PREGABALINE Sandoz caps 25 mg

Principi attivi

Pregabalinum.

Sostanze ausiliarie

Talcum, amylum pregelificatum, maydis amylum, gelatina, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172) (solo 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg e 300 mg), ferri oxidum rubrum (E 172) (solo 25 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg e 300 mg), ferri oxidum nigrum (E 172) (solo 25 mg e 300 mg).

Capsule di gelatina dura da 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o di 300 mg di pregabalin.

Le capsule da 25 mg: capsule di gelatina dura sono beige.

Le capsule da 50 mg: capsule di gelatina dura sono giallo chiaro.

Le capsule da 75 mg: capsule di gelatina dura sono bianche e rosse, con parte superiore di colore rosso e parte inferiore di colore bianco.

Le capsule da 100 mg: capsule di gelatina dura sono rosse.

Le capsule da 150 mg: capsule di gelatina dura sono bianche.

Le capsule da 200 mg: capsule di gelatina dura sono arancione chiaro.

Le capsule da 300 mg: capsule di gelatina dura sono rosse e beige, con parte superiore di colore rosso e parte inferiore di colore beige.

Dolore neuropatico

Prégabaline Sandoz è utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale in età adulta.

In studi clinici è stata dimostrata l'efficacia di pregabalin contro il dolore neuropatico nella neuropatia diabetica, nella nevralgia posterpetica e nelle lesioni del midollo spinale (come modello per il dolore neuropatico centrale) (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Epilessia

Prégabaline Sandoz è utilizzato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria nei pazienti adulti che non rispondono adeguatamente ad altri antiepilettici.

Disturbo d'ansia generalizzata

Prégabaline Sandoz è utilizzato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzata in età adulta.

La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisi in due o tre dosi singole.

Pregabalin può essere assunto durante o tra i pasti.

Dolore neuropatico

In base alla tollerabilità e all'efficacia individuali, dopo 3–7 giorni la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno, suddivisi in due o tre dosi singole. Se necessario, dopo altri 7 giorni la dose può essere aumentata a una dose massima di 600 mg al giorno.

In studi clinici sulla polineuropatia diabetica, le dosi da 300 mg e 600 mg si sono dimostrate significativamente superiori rispetto al placebo.

In studi clinici sulla nevralgia posterpetica le dosi da 150 mg, 300 mg e 600 mg si sono dimostrate significativamente superiori rispetto al placebo.

Epilessia

In base alla tollerabilità e all'efficacia individuali, dopo una settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno, suddivisi in due o tre dosi singole. La successiva titolazione alla dose massima di 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre dosi singole, può avvenire anch'essa dopo un'ulteriore settimana.

Nei pazienti con crisi epilettiche parziali le dosi da 300 mg e 600 mg si sono dimostrate significativamente superiori rispetto al placebo.

Nei pazienti con generalizzazione secondaria delle crisi epilettiche, solo la dose massima da 600 mg si è dimostrata significativamente superiore rispetto al placebo.

Non è necessario misurare la concentrazione di pregabalin nel plasma per ottimizzare la terapia con pregabalin.

Disturbo d'ansia generalizzata

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale, dopo una settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un'ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un'ulteriore settimana.

Sospensione del trattamento con pregabalin

In linea con l'attuale pratica clinica, in caso di sospensione del trattamento con pregabalin, si raccomanda, indipendentemente dall'indicazione, di ridurre la dose modo graduale nell'arco di almeno una settimana.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per via renale in forma immodificata. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (cfr. «Farmacocinetica»), nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, la riduzione della dose deve essere aggiustata individualmente in base alla clearance della creatinina (CL_cr). I valori riportati nella tabella 1 sono calcolati in base alla seguente formula:

Pregabalin non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (CL_Cr<30 ml/min).

Tabella 1: Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

* La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la dose in mg.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (sopra i 65 anni) è necessario un adeguamento della dose solo in presenza di disturbi della funzionalità renale (cfr. tabella 1).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di pregabalin nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. Pertanto, l'uso di Prégabaline Sandoz in questa fascia di età non può essere raccomandato.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

La sicurezza di pregabalin nell'insufficienza renale grave non è stata esaminata.

