MONOXYDE D’AZOTE Messer 200 bar gaz med (nc 07/15)

Gas medicinale compresso

Il gas per inalazione contiene come:

Principi attivi: monossido di azoto (NO) 800 ppm v/v

Sostanze ausiliarie: azoto.

Gas per inalazione.

Una bombola di gas compresso da 2 litri riempita a una pressione assoluta di 200 bar fornisce 381 litri di gas a una pressione di 1 bar a 15° C.

Una bombola di gas compresso da 10 litri riempita a una pressione assoluta di 200 bar fornisce 1903 litri di gas a una pressione di 1 bar a 15° C.

Monossido di azoto Messer è destinato all'uso nella ventilazione artificiale, in combinazione con altri principi attivi adatti, per il trattamento di neonati di ≥34 settimane di gestazione, affetti da insufficienza respiratoria ipossica grave associata a evidenze cliniche ed ecocardiografiche di ipertensione polmonare. Aiuta a migliorare l'ossigenazione e a ridurre la necessità di ricorrere all'ossigenazione extracorporea a membrana. Gli studi clinici non hanno evidenziato alcuna efficacia del monossido di azoto inalatorio nei pazienti con ernia diaframmatica congenita.

La prescrizione di monossido di azoto deve essere monitorata da un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione deve essere limitata ai reparti di neonatologia adeguatamente addestrati all'uso e al monitoraggio di sistemi di erogazione di monossido di azoto (cfr. «Modo di somministrazione»). Monossido di azoto Messer deve essere somministrato solo su prescrizione di un neonatologo.

Monossido di azoto Messer deve essere utilizzato nei lattanti ventilati artificialmente per i quali si preveda la necessità di un supporto per >24 ore. Monossido di azoto Messer deve essere somministrato solo dopo aver ottimizzato la ventilazione artificiale, il che include anche l'ottimizzazione del volume corrente/delle pressioni e del reclutamento polmonare (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione).

Posologia

La dose massima raccomandata di Monossido di azoto Messer è di 20 ppm e tale dose non deve essere superata, dal momento che lo stesso effetto potrebbe essere ottenuto anche con una dosa massima più bassa. Negli studi clinici principali, la dose iniziale era di 20 ppm. La dose di 20 ppm deve essere ridotta rapidamente (possibilmente entro 4-24 ore di terapia) in modo graduale a 5 ppm, posto che a questa dose inferiore l'ossigenazione arteriosa risulti adeguata. La terapia con monossido di azoto inalatorio deve essere mantenuta a una dose di 5 ppm fino a quando non si verifica un miglioramento dell'ossigenazione del neonato, come ad es. una FiO₂ (frazione di ossigeno inspirato) <0,60.

Il trattamento può essere continuato per un massimo di 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione di base dell'ossigeno non si sarà risolta e il neonato non sarà pronto per lo svezzamento dalla terapia con Monossido di azoto Messer. La durata della terapia è variabile; generalmente è inferiore ai 4 giorni, ma in ogni caso non deve mai superare i 14 giorni. In caso di mancata risposta al gas per inalazione monossido di azoto, cfr. il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Svezzamento

Il tentativo di svezzamento dalla terapia con Monossido di azoto Messer deve essere intrapreso dopo aver ridotto considerevolmente il supporto con il ventilatore, o in ogni caso dopo 96 ore di terapia. Dopo la decisione di interrompere la terapia con monossido di azoto inalatorio, la dose deve essere ridotta a 1 ppm per 30-60 minuti. Se durante la somministrazione di Monossido di azoto Messer alla dose di 1 ppm non si osservano variazioni dell'ossigenazione, aumentare la FiO₂ di 0,1, interrompere l'aggiunta di Monossido di azoto Messer e monitorare attentamente il neonato per eventuali segni d'ipossiemia. Se l'ossigenazione scende di >0,2, riprendere la terapia con Monossido di azoto Messer a una dose di 5 ppm; tentare una nuova interruzione della terapia con Monossido di azoto Messer dopo 12-24 ore. I lattanti che dopo 4 giorni continuano a non poter essere svezzati dalla terapia con Monossido di azoto Messer devono essere sottoposti a un'attenta valutazione diagnostica per escludere altre patologie.

Modo di somministrazione

Il monossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione artificiale, previa diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l'ausilio di un sistema omologato (con marchio CE) per l'erogazione di monossido di azoto.

