ATORVASTAX cpr pell 80 mg

Principi attivi

Atorvastatina come atorvastatina calcio triidrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Atorvastax 10 mg compresse rivestite con film: mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio carbonato (contiene 2.86 mg di sodio), povidone, magnesio stearato, metionina.

Atorvastax 20 mg compresse rivestite con film: mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio carbonato (contiene 5.73 mg di sodio), povidone, magnesio stearato, metionina.

Atorvastax 40 mg compresse rivestite con film: mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio carbonato (contiene 11.46 mg di sodio), povidone, magnesio stearato, metionina.

Atorvastax 80 mg compresse rivestite con film: cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio carbonato (contiene 11.94 mg di sodio), povidone, glicerolo dibeenato, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa (tutti i dossagi):

Ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 6000.

Compresse rivestite con film da 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina.

Riduzione, in aggiunta alla dieta, dei livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria, forme miste di iperlipidemia e in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia complementare ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) oppure in monoterapia, qualora non siano disponibili altre misure terapeutiche.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti considerati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla gestione di altri fattori di rischio (cfr. «Proprietà/effetti»).

Il paziente deve essere posto a dieta ipocolesterolemizzante prima di ricevere atorvastatina e deve continuare tale dieta durante il trattamento con atorvastatina.

Posologia abituale

La dose iniziale abituale è di 10 mg di atorvastatina 1 volta al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato al fine della normalizzazione dei livelli lipidici, in base all'obiettivo della terapia e alla risposta del paziente. Se necessario, il dosaggio deve essere aggiustato a intervalli di 4 settimane o più. La dose massima giornaliera è di 80 mg 1 volta al giorno.

La somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Ipercolesterolemia primaria e forme miste di iperlipidemia

La maggior parte dei pazienti risponde bene a 10 mg di atorvastatina 1 volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva un effetto significativo. L'effetto massimo solitamente si presenta già dopo 4 settimane e viene mantenuto nel corso della terapia di lunga durata.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Adulti: La dose giornaliera raccomandata è di 10-80 mg al giorno. In uno studio condotto in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la maggior parte dei soggetti ha risposto a una dose da 80 mg di atorvastatina, con una riduzione del colesterolo LDL superiore al 15% (18-45%).

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Negli studi di prevenzione primaria, il dosaggio esaminato è stato di 10 mg 1 volta al giorno.

Terapia combinata

La combinazione di atorvastatina con vari medicamenti (ad es. ciclosporina, claritromicina, itraconazolo e vari inibitori della proteasi) aumenta il rischio di insorgenza di miopatia. Pertanto, è importante prestare attenzione alle diverse raccomandazioni posologiche, riportate alle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura» e «Interazioni».

Le interazioni farmacocinetiche in caso di combinazione di atorvastatina con altri medicamenti sono riportate nella rubrica «Farmacocinetica».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non influenza né le concentrazioni plasmatiche né gli effetti di atorvastatina sui lipidi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

Pazienti anziani

Vi sono sufficienti esperienze terapeutiche negli adulti di età pari o superiore a 70 anni trattati a dosaggi fino a 80 mg di atorvastatina al giorno. In base ad esse, l'efficacia e la tollerabilità nei pazienti anziani trattati ai dosaggi raccomandati sono simili a quelle osservate nella popolazione generale.

Bambini e adolescenti

Atorvastax non è autorizzato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Pazienti con malattia epatica attiva o con inspiegabili aumenti persistenti delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il valore normale, colestasi e miopatie.

Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

In combinazione con gli antivirali glecaprevir/pibrentasvir per il trattamento di un'infezione da epatite C (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Effetti sul fegato

Devono essere effettuati test di funzionalità epatica per AST(GOT) e ALT(GPT) prima dell'inizio del trattamento e poi periodicamente. I pazienti che durante il trattamento presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a test della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione di questa anomalia. Qualora persista un aumento di ALT(GPT) o AST(GOT) oltre 3 volte il valore normale, si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con atorvastatina.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche con atorvastatina sono stati osservati aumenti moderati dei valori delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si sono manifestate poco dopo l'inizio della terapia, erano dose-dipendenti e spesso temporanee, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Nell'ambito degli studi clinici, meno dell'1% dei pazienti ha manifestato aumenti degli enzimi notevoli (oltre 3 volte il limite normale superiore) persistenti. Negli studi clinici, le frequenze di questi episodi sono state pari allo 0.2%, 0.2%, 0.6% e 2.3% per i rispettivi dosaggi di atorvastatina da 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Gli aumenti generalmente non sono stati accompagnati da ittero o altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del medicamento, le transaminasi sono rientrate ai valori precedenti l'inizio del trattamento.

L'atorvastatina deve essere impiegata con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia nota di malattia epatica.

Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (studio SPARCL)

Un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CAD) che avevano recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) ha evidenziato un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato una terapia con atorvastatina 80 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti che avevano subito un ictus emorragico o lacunare già prima del loro arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o lacunare, il rapporto rischio/beneficio di un trattamento con atorvastatina 80 mg è incerto. Prima di iniziare il trattamento occorre pertanto valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico.

Occhio

In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, è prevedibile col tempo, a seguito del processo di invecchiamento, un aumento della prevalenza di opacità lenticolari. I dati clinici non forniscono alcuna indicazione circa l'effetto sfavorevole di atorvastatina sul cristallino dell'occhio umano.

Effetti sulla muscolatura

L'assunzione di atorvastatina (così come l'assunzione di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi), può aumentare il rischio di insorgenza di mialgia, miosite o miopatia. Sono stati descritti rari casi di rabdomiolisi, inclusa insufficienza della funzione renale acuta dovuta a mioglobinuria. Un'anamnesi di funzionalità renale ridotta sembra essere un fattore di rischio per l'insorgenza di rabdomiolisi. Pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio clinico particolarmente attento.

In casi molto rari è stata riportata l'insorgenza di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei valori di creatinchinasi sierica che perdura nonostante l'interruzione del trattamento a base di statine.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di disturbi muscolari, in particolare se tali disturbi sono accompagnati da febbre e/o spossatezza. Il trattamento con atorvastatina deve essere immediatamente interrotto qualora vengano rilevati aumenti significativi dei valori di creatinfosfochinasi (CPK) o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di sviluppare una miopatia è maggiore qualora atorvastatina venga somministrata in concomitanza con medicamenti che aumentano le concentrazioni sistemiche di atorvastatina. Le raccomandazioni posologiche relative alla combinazione di atorvastatina con questi medicamenti sono riportate alla Tabella 1. Per ulteriori informazioni, consultare le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica».

Prima di procedere alla combinazione di queste sostanze con l'atorvastatina, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Le raccomandazioni posologiche (cfr. Tabella 1 e «Interazioni») devono essere rispettate. È necessario un monitoraggio clinico particolarmente rigoroso dei pazienti. Si dovrà optare per una dose iniziale e di mantenimento il più bassa possibile, se del caso. È possibile ricorrere a controlli periodici della CPK, che tuttavia non offrono alcuna sicurezza per quanto riguarda la prevenzione di gravi miopatie.

Tabella 1: Sostanze importanti che interagiscono con atorvastatina e raccomandazioni d'impiego

* non omologato in Svizzera

La somministrazione di atorvastatina non è consigliata in pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina può aumentare il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi (cfr. «Interazioni»). Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere temporaneamente Atorvastax nei pazienti in trattamento con daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, i livelli di CK devono essere misurati due o tre volte alla settimana e i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni o sintomi che possano indicare una miopatia.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), compreso Atorvastax, non devono essere utilizzati insieme a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con Atorvastax deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile. I pazienti devono essere informati di chiedere immediatamente consiglio medico qualora notino segni di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia a base di statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, qualora sia necessario proseguire il trattamento sistemico con acido fusidico, la somministrazione concomitante di Atorvastax e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Miastenia gravis

