OVESTIN ovule 0.5 mg

Principi attivi

Estriolum

Sostanze ausiliarie

Ovuli (ovuli vaginali) 0,5 mg: adeps solidus, macrogoli aether cetostearylicus, glyceroli monoricinoleas, butylhydroxytoluenum (BHT – E321) max. 30 µg, ascorbylis palmitas (E304), acidum citricum (E330), propylenglycolum (E1520).

Crema (crema vaginale) 1 mg/g: octyldodecanolum, cetylis palmitas, glycerolum (E422), alcohol cetylicus 36,7 mg/g, alcohol stearylicus 88,44 mg/g, polysorbatum 60, sorbitani stearas, acidum lacticum, chlorhexidini dihydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua purificata.

Ovuli: di colore bianco, forma ogivale

1 ovulo vaginale (ovulo) contiene 0,5 mg di estriolo

Crema: massa bianca, liscia, omogenea

1 g di crema vaginale (crema) contiene 1,0 mg di estriolo

Trattamento dei sintomi della carenza estrogenica in seguito a menopausa naturale o artificiale.

-  Disturbi urogenitali causati da una carenza estrogenica come atrofia del tratto urogenitale con disturbi come dispareunia o incontinenza urinaria.

- Alterazioni patologiche nella regione vaginale o cervicale dovute a carenza estrogenica.

- Preparazione di interventi chirurgici vaginali e interpretazione di strisci citologici.

- Come terapia concomitante nelle infezioni vaginali.

In donne non isterectomizzate la terapia estrogenica sostitutiva deve sempre essere completata da una terapia progestinica sequenziale nei seguenti casi:

- se viene somministrato più di 1 ovulo/applicatore pieno al giorno,

- se la quantità da somministrare giornalmente viene ripartita in più dosi singole.

Per tutte le indicazioni si deve sempre utilizzare la più bassa posologia efficace per la più breve durata possibile. La terapia ormonale sostitutiva deve proseguire solamente fintanto che il beneficio per la singola paziente supera il rischio.

L'ovulo vaginale deve essere inserito in profondità nella vagina preferibilmente prima di coricarsi, in posizione sdraiata.

La crema vaginale deve essere inserita nella vagina con l'ausilio dell'applicatore preferibilmente prima di coricarsi.

Disturbi del climaterio che interessano l'area genitale: 1 ovulo vaginale o 1 applicatore pieno (0,5 g di crema vaginale) al giorno per 2-3 settimane, quindi una dose di mantenimento di 1 ovulo vaginale o un applicatore pieno di crema vaginale 2 volte alla settimana.

Poiché il fabbisogno di estriolo varia da paziente a paziente, è necessario verificare la posologia nel corso del trattamento. L'insorgenza di una sensazione di tensione mammaria, metrorragie, ritenzione di liquidi o gonfiore è generalmente il segno di una dose eccessiva, che deve essere ridotta se tali disturbi non si risolvono entro 6 settimane.

Se durante l'utilizzo di Ovestin la dose giornaliera viene suddivisa in due o più somministrazioni o se vengono impiegati più di 1 ovulo vaginale o un applicatore pieno al giorno, nelle donne non isterectomizzate va somministrato regolarmente un progestinico per 12-14 giorni al mese.

Per l'utilizzo del progestinico si rimanda all'informazione sul medicamento del preparato corrispondente.

Nelle pazienti isterectomizzate non sussiste alcuna indicazione per la somministrazione aggiuntiva di un progestinico.

Prima di interventi chirurgici vaginali: 1 ovulo vaginale o 1 applicatore pieno di crema vaginale al giorno. La terapia deve iniziare 2 settimane prima dell'intervento. Dopo l'intervento la terapia può proseguire con la stessa dose non appena sia possibile applicare un ovulo vaginale o la crema vaginale. Nella maggior parte dei casi è sufficiente un trattamento post-operatorio di alcune settimane.

Per la preparazione all'esame citologico di uno striscio vaginale: 1 ovulo vaginale o 1 applicatore pieno di crema vaginale al giorno per una settimana.

Terapia concomitante nelle infezioni vaginali: 1 ovulo vaginale o 1 applicatore pieno di crema vaginale al giorno per 1-2 settimane.

Passaggio da un altro preparato per HRT

Il passaggio a Ovestin da un preparato per HRT combinato può avvenire in qualunque momento. Nel passaggio da un preparato per HRT sequenziale il trattamento con Ovestin deve iniziare una settimana dopo la fine del ciclo.

