggio e il trattamento profilattico.

Tumori maligni

In tutti gli studi e le pubblicazioni, l'incidenza di malattie maligne che si sono manifestate a seguito di trattamento con GRAFALON è generalmente bassa e paragonabile a quella osservata durante il trattamento con altre terapie immunosoppressive di combinazione. Casi di disturbo linfoproliferativo post-trapianto sono stati osservati esclusivamente in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche (1,7%).

Emolisi

In rari casi (in meno di 1 paziente su 1000) è stata riportata emolisi in associazione alla somministrazione di GRAFALON, che in casi isolati ha portato alla morte.

Popolazione pediatrica

I dati disponibili sono limitati. Indicano che il profilo di sicurezza di GRAFALON nei bambini e negli adolescenti non è sostanzialmente diverso da quello osservato negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva si raccomanda la somministrazione immediata di antibiotici ad ampio spettro, antimicotici e virostatici. Il trattamento con GRAFALON deve essere interrotto, adattando la posologia di tutti gli altri immunosoppressori usati in concomitanza all'emocromo (in particolare, la conta dei leucociti e dei linfociti). Occorre uno stretto monitoraggio della conta piastrinica e avviare, se necessario, una terapia sostitutiva.

Codice ATC: L04AA04

GRAFALON è isolato dal siero di conigli precedentemente immunizzati con linfoblasti T umani. GRAFALON è un'immunoglobulina altamente purificata anti-linfociti T con proprietà immunosoppressive. Per la produzione di GRAFALON viene impiegato il siero processato di numerosi conigli.

Gli esperimenti in vitro (effettuati costantemente durante la produzione) dimostrano che GRAFALON si lega principalmente ai linfociti T, ma anche ai linfociti B (dalla letteratura e dalla caratterizzazione delle cellule emergono evidenze di di attività contro CD2+, CD3+, CD4+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+). I linfociti vengono opsonizzati o lisati dopo accumulo del complemento.

Inoltre, in presenza di GRAFALON è inibita la formazione spontanea di rosette sui linfociti T umani con eritrociti ovini. GRAFALON ha prolungato il tempo di sopravvivenza dei trapianti di pelle allogenici in scimmie Rhesus.

L'effetto soppressivo di GRAFALON persiste oltre l'uso effettivo, come dimostra l'andamento dei linfociti B e T.

GRAFALON è in gran parte privo di anticorpi con reattività crociata verso gli eritrociti e le membrane basali glomerulari. Per l'immunizzazione specifica durante la produzione e l'esteso processo di purificazione, GRAFALON mostra un effetto pronunciato sui linfociti T e una tollerabilità particolarmente buona.

La soluzione non contiene né stabilizzatori né conservanti.

Studio nel trapianto di cellule staminali

In uno studio sul trapianto di cellule staminali con donatori non-consanguinei, HLA-compatibili, è stato dimostrato che l'incidenza di GVHD acuta (aGVHD), GVHD cronica (cGVHD) e mortalità per GVHD era più bassa nei pazienti che avevano ricevuto GRAFALON in aggiunta alla profilassi standard, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo la profilassi standard per la GVHD. La mortalità globale è rimasta invariata. Questi risultati sono stati raccolti in un periodo di osservazione di due anni post-trapianto.

Metodi

Lo studio era uno studio prospettico, multicentrico di fase III, in aperto, randomizzato, condotto in 31 centri di 10 paesi europei e con 202 pazienti adulti con malattie ematologiche. Un gruppo (98 pazienti) ha ricevuto la profilassi standard con ciclosporina e metotrexato, l'altro gruppo (103 pazienti) ha ricevuto anche 20 mg/kg di GRAFALON in ciascuno dei tre giorni immediatamente precedenti il trapianto di cellule staminali. Il trapianto è stato eseguito dopo condizionamento mieloablativo dei pazienti. I donatori erano non-consanguinei, HLA-compatibili. I trapianti provenivano dal midollo osseo nel 18% (37 pazienti) dei casi e dal sangue periferico di donatori nell'82% (164 pazienti) dei casi. L'endpoint primario era rappresentato dal «fallimento precoce del trattamento», definito come aGVHD di grado III-IV o decesso del paziente entro 100 giorni dal trapianto.