Il sistema di erogazione deve fornire una concentrazione costante di Monossido di azoto Messer, gas per inalazione, indipendentemente dal ventilatore utilizzato. Con un ventilatore per neonati a flusso continuo, ciò è possibile erogando un basso flusso di Monossido di azoto Messer nella linea inspiratoria del circuito del ventilatore. I ventilatori per neonati a flusso intermittente possono causare dei picchi nella concentrazione di monossido di azoto. Il sistema di erogazione di monossido di azoto utilizzato per la ventilazione a flusso intermittente deve essere in grado di prevenire in modo adeguato eventuali picchi nella concentrazione di monossido di azoto.

La concentrazione inspirata di Monossido di azoto Messer deve essere misurata in continuo nella linea inspiratoria del circuito di ventilazione in prossimità del paziente. In questo stesso punto è necessario misurare anche la concentrazione di biossido di azoto (NO₂) e la FiO₂, utilizzando dispositivi di monitoraggio calibrati e omologati (con marchio CE). Per garantire la sicurezza del paziente, devono essere impostati allarmi adeguati per Monossido di azoto Messer (±2 ppm della dose prescritta) e per la FiO₂ (±0,05). La pressione della bombola di Monossido di azoto Messer deve essere visualizzata per consentire la tempestiva sostituzione della bombola stessa senza causare interruzioni involontarie della terapia. Per questo motivo, devono essere disponibili bombole di gas compresso di riserva. La terapia con Monossido di azoto Messer deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad esempio in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione.

Nell'eventualità che si verifichi un guasto del sistema o un'interruzione di corrente nella presa a muro, devono essere presenti una batteria di riserva per l'alimentazione e un altro sistema di erogazione di monossido di azoto di riserva. Il dispositivo di monitoraggio deve essere collegato a un sistema di alimentazione separato da quello utilizzato per il funzionamento del dispositivo di erogazione.

Come definito dalla legislazione svizzera in materia di sicurezza sul lavoro, il limite massimo di esposizione al monossido di azoto del personale (esposizione media) è di 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³); il limite corrispondente per NO₂ è di 3 ppm (6 mg/m³).

Addestramento per la somministrazione

Di seguito sono elencati gli elementi chiave da trattare per l'addestramento del personale ospedaliero:

Corretto assemblaggio e collegamenti

– Collegamenti alla bombola di gas compresso e al circuito respiratorio del ventilatore del paziente.

Utilizzo

– Checklist prima dell'uso (una serie di operazioni necessarie subito prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e della rimozione di NO₂ dal sistema stesso)

– Impostazione del dispositivo con la corretta concentrazione di monossido di azoto da somministrare

– Impostazione delle soglie di allarme alte e basse dei dispositivi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂

– Utilizzo del sistema di erogazione manuale di riserva

– Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas compresso e del sistema di pulizia

– Allarmi per la localizzazione/risoluzione dei problemi

– Calibrazione dei dispositivi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂

– Procedure per il controllo mensile delle prestazioni del sistema.

Monitoraggio della formazione di metaemoglobina

È noto che l'attività della MetHb reduttasi nei neonati sia ridotta rispetto agli adulti. Il valore di metaemoglobina deve essere determinato entro un'ora dall'inizio della terapia con Monossido di azoto Messer per mezzo di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile l'emoglobina fetale e la metaemoglobina. Se tale valore è >2,5%, la dose di Monossido di azoto Messer deve essere ridotta e deve essere preso in considerazione l'utilizzo di principi attivi riduttori come il blu di metilene. Sebbene generalmente il valore di metaemoglobina non aumenti significativamente, qualora il risultato della prima misurazione fosse basso, in via precauzionale le misurazioni dei valori di metaemoglobina devono essere ripetute ogni 1-2 giorni.

Il rischio di formazione di metaemoglobina è aumentato quando vengono somministrati in concomitanza medicamenti con nota tendenza ad aumentare la concentrazione di metaemoglobina (cfr. «Interazioni»).