Applicazione dimenticata

Se l'uso di Ovestin è stato dimenticato, l'applicazione deve essere recuperata non appena possibile, purché la dimenticanza non venga notata solo nel giorno in cui è prevista la dose successiva. In tal caso si deve rinunciare all'applicazione tardiva e applicare la successiva dose prevista al momento abituale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane

Le esperienze nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni sono limitate.

Bambine e adolescenti

Ovestin non trova indicazione in questa fascia di età.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'estriolo non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica. Come tutti gli ormoni sessuali, Ovestin non deve essere utilizzato in presenza di disturbi severi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dell'estriolo in pazienti con insufficienza renale non è stata esaminata. Pertanto non possono essere formulate raccomandazioni posologiche. Occorre tuttavia considerare che l'estriolo viene eliminato prevalentemente per via renale.

- Presenza o sospetto di tumori ormono-dipendenti, in particolare carcinoma mammario o dell'endometrio

- Iperplasia endometriale non trattata

- Sanguinamenti vaginali di origine sconosciuta

- Disturbi tromboembolici venosi, anche in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

- Trombofilia nota (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

- Eventi tromboembolici arteriosi acuti o recenti (ad es. angina pectoris, infarto cardiaco)

- Malattia epatica pregressa o in atto, fintanto che i valori epatici restano elevati

- Porfiria

- Ipersensibilità/intolleranza all'estriolo o a uno qualsiasi dei componenti

Prima di qualunque terapia ormonale sostitutiva devono essere effettuate una visita per valutare lo stato clinico generale e una visita ginecologica approfondita, da ripetere quantomeno una volta all'anno. Le visite di controllo devono essere eseguite secondo gli abituali metodi di screening, tenendo conto delle esigenze cliniche individuali. Occorre considerare anche l'anamnesi personale e familiare. Prima di qualunque terapia è necessario soppesare attentamente per ogni paziente il rapporto rischi-benefici e discuterne con la paziente. Occorre scegliere sempre la più bassa dose efficace per la più breve durata di trattamento possibile.

Di seguito sono descritti i rischi osservati durante una terapia estrogenica sostitutiva sistemica. Non è noto in che misura tali avvertenze e misure precauzionali siano applicabili a un preparato per uso topico come Ovestin Ovuli (ovuli vaginali)/Ovestin Crema (crema vaginale), ma devono essere tenute presenti soprattutto in caso di utilizzo prolungato o ripetuto di Ovestin. Specialmente a inizio terapia (ovvero in caso di epitelio vaginale atrofico) occorre preventivare un assorbimento sistemico rilevante (vedere «Farmacocinetica»).

Motivi per un'interruzione immediata della terapia

Qualora nel corso di un trattamento ormonale sostitutivo dovesse presentarsi una delle sopraccitate controindicazioni, nonché in presenza di una delle condizioni elencate di seguito, il trattamento con Ovestin deve essere interrotto immediatamente:

- sintomi o sospetto di una malattia tromboembolica venosa o arteriosa, tra cui anche:

- prima comparsa di cefalea emicranica o più frequente comparsa di cefalea insolitamente forte;

- improvvisa perdita, parziale o completa, della capacità visiva;

- improvvisi disturbi dell'udito;

- peggioramento della funzionalità epatica o insorgenza di epatite o ittero;

- aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa;

- crescita evidente di miomi;

- gravidanza.

Malattie che richiedono un particolare monitoraggio medico

Qualora la paziente presenti o abbia avuto in passato una delle seguenti malattie e/o la malattia sia peggiorata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale, è necessario uno stretto monitoraggio, tenendo presente che tali malattie possono essere ricorrenti o possono peggiorare con l'uso di Ovestin. Ciò vale in particolare per:

- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. carcinomi mammari in familiari di 1° grado,

-  iperplasia endometriale pregressa,

- leiomiomi o endometriosi,

-  fattori di rischio per malattie tromboemboliche (v. sotto),

-  emicrania o cefalee (severe),

-  ipertensione arteriosa,

-  diabete mellito con o senza interessamento vascolare,

-  disturbi della funzionalità epatica,

-  colelitiasi,

-  lupus eritematoso sistemico,

-  epilessia,

-  asma,

-  otosclerosi.