In alcuni casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Atorvastax deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di sostanze, possono aumentare la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete mellito in futuro, causare un'iperglicemia che richiede il ricorso a un adeguato trattamento antidiabetico. Questo rischio tuttavia è compensato dalla riduzione del rischio vascolare conseguito con l'uso di statine e pertanto non deve condurre all'interruzione del trattamento a base di statine. In accordo con le linee guida nazionali, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia in relazione ai valori di laboratorio rilevanti.

Misurazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di altre possibili cause di un aumento della CPK, in quanto ciò rende difficile l'interpretazione dei valori rilevati. Se i valori della CPK risultano aumentati in misura significativa (oltre 5 volte il limite normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi.

Valutazione prima dell'inizio del trattamento

Le statine devono essere prescritte con cautela a pazienti che presentano fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi. La creatinfosfochinasi deve essere misurata prima di iniziare un trattamento con statine in presenza delle seguenti situazioni:

▪compromissione della funzionalità renale,

▪ipotiroidismo,

▪storia personale o familiare di miopatie ereditarie,

▪storia di tossicità muscolare associata alla somministrazione di una statina o di un fibrato,

▪abuso di alcol,

▪pazienti anziani (>70 anni). In questi pazienti, la necessità di effettuare questa misurazione deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi.

In tali situazioni è necessaria un'attenta analisi dei rischi/benefici e occorre effettuare un monitoraggio clinico. Se i valori della CPK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, la terapia non deve essere iniziata.

Monitoraggio durante la terapia

Se un paziente lamenta dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari durante il trattamento con statine, devono essere misurati i livelli di CPK. Se i livelli ematici risultano significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono meno di 5 volte il limite normale superiore, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK si rinormalizzano, si può prendere in considerazione la possibilità di un nuovo trattamento con questa statina o con un'altra statina, alla dose più bassa ed effettuando un accurato monitoraggio.

Modifica della terapia

Occorre prestare attenzione quando si passa ad un'altra forma farmaceutica e/o ad un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere adeguatamente monitorato.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Il rischio di miopatia durante trattamento con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi è maggiore in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina e altri immunosoppressori, fibrati, acido nicotinico (niacina), inibitori del citocromo P450 3A4/dei trasportatori o di antimicotici di tipo azolico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura» e «Farmacocinetica»).

Inibitori del citocromo P450 3A4: L'atorvastatina è metabolizzata dal CP3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina e inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. La portata dell'interazione e il potenziamento dell'effetto dipendono dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4.

▪Eritromicina/claritromicina: In soggetti sani, l'assunzione concomitante di eritromicina 500 mg 4 volte al giorno ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina. L'AUC di atorvastatina risultava significativamente aumentata dopo la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg e claritromicina 500 mg 2 volte al giorno (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Nei pazienti che ricevono questa combinazione si deve utilizzare con cautela la dose di atorvastatina più bassa necessaria. Con dosi di atorvastatina superiori a 20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.

▪Inibitori della proteasi: La somministrazione concomitante di atorvastatina 10-40 mg e (combinazioni di) inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) o inibitori della proteasi dell'epatite C (ad es. telaprevir, glecaprevir/pibrentasvir) è stata associata a un aumento significativo della concentrazione plasmatica di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Pertanto, nei pazienti trattati con la combinazione di inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir/ritonavir o inibitori della proteasi dell'epatite C telaprevir non si deve superare la dose giornaliera di 10 mg di atorvastatina. La somministrazione concomitante di preparati contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti che assumono gli inibitori della proteasi dell'HIV lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir o gli inibitori della proteasi dell'epatite C boceprevir, elbasvir/grazoprevir o simeprevir (non omologato in Svizzera) devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria. I pazienti devono essere attentamente monitorati.

