ENTRESTO cpr pell 200 mg

Principi attivi

Sacubitrilum et valsartanum ut complexus sacubitrili et valsartani natrii hydricus

Entresto contiene un complesso sodico delle forme anioniche di sacubitril e valsartan, di cationi sodici e molecole d'acqua in un rapporto molare 1:1:3:2.5. In seguito alla somministrazione orale, Entresto si separa in sacubitril (che è poi ulteriormente metabolizzato in LBQ657) e valsartan.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Crospovidonum, Magnesii stearas, Talcum, Silica colloidalis anhydrica

Rivestimento della compressa

Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172).

Compresse da 100 mg: Ferrum oxidum flavum (E172).

Compresse da 50 mg e 200 mg: Ferrum oxidum nigrum (E172).

Contenuto di sodio: max 3.965 mg per le compresse da 50 mg, max 7.93 mg per le compresse da 100 mg, max 15.86 mg per le compresse da 200 mg.

Granulato rivestito con film

Nucleo del granulato

Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Talcum.

Rivestimento con film del granulato

Copolymerum methacrylatis butylati basicum, talcum, acidum stearicum, natrii laurilsulfas.

Ogni capsula di granuli rivestiti con film da 6 mg/6 mg contiene un massimo di 1.1 mg di sodio.

Ogni capsula di granuli rivestita con film da 15 mg/16 mg contiene un massimo di 2.6 mg di sodio.

Entresto 50 mg

Compresse rivestite con film da 50 mg (sacubitril 24.3 mg/valsartan 25.7 mg sotto forma di sacubitril valsartan sodio idrato): compresse rivestite con film biconvesse ovaloidi, di colore viola-bianco, con bordi smussati, senza linea di frattura, con la dicitura «NVR» su un lato e «LZ» sull'altro.

Entresto 100 mg

Compresse rivestite con film da 100 mg (sacubitril 48.6 mg/valsartan 51.4 mg sotto forma di sacubitril valsartan sodio idrato): compresse rivestite con film biconvesse ovaloidi, di colore giallo chiaro, con bordi smussati, senza linea di frattura, con la dicitura «NVR» su un lato e «L1» sull'altro.

Entresto 200 mg

Compresse rivestite con film da 200 mg (sacubitril 97.2 mg/valsartan 102.8 mg sotto forma di sacubitril valsartan sodio idrato): compresse rivestite con film biconvesse ovaloidi, di colore rosa chiaro, con bordi smussati, senza linea di frattura, con la dicitura «NVR» su un lato e «L11» sull'altro.

Entresto 6 mg/6 mg Granulato rivestito con film

Ogni capsula contiene quattro granulati rivestiti con film corrispondenti a 6.1 mg di sacubitril e 6.4 mg di valsartan (come complesso sacubitril valsartan sale sodico). La capsula è composta da una parte bianca con la dicitura «04» in rosso e da un corpo trasparente con la dicitura «NVR» in rosso. Sia sul corpo che sulla parte bianca è stampata una freccia.

Entresto 15 mg/16 mg Granulato rivestito con film

Ogni capsula contiene dieci granulati rivestiti con film corrispondenti a 15.18 mg di sacubitril e 16.07 mg di valsartan (come complesso sacubitril valsartan sale sodico). La capsula è composta da una parte gialla con la dicitura «10» in rosso e da un corpo trasparente con la dicitura «NVR» in rosso. Sia sul corpo che sulla parte gialla è stampata una freccia.

Insufficienza cardiaca negli adulti

Entresto è indicato per ridurre il rischio di mortalità e morbidità cardiovascolari in pazienti adulti affetti da insufficienza cardiaca sistolica (classe NYHA II–IV, LVEF ≤40%). Entresto viene somministrato per l'insufficienza cardiaca in una combinazione appropriata con altre terapie (ad es. beta-bloccanti, diuretici e antagonisti dei mineralcorticoidi) al posto di un ACE-inibitore o di un ARB (cfr. «Proprietà/effetti»).

Insufficienza cardiaca nei bambini e negli adolescenti

Entresto è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sintomatica con disfunzione sistolica ventricolare sinistra nei bambini e negli adolescenti a partire da un anno di età.

Insufficienza cardiaca negli adulti

La dose iniziale raccomandata di Entresto è di 100 mg due volte al giorno. Una dose iniziale da 50 mg due volte al giorno è raccomandata nei pazienti attualmente non trattati con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitore) o con un antagonista del recettore dell'angiotensina II (ARB) e deve essere considerata nei pazienti finora trattati con dosi ridotte di tali sostanze (cfr. «Proprietà/Effetti»).

La dose di Entresto deve essere raddoppiata ogni 2–4 settimane fino a una dose target di 200 mg 2 volte al giorno a seconda della tollerabilità.

La dose di mantenimento target di Entresto è di 200 mg due volte al giorno.

Il trattamento con Entresto deve essere iniziato almeno 36 ore dopo la sospensione di un ACE-inibitore, poiché l'uso concomitante dei due medicamenti comporta il rischio di sviluppare angioedema (cfr. «Controindicazioni»). Entresto non deve essere usato con un ARB a causa del suo effetto di blocco del recettore dell'angiotensina II (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Poiché i pazienti con pressione arteriosa sistolica (SBP) < 100 mmHg non sono stati studiati, Entresto deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Se i pazienti manifestano problemi correlati alla tollerabilità (ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disturbi della funzionalità renale), si raccomanda un adeguamento del medicamento concomitante, una riduzione temporanea della dose o la sospensione di Entresto.

In caso di dose saltata, il paziente deve assumere la dose successiva all'ora prevista.

Insufficienza cardiaca nei bambini e negli adolescenti

La Tabella 1 mostra la dose raccomandata nei pazienti pediatrici, ad eccezione delle situazioni descritte sotto la tabella. La dose raccomandata deve essere assunta per via orale due volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino alla dose target ogni 2–4 settimane, a seconda di come il paziente la tollera. La dose minima raccomandata è di 6 mg/6 mg. Le dosi possono essere arrotondate per eccesso o per difetto alla combinazione successiva di capsule da 6 mg/6 mg e/o 15 mg/16 mg. Quando si arrotonda la dose per eccesso o per difetto durante la fase di titolazione, bisogna fare attenzione a garantire un aumento graduale fino alla dose target.

Le compresse rivestite con film di Entresto non sono adatte ai bambini di peso inferiore a 40 kg. Per questi pazienti è disponibile il granulato rivestito con film di Entresto.