Patologie tumorali

Iperplasia/carcinoma endometriale

Una monoterapia estrogenica di lunga durata aumenta il rischio di sviluppare un'iperplasia o un carcinoma dell'endometrio. Uno studio epidemiologico ha evidenziato che il trattamento prolungato con estriolo orale a basso dosaggio aumenta il rischio di carcinoma endometriale. Il rischio è aumentato con la durata del trattamento ed è diminuito entro un anno dalla fine del trattamento. L'aumentato rischio ha interessato soprattutto tumori poco invasivi e altamente differenziati.

In donne non isterectomizzate si devono adottare le seguenti misure precauzionali.

Al fine di evitare un'eccessiva stimolazione dell'endometrio, non si deve superare una dose giornaliera di 0,5 mg di estriolo né tale dose deve essere utilizzata per diverse settimane. Uno studio epidemiologico ha riscontrato un aumentato rischio di insorgenza di carcinoma endometriale durante la terapia con estriolo a basso dosaggio. Con l'assunzione orale il rischio è risultato all'incirca raddoppiato (e aumentato in misura statisticamente significativa rispetto a pazienti naïve), mentre con l'applicazione vaginale l'aumento è stato minimo, non significativo. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e torna a diminuire entro un anno dalla fine della terapia. L'aumentato rischio ha interessato soprattutto tumori poco invasivi e altamente differenziati.

Occorre sempre accertare l'origine dei sanguinamenti vaginali che si manifestano durante il trattamento. La paziente deve essere avvertita che deve informare il medico, qualora noti la comparsa di sanguinamenti vaginali.

Endometriosi

In focolai residui di un'endometriosi la sola stimolazione estrogenica può provocare modificazioni di natura premaligna o maligna. Pertanto, in donne con endometriosi residua confermata si consiglia una terapia combinata estroprogestinica, qualora sia necessaria una HRT.

Tumore della mammella

Per la HRT sistemica, sia gli studi randomizzati controllati che gli studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario. Al contrario, per i preparati vaginali a basso dosaggio con una dose di estriolo di soli 30-50 µg, che non sono associati a un'esposizione sistemica rilevante, non sono state riscontrate evidenze di un rischio aumentato. Tuttavia, non sono disponibili dati specifici per la terapia vaginale ai dosaggi previsti per Ovestin, per cui non è possibile fare affermazioni sull'entità del rischio.

In caso di HRT sistemica il rischio aumenta soprattutto se la durata di utilizzo supera i 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici il rischio relativo nelle donne che hanno usato una HRT per 5 o più anni era di 1,35 (IC 95%: 1,21-1,49). In singoli studi è stato tuttavia osservato un aumento del rischio anche dopo un periodo di terapia più breve (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estrogeno-progestinica rispetto alla monoterapia con estrogeno.

Inoltre, i dati disponibili per la HRT sistemica mostrano che il rischio di cancro della mammella aumenta all'aumentare della durata della HRT e diminuisce dopo la sospensione della HRT. Il tempo fino al ritorno al rischio di base conforme all'età dipende dalla durata del precedente utilizzo della HRT. Se la durata di utilizzo supera i 5 anni, il rischio può rimanere aumentato per 10 o più anni dopo l'interruzione della HRT.

Pertanto, prima di iniziare una HRT e successivamente ogni anno, tutte le donne devono sottoporsi a visite mediche senologiche ed eseguire mensilmente l'autopalpazione mammaria. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti può risultare indicata anche la mammografia. Le utilizzatrici devono essere informate sulle alterazioni del seno che devono comunicare al proprio medico.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che una HRT potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia estrogenica sia per la HRT combinata. Mentre nella maggioranza degli studi l'aumento del rischio è emerso solo con l'uso prolungato (ovvero per almeno 5 anni), in una metanalisi pubblicata nel 2015 (che in totale ha preso in esame 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non è stata rilevata alcuna correlazione con la durata dell'uso.

Nello studio WHI, prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato osservato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1,41; IC al 95%: 0,75-2,66).

Poiché i carcinomi ovarici sono molto più rari del tumore della mammella, l'aumento assoluto del rischio in donne che usano una HRT o che l'hanno usata di recente è minimo.

Tumori epatici

Con l'uso di ormoni sessuali in rari casi sono state osservate alterazioni del fegato benigne e, in casi ancor più rari, maligne. In casi isolati tali alterazioni hanno causato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano forti disturbi nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.