▪Cimetidina: In uno studio di interazione con cimetidina e atorvastatina non sono state osservate interazioni clinicamente significative (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

▪Diltiazem: Con la somministrazione concomitante di una singola dose di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg al giorno allo stato stazionario) è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

▪Itraconazolo: La somministrazione concomitante di atorvastatina (20-40 mg) e itraconazolo (200 mg) è stata associata a un aumento dell'AUC di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria.

▪Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può causare un aumento dei livelli plasmatici dei medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP3A4, specialmente in caso di consumo eccessivo (>1.2 l al giorno) (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

Si raccomanda pertanto cautela in caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 (antibiotici macrolidici, comprese eritromicina e claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi, diltiazem e ciclosporina). Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura».

Inibitori dei trasportatori: L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). La somministrazione concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5.2 mg/kg/giorno di ciclosporina ha determinato un aumento dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 8.7; cfr. «Farmacocinetica»). La ciclosporina è un inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), di OATP1B3, della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), nonché del CYP3A4; pertanto, aumenta l'esposizione ad atorvastatina. Non si deve superare una dose giornaliera di 10 mg di atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.

Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina. La somministrazione concomitante di preparati contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir (480 mg al giorno) ha causato un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (rapporto AUC: 3.29; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Letermovir inibisce i trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2 e OAT2, nonché i trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3, il che determina un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). La portata delle interazioni causate da CYP3A e OATP1B1/1B3 può variare se letermovir è somministrato contemporaneamente alla ciclosporina. Pertanto, la somministrazione di atorvastatina non è consigliata in pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina.

Elbasvir e grazoprevir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina. I pazienti che ricevono una combinazione di questo tipo devono essere trattati con cautela e con la dose di atorvastatina più bassa necessaria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Tabella 1»). La dose giornaliera di atorvastatina non deve superare i 20 mg.

Induttori del citocromo P450 3A4: La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione di entità variabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del CYP3A4 e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda l'assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica – Tabella 2»).

Digossina: L'assunzione concomitante di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica della digossina allo stato stazionario. La concentrazione plasmatica della digossina è invece aumentata a seguito dell'assunzione concomitante di digossina e atorvastatina 80 mg/giorno (rapporto AUC: 1.15; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 3»). I pazienti che assumono digossina devono pertanto essere monitorati in maniera appropriata.

Gemfibrozil/fibrati: Con la somministrazione concomitante di fibrati può aumentare il rischio di insorgenza di una miopatia indotta da atorvastatina. In base ai risultati di studi in vitro, gemfibrozil inibisce la glucuronidazione di atorvastatina. Ciò potrebbe potenzialmente portare a un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). La somministrazione concomitante di gemfibrozil e atorvastatina deve essere evitata. La somministrazione concomitante di altri fibrati e atorvastatina deve avvenire con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

Azitromicina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg 1 volta al giorno) e azitromicina (500 mg 1 volta al giorno) non ha determinato alcuna variazione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Contraccettivi orali: La somministrazione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato un aumento dei valori dell'AUC del noretindrone (rapporto AUC: 1.28) e dell'etinilestradiolo (rapporto AUC: 1.19; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 3»). Ciò deve essere tenuto in considerazione nella scelta del dosaggio del contraccettivo orale.

Inibitori della glicoproteina-P: L'atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono substrati della glicoproteina-P. Gli inibitori della glicoproteina-P (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.

Colestipolo: I livelli plasmatici di atorvastatina sono risultati ridotti con l'assunzione concomitante di colestipolo (rapporto della concentrazione: 0.74; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»). Tuttavia, la riduzione dei livelli lipidici è risultata maggiore con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo rispetto alla somministrazione dei singoli medicamenti da soli.

Antiacidi: L'assunzione concomitante di una sospensione antiacida contenente magnesio e idrossido di alluminio come principi attivi e atorvastatina ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di atorvastatina (rapporto AUC: 0.66; cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2: AI-/Mg-idrossido»). La riduzione del colesterolo LDL è risultata invariata.