La sicurezza di pregabalin nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è stata esaminata (cfr. «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale. Sebbene gli effetti di un'interruzione della terapia sulla reversibilità di un'insufficienza renale non siano stati studiati in modo sistematico, sono stati riportati casi di miglioramento della funzionalità renale dopo la sospensione o riduzione della dose di pregabalin.

Insufficienza cardiaca

Poiché pregabalin non è stato studiato in pazienti con insufficienza cardiaca, l'effetto edemigeno di pregabalin potrebbe avere conseguenze negative su questi pazienti.

Sono stati riportati casi post-marketing di insufficienza cardiaca in alcuni pazienti trattati con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con funzione cardiovascolare compromessa durante il trattamento con pregabalin per un'indicazione neuropatica. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante la terapia a breve termine di pazienti che non presentavano patologie cardiache o vascolari periferiche clinicamente significative non è stata riscontrata alcuna correlazione tra edemi periferici e complicanze cardiovascolari quali ipertensione o insufficienza cardiaca.

Pazienti diabetici

In alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante la terapia con pregabalin può essere necessario un adeguamento dei medicamenti antidiabetici.

Reazioni da ipersensibilità

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono state riportate reazioni da ipersensibilità, compresi casi di angioedemi. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente sospeso nel caso in cui si manifestino sintomi di angioedema come tumefazione del viso, della bocca o delle vie respiratorie superiori.

Reazioni cutanee avverse gravi (SCAR, severe cutaneous adverse reactions) indotte da medicamento

In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate gravi reazioni cutanee avverse indotte da medicamento, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione di pregabalin, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a reazioni cutanee indotte da medicamento, pregabalin deve essere interrotto immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo.

Disturbi visivi

In studi clinici controllati, l'annebbiamento della vista è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo effetto collaterale si è risolto con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati in studi clinici controllati sono stati effettuati esami oftalmologici (tra cui esami dell'acuità visiva, del campo visivo e fundoscopia approfondita). In questi pazienti, l'acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al 4,8% dei pazienti trattati con placebo. Un'alterazione del campo visivo è stata rilevata nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 11,7% dei pazienti trattati con placebo. Alterazioni fundoscopiche sono state osservate nell'1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti collaterali a carico degli occhi sono stati riportati anche nelle esperienze post-marketing. Nella maggior parte dei casi si sono manifestati annebbiamento transitorio della vista o altre alterazioni dell'acuità visiva. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare a una risoluzione o a un miglioramento di questi sintomi visivi.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono causare un'encefalopatia.

Stordimento, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e deterioramento mentale

Il trattamento con pregabalin è stato associato a stordimento e sonnolenza. Nei pazienti anziani, ciò può determinare un aumento della frequenza degli infortuni accidentali (cadute). Vi sono state segnalazioni post-marketing relative a perdita di coscienza, confusione e alterazione dello stato mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di essere prudenti fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti del medicamento.

Sospensione del trattamento antiepilettico concomitante

Non ci sono dati sufficienti sulla sospensione del trattamento antiepilettico concomitante a scopo di ottenere una monoterapia con pregabalin se il controllo delle crisi è stato raggiunto con pregabalin come terapia aggiuntiva.

Sintomi da astinenza

Dopo la sospensione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati riportati i seguenti eventi: disturbi del sonno, cefalea, nausea, diarrea, sintomi influenzali, nervosismo, depressione, ansia, dolore, convulsioni, sudorazione e vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l'interruzione di pregabalin può indicare una dipendenza da medicamento (cfr. «Uso improprio, uso dannoso e dipendenza»). Il paziente deve essere informato di questa evenienza prima dell'inizio del trattamento.

Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell'arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall'indicazione.

Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l'incidenza e la severità dei sintomi da astinenza possano essere correlati alla dose.

Sulla base della situazione attuale degli studi, non è possibile fornire dati esatti sulla frequenza e sulla gravità dei sintomi da astinenza osservati dopo l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin in relazione alla durata del trattamento e alla posologia.

Uso improprio, uso dannoso e dipendenza

Sono stati riportati casi di uso improprio, uso dannoso e dipendenza, che possono verificarsi anche a posologie terapeutiche. Si raccomanda cautela soprattutto in pazienti con problemi di uso dannoso di sostanze, incl. medicamenti (in atto e/o in anamnesi), poiché questi sono maggiormente a rischio di uso dannoso di pregabalin (cfr. «Proprietà/effetti»).