Tabella 1 Titolazione della dose raccomandata

* Si raccomanda di dimezzare la dose iniziale per i pazienti che non assumono un ACE-inibitore o un ARB o che assumono questi medicamenti a dosi ridotte nonché per i pazienti con insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 ml/min/1.73 m²) e per i pazienti con moderata insufficienza epatica (cfr. «Gruppi di pazienti speciali»).

^# Le indicazioni 0.8 mg/kg, 1.6 mg/kg, 2.3/kg mg e 3.1 mg/kg si riferiscono al peso combinato di sacubitril/valsartan e devono essere somministrati sotto forma di granulato rivestito con film.

Nei pazienti che non hanno assunto un ACE-inibitore o un ARB prima di iniziare il trattamento con Entresto, o che hanno assunto dosi ridotte di questi medicamenti, si raccomanda di dimezzare la dose iniziale. Nei pazienti pediatrici che pesano almeno 40 kg ma meno di 50 kg, si raccomanda una dose iniziale di 0.8 mg/kg due volte al giorno (come granulato rivestito con film). Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata in base alla titolazione della dose raccomandata nella Tabella 1 e aggiustata ogni 3–4 settimane.

Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con un livello di potassio sierico > 5.3 mmol/l o una pressione arteriosa sistolica (SBP) < 5° percentile per l'età del paziente. Se i pazienti riscontrano problemi di tollerabilità (SBP < 5° percentile per l'età del paziente, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disturbi della funzionalità renale), si raccomanda un aggiustamento dei medicamenti concomitanti, una riduzione temporanea del dosaggio o l'interruzione di Entresto.

Modo di somministrazione

Entresto compresse rivestite con film

Entresto compresse rivestite con film può essere somministrato indipendentemente dai pasti (cfr. «Proprietà/effetti»). Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere di acqua. Si sconsiglia di dividere o frantumare le compresse.

Entresto granulato rivestito con film

Il granulato si utilizza aprendo la capsula e spargendo il contenuto su una piccola quantità di cibo morbido (da 1 a 2 cucchiaini). Il cibo contenente il granulato deve essere consumato immediatamente. I pazienti possono ricevere le capsule da 6 mg/6 mg (capsula bianca) o da 15 mg/16 mg (capsula gialla), o entrambe, per ottenere la dose richiesta. La capsula non deve essere ingerita. Le capsule vuote devono essere gettate via dopo l'uso e non devono essere ingerite.

Gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve (eGFR 60–90 ml/min/1.73 m²) a moderata (eGFR 30–60 ml/min/1.73 m²) non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²) si raccomanda metà della dose iniziale. Entresto deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Entresto è controindicato nei pazienti con eGFR < 10 ml/min/1.73 m² (cfr. «Controindicazioni»).

Compromissione della funzionalità epatica

La somministrazione di Entresto in pazienti con compromissione epatica lieve (classificazione Child‑Pugh A) non richiede alcun adeguamento della dose.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) si raccomanda metà della dose iniziale.

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica grave (classificazione Child‑Pugh C). Di conseguenza, l'uso di Entresto in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Nei pazienti pediatrici con un peso corporeo di almeno 40 kg ma inferiore a 50 kg, si raccomanda una dose iniziale di 0.8 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata ogni 2–4 settimane secondo la titolazione della dose raccomandata.

Bambini e adolescenti

Entresto non è omologato per l'uso nei bambini di età inferiore a 1 anno in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Efficacia clinica». Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio.

Pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni)

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose.

• Ipersensibilità a uno dei principi attivi sacubitril o valsartan, o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie;
• uso concomitante di un ACE-inibitore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego» e «Interazioni»). Entresto deve essere somministrato almeno 36 ore dopo la sospensione di una terapia con ACE-inibitori;
• angioedema noto nell'anamnesi correlato a precedente trattamento con ACE-inibitori o ARB;
• angioedema ereditario;
• uso concomitante di Entresto con medicamenti contenenti aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito o da compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
• compromissione renale grave con eGFR < 10 ml/min/1.73 m² a causa dell'assenza di dati;
• gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

• Entresto non deve essere usato in concomitanza con un ACE-inibitore a causa del rischio di angioedema. Il trattamento con Entresto deve essere iniziato almeno 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con ACE-inibitori. Se la terapia con Entresto viene sospesa, il trattamento con un ACE-inibitore deve essere iniziato almeno 36 ore dopo l'ultima dose di Entresto (cfr. «Controindicazioni», «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
• Entresto non deve essere usato in concomitanza con un ARB a causa del suo effetto di blocco del recettore dell'angiotensina II (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
• L'uso concomitante di Entresto con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandato (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). Nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m²), Entresto non deve essere somministrato in concomitanza con aliskiren (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Ipotensione arteriosa

Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti adulti trattati con Entresto nell'ambito di studi clinici; in particolare, tali casi sono stati osservati in pazienti di età ≥65 anni, in pazienti affetti da patologia renale e in pazienti con SBP bassa (< 112 mmHg).

Il trattamento deve essere iniziato solo se la SBP nei pazienti adulti è ≥100 mmHg o ≥5° percentile della SBP per l'età dei pazienti pediatrici. I pazienti con SBP inferiore a questi valori non sono stati esaminati (cfr. «Efficacia clinica»).

I casi di ipotensione riportati come eventi indesiderati sono stati più comuni con Entresto (17.6%) rispetto a enalapril (12.0%). All'inizio della terapia con Entresto o durante gli adeguamenti della dose, occorre monitorare la pressione arteriosa a intervalli appropriati in conformità con la pratica clinica standard. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una riduzione temporanea della dose o una sospensione temporanea di Entresto (cfr. «Posologia/impiego»). Occorre considerare l'adeguamento della dose di diuretici, di agenti antipertensivi concomitanti nonché il trattamento delle altre cause dell'ipotensione (ad es. l'ipovolemia). Di regola, non è necessaria la sospensione definitiva del trattamento. La probabilità di un'ipotensione sintomatica nei pazienti aumenta in caso di deplezione volemica, causata ad es. da un trattamento con diuretici, un regime alimentare iposodico, diarrea o vomito. Un'eventuale deplezione sodica e/o volemica deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Entresto.

Compromissione della funzionalità renale

Come con tutti i principi attivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di Entresto può essere associato a una riduzione della funzionalità renale. Poiché, durante lo studio PARADIGM-HF, l'incidenza dei disturbi della funzionalità renale clinicamente rilevanti era bassa, la relativa sospensione del trattamento è stata meno frequente nei pazienti trattati con Entresto (0.65%) rispetto ai pazienti trattati con enalapril (1.28%). Nei pazienti con riduzione clinicamente rilevante della funzionalità renale, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose di Entresto. Durante l'uso di Entresto in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²) occorre procedere con cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»). Entresto è controindicato in caso di eGFR < 10 ml/min/1.73 m² (cfr. «Controindicazioni»).