Malattie tromboemboliche

Coronaropatia e ictus

La terapia ormonale sostitutiva non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari.

Studi clinici di grandi dimensioni non hanno evidenziato un effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari rispetto a placebo (rischio relativo [RR] 1,24 [IC al 95%: 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10'000 anni-donna) in oltre 8000 donne in post-menopausa (età all'inclusione nello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva (HRT) orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una media di 5,2 anni. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della HRT (RR 1,81 [IC al 95%: 1,09-3,01]). All'aumentare del tempo intercorso dalla menopausa il rischio aumentava (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni, RR 1,22; menopausa >20 anni, RR 1,71). Nello studio WHI è risultato aumentato con la terapia combinata estroprogestinica anche il rischio cerebrovascolare (RR 1,31 [IC al 95%: 1,02-1,68]).

Nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI, donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0,625 mg al giorno) o con placebo (n=10'739) per un tempo di osservazione medio di 6,8 anni. Con la monoterapia estrogenica non è stato riscontrato alcun influsso significativo sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC al 95%: 0,75-1,12]). Per contro, il rischio di accidenti cerebrovascolari era aumentato (RR 1,39 [IC al 95%: 1,10-1,77]).

Nel complesso, i dati disponibili suggeriscono che sia la monoterapia estrogenica sia la terapia combinata estroprogestinica sono associate a un aumento del rischio di ictus fino a 1,5 volte.

Il rischio relativo di ictus è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio base di ictus è tuttavia fortemente dipendente dall'età, nelle donne in HRT il rischio globale aumenta con l'aumentare dell'età.

Lo studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II) non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa già affette da coronaropatia (età media all'inclusione nello studio 67 anni) in trattamento con una HRT orale a base di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo è risultato pari a 0,99 (IC al 95%: 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della HRT (RR 1,52 [IC al 95%: 1,01-2,29]).

Benché non sia noto in che misura i risultati di entrambi questi studi possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati per HRT con altri principi attivi e/o vie di somministrazione (come Ovestin), devono essere tenuti presenti dal medico prima di prescrivere una HRT. In donne che già presentano fattori di rischio preesistenti per l'insorgenza di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari si devono prendere in considerazione altre terapie, laddove possibile.

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Una HRT è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi randomizzati controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di 2 o 3 volte in donne utilizzatrici di una HRT rispetto a donne che non avevano mai usato tale trattamento. Il rischio di insorgenza di TEV è maggiore soprattutto nel primo anno di utilizzo.

Lo studio WHI ha dimostrato in particolare un'aumentata incidenza di embolie polmonari. L'aumento assoluto del rischio in donne trattate con terapia ormonale sostitutiva combinata è stato di 8 casi su 10'000 anni-donna (15 vs. 7), il rischio relativo di 2,13 (IC al 95%: 1,39-3,25).

Anche nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI è emerso un aumento tendenziale del rischio di tromboembolie venose. Il rischio relativo di insorgenza di una trombosi venosa profonda è stato di 1,47 (IC al 95%: 0,87-2,47), quello di un'embolia polmonare di 1,34 (IC al 95%: 0,70-2,55).

Per le non utilizzatrici il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stato stimato a 3 ogni 1000 donne per il gruppo di età 50-59 anni e a 8 ogni 1000 donne per il gruppo di età 60-69 anni. In donne sane che seguono una HRT per 5 anni si registrano, ogni 1000 donne, da 2 a 6 casi aggiuntivi di TEV per il gruppo di età 50-59 anni e tra 5 e 15 casi aggiuntivi di TEV per il gruppo di età 60-69 anni.

Alla comparsa dei relativi sintomi o in caso di sospetto di evento tromboembolico il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti devono essere avvisate che devono contattare immediatamente un medico, qualora osservino possibili sintomi di tromboembolismo (in particolare edema doloroso a una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).

Le pazienti con fattori di rischio per l'insorgenza di eventi tromboembolici devono essere monitorate attentamente, prendendo in considerazione, laddove possibile, altre terapie. I fattori di rischio per le tromboembolie venose comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare (trombosi nei genitori o in fratelli o sorelle, in particolare in giovane età), trombofilie note (cfr. «Controindicazioni»), fumo, obesità (Body Mass Index >30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Il rischio di tromboembolie venose aumenta anche con l'avanzare dell'età. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo delle tromboembolie venose.