Risultati

L'aggiunta di GRAFALON alla profilassi standard ha portato a una riduzione dell'incidenza di tutte le forme di GVHD: aGVHD (gradi I-IV, II-IV e III-IV) e di cGVHD (forma limitata e pronunciata). Non sono emerse differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la recidiva della malattia di base, la mortalità associata al trapianto o la sopravvivenza globale.

Nel periodo di follow-up post-trapianto di 2 anni è stata riscontrata un'incidenza del 12,2% per la forma pronunciata di cGVHD con GRAFALON rispetto al 45,0% (HR aggiustato 0,196, IC [0,10-0,39]; p<0,0001) nel gruppo di controllo che non aveva ricevuto la profilassi con GRAFALON.

Figura 1 Rappresentazione del rischio relativo della profilassi con GRAFALON rispetto al gruppo di controllo senza GRAFALON in relazione ai parametri di efficacia primari e secondari (stima puntuale e IC al 95%)

Pediatria

Sono stati pubblicate diverse relazioni sull'uso di GRAFALON nei bambini. Queste indicano che il profilo di sicurezza e di efficacia nei bambini e negli adolescenti non differisce radicalmente da quello degli adulti.

GRAFALON viene somministrato per via endovenosa (e.v.) e raggiunge così una biodisponibilità del 100%.

Essendo un anticorpo anti-umano, GRAFALON è una proteina che viene degradata analogamente alle altre proteine dell'organismo. Non sono noti metaboliti non fisiologici. L'emivita di GRAFALON è di circa 14 giorni (alla posologia di 4 mg di GRAFALON/kg di peso corporeo/giorno per 7 giorni).

La tossicità acuta è stata determinata nel coniglio e nella scimmia Rhesus. Persino dopo somministrazione e.v. di 900 mg/kg PC, i conigli non hanno mostrato alterazioni patologiche del quadro clinico o agli esami ematologici.

Alla posologia di 100 mg/kg PC, nelle scimmie Rhesus sono stati osservati una leggera inibizione motoria, uno spiazzamento dei granulociti neutrofili e una diminuzione temporanea dei reticolociti e dei trombociti solo nei primi 3 giorni.

La tossicità subacuta è stata determinata in scimmie Rhesus. La somministrazione e.v. di 300 e 500 mg/kg PC/giorno ha causato la morte degli animali rispettivamente al giorno 7 (300 mg) e al giorno 5 (500 mg). I sintomi di tossicità e la causa di morte sono stati shock anafilattico con collasso circolatorio. Rispetto al gruppo di controllo, la conta dei linfociti è diminuita in tutti i gruppi di dosaggio. I risultati degli esami istologici e degli altri esami ematologici erano nella norma. L'attivazione degli organi linfatici non è stata osservata in nessun animale sperimentale.

Un'influenza sul SNC a seguito della somministrazione di GRAFALON può essere esclusa sulla base dei risultati ottenuti in gatti svegli. Gli esperimenti nel gatto anestetizzato non hanno evidenziato effetti collaterali cardiovascolari.

GRAFALON non ha mostrato alcun effetto mutageno in 3 test in vitro con e senza attivazione metabolica.

Indicazioni per la manipolazione

Per le istruzioni sulla preparazione e sulla somministrazione della soluzione per infusione diluita pronta per l'uso, cfr. rubrica Posologia/impiego.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Incompatibilità

GRAFALON concentrato per infusione non deve essere miscelato con glucosio, sangue, emoderivati, soluzioni contenenti lipidi o eparina sodica.

Non usare siringhe siliconate per prelevare Grafalon dai flaconcini o per preparare la soluzione per infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

La stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente. Per ragioni microbiologiche, il preparato diluito dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Non destinato a prelievi multipli.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

52412 (Swissmedic).

Neovii Pharmaceuticals AG, 8645 Jona, Svizzera

Neovii Biotech GmbH, Am Haag 6+7, 82166 Gräfelfing, Germania

Gennaio 2025