Monitoraggio della formazione di biossido di azoto

Con ogni paziente, subito prima di avviare la terapia è necessario rimuovere NO₂ dal sistema utilizzando una procedura adeguata. La concentrazione di NO₂ deve essere mantenuta al livello più basso possibile. Deve essere sempre inferiore a 0,5 ppm. Se la concentrazione di NO₂ supera 0,5 ppm, occorre controllare il sistema di erogazione per eventuali malfunzionamenti, ricalibrare l'analizzatore di NO₂ e, se possibile, ridurre Monossido di azoto Messer e/o la FiO₂. Se si verifica una variazione inaspettata della concentrazione di Monossido di azoto Messer, occorre controllare il sistema di erogazione per eventuali malfunzionamenti e ricalibrare l'analizzatore.

Neonati con dipendenza nota da shunt destro-sinistro, ad esempio in caso di ventricolo singolo e trasposizione, o da significativo shunt sinistro-destro del sangue.

Neonati con ipoplasia polmonare da ernia diaframmatica congenita.

Risposta insufficiente

Se a 4-6 ore dall'inizio della terapia con Monossido di azoto Messer si riscontra che il paziente non ha una risposta clinica sufficiente al trattamento, occorre prendere in considerazione i seguenti punti.

Nel caso di pazienti che devono essere trasferiti in un altro ospedale deve essere garantita la disponibilità di monossido di azoto durante il trasporto, al fine di evitare un peggioramento delle loro condizioni dovuto all'interruzione improvvisa di Monossido di azoto Messer. In caso di progressivo peggioramento o di mancato miglioramento, occorre prendere in considerazione il ricorso a misure di emergenza definite in precedenza secondo i criteri dettati dalle circostanze locali, come, se del caso, l'avvio di un'ossigenazione extracorporea a membrana (Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO).

Popolazioni di pazienti speciali

Gli studi clinici non hanno evidenziato alcuna efficacia del monossido di azoto inalatorio nei pazienti con ernia diaframmatica congenita.

Il trattamento con monossido di azoto inalatorio può aggravare un'insufficienza cardiaca in presenza di shunt sinistro-destro. Ciò è dovuto alla vasodilatazione polmonare indesiderata causata dall'inalazione di monossido di azoto, risultante in un ulteriore aumento dell'iperperfusione polmonare preesistente che può potenzialmente causare insufficienza anterograda o retrograda. Pertanto, prima della somministrazione di monossido di azoto, si raccomanda di eseguire un esame ecocardiografico dell'emodinamica centrale oppure un cateterismo polmonare. Il monossido di azoto inalatorio deve essere usato con cautela in pazienti con difetti cardiaci complessi in cui una pressione elevata nell'arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.

Il monossido di azoto inalatorio deve essere utilizzato con cautela anche in pazienti con funzionalità ventricolare sinistra ridotta e pressione capillare polmonare di incuneamento (Pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) già aumentata, poiché in questi pazienti potrebbe sussistere un rischio aumentato di insufficienza cardiaca (ad es. edema polmonare).

Interruzione della terapia

La dose di Monossido di azoto Messer non deve essere interrotta improvvisamente, in quanto ciò può causare un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o un peggioramento dell'ossigenazione del sangue (PaO₂). Anche nei neonati che sembrano non rispondere a Monossido di azoto Messer possono verificarsi un peggioramento dell'ossigenazione e un aumento della PAP. L'inalazione di monossido di azoto deve essere interrotta con cautela. I pazienti che nel corso del trattamento con monossido di azoto inalatorio vengono trasferiti in un'altra struttura medica, devono continuare a ricevere il monossido di azoto inalatorio di cui necessitano anche durante il trasporto. Il medico deve poter disporre di un ulteriore sistema di riserva per l'erogazione di monossido di azoto accanto al letto del paziente.

Formazione di metaemoglobina

Il monossido di azoto inalatorio viene assorbito in gran parte per via sistemica. I prodotti finali del monossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. La concentrazione di metaemoglobina nel sangue deve essere monitorata (cfr. il paragrafo «Posologia/impiego: Monitoraggio della formazione di metaemoglobina»).

Formazione di NO₂

Poiché nelle miscele di gas contenenti monossido di azoto e O₂ la formazione di NO₂ è rapida, possono insorgere infiammazioni e danni a carico delle vie respiratorie. La dose di monossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione di NO₂ supera 0,5 ppm.

Effetti sui trombociti

Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che NO può interagire con l'emostasi e aumentare il tempo di sanguinamento. I dati raccolti negli adulti sono contraddittori, e in studi randomizzati e controllati condotti su neonati a termine e quasi a termine con insufficienza respiratoria ipossica non si è verificato un aumento delle complicanze emorragiche.