Fenazone: L'atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del fenazone; è pertanto improbabile che possano verificarsi interazioni con medicamenti metabolizzati dagli stessi isoenzimi del citocromo.

Derivati cumarinici (warfarin): La somministrazione concomitante di atorvastatina e warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina all'inizio della terapia, che tuttavia si è normalizzato nell'arco di 2 settimane di trattamento. I pazienti in trattamento con warfarin devono comunque continuare a essere regolarmente monitorati qualora venga avviata una terapia concomitante con atorvastatina. In casi isolati, con la terapia concomitante con atorvastatina e warfarin sono stati segnalati prolungamenti del tempo di protrombina e dell'INR.

Colchicina: Sono stati descritti casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, quando atorvastatina è stata somministrata insieme alla colchicina. Pertanto, questi medicamenti devono essere combinati solo con cautela.

Daptomicina: Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi in relazione alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, si consiglia un adeguato monitoraggio clinico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulfonilurea: Singoli casi di iperglicemia sono stati osservati con la somministrazione concomitante di atorvastatina e sulfoniluree.

Amlodipina: In uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e 10 mg di amlodipina ha determinato un aumento clinicamente non significativo dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 1.18, cfr. «Farmacocinetica - Tabella 2»).

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico: Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. La combinazione di statine, incluso Atorvastax, con l'acido fusidico può causare rabdomiolisi potenzialmente fatali. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Atorvastax deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile.

Il trattamento con Atorvastax può essere ripreso sette giorni dopo la ricezione dell'ultima dose di acido fusidico.

Atorvastatina è controindicata in gravidanza e durante l'allattamento.

Gravidanza

L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza può avere, nel lungo termine, un impatto solo limitato sull'esito del trattamento dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altre componenti della biosintesi del colesterolo rappresentano delle componenti essenziali per lo sviluppo fetale. Ciò vale per la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Come inibitore della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina, somministrata durante la gravidanza, può danneggiare il feto riducendo la biosintesi del colesterolo.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate. Se la paziente resta incinta durante il trattamento con atorvastatina, il medicamento deve essere interrotto e la paziente deve essere avvertita dell'esistenza del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio per il lattante, le madri non devono allattare durante il trattamento con atorvastatina (cfr. «Controindicazioni»).

A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre veicoli e la capacità di utilizzare macchine e attrezzi possono risultare compromesse.

Su 16'066 pazienti trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5.2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto al 4.0% dei pazienti trattati con placebo (fonte: banca dati di studi clinici controllati verso placebo con 8'755 pazienti trattati con atorvastatina vs. 7'311 pazienti trattati con placebo).

Sulla base degli studi clinici e dalle ampie esperienze con l'uso quotidiano, emerge il seguente profilo di tollerabilità di atorvastatina.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

Comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-commercializzazione).

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, anoressia, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, incubi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento mentale, parestesie, ipoestesie, disgeusia.

Raro: neuropatia periferica.

Molto raro: amnesia, perdita del gusto.

Non nota: miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata.

Raro: compromissione della visione.

Non nota: miastenia oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell'udito.

Patologie vascolari

Raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore alla laringe e alla faringe, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, gonfiore, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: dolori addominali, vomito, eruttazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, prurito, alopecia, orticaria.

Raro: angioedema, reazione lichenoide da medicamento.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, articolazioni tumefatte.

Non comune: dolore dorsale, dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miosite, tenosinovite, miopatia, rabdomiolisi.

Molto raro: rottura dei tendini.

Non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

La rabdomiolisi è una malattia potenzialmente fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: impotenza.

Patologie generali

Non comune: malessere, stanchezza, astenia, edema periferico, dolore toracico, febbre.

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormali, aumento dei valori sierici della creatinfosfochinasi.

Non comune: leucociti nelle urine.