Ciò vale anche per pazienti con anamnesi di disturbi psichici. Prima di prescrivere pregabalin deve essere valutato il rischio di uso improprio, uso dannoso e/o dipendenza del singolo paziente.

I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per segni e sintomi di uso dannoso, uso improprio o dipendenza da pregabalin (ad es. sviluppo di tolleranza, incremento della dose, «drug-seeking behaviour») (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Una metanalisi di studi randomizzati e controllati verso placebo condotti con antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Uno studio epidemiologico ha evidenziato in un confronto intraindividuale un aumento del rischio di ideazione suicidaria e morte per suicidio durante l'assunzione di pregabalin rispetto ai periodi senza pregabalin, soprattutto nella fascia di età sotto i 55 anni.

Il meccanismo responsabile di questo effetto collaterale non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio durante l'assunzione di pregabalin.

Occorre quindi monitorare i pazienti per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari ed eventualmente prendere in considerazione un adeguato trattamento. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere preso in considerazione di sospendere il trattamento con pregabalin. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari.

Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale, l'incidenza degli effetti collaterali in generale, degli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è risultata aumentata. Questo potrebbe essere dovuto a un effetto additivo determinato dai medicamenti utilizzati in associazione (ad es. spasmolitici). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto per la terapia di questa patologia.

Depressione respiratoria

È stata segnalata depressione respiratoria grave in associazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, i pazienti con uso concomitante di medicamenti che deprimono il SNC e i pazienti anziani potrebbero essere a rischio aumentato per questo grave effetto collaterale. In questi pazienti può essere necessario un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nel caso in cui pregabalin venga prescritto insieme ad oppioidi, in quanto sussiste il rischio di depressione del SNC. In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppioidi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un rischio aumentato di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all'uso di soli oppioidi (adjusted odds ratio [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19−2,36]). Questo rischio aumentato è stato osservato già a basse dosi di pregabalin (≤300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04−2,22]), ma è stato riscontrato un rischio ancora maggiore a dosi elevate di pregabalin (>300 mg, aOR 2,51 [IC 95% 1,24−5,06]).

Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (ad es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme a medicamenti che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi (cfr. «Interazioni»). Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si dovrebbero prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani).

Donne in età fertile/contraccezione

L'uso di pregabalin durante il primo trimestre può causare gravi malformazioni (definite secondo la European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) versione 2014) nel nascituro e influire negativamente sullo sviluppo neurologico postnatale e sul peso alla nascita. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Pregabalin è eliminato principalmente per via renale in forma immodificata e metabolizzato in modo trascurabile nell'uomo (<2% di una dose è recuperato nelle urine sotto forma di metaboliti). In vitro, pregabalin non inibisce il metabolismo dei medicamenti e non si lega alle proteine plasmatiche. Pertanto, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche.

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. Inoltre, le analisi hanno dimostrato che tre classi di medicamenti comunemente utilizzate, ossia gli antidiabetici orali, i diuretici e l'insulina, nonché i comuni antiepilettici fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, fenobarbital, tiagabina e topiramato, non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di pregabalin. Analogamente, queste analisi hanno dimostrato che pregabalin non ha effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, topiramato e fenobarbital.

La somministrazione concomitante di pregabalin e contraccettivi orali contenenti noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica di queste sostanze allo stato stazionario.

Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. In studi clinici controllati, dosi orali multiple di pregabalin, somministrato in concomitanza con ossicodone, lorazepam ed etanolo, non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla respirazione.

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing, nei pazienti trattati con pregabalin e altri medicamenti che deprimono il SNC (in particolare gli oppioidi), inclusi i pazienti tossicodipendenti, sono stati riportati insufficienza respiratoria, coma e casi di morte.

Pregabalin sembra potenziare ulteriormente la compromissione della funzione cognitiva e grosso motoria causata dall'ossicodone.

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono stati riportati disturbi della funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (ad es. ileo, ileo paralitico, stipsi) associata alla somministrazione concomitante di pregabalin e medicamenti che possono causare stipsi (ad es. oppioidi).