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh C). Pertanto, l'uso di Entresto non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Iperkaliemia

Come con tutti i principi attivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di Entresto può essere associato ad un aumento del rischio di iperkaliemia. Durante lo studio PARADIGM-HF, l'incidenza dell'iperkaliemia clinicamente rilevante, che ha causato la sospensione del trattamento, era bassa (pari allo 0.26% nei pazienti trattati con Entresto rispetto allo 0.35% nei pazienti trattati con enalapril). Casi di iperkaliemia > 5.5 mmol/l si sono verificati in circa il 16% dei pazienti trattati con Entresto rispetto ai pazienti trattati con enalapril. Gli eventi indesiderati associati all'iperkaliemia sono stati riportati nell'11.9% dei pazienti trattati con Entresto rispetto al 14.3% dei pazienti trattati con enalapril (cfr. «Effetti indesiderati»). I medicamenti noti per aumentare i livelli di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio) devono essere usati con cautela quando somministrati in concomitanza con Entresto. Se si verifica un'iperkaliemia clinicamente significativa, occorre prendere in considerazione misure quali la riduzione della quantità di potassio nella dieta o l'adeguamento della dose dei medicamenti somministrati in concomitanza. Il monitoraggio del livello sierico di potassio è particolarmente raccomandato nei pazienti con fattori di rischio quali compromissione renale grave, diabete mellito, ipoaldosteronismo o una dieta ad alto contenuto di potassio (cfr. «Posologia/impiego»).

Angioedema

Nei pazienti trattati con Entresto sono stati riportati casi di angioedema. Se si verifica angioedema, occorre sospendere immediatamente Entresto e istituire una terapia e un monitoraggio appropriati fino alla completa e sostenuta risoluzione dei segni e dei sintomi. Entresto non deve essere nuovamente somministrato. I casi confermati di angioedema con gonfiore limitato al viso e alle labbra si risolvono generalmente senza trattamento. Tuttavia, gli antistaminici si sono dimostrati utili per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato ad edema faringeo può essere fatale. In caso di coinvolgimento di lingua, glottide o gola, con probabile conseguente ostruzione delle vie respiratorie, occorre immediatamente somministrare un trattamento appropriato con ad es. soluzione di epinefrina/adrenalina 1:1000 (da 0.3 ml a 0.5 ml) per via sottocutanea e/o adottare misure necessarie per assicurare la pervietà delle vie aeree.

I pazienti con angioedema nell'anamnesi non sono stati studiati. Poiché tali pazienti possono presentare un rischio maggiore di angioedema, occorre prestare cautela durante l'uso di Entresto in questa popolazione di pazienti. Entresto non deve essere usato in pazienti con angioedema noto nell'anamnesi correlato a precedente terapia con ACE-inibitori o ARB, o in pazienti affetti da angioedema ereditario (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti di pelle nera presentano una predisposizione maggiore allo sviluppo dell'angioedema.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso il valsartan, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, Entresto deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Pazienti con stenosi dell'arteria renale

Analogamente ad altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, Entresto può aumentare i livelli di urea ematica e creatinina sierica in pazienti con stenosi dell'arteria renale monolaterale o bilaterale. Nei pazienti con stenosi dell'arteria renale si raccomanda cautela unitamente a un monitoraggio della funzionalità renale.

Biomarcatori

Nei pazienti trattati con Entresto, il peptide natriuretico di tipo B (BNP) non è un biomarcatore adatto per l'insufficienza cardiaca, in quanto è un substrato della neprilisina (cfr. «Proprietà/effetti»).

L'effetto inibitorio della neprilisina sull'espressione della CD10 nelle cellule normali e neoplastiche da parte di Entresto non è stato studiato e non è noto.

Malattie psichiatriche

In associazione all'uso di sacubitril/valsartan sono stati osservati eventi psichiatrici come allucinazioni, paranoia e disturbi del sonno in relazione ad eventi psicotici. Se in un paziente si verificano tali eventi è necessario considerare l'interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 97/103 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni previste risultanti in una controindicazione

ACE-inibitori: l'uso concomitante di Entresto con ACE-inibitori è controindicato, poiché l'inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e della terapia con ACE-inibitori può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con Entresto deve essere iniziato almeno 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con ACE-inibitori. Il trattamento con un ACE-inibitore deve essere iniziato almeno 36 ore dopo l'ultima dose di Entresto (cfr. «Controindicazioni» e «Posologia/impiego»).

Aliskiren: l'uso concomitante di Entresto e aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni previste per le quali l'uso concomitante non è raccomandato

Entresto non deve essere usato con un ARB a causa del suo effetto di blocco del recettore dell'angiotensina II (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni osservate da prendere in considerazione

Statine: sulla base dei dati ottenuti in vitro, sacubitril esercita un'azione inibitoria sui trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Pertanto, Entresto può aumentare l'esposizione sistemica ai substrati OATP1B1 e OATP1B3 come le statine.

L'uso concomitante di Entresto ha aumentato la C_max dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti fino a 2 volte e l'AUC fino a 1.3 volte. In caso di uso concomitante di Entresto con statine occorre prestare cautela. Non è stata osservata alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante con la somministrazione concomitante di Entresto e simvastatina.

Sildenafil: l'aggiunta di una singola dose di sildenafil ad Entresto allo stato di equilibrio dinamico in pazienti ipertesi è stata associata ad una maggiore diminuzione della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione di Entresto in monoterapia. Pertanto, occorre prestare cautela quando si inizia la terapia con sildenafil o un altro inibitore della PDE-5 in pazienti trattati con Entresto.

Interazioni previste da prendere in considerazione

Potassio: l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (ad es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare ad aumenti del potassio sierico e della creatinina sierica. Se Entresto viene somministrato in concomitanza con queste sostanze, si raccomanda di monitorare il potassio sierico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2-inibitori): nei pazienti anziani, nei pazienti con deplezione volemica (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici) o nei pazienti con compromissione renale, l'uso concomitante di Entresto e FANS può comportare un rischio maggiore di deterioramento della funzionalità renale. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando si inizia o si adegua il trattamento con Entresto in pazienti trattati in concomitanza con FANS.

Litio: il potenziale di interazione tra Entresto e litio non è stato studiato. Con la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, sono stati descritti casi di aumento reversibile dei livelli sierici di litio e di tossicità. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante con Entresto. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può essere ulteriormente aumentato.

Trasportatori: i metaboliti attivi di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; il valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante di Entresto con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (ad es. rifampicina/rifampina, ciclosporina), OAT1 (ad es. tenofovir, cidofovir) o MRP2 (ad es. ritonavir) può incrementare l'esposizione sistemica a LBQ657 e valsartan. Occorre prestare cautela quando si inizia o si termina un trattamento concomitante con questi medicamenti.