Per i medicamenti appartenenti a questa classe di sostanze sono stati descritti inoltre i seguenti gravi effetti collaterali: sindrome da ipersensibilità, inclusa sindrome simil-lupoide, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva, raramente cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è disponibile un trattamento specifico per la posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e, se necessario, si dovranno adottare misure di supporto. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell'elevato legame del principio attivo alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi acceleri significativamente la clearance di atorvastatina.

Codice ATC

C10AA05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

L'atorvastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A ad acido mevalonico, il precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Nel fegato, i trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL.

L'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e lipoproteine nel plasma inibendo la HMG-CoA reduttasi e la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta così il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente accelerazione della captazione e del catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento dell'attività dei recettori per le LDL, unitamente a un'utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti.

Efficacia clinica

L'atorvastatina determina una riduzione significativa del colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote.

In uno studio di dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre la concentrazione di colesterolo totale (30-46%), la concentrazione di LDL (41-61%), l'apolipoproteina B (34-50%) e la concentrazione di trigliceridi (14-33%), provocando al contempo un aumento variabile della concentrazione di colesterolo HDL e di apolipoproteina A. Risultati analoghi sono stati osservati in egual misura in studi clinici condotti su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme miste di iperlipidemia, forme non familiari di ipercolesterolemia, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Nelle forme miste di dislipidemia ricche di trigliceridi, una riduzione efficace dei livelli di trigliceridi può essere ottenuta con un trattamento a base di niacina o fibrati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio in doppio cieco e controllato verso placebo ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), i pazienti con ipertensione trattata o non trattata sono stati randomizzati a una terapia con amlodipina o con un betabloccante. I pazienti con colesterolo totale ≤6.5 mmol/l (o 251 mg/dl) rispondevano al criterio per il braccio ipolipemizzante dello studio (ASCOT-LLA) e sono stati randomizzati a due bracci per ricevere rispettivamente 10 mg di atorvastatina o placebo. Il periodo mediano di follow-up in questo studio è stato di 3.3 anni.

I pazienti dovevano presentare almeno tre dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni specifiche all'ECG (tipo sinistro, onde Q, blocco di branca sinistra, alterazioni del tratto ST-T indicative di malattia cardiaca ischemica), diabete di tipo 2, vasculopatia aterosclerotica periferica, pregresso evento cerebrovascolare, sesso maschile, età ≥55 anni, proteinuria/albuminuria, tabagismo (>20 sigarette a settimana), rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL >6, storia di coronaropatia in un familiare di primo grado.

Sono stati arruolati nello studio 19'342 pazienti; 10'305 sono stati assegnati al braccio ipolipemizzante (strato con colesterolo totale ≤6.5 mmol/l). Un quinto dei pazienti era rappresentato da donne. Il tasso di interruzioni premature dello studio è stato del 16.1% per atorvastatina e del 20.3% per il placebo.

All'endpoint primario (combinazione di coronaropatia fatale e infarto miocardico non fatale) è emersa una differenza altamente significativa nell'hazard ratio pari allo 0.64 (IC 95% 0.50-0.83) (p=0.0005; atorvastatina 1.9%, placebo 3.0%). Il rischio di infarto miocardico sintomatico non fatale è risultato significativamente ridotto (p=0.0001; atorvastatina 0.9%, placebo 1.8%). Il numero di eventi coronarici con esito fatale è stato pari a 41 nel gruppo trattato con atorvastatina, rispetto ai 46 del gruppo placebo. Il numero di eventi fatali occorsi con atorvastatina è stato pari a 60, 108 con il placebo. L'atorvastatina ha altresì ridotto, nella misura significativa del 20%, la frequenza complessiva degli eventi cardiovascolari e le misure di rivascolarizzazione (p=0.0008; atorvastatina 7.6%, placebo 9.5%), laddove il numero di interventi di rivascolarizzazione è stato ridotto del 42% (p=0.0002; atorvastatina 1.4%, placebo 2.5%). Anche la frequenza degli eventi coronarici è risultata complessivamente ridotta nella misura significativa del 29% (p=0.0006; atorvastatina 3.5%, placebo 4.8%).