Non sono stati effettuati studi specifici di farmacodinamica nei volontari anziani.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di pregabalin nelle donne in gravidanza sono in numero limitato.

I dati di uno studio osservazionale su oltre 2700 esposizioni a pregabalin durante la gravidanza, ricavati da dati raccolti di routine in registri amministrativi e sanitari in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia, non suggeriscono un aumento significativo del rischio di gravi malformazioni congenite (definite secondo la European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) versione 2014), di esiti indesiderati alla nascita (ad es. parti di feti morti) o di anomalie del neurosviluppo postnatale a seguito dell'esposizione a pregabalin durante la gravidanza (cfr. sotto).

Gravi malformazioni congenite (definite secondo la European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) versione 2014)

I tassi di prevalenza aggiustati (adjusted prevalence rate, aPR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% nelle metanalisi standard sono stati di 1,14 (0,96-1,35) per le gravidanze esposte a pregabalin in monoterapia nel primo trimestre rispetto alle gravidanze non esposte ad antiepilettici.

Esiti alla nascita e disturbi del neurosviluppo postnatale

Non sono stati riscontrati risultati statisticamente significativi per quanto riguarda parti di feti morti, basso peso alla nascita, prematurità, neonati piccoli per l'età gestazionale (ossia neonati con peso alla nascita o lunghezza corporea nell'intervallo inferiore della distribuzione normale per l'età gestazionale corrispondente), punteggio di Apgar basso e microcefalia.

Nella popolazione pediatrica con esposizione intrauterina nota, lo studio non ha dimostrato un aumento del rischio di disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), disturbo dello spettro autistico (ASD) e disabilità intellettiva.

Dagli studi sugli animali è emersa una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Per questo motivo, pregabalin non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Pregabalin è escreto nel latte materno (per i relativi dati cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza di pregabalin nei lattanti non è nota; pertanto, si raccomanda di non allattare durante il trattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento durante l'allattamento tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino da un lato e la necessità e/o il beneficio della terapia per la donna dall'altro.

Pregabalin può causare stordimento e sonnolenza. Si raccomanda quindi ai pazienti di non guidare, utilizzare macchine complesse o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicamento comprometta la capacità di svolgere queste attività.

Gli effetti collaterali elencati di seguito provengono da studi clinici sul dolore neuropatico, l'epilessia, il disturbo d'ansia generalizzata e la fibromialgia, condotti su oltre 12'000 pazienti, nonché dai dati dell'esperienza post-marketing.

Gli eventi avversi segnalati più comunemente negli studi clinici sono stati stordimento (30,7%), sonnolenza (16,4%), annebbiamento della vista (6,7%), bocca secca (8,6%), stipsi (5,3%), stanchezza (6,7%), edemi periferici (5,7%) e aumento ponderale (7,2%). La gravità degli eventi avversi è stata di solito da lieve a moderata. In tutti gli studi controllati, il tasso di interruzioni dovute a effetti collaterali è stato del 14% per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5% per quelli in trattamento con placebo. Gli eventi avversi più comuni che hanno comportato l'interruzione della terapia con pregabalin sono stati stordimento e sonnolenza.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che si sono verificati durante il programma di studi clinici e l'esperienza post-marketing. I dati dell'esperienza post-marketing descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati in tutto il mondo, descritti in letteratura e riportati dalle autorità competenti.

L'attribuzione a una determinata categoria di frequenza avviene sulla base di studi controllati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza [(molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)].

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, conta delle piastrine diminuita.

Raro: conta dei leucociti diminuita.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità*, angioedema*, reazione allergica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito aumentato, aumento ponderale.

Non comune: anoressia, ipoglicemia, iperglicemia, calo ponderale, peggioramento dello stato metabolico nel diabete.

Disturbi psichiatrici

Comune: euforia, confusione, irritabilità, depressione, disorientamento, sonnolenza, libido diminuita.

Non comune: allucinazioni, irrequietezza, agitazione, sconforto, umore elevato, sbalzi d'umore, depersonalizzazione, sogni anormali, difficoltà a trovare le parole, libido aumentata, anorgasmia.

Raro: attacchi di panico, disinibizione, apatia.