Quando Monossido di azoto Messer viene utilizzato per più di 24 ore, nei pazienti con anomalie piastriniche di tipo funzionale o quantitativo, con un fattore della coagulazione basso o nei pazienti in terapia anticoagulante si raccomandano il monitoraggio regolare dell'emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati riportati casi di edema polmonare potenzialmente letale associati all'uso di monossido di azoto in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, la possibilità di una malattia veno-occlusiva deve essere attentamente valutata se dopo la somministrazione di monossido di azoto a pazienti con ipertensione polmonare compaiono segni di edema polmonare. Se confermata, il trattamento deve essere interrotto.

Finora non sono stati effettuati studi ufficiali sulle interazioni farmacologiche.

Pertanto, sulla base dei dati disponibili non si può escludere un'interazione clinicamente significativa con altri medicamenti utilizzati nel trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica. I donatori di monossido di azoto, tra cui il sodio nitroprussiato e la nitroglicerina, potrebbero aumentare, insieme a Monossido di azoto Messer, il rischio di sviluppare una metaemoglobinemia.

Finora, Monossido di azoto Messer è stato utilizzato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza. Studi sperimentali suggeriscono una possibile reazione chimica del monossido e del biossido di azoto con surfattanti e/o proteine tensioattive.

L'uso combinato con altri vasodilatatori (ad es. sildenafil) non è stato studiato in modo approfondito. I dati disponibili suggeriscono effetti additivi sulla circolazione centrale, la pressione arteriosa polmonare e la funzionalità del ventricolo destro. Si raccomanda cautela quando si usa il monossido di azoto inalatorio in combinazione con altri vasodilatatori che agiscono sui sistemi cGMP o cAMP.

Il rischio di formazione di metaemoglobina è aumentato quando vengono somministrati in concomitanza al monossido di azoto medicamenti con nota tendenza ad aumentare le concentrazioni di metaemoglobina (ad es. alchilnitrati e sulfonamidici). Pertanto, le sostanze note per aumentare la concentrazione di metaemoglobina devono essere somministrate con cautela durante una terapia con monossido di azoto inalatorio (ad es. cerotti occlusivi contenenti prilocaina).

In presenza di ossigeno, il monossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati con effetti tossici sull'epitelio bronchiale e sulla membrana alveolo-capillare. Il principale componente che si forma è il biossido di azoto (NO₂); durante il trattamento con monossido di azoto, in un intervallo posologico di monossido di azoto <20 ppm, la concentrazione di NO₂ deve essere inferiore a 0,5 ppm. Se in un qualsiasi momento la concentrazione di NO₂ supera 1 ppm, la dose di monossido di azoto deve essere immediatamente ridotta (cfr. il paragrafo «Posologia/impiego: Monitoraggio della formazione di biossido di azoto»).

La sicurezza durante la gravidanza e l'allattamento nell'essere umano non è dimostrata. Monossido di azoto Messer non è destinato all'uso negli adulti. L'esposizione passiva al monossido di azoto delle persone durante la gravidanza e l'allattamento deve essere evitata.

Irrilevante per l'indicazione/l'uso.

Riassunto del profilo di sicurezza

Un'interruzione improvvisa della somministrazione di monossido di azoto inalatorio può causare reazioni di rimbalzo, un peggioramento dell'ossigenazione e un aumento della pressione centrale con successiva diminuzione della pressione arteriosa sistemica; le reazioni di rimbalzo sono l'effetto collaterale più comune associato all'uso clinico di Monossido di azoto Messer. Reazioni di rimbalzo possono essere osservate sia nelle fasi precoci sia in quelle più avanzate del trattamento.

In uno studio clinico (NINOS), la frequenza e la gravità di emorragie intracraniche, emorragie di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarti cerebrali, crisi epilettiche necessitanti terapia anticonvulsiva ed emorragie polmonari o gastrointestinali sono risultate comparabili tra i gruppi di trattamento.

Tabella degli effetti collaterali

Nella tabella seguente sono elencati gli effetti collaterali che sono stati riportati in associazione all'uso di monossido di azoto sia nello studio CINRGI con 212 neonati sia durante la sorveglianza del mercato dopo la sua omologazione nei neonati (<1 mese di età). Le frequenze sono indicate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

^a: osservato nell'ambito dello studio clinico.

^b: osservato nell'ambito della sorveglianza post-marketing del medicamento.