I casi di ictus con esito fatale e non fatale si sono verificati tendenzialmente più raramente nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. La mortalità totale e la mortalità per cause cardiovascolari non sono risultate ridotte in misura significativa.

L'NNT è stato di 90-100 per 3.3 anni.

Lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) ha valutato l'effetto di atorvastatina sulle malattie cardiovascolari fatali e non fatali in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Lo studio ha incluso 2'838 pazienti con diabete di tipo 2 (40-75 anni) senza malattie cardiovascolari in anamnesi e con livelli di colesterolo LDL ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) e di trigliceridi ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Inoltre, tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione (80%), tabagismo (23%), retinopatia (30%), microalbuminuria (9%) o macroalbuminuria (3%).

Nello studio randomizzato in doppio cieco, multicentrico e controllato verso placebo, i pazienti hanno ricevuto 10 mg di atorvastatina al giorno (n=1'428) o placebo (n=1'410) per un periodo medio di tempo di 3.9 anni. In virtù dei benefici significativi e precocemente rilevati del trattamento con atorvastatina in riferimento all'endpoint primario, lo studio CARDS è stato terminato 2 anni prima del previsto.

La riduzione assoluta e relativa del rischio conseguita con atorvastatina è la seguente:

¹ Basata sulla differenza dei tassi di eventi (dati grezzi) nel corso del periodo mediano di follow-up di 3.9 anni.

PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non vi è alcun tipo di indicazione circa i diversi effetti del trattamento in base al sesso, all'età o ai livelli basali del colesterolo LDL dei pazienti.

Per la mortalità totale è stata osservata una riduzione relativa del rischio del 27% (82 casi di morte nel gruppo placebo contro 61 casi di morte nel braccio del trattamento; p=0.0592).

L'incidenza complessiva degli eventi indesiderati o degli eventi indesiderati gravi è risultata simile tra i gruppi di trattamento.

Ictus recidivante

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) è stato valutato l'effetto della somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina o placebo sull'insorgenza di ictus in 4'731 pazienti che avevano subito un ictus o un TIA nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia nota di CAD. Il 60% dei pazienti era rappresentato da uomini. L'età era compresa tra 21 e 92 anni (età media 63 anni) e il valore medio del colesterolo LDL al basale era di 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Il valore medio del colesterolo LDL è stato di 73 mg/dl (1.9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e 129 mg/dl (3.3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. La durata media del follow-up è stata di 4.9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% rispetto al placebo (HR 0.85; IC 95% 0.72-1.00; p=0.05 oppure, dopo l'aggiustamento ai fattori basali, 0.84; IC 95% 0.71-0.99; p=0.03). La mortalità complessiva (per tutte le cause) è stata del 9.1% (216/2'365) con atorvastatina rispetto all'8.9% (211/2'366) con il placebo.

In un'analisi post-hoc, atorvastatina 80 mg ha ridotto rispetto al placebo l'incidenza di ictus ischemico (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) e aumentato l'incidenza di ictus emorragici (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).

Il rischio di ictus emorragico era maggiore nei pazienti che avevano subito un ictus emorragico già prima dell'arruolamento nello studio (7/45 con atorvastatina vs. 2/48 con il placebo; HR 4.06; IC 95% 0.84-19.57). Il rischio di ictus ischemico era simile per entrambi i gruppi (3/45 con atorvastatina vs. 2/48 con il placebo; HR 1.64; IC 95% 0.27-9.82).

Il rischio di ictus emorragico era maggiore nei pazienti che avevano subito un ictus lacunare già prima dell'arruolamento nello studio (20/708 con atorvastatina vs. 4/701 con il placebo; HR 4.99; IC 95% 1.71-14.61). Anche in questi pazienti il rischio di ictus ischemico è risultato comunque ridotto (79/708 con atorvastatina vs. 102/701 con placebo; HR 0.76; IC 95% 0.57-1.02). Tuttavia, è possibile che il rischio netto di ictus nei pazienti con precedente ictus lacunare venga aumentato dall'assunzione di 80 mg/giorno di atorvastatina.