Non nota: uso dannoso e dipendenza*, ideazione suicidaria*, comportamento suicidario*, suicidio*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: stordimento (28%), sonnolenza (15,7%).

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremori, disartria, amnesia, disturbi della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell'equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, mioclono, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigine ortostatica, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, disturbi del linguaggio, riflessi diminuiti, iperestesia, sensazione di bruciore.

Raro: stupore, parosmia, ipocinesia, ageusia, disgrafia.

Non nota: cefalea*, perdita di coscienza*, alterazione dello stato psichico*, encefalopatia*.

Patologie dell'occhio

Comune: annebbiamento della vista, diplopia.

Non comune: perdita della visione periferica («visione a tunnel»), disturbi visivi, occhi tumefatti, scotomi, acuità visiva diminuita, dolore oculare, ambliopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione aumentata, irritazione oculare.

Raro: oscillopsia, stereopsi alterata, midriasi, strabismo, sensibilità alla luce.

Non nota: cheratite*.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Raro: iperacusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco AV di primo grado, bradicardia sinusale.

Raro: tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Non nota: insufficienza cardiaca*.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione, ipertensione, rossore, vampate di calore, estremità fredde.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento.

Raro: costrizione alla gola, naso secco.

Non nota: edema polmonare*, depressione respiratoria*.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, stipsi, flatulenza, meteorismo, bocca secca.

Non comune: reflusso gastroesofageo, salivazione aumentata, ipoestesia orale.

Raro: ascite, pancreatite, disfagia.

Non nota: nausea*, diarrea*, lingua tumefatta*, ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea papulare, orticaria, sudorazione.

Raro: sudore freddo.

Non nota: gonfiore del volto*, prurito*, gravi reazioni cutanee (SCAR, severe cutaneous adverse reactions) indotte da medicamento, incl. sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN)*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti, spasmi cervicali.

Non comune: tumefazione articolare, mialgia, spasmi muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare, aumento della creatinfosfochinasi.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria.

Raro: insufficienza renale, oliguria, creatinina aumentata.

Non nota: ritenzione urinaria*.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, disfunzione sessuale, eiaculazione ritardata, dismenorrea.

Raro: dolore al seno, amenorrea, secrezione mammaria, aumento del volume mammario.

Non nota: ginecomastia*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edemi periferici, edemi, cadute, disturbi dell'andatura, sensazione di ebbrezza, disturbo sensoriale, spossatezza.

Non comune: edemi generalizzati, sensazione di costrizione al torace, dolore, febbre, sete, brividi, astenia.

Non nota: malessere*.

Esami diagnostici

Non comune: ipokaliemia.

* Effetti indesiderati provenienti dall'esperienza post-marketing.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (sopra i 65 anni)

Il trattamento con pregabalin è stato associato a stordimento e sonnolenza, che nei pazienti anziani possono determinare un aumento della frequenza di infortuni dovuti a cadute.

Pazienti con diabete mellito

In sei studi controllati sul trattamento della neuropatia diabetica con pregabalin per un periodo di 5−12 settimane, è stato osservato un aumento ponderale pari ad almeno il 7% del peso corporeo nel 5,2% dei pazienti diabetici trattati con pregabalin. Questo effetto era dose-dipendente (3,4% per 150 mg e 7,5% per 600 mg di dose giornaliera). L'incidenza aumenta inoltre con la durata della terapia e ha interessato fino al 31,3% dei pazienti in studi a lungo termine controllati e non controllati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati eventi avversi inattesi in caso di sovradosaggio (1,7 g–15 g).

Segni e sintomi

Nell'esperienza post-marketing, gli effetti indesiderati più comunemente riportati quando pregabalin è stato assunto a dosi troppo elevate sono stati disturbi dell'umore, sonnolenza, stati confusionali, depressione, ipercinesia e agitazione. Raramente sono stati riportati casi di coma. Sono state segnalate anche crisi convulsive.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, l'emodialisi.

Codice ATC

N02BF02

Meccanismo d'azione

Il principio attivo pregabalin è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Farmacodinamica

Studi in vitro hanno evidenziato che pregabalin si lega a una subunità (proteina α₂-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel SNC, spiazzando efficacemente il gabapentin-[³H]. Sebbene l'esatto meccanismo d'azione non sia ancora chiaro, è stato possibile dimostrare come pregabalin diminuisca il rilascio di diversi neurotrasmettitori tra cui il glutammato, la noradrenalina e la sostanza P, effetto che, a sua volta, riduce l'eccitabilità neuronale nel sistema nervoso centrale.