Il rischio di tromboembolie venose può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o dopo un trauma grave. Per evitare tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico nelle donne in HRT si deve prestare grande attenzione soprattutto alle misure profilattiche. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si deve considerare un'interruzione temporanea della HRT (in caso di interventi programmati, 4-6 settimane prima dell'intervento). Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che la donna ha recuperato la piena mobilità.

Un'anamnesi con ripetuti aborti spontanei richiede accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. In donne con tale diagnosi l'uso di una HRT è controindicato.

In pazienti già in terapia anticoagulante occorre ponderare attentamente il rapporto rischi-benefici prima di utilizzare una HRT.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), un sottostudio dello WHI con disegno randomizzato e controllato con placebo, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato e osservate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con una monoterapia orale a base di estrogeni equini coniugati e osservate per un periodo di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato un effetto favorevole sulle funzioni cognitive. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è risultato persino aumentato per la HRT combinata (RR 2,05 [IC al 95%: 1,21-3,48]). Ciò corrisponde in termini assoluti, su base annuale, a 23 ulteriori casi ogni 10'000 donne trattate. Con la monoterapia non sono stati riscontrati effetti negativi.

Benché non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati per HRT con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, devono essere tenuti presenti dal medico nella valutazione del rapporto rischi-benefici di una HRT.

Funzionalità tiroidea

Un apporto esogeno di estrogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante la tiroxina (TBG). In donne con funzionalità tiroidea nella norma ciò è privo di rilevanza clinica. Studi suggeriscono che in pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Ovestin) potrebbe determinare un aumentato fabbisogno di tiroxina. In pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la funzionalità tiroidea va pertanto monitorata regolarmente (mediante determinazione del TSH), in particolare nei primi mesi della HRT.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono provocare ritenzione di liquidi. Pertanto, le pazienti con malattie preesistenti che ne possono risultare aggravate (come ad es. disturbi della funzionalità cardiaca o renale, asma, epilessia, emicrania) devono essere monitorate attentamente.

In donne che seguono una HRT è stato riferito un lieve aumento della pressione arteriosa, che tuttavia è raramente rilevante dal punto di vista clinico. Non è noto in che misura tali reperti valgano anche per l'estriolo. Qualora tuttavia nel corso di una HRT con Ovestin si dovessero registrare valori pressori costantemente elevati, si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia. Se con una terapia antipertensiva i valori pressori si normalizzano, è possibile eventualmente riprendere la HRT.

Benché le esperienze correnti suggeriscano che gli estrogeni naturali non influenzano negativamente il metabolismo dei carboidrati, si consiglia di monitorare attentamente le pazienti diabetiche, soprattutto all'inizio della terapia.

In donne con ipertrigliceridemia familiare in terapia estrogenica sono stati osservati, in rari casi, aumenti massivi dei livelli plasmatici dei trigliceridi che hanno provocato pancreatite e altre complicanze.

Diversi studi epidemiologici hanno rilevato per la HRT un aumento del rischio, minimo ma statisticamente significativo, di malattie della colecisti (soprattutto colelitiasi) e/o una maggiore incidenza di colecistectomie. Ciò va tenuto presente soprattutto nelle pazienti che presentano anche ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).

In pazienti con prolattinoma preesistente è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la determinazione regolare del livello di prolattina), poiché in casi sporadici è stato segnalato un aumento di volume dei prolattinomi nel corso di una terapia estrogenica.

Il volume dei miomi uterini può aumentare durante una terapia estrogenica. In tal caso la terapia deve essere interrotta.

Se nel corso di una HRT dovesse riattivarsi un'endometriosi, si consiglia di interrompere la terapia.

In donne con angioedema ereditario o acquisito un apporto esogeno di estrogeni può indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

Occasionalmente può manifestarsi un cloasma, soprattutto in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con una predisposizione al cloasma non devono esporsi al sole o ad altre fonti di raggi ultravioletti durante la HRT.

I suddetti rischi di una HRT sono stati descritti prevalentemente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di queste esperienze a pazienti in menopausa precoce (ovvero perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. In questo gruppo di età si dovrebbe eseguire un'apposita valutazione del rapporto rischi-benefici, considerando anche la causa eziologica (intervento chirurgico vs. altre cause) sottostante alla menopausa precoce.