La mortalità complessiva con atorvastatina è stata del 15.6% (7/45) rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. Nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus lacunare, la mortalità complessiva durante il trattamento con atorvastatina è stata del 10.9% (77/708) rispetto al 9.1% (64/701) durante il trattamento con placebo.

Assorbimento

Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo assunzione orale; i livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in misura proporzionale alla dose del principio attivo. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 14% e le forme attive disponibili a livello sistemico sono circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. L'alimentazione non influisce sull'assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. L'atorvastatina si lega alle proteine plasmatiche per ≥98%.

Metabolismo

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e paraidrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L'atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il principio attivo sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.

Nell'uomo, l'emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore, il che è riconducibile al contributo dei metaboliti attivi persistenti. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose di atorvastatina viene recuperata nelle urine.

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre ritenuta un substrato dei trasportatori di efflusso MDR1 e BCRP, il che può limitare l'assorbimento di atorvastatina nell'intestino (assorbimento intestinale) e la sua eliminazione nella bile (clearance biliare).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte per la C_max e circa 11 volte per l'AUC) in pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B).

Disturbi della funzionalità renale

La malattia renale non influenza i livelli plasmatici né gli effetti sui lipidi di atorvastatina.

Pazienti anziani

I livelli plasmatici di atorvastatina negli anziani sani (≥65 anni) sono più alti rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi nei pazienti anziani sono simili a quelli osservati nei pazienti giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina nella donna differiscono da quelle dell'uomo (C_max più alta del 20% circa e valore dell'AUC più basso del 10% circa). Queste differenze non sono apparse di alcuna significatività clinica, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Tabella 2: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Effetti sulla muscolatura» e «Interazioni».

* Con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml-1.2 l al giorno) sono stati riportati aumenti più marcati dell'AUC (rapporto AUC fino a 2.5) e/o della C_max (rapporto C_max fino a 1.71).

** Rapporto basato su un singolo valore 8-16 h dopo la somministrazione.

^† A causa del doppio meccanismo d'azione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione di atorvastatina dopo la rifampicina è associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

^‡ La dose di saquinavir/ritonavir impiegata in questo studio non corrisponde alla dose utilizzata clinicamente. L'aumento dei valori di atorvastatina dopo dosaggio clinico è probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, la somministrazione deve avvenire con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 3: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Interazioni».

Mutagenicità

Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in quattro test in vitro, con o senza attivazione metabolica, e in un sistema di test in vivo.

Cancerogenicità

Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima testata è stata 63 volte maggiore della dose massima prevista per l'uomo (80 mg/giorno), calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo, e da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori dell'AUC (0-24), determinati in base all'attività inibente totale. In uno studio della durata di 2 anni nel topo, l'incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata nel gruppo trattato alla dose massima. Tale dose massima era 250 volte maggiore rispetto alla dose massima prevista per l'uomo, calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo. L'esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sull'AUC (0-24).

Tossicità per la riproduzione

Studi di fertilità sull'animale indicano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo degli embrioni o dei feti. L'atorvastatina ha compromesso la vitalità post-natale e la crescita dei giovani ratti quando somministrata nelle madri a dosaggi superiori a 20 mg/kg/giorno (corrispondenti all'esposizione sistemica clinica).

In studi sull'animale volti a valutare lo sviluppo dell'embrione e del feto, l'atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/giorno, rispettivamente, e non è risultata teratogena.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Atorvastax 10 mg, 20 mg, 40 mg: conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Atorvastax 80 mg: conservare non superiore a 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

62613 (Swissmedic).

Drossapharm SA, Basilea.

Aprile 2025.