^c: osservato nell'ambito della sorveglianza post-marketing del medicamento in personale medico specializzato a seguito di esposizione accidentale.

^d: dati di sorveglianza della sicurezza post-marketing (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effetti associati all'interruzione improvvisa del medicamento e/o a danni al sistema di erogazione. Dopo l'improvvisa interruzione della terapia con monossido di azoto inalatorio sono state segnalate rapide reazioni di rimbalzo, come marcata vasocostrizione polmonare e ipossia, che hanno causato un collasso cardiovascolare.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Il trattamento con monossido di azoto inalatorio può causare un aumento dei livelli di metaemoglobina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio di Monossido di azoto Messer si manifesta con aumenti dei valori di metaemoglobina e di NO₂. Valori elevati di NO₂ possono causare lesioni polmonari acute. Valori elevati di metaemoglobina riducono la capacità del sangue di cedere ossigeno. Negli studi clinici, in presenza di valori di NO₂ >3 ppm o di metaemoglobina >7%, la dose di Monossido di azoto Messer è stata ridotta o il trattamento è stato interrotto.

Se la metaemoglobinemia non si risolve spontaneamente in seguito alla riduzione della dose o all'interruzione della terapia, può essere trattata con vitamina C per via endovenosa, blu di metilene per via endovenosa o con trasfusione di sangue, a seconda della situazione clinica.

Codice ATC

R07AX01

Meccanismo d'azioneFarmacodinamica

Il monossido di azoto è un composto che può essere prodotto da molte cellule dell'organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi al gruppo eme della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi e aumentando le concentrazioni intracellulari di guanosina 3',5'-monofosfato ciclico; quest'ultima porta poi alla vasodilatazione. Quando viene inalato, il monossido di azoto determina una vasodilatazione polmonare selettiva.

Il monossido di azoto sembra aumentare la pressione parziale dell'ossigeno arterioso (PaO₂) mediante dilatazione dei vasi polmonari nelle aree meglio ventilate del polmone e conduce il flusso sanguigno polmonare da aree dei polmoni con basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso aree con rapporti normali.

Il monossido di azoto reagisce chimicamente con l'ossigeno dando origine al biossido di azoto.

Il monossido di azoto possiede un elettrone libero che rende la molecola reattiva. Nei tessuti biologici, il monossido di azoto può formare, con il superossido (O₂^-), il composto instabile perossinitrito, che può provocare danni tissutali tramite ulteriori reazioni di ossidoriduzione (redox). Inoltre, il monossido di azoto presenta un'affinità per le metalloproteine e può anche reagire con i gruppi SH presenti nelle proteine formando composti nitrosilici. L'importanza clinica della reattività chimica del monossido di azoto nei tessuti non è nota. Gli studi mostrano che il monossido di azoto ha effetti farmacodinamici sui polmoni già a concentrazioni respiratorie di 1 ppm.

Efficacia clinica

L'ipertensione polmonare persistente del neonato (Newborn persistent pulmonary hypertension, PPHN) si manifesta come anomalia primaria dello sviluppo o come condizione secondaria dovuta ad altre patologie quali sindrome da aspirazione di meconio (Meconium aspiration syndrome, MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia diaframmatica congenita (Congenital diaphragmatic hernia, CDH) e ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (pulmonary vascular resistance, PVR) è elevata, il che provoca ipossiemia e causa, secondariamente, uno shunt destro-sinistro del sangue attraverso il dotto arterioso pervio e il forame ovale.

Nei neonati con PPHN, il monossido di azoto determina un miglioramento dell'ossigenazione (dimostrato da aumenti significativi della PaO₂).

L'efficacia del monossido di azoto è stata esaminata in neonati a termine e quasi a termine con insufficienza respiratoria ipossica di varia eziologia.