L'iter diagnostico e l'avvio della terapia nelle pazienti in menopausa precoce devono avvenire possibilmente in un centro specializzato con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Sostanze ausiliarie

Ovestin Crema (crema vaginale) contiene alcool cetilico e alcool stearilico, che possono provocare reazioni cutanee localizzate (ad es. dermatite da contatto).

Ovestin Ovuli contiene butilidrossitoluene (E321), che può causare irritazioni localizzate della pelle e delle mucose (ad es. dermatite da contatto).

I dati sulle possibili interazioni di Ovestin sono limitati. Con l'uso di altri preparati estrogenici sono state descritte le seguenti interazioni, che possono essere rilevanti anche per Ovestin.

Interazioni farmacocinetiche
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'estriolo

La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può accelerare il metabolismo degli estrogeni. Ciò vale, ad esempio, per barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Nella pratica clinica, un aumentato metabolismo estrogenico riduce l'effetto di Ovestin e determina alterazioni del profilo di sanguinamento uterino.

Benché noti come potenti inibitori enzimatici, ritonavir e nelfinavir presentano anche proprietà induttive quando somministrati contemporaneamente con ormoni steroidei.

Per contro, il metabolismo degli estrogeni può essere rallentato da inibitori enzimatici (come ad es. antimicotici azolici, antibiotici macrolidici o cobicistat), con possibile aumento delle concentrazioni sistemiche e pertanto degli effetti indesiderati.

Influsso dell'estriolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Viceversa, anche gli estrogeni possono influenzare la metabolizzazione di altri medicamenti. Pertanto le relative concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, teofillina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto).

D'altra parte, gli ormoni sessuali possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. In caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e contraccettivi ormonali combinati, in seguito a un'induzione della glucuronidazione si è osservato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente diminuzione significativa dei suoi livelli plasmatici. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle crisi convulsive.

Ci si attende che i preparati per HRT presentino un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Ovestin, all'inizio della terapia occorre monitorare strettamente le concentrazioni di lamotrigina, poiché può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Una volta interrotta la terapia estrogenica può verificarsi un netto aumento del livello di lamotrigina (in alcuni casi nel range di tossicità), per cui la paziente va monitorata anche in questa fase ed eventualmente è necessario ridurre la dose di lamotrigina.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati a base di etinilestradiolo assieme a determinate combinazioni di principi attivi (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) usati nella terapia delle infezioni da HCV è stato osservato un aumento della ALT clinicamente rilevante e significativamente più frequente, vale a dire di oltre 5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN), rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Con l'uso di altri estrogeni (come estradiolo, estradiolo valerato, estriolo ed estrogeni coniugati) l'aumento delle transaminasi non è stato osservato con incidenza superiore rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. Per via del numero limitato di donne che utilizzavano altri medicamenti estrogenici di questo tipo è tuttavia richiesta cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi indicate.

Gravidanza

Ovestin non è indicato durante la gravidanza. Qualora durante il trattamento con Ovestin si instauri una gravidanza, la terapia deve essere interrotta immediatamente e si deve consultare un medico. La maggioranza degli studi epidemiologici condotti finora non ha tuttavia fornito evidenze univoche di embriotossicità o teratogenicità quando gli estrogeni sono stati accidentalmente somministrati durante la gravidanza.

Allattamento

Ovestin non è indicato durante l'allattamento. L'estriolo viene escreto nel latte materno e può ridurre la produzione di latte.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Non è noto se Ovestin abbia un effetto sull'attenzione e sulla capacità di concentrazione. Gli estrogeni possono tuttavia causare effetti indesiderati come capogiri o disturbi della vista che possono ridurre la capacità di condurre veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati con l'uso di una HRT vengono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in relazione con una HRT combinata. Poiché non vi sono dati, non è noto se la monoterapia estrogenica topica con Ovestin Ovuli (ovuli vaginali) o Crema (crema vaginale) presenti un altro profilo di sicurezza.