Assenza di interazioni significative

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti durante la somministrazione concomitante di Entresto con furosemide, digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, metformina, omeprazolo, carvedilolo, nitroglicerina endovenosa o una combinazione di levonorgestrel/etinil estradiolo. Non sono previste interazioni con atenololo, indometacina, gliburide o cimetidina.

Interazioni correlate al CYP-450: secondo studi in vitro sul metabolismo, è possibile concludere che il potenziale di interazioni farmacologiche basate sul CYP-450 è basso a causa del limitato metabolismo di Entresto attraverso gli enzimi CYP-450. Entresto non induce né inibisce gli enzimi CYP-450.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Entresto e fino ad una settimana dopo l'ultima dose assunta.

Gravidanza

Come con altri principi attivi che agiscono direttamente sul SRAA, Entresto non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Tra le altre cose, Entresto agisce tramite un antagonismo dell'angiotensina II: non è pertanto possibile escludere un rischio per il feto. Durante l'assunzione di valsartan durante la gravidanza, sono stati riportati casi di danni al feto in via di sviluppo (ad es. aborto spontaneo, oligoidramnios e disturbi della funzionalità renale nei neonati). In alcuni studi sperimentali sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Se durante la terapia viene confermata una gravidanza, Entresto deve essere sospeso il prima possibile.

Allattamento

Dati limitati indicano che sacubitril e il suo metabolita attivo LBQ657 sono escreti nel latte materno in quantità molto basse, con una dose relativa infantile stimata di 0.01% per sacubitril e 0.46% per il metabolita attivo LBQ657, quando somministrato a donne che allattano alla dose di 24 mg/26 mg sacubitril/valsartan due volte al giorno. Gli stessi dati indicano per valsartan una quantità inferiore al limite di rilevabilità. Le informazioni relative agli effetti di sacubitril/valsartan su neonati/lattanti sono insufficienti. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati/lattanti, Entresto non è raccomandato nelle donne che allattano.

I componenti di Entresto, sacubitril e valsartan, sono stati escreti nel latte di ratte in allattamento (cfr. «Dati preclinici»).

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all'azione di Entresto sulla fertilità umana. Negli studi con Entresto su ratti maschi e femmine, non è stata rilevata alcuna compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine in quanto l'assunzione del medicamento potrebbe causare capogiro e stanchezza.

La sicurezza di Entresto in pazienti adulti affetti da insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio registrativo di fase 3 PARADIGM-HF, nel quale sono stati confrontati pazienti trattati due volte al giorno con Entresto 200 mg (n = 4203) o enalapril 10 mg (n = 4229). I pazienti che hanno ricevuto Entresto sono stati trattati per un periodo massimo di 4.3 anni con una durata mediana di esposizione pari a 24 mesi; 3271 pazienti sono stati trattati per un periodo superiore a un anno.

450 pazienti trattati con Entresto (10.71%) e 516 pazienti trattati con enalapril (12.20%) hanno dovuto sospendere la terapia a causa di un effetto indesiderato durante la fase in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF. Gli eventi più comunemente correlati all'adeguamento della dose o all'interruzione del trattamento sono stati ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale.

L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati (EI) da medicamento con Entresto nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca era simile a quella riscontrata con enalapril. Il modello di EI da medicamento è coerente con le proprietà farmacologiche di Entresto e le malattie sottostanti dei pazienti.

La frequenza complessiva degli effetti indesiderati era indipendente dal sesso, dall'età e dall'appartenenza etnica dei soggetti.

Gli effetti indesiderati da medicamento sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e, poi, per frequenza (prima quelli verificatisi più comunemente) in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), inclusi i rapporti singoli. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperkaliemia.

Comune: ipokaliemia, ipoglicemia.

Non comune: iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: capogiro posturale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione.

Comune: sincope, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea.

Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: angioedema, prurito, eruzione cutanea.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: funzionalità renale compromessa.

Comune: insufficienza nella funzione renale (insufficienza renale, insufficienza renale acuta).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (incl. anafilassi).

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni e disturbi del sonno.

Molto raro: paranoia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia.

Tabella 2 Effetti indesiderati da medicamento nello studio PARADIGM-HF, popolazione di sicurezza

^* Popolazione di sicurezza

** Gli eventi indesiderati associati all'iperkaliemia sono stati riportati nell'11.9% dei pazienti trattati con Entresto rispetto al 14.3% dei pazienti trattati con enalapril (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Funzione cognitiva

La neprilisina è uno dei tanti enzimi coinvolti nella clearance del β-amiloide (Aβ) dal cervello e dal liquido cerebrospinale (CSF). La somministrazione di 400 mg di Entresto una volta al giorno per 2 settimane in volontari sani non ha mostrato variazioni nella concentrazione di Aβ 1–40 e 1–42 nel CSF, ma è stata associata ad un aumento dell'Aβ 1–38 nel CSF rispetto al placebo. La rilevanza clinica di tali reperti non è nota (cfr. «Proprietà/effetti»). Nello studio PARADIGM-HF, l'incidenza complessiva degli eventi indesiderati correlati alla demenza è risultata bassa e simile tra i gruppi di trattamento (pari allo 0.3% nel gruppo trattato con Entresto e allo 0.4% nel gruppo trattato con enalapril). I pazienti affetti da deterioramento cognitivo lieve (MCI [mild cognitive impairment]) o da demenza preesistente non sono stati studiati separatamente.

Il potenziale effetto di Entresto sulla funzione cognitiva e sul deposito di β-amiloide nel cervello è attualmente in fase di valutazione in studi su pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Questi studi non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di compromissione cognitiva con Entresto. I dati post-marketing erano coerenti con i dati degli studi clinici.

Popolazione pediatrica

Lo studio PANORAMA-HF ha valutato la sicurezza di sacubitril/valsartan rispetto a enalapril in uno studio randomizzato, con controllo attivo, della durata di 52 settimane, condotto su 375 pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca di età compresa tra 1 mese e < 18 anni. I 215 pazienti trasferiti nello studio di estensione in aperto a lungo termine (studio PANORAMA-HF OLE) sono stati trattati per una mediana di 2.5 anni, fino a un massimo di 4.5 anni. Il profilo di sicurezza osservato in entrambi gli studi è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati sulla sicurezza nei pazienti di età compresa tra 1 mese e < 1 anno sono limitati.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici con compromissione epatica moderata o compromissione renale da moderata a grave.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I dati sulla posologia eccessiva umana di Entresto nei soggetti trattati sono limitati. Nei volontari sani adulti, sono state studiate somministrazioni singole da 1200 mg e somministrazioni ripetute da 900 mg (14 giorni) di Entresto. Tali somministrazioni sono state ben tollerate.

