ADVATE subst sèche 500 UI c solv 2 ml

Principi attivi

Octocogum alfa (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr))

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Natrii chloridum, Histidinum, Trehalosum, Calcii chloridum, Trometamolum, Polysorbatum 80, Glutathionum

Solvente: Aqua ad iniectabile

*Ogni flaconcino da 2 ml contiene 10,42 mg di sodio.

*Ogni flaconcino da 5 ml contiene 10.35 mg di sodio.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Per somministrazione endovenosa (i.v.).

ADVATE 250

La polvere contiene nominalmente: 250 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADVATE 500

La polvere contiene nominalmente: 500 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADVATE 1000

La polvere contiene nominalmente: 1000 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADVATE 1500

La polvere contiene nominalmente: 1500 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 2 ml o 5 ml

ADVATE 2000

La polvere contiene nominalmente: 2000 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 5 ml

ADVATE 3000

La polvere contiene nominalmente: 3000 U.I./flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabile 5 ml

Dopo la ricostituzione nei 2 ml di solvente incluso nella confezione, ADVATE 250, 500, 1000 e 1500 contengono nominalmente rispettivamente 125, 250, 500 e 750 U.I./ml.

Dopo la ricostituzione nei 5 ml di solvente incluso nella confezione, ADVATE 250, 500, 1000, 1500, 2000 e 3000 contengono nominalmente rispettivamente 50, 100, 200, 300, 400 e 600 U.I./ml.

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

ADVATE non contiene quantità farmacologicamente efficaci del fattore di von Willebrand e non è pertanto indicato per il trattamento della malattia di von Willebrand-Jürgens.

Il trattamento deve avvenire sotto il controllo di un medico che abbia familiarità con la terapia dell'emofilia A.

Posologia

La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in UI (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale. La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata con la seguente formula:

Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (%) x 0,5

Nell'eventualità dei seguenti episodi emorragici, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli plasmatici indicati (determinati in % rispetto ai livelli normali o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per la posologia negli episodi emorragici e in chirurgia:

Tabella 1

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate all'efficacia clinica del prodotto per ogni singolo caso. In certe circostanze (presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori.

Durante il corso del trattamento è consigliabile eseguire un'adeguata determinazione dei livelli plasmatici di fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori o in presenza di episodi emorragici potenzialmente letali, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva tramite determinazione dell'attività plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando diverso recupero in vivo e differenti emivite.

Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi usuali sono di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosaggi maggiori.

Pazienti con inibitori

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame volto a determinare la presenza di tali inibitori. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, qualora la terapia con il fattore VIII non sia efficace devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. Tali terapie devono essere condotte da medici con esperienza nel trattamento di pazienti affetti da emofilia. Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Modo di somministrazione

ADVATE viene somministrato per via endovenosa. In generale, l'iniezione endovenosa viene somministrata in bolo in un arco di tempo ≤5 minuti. La velocità di somministrazione dipende dal grado di benessere del paziente e non deve superare i 10 ml/min.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo contenuto nel medicamento, ad una delle sostanze ausiliarie oppure alle proteine murine o di criceto.

Ipersensibilità

Come con tutte le sostanze somministrate per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Dopo la somministrazione di ADVATE sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui anafilassi, rilevabili dalla comparsa di vertigini, parestesie, eruzione cutanea, sensazione di calore, gonfiore del viso, orticaria e prurito. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di una reazione di ipersensibilità di tipo immediato, quali rash, prurito, orticaria generalizzata, angioedema, ipotensione (ad es. vertigini o sincope) shock e disturbi respiratori acuti (ad es. costrizione toracica, sibilo). Se si manifestano tali sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. In caso di shock anafilattico, deve essere instaurata una terapia per il trattamento dello shock secondo l'attuale standard medico.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono sempre immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio di Bethesda modificato. Nei pazienti che sviluppano inibitori verso il fattore VIII, tale condizione si manifesta come insufficiente risposta clinica. In tali casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l'emofilia. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'entità dell'esposizione al fattore VIII, essendo massimo entro i primi 20 giorni di esposizione, e a fattori genetici e di altro tipo. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione.

In pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) in terapia con prodotti a base di fattore VIII, l'incidenza totale della formazione di inibitori è compresa tra il 3% e il 13% in caso di emofilia da lieve a moderata ed è pari a circa il 30% nei pazienti con emofilia grave.

In pazienti trattati in precedenza (PTP) con oltre 100 giorni di esposizione e anamnesi nota di sviluppo di inibitori è stata osservata, a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ricombinante ad un altro, la ricomparsa di inibitori (a basso titolo). Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente, mediante appropriata osservazione clinica ed esami di laboratorio, tutti i pazienti trattati con ADVATE per lo sviluppo di inibitori.

In generale, tutti i pazienti trattati con il fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriata osservazione clinica ed esami di laboratorio.

Complicazioni correlate al catetere durante il trattamento

Qualora sia necessario un accesso venoso centrale, si deve prestare attenzione all'eventuale insorgenza di complicanze, ad es. infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.

Nota relativa alle sostanze ausiliarie Dopo la ricostituzione questo medicamento contiene circa 0,45 mmol di sodio per flaconcino (10,35 mg di sodio per flaconcino da 2 ml e 10,42 mg di sodio per flaconcino da 5 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio». Bisogna comunque tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Non sono note interazioni di ADVATE con altri medicamenti.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con ADVATE. Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, non vi sono esperienze sull'uso di ADVATE in gravidanza e durante l'allattamento. Per questo motivo, in gravidanza e durante l'allattamento si deve attentamente valutare il possibile beneficio del trattamento con ADVATE a fronte dell'eventuale rischio per la madre e il bambino e ADVATE può essere utilizzato solo se chiaramente indicato.