Elementi provenienti da modelli animali con neuropatie suggeriscono che pregabalin riduce il rilascio calcio-dipendente di neurotrasmettitori pronocicettivi nel midollo spinale, probabilmente interrompendo il trasporto del calcio e/o le correnti del calcio. Altri modelli animali, d'altro canto, indicano come l'effetto antinocicettivo di pregabalin sia mediato da un'interazione con le vie noradrenergiche e serotoninergiche discendenti.

Efficacia clinica

Dolore neuropatico

L'efficacia di pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico è stata esaminata in 12 studi multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata massima di 13 settimane con due somministrazioni giornaliere oppure della durata massima di 8 settimane con tre somministrazioni giornaliere. I 12 studi hanno incluso un totale di 2912 pazienti. Negli studi sono stati arruolati pazienti con dolore da moderato a intenso.

In studi clinici sulla polineuropatia diabetica della durata massima di 13 settimane, gli endpoint intermedi hanno evidenziato un miglioramento significativo sulla scala del dolore (da –1,3 a –1,5 con 300 mg/die e da –1,0 a –1,5 con 600 mg/die) rispetto al placebo. Durante la prima settimana è stata riscontrata una riduzione significativa del dolore che, rispetto al placebo, si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. La percentuale di responder (riduzione del 50% sulla scala del dolore) è stata del 33–46% con una dose da 300 mg/die e del 39–48% con una dose da 600 mg/die rispetto al 15–30% del placebo.

In studi clinici sulla nevralgia posterpetica della durata di 13 settimane, gli endpoint intermedi hanno evidenziato un miglioramento significativo sulla scala del dolore (da –0,9 a –1,2 con 150 mg/die, da –1,1 a –1,6 con 300 mg/die e da –1,7 a –1,8 con 600 mg/die) rispetto al placebo. Durante la prima settimana è stata riscontrata una riduzione significativa del dolore che, rispetto al placebo, si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. La percentuale di responder (riduzione del 50% sulla scala del dolore) è stata del 22–26% con una dose di 150 mg/die, del 26–28% con una dose da 300 mg/die e del 38–50% con una dose da 600 mg/die rispetto al 9–20% del placebo.

In uno studio clinico sulle lesioni del midollo spinale della durata di 12 settimane, gli endpoint intermedi hanno evidenziato un miglioramento significativo di –1,53 punti sulla scala numerica a 11 punti per la valutazione del dolore rispetto al placebo. La percentuale di responder (riduzione del 50% sulla scala del dolore) è stata del 22% nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al 7% del placebo.

Epilessia

L'efficacia di pregabalin come terapia aggiuntiva è stata esaminata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane condotti in 1052 pazienti trattati con due dosi giornaliere e/o tre dosi giornaliere. I pazienti presentavano crisi epilettiche parziali refrattarie con o senza generalizzazione secondaria e, inizialmente, una frequenza media di 19–27 crisi e una frequenza mediana di 9–12 crisi in 28 giorni.

L'efficacia di pregabalin nell'epilessia rispetto al placebo è stata dimostrata in tutti gli studi dalla riduzione delle crisi epilettiche. Sono stati considerati responder i pazienti che hanno riscontrato una riduzione della frequenza delle crisi epilettiche parziali ≥50% rispetto al basale. La percentuale di responder è stata del 14–31% con 150 mg/die, del 40% con 300 mg/die e del 43–51% con 600 mg/die rispetto al 6–14% del placebo, il che suggerisce un effetto dose-dipendente.

Nei pazienti con generalizzazione secondaria delle crisi epilettiche, solo la dose massima di 600 mg/die si è dimostrata significativamente superiore rispetto al placebo.

Disturbo d'ansia generalizzata

Pregabalin è stato esaminato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio di pazienti anziani della durata di 8 settimane e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle recidive con una fase di prevenzione delle recidive in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Nell'arco della prima settimana è stato osservato un miglioramento dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzata secondo la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A).