In virtù dell'effetto antipertensivo di Entresto, l'ipotensione è il sintomo più probabile di una posologia eccessiva. In tal caso, occorre avviare un trattamento sintomatico.

A causa dell'elevato legame alle proteine, la rimozione di Entresto mediante emodialisi è improbabile.

Codice ATC

C09DX04

Meccanismo d'azione

Entresto contiene un complesso sodico costituito da sacubitril e valsartan. LBQ657 è il metabolita attivo di sacubitril e inibisce la neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP). Valsartan causa il blocco del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1). La combinazione di questi due inibitori è nota come inibitore del recettore dell'angiotensina e della neprilisina (angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI).

Gli effetti cardiovascolari e renali di Entresto in pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono attribuiti a un duplice meccanismo d'azione: da un lato, l'inibizione della degradazione dei peptidi comporta un loro accumulo (ad es. peptidi natriuretici, NP) tramite l'inibitore della neprilisina LBQ657 e, dall'altro, valsartan inibisce al contempo gli effetti nocivi dell'angiotensina II. Gli NP agiscono attivando i recettori legati alla membrana accoppiati all'enzima guanilil ciclasi, e ciò porta ad un aumento delle concentrazioni di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) come «secondo messaggero». Ciò può a sua volta portare a vasodilatazione, natriuresi e diuresi, aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e di aldosterone, riduzione dell'attività simpatica e induzione di effetti antiipertrofici e antifibrotici. Un'attivazione prolungata del sistema renina-angiotensina-aldosterone porta a vasocostrizione, ritenzione renale idrosalina, attivazione della crescita e della proliferazione cellulari nonché a processi di rimodellamento cardiovascolare disadattivo. Valsartan inibisce gli effetti dannosi cardiovascolari e renali dell'angiotensina II mediante il blocco selettivo del recettore AT1, oltre a inibire il rilascio di aldosterone dipendente dall'angiotensina II.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di Entresto sono stati studiati successivamente alla somministrazione singola e ripetuta in soggetti sani e in pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Tali effetti sono coerenti con l'inibizione della neprilisina in concomitanza con il blocco del SRAA. In uno studio di sette giorni controllato con valsartan in pazienti con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), Entresto ha prodotto un incremento significativo e non sostenuto della natriuresi, un aumento del cGMP nelle urine e una diminuzione dei livelli plasmatici di MR-proANP e NT-proBNP rispetto a valsartan. In uno studio di 21 giorni condotto in pazienti con HFrEF, Entresto ha aumentato l'ANP e il cGMP nelle urine e il cGMP nel plasma e diminuito l'NT-proBNP, l'aldosterone e l'endotelina-1 nel plasma rispetto al basale. Inoltre, Entresto ha causato il blocco del recettore AT1, come evidenziato dall'aumento dell'attività della renina plasmatica e delle concentrazioni plasmatiche della renina. Nell'ambito dello studio PARADIGM-HF, Entresto ha ridotto l'NT-proBNP nel plasma e ha aumentato il BNP nel plasma e il cGMP nelle urine rispetto ad enalapril. Nello studio PANORAMA-HF è stata osservata una diminuzione dell'NT-proBNP rispetto al basale alle settimane 4 e 12 per sacubitril/valsartan (40.2% e 49.8%) ed enalapril (18.0% e 44.9%). I valori di NT-proBNP hanno continuato a diminuire per tutto il periodo di studio, con una diminuzione del 65.1% per sacubitril/valsartan e del 61.6% per enalapril alla settimana 52 rispetto al basale. Sebbene il BNP sia un substrato della neprilisina, questo non è il caso dell'NT-proBNP.

Pertanto, il BNP non è un biomarcatore adatto per l'insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Entresto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'NT-proBNP non è un substrato della neprilisina ed è pertanto più adatto come biomarcatore.

In uno studio clinico appositamente progettato su soggetti maschi sani, la singola somministrazione di 400 mg e 1200 mg di Entresto non ha mostrato effetti sulla ripolarizzazione cardiaca.

La neprilisina è uno dei tanti enzimi coinvolti nella clearance del β-amiloide (Aβ) dal cervello e dal liquido cerebrospinale (CSF). La somministrazione di 400 mg di Entresto una volta al giorno per 2 settimane in volontari sani non ha mostrato variazioni nella concentrazione di Aβ 1–40 e Aβ 1–42 nel CSF, ma è stata associata ad un aumento del Aβ 1–38 nel CSF rispetto al placebo. La rilevanza clinica di questi reperti non è nota (cfr. «Dati preclinici»), poiché le variazioni strutturali e funzionali nel SNC non sono state studiate. Uno studio condotto su pazienti affetti da insufficienza cardiaca esaminerà i potenziali effetti di Entresto sulla funzione cognitiva e sul deposito di β-amiloide nel cervello.

Efficacia clinica

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF è stato uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco condotto su 8442 pazienti in cui Entresto è stato confrontato con enalapril. I medicamenti sono stati somministrati a pazienti adulti affetti da insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II–IV) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%) in aggiunta ad altre terapie (> 90% beta-bloccanti, circa l'80% diuretici, circa il 50% antagonisti dei mineralcorticoidi) per l'insufficienza cardiaca. L'endpoint primario composito era costituito dalla morte cardiovascolare (CV) o dall'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF).

Prima di prendere parte allo studio, i pazienti sono stati ben controllati con una terapia conforme agli standard di cura, inclusi ACE-inibitori/ARB (> 99%), beta-bloccanti (94%), antagonisti dei mineralcorticoidi (58%) e diuretici (83%). La durata di osservazione mediana era di 27 mesi e i pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 4.3 anni. I pazienti con pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg non sono stati inclusi nello studio.

I pazienti hanno dovuto sospendere le attuali terapie con ACE-inibitori o ARB e sono stati inclusi in una fase di run-in sequenziale, in singolo cieco, durante la quale sono stati trattati con enalapril 10 mg due volte al giorno. Il trattamento di follow-up è stato effettuato con una dose di 100 mg di Entresto due volte al giorno, la quale è stata incrementata a 200 mg due volte al giorno dopo 1–2 settimane. I pazienti che hanno tollerato bene i trattamenti di run-in sono stati quindi randomizzati a Entresto o enalapril. Durante la fase in doppio cieco dello studio, i pazienti hanno ricevuto 200 mg di Entresto o 10 mg di enalapril due volte al giorno [Entresto (n = 4209); enalapril (n = 4233)].