Generalmente questi effetti indesiderati hanno carattere transitorio, ma possono indicare anche una posologia eccessiva.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Carcinoma endometriale, carcinoma mammario, carcinoma ovarico

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Appetito aumentato, ritenzione di liquidi, aumento ponderale, ritenzione di sodio

Disturbi psichiatrici

Disturbo della libido, sbalzi di umore, depressione, demenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiri, disturbi del sonno, emicrania aggravata

Patologie dell'occhio

Disturbi visivi

Patologie cardiache/vascolari

Flebite, pressione arteriosa aumentata, tromboembolie venose, ictus, infarto miocardico

Patologie gastrointestinali

Gonfiore, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea

Patologie epatobiliari

Disturbi funzionali del fegato, ittero, colelitiasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea, prurito, alopecia, irsutismo, cloasma, orticaria, peggioramento dei sintomi di un angioedema ereditario o acquisito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Disuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Prurito vulvovaginale, sensazione di bruciore genitale, irritazione dei genitali, dolore vulvovaginale, secrezione vaginale, fastidio mammario (incluso dolore mammario), aumento di volume della mammella, dolori pelvici, sanguinamenti vaginali (incluso spotting), alterazioni del muco cervicale, galattorrea, leiomioma genitale (in particolare aumento di volume di miomi uterini preesistenti)

Patologie generali

Edemi, sintomi simil-influenzali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La tossicità acuta dell'estriolo è molto bassa e un sovradosaggio acuto in caso d'uso per via vaginale è poco probabile.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio acuto possono manifestarsi nausea, vomito e sanguinamenti da sospensione. In caso di sovradosaggio cronico ci si deve attendere un'aumentata insorgenza dei sintomi indicati in «Effetti indesiderati».

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico. Se necessario, è possibile instaurare un trattamento sintomatico.

Codice ATC

G03CA04

Meccanismo d'azione

Ovestin contiene l'ormone femminile naturale estriolo.

Nella menopausa Ovestin sostituisce la naturale produzione estrogenica in calo della donna e attenua i sintomi della menopausa. L'estriolo applicato per via vaginale è particolarmente efficace nel trattamento dei sintomi urogenitali. In caso di atrofia del tratto genitale inferiore, l'estriolo contribuisce alla normalizzazione dell'epitelio urogenitale e ripristina la flora microbiologica e il pH vaginale. Promuove la resistenza delle cellule epiteliali alle infezioni e alle infiammazioni. Riduce i disturbi vaginali quali dispareunia, secchezza, prurito, infezioni vaginali e urinarie, disturbi alla minzione e incontinenza lieve.

Rispetto agli altri estrogeni, l'estriolo presenta una durata d'azione relativamente breve, poiché viene trattenuto nel nucleo delle cellule dei tessuti target solo per breve tempo.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Già nelle prime settimane di trattamento si osserva un miglioramento dei sintomi della menopausa.

Assorbimento

L'estriolo viene assorbito per via sistemica anche nell'uso intravaginale, come risulta evidente da un netto aumento dei livelli plasmatici di estriolo non coniugato. Il picco dl livello plasmatico viene raggiunto dopo 1-2 ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione vaginale di 0,5 mg di estriolo la C_max era di ca. 100 pg/ml, la C_min di ca. 25 pg/ml e la C_average di ca. 70 pg/ml. Dopo 3 settimane di utilizzo vaginale giornaliero di 0,5 mg di estriolo la C_average era diminuita fino a 40 pg/ml.

Distribuzione

Nel plasma l'estriolo è principalmente (90%) legato all'albumina, ma questo legame presenta una bassa affinità. A differenza di altri estrogeni, il legame dell'estriolo con la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è pressoché nullo.

Metabolismo

L'estriolo viene assorbito rapidamente dal plasma a livello epatico e nel fegato viene coniugato prevalentemente tramite metabolismo di fase II a formare glucuronidi e solfati. I coniugati sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Eliminazione

L'estriolo è esso stesso un prodotto finale del metabolismo e viene escreto per la maggior parte nell'urina, principalmente sotto forma di estriolo coniugato. Solo una piccola parte (±2%) viene escreta nelle feci, principalmente sotto forma di estriolo non coniugato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati a riguardo.

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno condotti con estriolo non hanno fornito evidenze univoche di rischi particolari per l'essere umano, benché studi sugli animali condotti con estriolo abbiano dimostrato un aumentato rischio di cancerogenicità.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio come ad es. parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine di legame e frazione lipidica/lipoproteica, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Crema (crema vaginale):

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Ovuli (ovuli vaginali):

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare il blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Ovuli (ovuli vaginali) 47183 (Swissmedic)

Crema (crema vaginale) 50844 (Swissmedic)

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Novembre 2025

DOC-22-01-2026

DOC-22-01-2026