In studi clinici controllati della durata di 4–8 settimane, il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% dei pazienti trattati con placebo hanno evidenziato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale sulla scala HAM-A rispetto al basale.

La farmacocinetica di pregabalin allo stato stazionario è simile nei volontari sani, nei pazienti con epilessia in trattamento con antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Pregabalin è assorbito rapidamente quando somministrato a digiuno. Sia dopo la somministrazione di una dose singola sia dopo la somministrazione di dosi multiple, vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche di picco entro 1 h. La biodisponibilità orale di pregabalin è stimata essere ≥90% ed è indipendente dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. Il tasso di assorbimento diminuisce quando pregabalin viene assunto durante i pasti, determinando una riduzione della C_max di circa il 25–30% e un ritardo nel t_max di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin durante i pasti non ha un effetto clinicamente significativo sull'entità dell'assorbimento di pregabalin.

Distribuzione

Studi preclinici hanno dimostrato che pregabalin attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica in topi, ratti e scimmie. Nei ratti, pregabalin attraversa la placenta ed è presente nel latte degli esemplari che allattano. Nell'uomo, il volume di distribuzione dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Pregabalin è metabolizzato nell'uomo in modo trascurabile. Dopo la somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% del medicamento è stato recuperato nelle urine in forma immodificata. Il derivato N-metilato, il principale metabolita del pregabalin, rappresenta lo 0,9% della dose rilevata nelle urine. Negli studi preclinici, non è emersa alcuna evidenza di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero.

Eliminazione

Pregabalin è eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per via renale in forma immodificata.

L'emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale del pregabalin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali», Disturbi della funzionalità renale).

Nei pazienti che presentano disturbi della funzionalità renale è necessario un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell'intervallo di dosi giornaliere raccomandato. La variabilità farmacocinetica interindividuale di pregabalin è bassa (<20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è deducibile dai dati relativi alla dose singola.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Gli studi clinici hanno dimostrato che il genere non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Poiché tuttavia pregabalin non è metabolizzato in modo significativo ed è eliminato principalmente per via renale in forma immodificata, non si prevede che i disturbi della funzionalità epatica alterino in modo rilevante le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Va tuttavia ricordato che la sicurezza di pregabalin non è stata valutata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Nei pazienti che presentano un'insufficienza renale di grado moderato è indicato un dimezzamento della dose (cfr. «Posologia/impiego», tabella 1).

Pazienti anziani

La clearance di pregabalin tende a diminuire con l'aumentare dell'età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumentare dell'età. Nei pazienti che presentano disturbi della funzionalità renale correlati all'età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (cfr. «Posologia/impiego», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica di 300 mg di pregabalin al giorno (150 mg di pregabalin ogni 12 ore) è stata valutata in 10 donne che allattavano (≥12 settimane post partum). L'allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Le concentrazioni medie nel latte allo stato stazionario sono risultate pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose giornaliera media di pregabalin stimata nei lattanti (presupponendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) è risultata di 0,31 mg/kg/die, corrispondente a circa il 7% della dose materna espressa in mg/kg.

In studi di tossicità sui ratti e sulle scimmie, con somministrazione ripetuta sono stati osservati effetti sul SNC tra cui ipoattività, iperattività e atassia.

Con un'esposizione di oltre 5 volte l'esposizione dell'uomo alla dose massima raccomandata, negli esperimenti a lungo termine su ratti albini si è verificato un aumento dell'incidenza dell'atrofia retinica comunemente osservata negli animali anziani.

Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nei topi, nei ratti o nei conigli. Nei ratti e nei conigli è stata riscontrata fetotossicità solo con dosi nettamente superiori alla dose umana. Negli studi di tossicità pre- e postnatale nei ratti, pregabalin ha avuto effetti tossici sullo sviluppo della prole a partire da una dose pari a cinque volte la dose umana massima raccomandata.

In base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo, pregabalin non è genotossico.

Dai risultati di uno studio sui ratti si è dedotto che pregabalin non ha un potenziale cancerogeno per l'uomo. Attualmente, l'importanza degli emangiosarcomi riscontrati nei topi non può ancora essere valutata in modo definitivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 25°C e fuori dalla portata dei bambini.

65897 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Aprile 2024