L'età media del collettivo di pazienti valutato era pari a 64 anni mentre il 19% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Durante la randomizzazione, il 70% dei pazienti presentava una classe NYHA II e il 25% una classe NYHA III/IV.

Nel gruppo trattato con Entresto, il 76% dei pazienti ha ricevuto la dose target di 200 mg due volte al giorno (dose giornaliera media 375 mg) fino alla fine dello studio. Nel gruppo trattato con enalapril, il 75% dei pazienti ha ricevuto la dose target di 10 mg due volte al giorno (dose giornaliera media 18.9 mg) fino alla fine dello studio.

Rispetto ad enalapril, Entresto ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 20% (rapporto di rischio [HR]: 0.80, IC 95% [0.73–0.87]). La riduzione assoluta del rischio è stata del 4.69%. Questo effetto è stato osservato precocemente ed è stato mantenuto per tutta la durata dello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa dei casi di decesso correlati a cause cardiovascolari e di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (decesso correlato a cause CV: RRR 20%, HR 0.80; IC 95% [0.71–0.89], riduzione assoluta del rischio del 3.13%; ospedalizzazione per cause correlate ad insufficienza cardiaca: RRR 21%; HR 0.79; IC 95% [0.71–0.89], riduzione assoluta del rischio del 2.80%); cfr. la Tabella 3. La morte cardiaca improvvisa è stata la causa del 45% dei decessi correlati a cause CV. Questo valore è stato ridotto del 20% nei pazienti trattati con Entresto rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0.80; IC 95% [0.68–0.94]). L'insufficienza nella funzione di pompaggio è stata la causa del 26% dei decessi correlati a cause CV. Questo valore è stato ridotto del 21% nei pazienti trattati con Entresto rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0.79; IC 95% [0.64–0.98]).

Tale riduzione del rischio è stata osservata in modo costante in diversi sottogruppi, inclusi età, sesso, appartenenza etnica, origine geografica, classe NYHA, frazione di eiezione, funzionalità renale, diabete o ipertensione nell'anamnesi, così come il precedente trattamento per insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.

Inoltre, rispetto ad enalapril, Entresto ha ridotto significativamente la mortalità per tutte le cause del 16% (RRR 16%, HR 0.84; IC 95% [0.76–0.93]) (Tabella 3). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2.84%.

Tabella 3 Effetto del trattamento sull'endpoint primario composito, sui suoi componenti e sulla mortalità per tutte le cause

* L'endpoint primario era definito come il tempo al primo evento.

** I decessi correlati a cause CV includevano tutti i pazienti deceduti entro la data di cut-off indipendentemente dalla precedente ospedalizzazione.

^# Popolazione di analisi completa.

Figura 1 Curve di Kaplan-Meier per l'endpoint primario composito e la componente «decesso correlato a cause CV»

Come valutato tramite il questionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), un numero inferiore di pazienti presentava un peggioramento dei sintomi dello scompenso cardiaco, tra cui dispnea, spossatezza e menomazione fisica, rispetto ad enalapril.

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF, uno studio di Fase 3, è stato uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato sacubitril/valsartan ed enalapril in 375 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni con insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica ventricolare sinistra sistemica (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≤45% o accorciamento frazionale ≤22.5%). L'obiettivo primario era stabilire se sacubitril/valsartan fosse superiore a enalapril nei pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca per 52 settimane di trattamento sulla base di un endpoint «global rank». L'endpoint primario «global rank» è stato ottenuto classificando i pazienti (dall'esito peggiore a quello migliore) in base a eventi clinici come la morte, l'inizio di un supporto vitale meccanico, la classificazione per un trapianto cardiaco urgente, il peggioramento dell'insufficienza cardiaca, le misure della capacità funzionale (punteggi NYHA/ROSS) e i sintomi dell'insufficienza cardiaca riferiti dal paziente (sulla Patient Global Impression of Severity [PGI-S]). I pazienti con ventricoli destri sistemici o ventricoli singoli e i pazienti con cardiomiopatia restrittiva o ipertrofica sono stati esclusi dallo studio. La dose target di mantenimento di sacubitril/valsartan era di 2.3 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 1 anno e di 3.1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno nei pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con una dose massima di 200 mg due volte al giorno. La dose target di mantenimento di enalapril era di 0.15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 1 anno e di 0.2 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno nei pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con una dose massima di 10 mg due volte al giorno.

Nello studio, 9 pazienti avevano un'età compresa tra 1 mese e < 1 anno, 61 pazienti avevano un'età compresa tra 1 anno e < 2 anni, 85 pazienti avevano un'età compresa tra 2 e < 6 anni e 220 pazienti avevano un'età compresa tra 6 e < 18 anni. Al basale, il 15.7% dei pazienti era in classe NYHA/ROSS I, il 69.3% in classe II, il 14.4% in classe III e lo 0.5% in classe IV. La LVEF media era del 32%. La causa più comune di insufficienza cardiaca era la cardiomiopatia (63.5%). Prima della partecipazione allo studio, i pazienti venivano trattati più comunemente con ACE-inibitori/bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) (93%), beta-bloccanti (70%), antagonisti dell'aldosterone (70%) e diuretici (84%).

Le probabilità di Mann-Whitney per l'endpoint primario «global rank» erano pari a 0.907 (p = 0.424) e quindi numericamente a favore di sacubitril/valsartan (cfr. Tabella 4). Sacubitril/valsartan ed enalapril hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti comparabili negli endpoint secondari classe NYHA/ROSS e variazione del punteggio PGI-S rispetto al basale. Alla settimana 52, i cambiamenti rispetto al basale nella classe funzionale NYHA/ROSS sono stati i seguenti per sacubitril/valsartan ed enalapril: miglioramento nel 37.7% e nel 34.0%, invariato nel 50.6% e nel 56.6% e peggioramento nell'11.7% e nel 9.4% dei pazienti, rispettivamente. I cambiamenti nel punteggio PGI-S rispetto al basale sono stati simili: miglioramento nel 35.5% e nel 34.8%; invariato nel 48.0% e nel 47.5%; peggioramento nel 16.5% e nel 17.7% dei pazienti con sacubitril/valsartan ed enalapril, rispettivamente. L'NT-proBNP si è ridotto significativamente in entrambi i gruppi di trattamento rispetto al basale. L'entità della riduzione dell'NT-proBNP era paragonabile a quella osservata nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca in PARADIGM-HF. Poiché sacubitril/valsartan ha migliorato gli esiti e ridotto l'NT-proBNP nello studio PARADIGM-HF, la diminuzione dell'NT-proBNP combinata con i miglioramenti sintomatici e funzionali rispetto al basale osservati nello studio PANORAMA-HF è stata considerata una base ragionevole per dedurre un beneficio clinico nei pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca. I risultati sono stati coerenti in tutti i gruppi di età. I pazienti di età inferiore a 1 anno nello studio erano troppo pochi per poter valutare l'efficacia di sacubitril/valsartan in questa fascia di età. I dati clinici in pazienti pediatrici (studio PANORAMA-HF) non hanno mostrato evidenza che sacubitril/valsartan abbia un impatto su peso corporeo, altezza, circonferenza cranica e frequenza di fratture. La densità ossea non è stata misurata nello studio. I dati a lungo termine nei pazienti pediatrici (studio PANORAMA-HF OLE) non hanno evidenziato effetti avversi di sacubitril/valsartan sulla crescita ossea o sulla frequenza delle fratture.