Nello studio NINOS, 235 neonati (≤14 giorni dopo la nascita) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati a ricevere O₂ al 100% con (n = 114) o senza (n = 121) monossido di azoto. Nella maggior parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, mirando a uno svezzamento a dosi inferiori entro un periodo di esposizione medio di 40 ore. L'obiettivo di questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo era quello di determinare se il monossido di azoto fosse in grado di ridurre il numero di decessi e/o di avvio dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta subottimale a 20 ppm sono stati valutati per un'eventuale risposta a 80 ppm di monossido di azoto o di gas di controllo. L'incidenza combinata di decessi e/o avvio di ECMO (endpoint primario predefinito) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con monossido di azoto (46% vs 64%; p = 0,006). Questo vantaggio era dovuto soprattutto a una percentuale più piccola di pazienti con ECMO. Per contro, la mortalità (come pure la morbilità) non è stata influenzata in maniera rilevante. I dati hanno suggerito inoltre l'assenza di ulteriori vantaggi per la dose maggiore di monossido di azoto. Gli eventi indesiderati segnalati si sono manifestati con tassi di incidenza simili in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up eseguiti a 18-24 mesi di età per monitorare l'andamento hanno dato risultati comparabili in entrambi i gruppi sotto il profilo della valutazione cognitiva, motoria, audiologica e neurologica.

Nello studio CINRGI, 186 neonati a termine e quasi a termine (≤4 giorni dopo la nascita)con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati a ricevere monossido di azoto (n = 97) o azoto gassoso (placebo; n = 89), con una dose iniziale di 20 ppm, poi ridotta a 5 ppm entro 4-24 ore; la durata media di esposizione è stata di 44 ore. L'endpoint primario predefinito era l'utilizzo di ECMO. Nel gruppo del monossido di azoto, il numero di neonati che hanno necessitato di ECMO è stato significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo (31% vs 57%; p <0,001). Il gruppo del monossido di azoto presentava un'ossigenazione significativamente migliore, misurata sulla base di PaO₂, OI e gradiente alveolo-arterioso (p <0,001 per tutti i parametri), ma anche in questo caso gli endpoint secondari di mortalità e morbilità non sono stati influenzati in modo significativo.

Dei 97 pazienti trattati con monossido di azoto, 2 (2%) hanno interrotto il medicamento in studio a causa di livelli di metaemoglobina >4%. La frequenza e il numero degli eventi indesiderati sono risultati comparabili in entrambi i gruppi di studio.

Il monossido di azoto reagisce chimicamente con l'ossigeno dando origine al biossido di azoto.

Le proprietà farmacocinetiche del monossido di azoto sono state esaminate negli adulti.

Assorbimento

Dopo l'inalazione, il monossido di azoto viene assorbito per via sistemica.

Distribuzione

Nessun dato.

Metabolismo

La maggior parte attraversa il letto capillare polmonare, dove si lega all'emoglobina saturata di ossigeno al 60-100%. A tale livello di saturazione dell'ossigeno, il monossido di azoto si lega prevalentemente all'ossiemoglobina, formando così metaemoglobina e nitrato. A bassi livelli di saturazione dell'ossigeno, il monossido di azoto può legarsi alla desossiemoglobina, formando temporaneamente la nitrosilemoglobina, che viene successivamente convertita in ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta all'ossigeno. All'interno del sistema polmonare, il monossido di azoto può legarsi all'ossigeno o all'acqua e formare biossido di azoto o nitrito. Questi a loro volta interagiscono con l'ossiemoglobina, dando origine a metaemoglobina e nitrato. Pertanto, i prodotti finali del monossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato.

La disposizione della metaemoglobina è stata studiata in neonati con insufficienza respiratoria in funzione del tempo e della concentrazione di monossido di azoto cui sono stati esposti. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore dopo l'esposizione al monossido di azoto. I valori medi di metaemoglobina nel gruppo placebo e nei gruppi monossido di azoto 5 ppm e 20 ppm sono rimasti inferiori all'1%. Nel gruppo monossido di azoto 80 ppm hanno invece raggiunto il 5% circa. Valori di metaemoglobina >7% sono stati osservati solo nei pazienti del gruppo 80 ppm, dove però hanno interessato il 35% di essi. In questi 13 pazienti, il tempo medio al raggiungimento del valore di picco della metaemoglobina è stato di 10 ± 9 (DS) ore (mediana 8 ore); in un paziente i valori sono aumentati a oltre il 7% solo dopo 40 ore.

Eliminazione

Il nitrato è il principale metabolita del monossido di azoto escreto con le urine e rappresenta >70% della dose inalata di monossido di azoto. Il nitrato nel plasma viene eliminato per via renale con una velocità di eliminazione appena inferiore alla velocità di filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessun dato.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti indesiderati solo a esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione massima rilevabile nell'uomo, pertanto la rilevanza per l'uso clinico è minima.

La tossicità acuta è associata ad anossia causata da livelli aumentati di metaemoglobina.