Tabella 4  Effetto del trattamento per l'endpoint primario «global rank» nello studio PANORAMA-HF

* La percentuale di vittorie è stata calcolata in base al confronto del punteggio globale per ciascun paziente dei pazienti trattati con sacubitril e valsartan e con enalapril (ogni punteggio più alto conta come una vittoria e ogni punteggio uguale conta come mezza vittoria).

** Le probabilità di Mann-Whitney sono state calcolate dividendo la percentuale di vittorie di enalapril per la percentuale di vittorie di sacubitril/valsartan, con probabilità < 1 a favore di sacubitril/valsartan e > 1 a favore di enalapril.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, Entresto si separa in sacubitril, che viene poi ulteriormente metabolizzato in LBQ657, e valsartan. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo 0.5 ore, 2 ore e 1.5 ore, rispettivamente. Secondo le stime, la biodisponibilità orale assoluta di sacubitril e valsartan è ≥ al 60% e al 23%, rispettivamente.

Il valsartan contenuto in Entresto presenta una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan in altre formulazioni di compresse commercializzate; 25.7 mg, 51.4 mg e 102.8 mg di valsartan in Entresto corrispondono, rispettivamente, a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre formulazioni di compresse disponibili sul mercato.

In seguito alla somministrazione di Entresto due volte al giorno, lo stato di equilibrio dinamico di sacubitril, LBQ657 e valsartan viene raggiunto dopo 3 giorni. Allo stato di equilibrio dinamico, non si verifica alcun accumulo significativo di sacubitril e valsartan, mentre l'accumulo di LBQ657 viene moltiplicato per 1.6 volte.

La somministrazione di Entresto con il cibo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica a sacubitril, LBQ657 e valsartan. Anche in caso di diminuzione dell'esposizione a valsartan quando Entresto viene somministrato con il cibo, tale diminuzione non è associata ad una diminuzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico. Pertanto, Entresto può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Entresto si lega in misura importante alle proteine plasmatiche (94%–97%). Un confronto tra l'esposizione nel plasma e quella nel liquido cerebrospinale ha mostrato che LBQ657 attraversa la barriera emato-encefalica in misura limitata (0.28%). Il volume apparente di distribuzione di Entresto è compreso tra 107.8 e 157.4 litri.

Metabolismo

Sacubitril viene rapidamente convertito in LBQ657 tramite l'attività delle esterasi, mentre LBQ657 non viene ulteriormente metabolizzato in misura significativa. Valsartan viene metabolizzato in misura minima poiché solo il 20% circa della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato rilevato a basse concentrazioni (< 10%) nel plasma. Poiché sacubitril e valsartan vengono metabolizzati solo in piccola parte attraverso il sistema enzimatico CYP-450, non si prevedono effetti sulla farmacocinetica quando vengono somministrati in concomitanza con principi attivi che influenzano detto sistema enzimatico.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione orale, sacubitril viene escreto nelle urine per il 52–68% (principalmente sotto forma di LBQ657) mentre valsartan e suoi metaboliti per circa il 13%; il 37–48% di sacubitril (principalmente LBQ657) e l'86% di valsartan e dei suoi metaboliti vengono escreti nelle feci.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan vengono eliminati dal plasma con un'emivita media di eliminazione (T_1/2) pari a circa 1.43 ore, 11.48 ore e 9.90 ore, rispettivamente.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di sacubitril, LBQ657 e valsartan è lineare nell'intervallo di dosaggio studiato (50–400 mg di Entresto).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni)

L'esposizione a LBQ657 e valsartan nei pazienti anziani è aumentata rispettivamente del 42% e del 30% in confronto ai pazienti più giovani. Tuttavia, tale aumento non è associato ad effetti clinicamente rilevanti e, pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti (< 18 anni)

La farmacocinetica di sacubitril/valsartan è stata studiata in pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca di età compresa tra 1 mese e < 1 anno e tra 1 anno e < 18 anni e ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di sacubitril/valsartan è simile nei pazienti pediatrici e adulti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Funzionalità renale compromessa

È stata osservata una correlazione tra la funzionalità renale e l'esposizione sistemica a LBQ657, ma non a valsartan. Nei pazienti affetti da compromissione renale da lieve (60 ml/min/1.73 m² ≤ eGFR < 90 ml/min/1.73 m²) a moderata (30 ml/min/1.73 m² ≤ eGFR < 60ml/min/1.73 m²), l'AUC di LBQ657 è aumentata fino a un massimo di 2 volte. Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. In pazienti affetti da insufficienza renale grave (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²) è stato osservato un aumento pari a 2.7 volte dell'AUC per LBQ657. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 50 mg due volte al giorno. In caso di somministrazione di Entresto a questi pazienti, occorre prestare cautela.

Entresto è controindicato in caso di eGFR < 10 ml/min/1.73 m² (cfr. «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi su pazienti in dialisi. Tuttavia, poiché LBQ657 e valsartan si legano in misura importante alle proteine plasmatiche, una loro rimozione efficace mediante dialisi è improbabile.

Funzionalità epatica compromessa

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, i valori dell'esposizione rispetto ai volontari sani corrispondenti sono aumentati come segue: l'esposizione a sacubitril è aumentata di 1.5 e 3.4 volte, l'esposizione a LBQ657 è aumentata di 1.5 e 1.9 volte e l'esposizione a valsartan è aumentata di 1.2 e 2.1, rispettivamente. La somministrazione di Entresto in pazienti con compromissione epatica lieve (classificazione Child-Pugh A), inclusi i pazienti con ostruzione biliare, non richiede alcun adeguamento della dose. A causa dell'esperienza clinica limitata, nei pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) si raccomanda una dose iniziale di 50 mg due volte al giorno.

Entresto non è stato studiato in pazienti affetti da compromissione epatica grave. Pertanto, l'uso nei pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato.