Il monossido di azoto è risultato genotossico in alcuni modelli sperimentali.

Nei ratti non ci sono evidenze di un effetto cancerogeno a esposizioni inalatorie fino alla dose raccomandata (20 ppm) per 20 ore al giorno per un periodo massimo di 2 anni.

Esposizioni maggiori non sono state esaminate.

Alcuni studi con gli animali hanno dimostrato che l'inalazione di monossido di azoto aumenta il tempo di sanguinamento.

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità riproduttiva.

Incompatibilità

In presenza di ossigeno, NO si trasforma rapidamente in NO₂.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 50 °C.

Seguire tutte le istruzioni per la manipolazione dei recipienti a pressione.

Conservare le bombole di gas compresso in locali interni ben ventilati oppure all'esterno, in strutture ventilate, al riparo dalla pioggia e dalla luce solare diretta.

Proteggere le bombole di gas compresso da urti, cadute, materiali ossidanti e infiammabili, fonti di calore o di innesco e dall'umidità.

Conservazione nel reparto di farmacia

Conservare le bombole di gas compresso in un luogo ben ventilato, pulito e chiuso a chiave, destinato esclusivamente allo stoccaggio di gas medicinali. All'interno di questo locale, deve essere presente un'apposita stanza per lo stoccaggio delle bombole di monossido di azoto.

Conservazione nel reparto medico

Conservare le bombole di gas compresso in un'apposita area dotata di attrezzatura adeguata per consentirne il fissaggio in posizione verticale.

Trasporto delle bombole di gas compresso

Il trasporto delle bombole di gas compresso deve avvenire con attrezzature adeguate per proteggerle da urti o cadute.

Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con Monossido di azoto Messer, le bombole di gas compresso devono essere riposte e fissate in modo tale da evitare il rischio di caduta o di variazione non intenzionale del flusso di gas impostato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione al fissaggio del regolatore di pressione, per evitare il rischio di guasti accidentali.

Indicazioni per la manipolazione

Per evitare incidenti, occorre seguire rigorosamente le istruzioni seguenti:

– controllare che il materiale sia in perfette condizioni prima dell'uso

– disporre e fissare le bombole di gas compresso in modo tale da evitare che cadano

– durante l'uso, la valvola deve essere completamente aperta, ma non deve essere forzata

– se la pressione è inferiore a 20 bar, la bombola non deve essere utilizzata

– una valvola difettosa non deve essere usata né riparata autonomamente. Deve essere restituita al fornitore

– se la valvola presente sulla bombola di gas compresso non è protetta da una calotta o da un involucro, la bombola non deve essere usata

– pulire il regolatore di pressione con la miscela di azoto-monossido di azoto prima di ogni nuovo utilizzo per evitare l'inalazione di NO₂

– non stringere con una pinza il regolatore di pressione, poiché così facendo si rischia di rovinare la guarnizione.

Tutti gli apparecchi, compresi i raccordi, i tubi e i circuiti utilizzati per la somministrazione di monossido di azoto devono essere realizzati in materiali compatibili con il gas. Dal punto di vista della corrosione, il sistema di erogazione può essere suddiviso in due zone:

1) Dalla valvola della bombola all'umidificatore (gas secco) e

2) dall'umidificatore all'uscita (gas umido che può contenere NO₂).

I test indicano che le miscele di NO secco possono essere usate con la maggior parte dei materiali. Tuttavia, la presenza di diossido di azoto e umidità causa un'atmosfera aggressiva. Tra i materiali metallici può essere consigliato solo l'acciaio inox. Tra i polimeri presi in esame, che possono essere utilizzati per i sistemi di somministrazione di monossido di azoto, figurano il polietilene (PE) e il polipropilene (PP). Non devono essere usati gomma butilica, poliamide o poliuretano.

Con il monossido di azoto puro e altri gas corrosivi sono stati ampiamente utilizzati politrifluorocloroetilene, copolimero esafluoropropene-vinilidene e politetrafluoroetilene. Questi materiali sono stati considerati inerti a tal punto da non rendere necessario alcun test.

È vietato installare un sistema di condutture per monossido di azoto con impianto di alimentazione a bombole di gas compresso, reti fisse e terminali.

Istruzioni per lo smaltimento della bombola

Le bombole di gas compresso vuote non devono essere gettate nei rifiuti. Vengono ritirate dal fabbricante.

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Luglio 2025