Gruppi etnici

La farmacocinetica di Entresto (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è simile tra razze e gruppi etnici diversi (bianchi, neri, asiatici, giapponesi e altri).

Genere

La farmacocinetica di Entresto (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è simile negli uomini e nelle donne.

I dati preclinici degli studi convenzionali (compresi gli studi con i componenti sacubitril e valsartan e/o sacubitril/valsartan) su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità, mutagenesi e tossicità genetica

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti con sacubitril e valsartan non hanno rivelato alcun potenziale cancerogeno per Entresto. Le dosi testate di sacubitril (dosi elevate da 1200 e 400 mg/kg/die nei topi e nei ratti, rispettivamente) corrispondevano a circa 29 e 19 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD) su base mg/m². Le dosi testate di valsartan (dosi elevate da 160 e 200 mg/kg/die nei topi e nei ratti, rispettivamente) corrispondevano a circa 4 e 10 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano su base mg/m².

Gli studi condotti sulla mutagenicità (test di Ames) e sulla clastogenicità (aberrazione cromosomica [test del micronucleo in vitro e in vivo sui linfociti del sangue periferico umano o sulle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO)]) con Entresto, sacubitril e valsartan non hanno mostrato alcun effetto né a livello genetico né a livello cromosomico.

Fertilità, riproduzione e sviluppo

Entresto non ha mostrato effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti a dosi massime di 150 mg/kg/die (≤1.0 volte e ≤0.18 volte la MRHD in base all'AUC di valsartan e LBQ657, rispettivamente).

Il trattamento con Entresto durante l'organogenesi ha determinato un aumento della mortalità embrio-fetale nei ratti a dosi ≥100 mg/kg/die [≤0.72 volte la MRHD in base all'AUC] e nei conigli a dosi ≥10 mg/kg/die [2 volte o 0.03 volte la MRHD in base all'AUC di valsartan o LBQ657, rispettivamente]. Entresto è risultato essere teratogeno sulla base di una bassa incidenza di idrocefalia fetale associata a dosi tossiche per la madre, osservata nei conigli trattati con Entresto a una dose ≥10 mg/kg/die.

Nei conigli, il trattamento con sacubitril associato a dosi tossiche per la madre (500 mg/kg/die; 5.7 volte la MRHD in base all'AUC di LBQ657) durante l'organogenesi ha determinato mortalità embrio-fetale e tossicità embrio-fetale (peso corporeo fetale inferiore e ossificazione fetale ritardata). Sacubitril non è teratogeno nei ratti e nei conigli. Non è stata rilevata evidenza di tossicità embrio-fetale o teratogenicità nei ratti trattati con sacubitril. Il livello NOAEL (No-observed-adverse-effect) embrio-fetale per sacubitril era pari ad almeno 750 mg/kg/die nei ratti e a 200 mg/kg/die nei conigli (2.2 volte la MRHD in base all'AUC di LBQ657).

Secondo studi sullo sviluppo pre-natale e post-natale nei ratti con sacubitril a dosi massime di 750 mg/kg/die [2.2 volte la MRHD su base AUC] e a dosi massime di 600 mg/kg/die [0.86 volte la MRHD in base all'AUC], il trattamento con Entresto durante l'organogenesi, la gravidanza e l'allattamento può influenzare lo sviluppo e la sopravvivenza della prole.

Altri risultati preclinici

Sacubitril/valsartan

Gli effetti di Entresto sulle concentrazioni di β-amiloide nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel tessuto cerebrale sono stati valutati in scimmie cynomolgus giovani (2–4 anni) trattate con Entresto (50 mg/kg/die) per due settimane. In questo studio, Entresto ha dimostrato un effetto farmacodinamico sulla clearance dell'Aβ dal CSF nelle scimmie cynomolgus, con conseguente aumento di Aβ 1–40, 1–42 e 1–38 nel CSF; tuttavia, non è stato osservato un corrispondente aumento dei valori di Aβ nel cervello. Inoltre, in uno studio tossicologico condotto su scimmie cynomolgus trattate con Entresto 300 mg/kg/die per 39 settimane (con conseguente esposizione sistemica superiore a quella raggiunta con 200 mg 2 volte/die nell'essere umano), non è stato riscontrato alcun accumulo del β-amiloide nel cervello.

Test di tossicità con animali giovani

Sacubitril

Nei ratti giovani (periodo post-natale, giorni 7–70) trattati con sacubitril, si è verificata una riduzione dello sviluppo della massa ossea e dell'allungamento delle ossa in relazione all'età con un'esposizione all'AUC di circa 2 volte al metabolita attivo di sacubitril, LBQ657, a una dose clinica pediatrica di sacubitril/valsartan di 3.1 mg/kg due volte al giorno. Non è noto il meccanismo di questi risultati nei ratti giovani e la conseguente rilevanza per la popolazione pediatrica nell'essere umano. Uno studio su ratti adulti ha mostrato solo una minima alterazione transitoria della densità minerale ossea; altri parametri rilevanti per la crescita ossea non sono stati influenzati, suggerendo che il sacubitril non ha effetti rilevanti sull'osso nella popolazione di pazienti adulti in condizioni normali. Tuttavia, non si può escludere una lieve e transitoria compromissione della fase iniziale della guarigione delle fratture negli adulti da parte del sacubitril.

Valsartan

Nei ratti giovani trattati con valsartan (periodo post-natale, giorni 7–70), già dosi da 1 mg/kg/die (circa 0.2 volte l'esposizione all'AUC di valsartan di una dose due volte al giorno di 3.1 mg/kg di sacubitril/valsartan) hanno provocato alterazioni renali persistenti e irreversibili, in particolare nefropatia tubulare (talvolta accompagnata da necrosi epiteliale tubulare) e dilatazione pelvica. Queste alterazioni renali rappresentano un effetto farmacologico esagerato previsto dagli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dai bloccanti dell'angiotensina II di tipo 1; tali effetti si osservano quando i ratti vengono trattati nei primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con la 36^a settimana di gestazione nell'essere umano, che occasionalmente può estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. La maturazione funzionale dei reni è un processo in corso nel primo anno di vita dell'essere umano. Pertanto, non si può escludere la rilevanza clinica nei bambini di età inferiore a 1 anno, ma i dati preclinici non indicano alcun problema di sicurezza per i bambini di età superiore a 1 anno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito correttamente secondo i requisiti locali.

65673 (Swissmedic)

69255 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Settembre 2025

Per assicurarsi di utilizzare correttamente Entresto granulato per il suo bambino, è importante che lei segua queste istruzioni. Il medico, il farmacista o l'operatore sanitario le mostreranno come fare.