ADVATE ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con ADVATE sono stati segnalati in totale 93 effetti collaterali (ADRs (Adverse Drug Reactions)) in 45 pazienti trattati su 418. Gli effetti collaterali manifestatisi nella maggior parte dei pazienti sono stati sviluppo di inibitori verso il fattore VIII, cefalea e febbre. Dei 93 effetti collaterali totali con correlazione causale con ADVATE, nessuno è stato osservato nei neonati, 30 sono stati segnalati in 20 bambini piccoli su 60, 7 in 3 bambini su 68, 10 in 5 adolescenti su 38 e 46 in 17 adulti su 147.

Frequenza degli effetti collaterali osservati in studi clinici e derivanti da segnalazioni spontanee

La frequenza è stata determinata applicando i seguenti criteri: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (≥0,01%, <0,1%), molto raro (<0,01%), singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: influenza, laringite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: inibizione del fattore VIII 29% (PUP)

Non comune: linfagite, inibizione del fattore VIII (PTP)

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni

Disturbi del sistema immunitario

Casi singoli: reazione anafilattica, ipersensibilità, gonfiore del viso

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: sensazione di vertigini, disgeusia, emicrania, compromissione della memoria, tremore, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: infiammazione oculare

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore, ematoma, pallore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, nausea, dolore addominale superiore, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi, prurito, rash, orticaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre

Non comune: dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, brividi, sensazione di anormalità, ematoma in sede di puntura vasale

Singoli casi: reazioni in sede di iniezione, stanchezza, malessere

Esami diagnostici

Non comune: riduzione dell'ematocrito, test di laboratorio fuori norma, abbassamento del livello del fattore VIII della coagulazione, conta dei monociti aumentata (l'imprevista diminuzione del livello del fattore VIII della coagulazione si è verificato a seguito di un intervento chirurgico (10–14 giorni dopo l'intervento) in un paziente sottoposto a infusione continua di ADVATE. L'emostasi è stata sempre mantenuta durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15° giorno post-operatorio. I test per l'inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi).

Singoli casi: conta aumentata di granulociti eosinofili

Lesione, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: complicanza post-procedurale, emorragia post-procedurale, reazione in sede di somministrazione

Descrizione di singoli effetti collaterali

Sviluppo di inibitori

In uno studio non controllato completato, 16 dei 45 (35,6%) pazienti non trattati in precedenza, affetti da emofilia A grave (fattore VIII <1%) e con almeno 25 giorni di esposizione al fattore VIII, hanno sviluppato inibitori del fattore VIII: 7 (15,6%) soggetti hanno sviluppato inibitori ad alto titolo e 9 (20%) soggetti hanno sviluppato inibitori a basso titolo, uno dei quali è stato classificato come inibitore transitorio.

In questo studio, i fattori di rischio correlati allo sviluppo di inibitori comprendevano etnia non caucasica, anamnesi familiare di sviluppo di inibitori e trattamento intensivo a dosi elevate nei primi 20 giorni di esposizione. Nei 20 soggetti che non presentavano nessuno di questi fattori di rischio non si è verificato sviluppo di inibitori.

La neoantigenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti trattati in precedenza. Nel corso di studi clinici condotti con ADVATE in 276 pazienti, di cui pediatrici (età: ≤2 anni, <12 anni), adolescenti (età: ≤12 anni, <16 anni) e adulti (età: ≥16 anni) con diagnosi di emofilia A da grave a moderatamente grave (fattore VIII ≤2%) e con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII (≥150 giorni per gli adulti e i bambini più grandi e >50 giorni per i bambini di età <6 anni), un solo soggetto ha sviluppato un inibitore a basso titolo (2,4 U.B. nel saggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE. In questo paziente, i successivi test per gli inibitori dopo il ritiro dallo studio sono risultati negativi.

Reazioni ai residui del processo di produzione

La risposta immunitaria dei soggetti a tracce di proteine contaminanti è stata analizzata attraverso esame del titolo anticorpale verso tali proteine, parametri di laboratorio ed effetti collaterali segnalati. Dei 182 soggetti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), nell'analisi di regressione lineare 3 pazienti hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa nei titoli, mentre 4 pazienti hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori. 1 soggetto ha evidenziato sia una tendenza verso l'alto statisticamente significativa che un picco costante del livello anticorpale verso la proteina cellulare CHO; per il resto non si sono tuttavia manifestati segni o sintomi di alcun tipo indicativi di una reazione allergica o di ipersensibilità. Dei 182 soggetti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, nell'analisi di regressione lineare 10 pazienti hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa, mentre 2 pazienti hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori. 1 soggetto ha evidenziato sia una tendenza verso l'alto statisticamente significativa che un picco costante del livello anticorpale verso l'IgG murina. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, eruzione cutanea e conta elevata dei granulociti eosinofili in caso di esposizioni ripetute al prodotto nell'ambito dello studio.

Reazioni di ipersensibilità

Sono insorte reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui anafilassi, rilevabili dalla comparsa di vertigini, parestesie, eruzione cutanea, sensazione di calore, gonfiore del viso, orticaria e prurito.

Bambini e adolescenti

A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicanze correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l'età.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Codice ATC

B02BD02 (fattore VIII della coagulazione del sangue)

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.

ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante, una glicoproteina, con una sequenza di aminoacidi paragonabile a quella del fattore VIII umano e con modifiche post-traslazionali comparabili a quelle dei prodotti plasma-derivati.

Il fattore VIII della coagulazione ricombinante è prodotto da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) geneticamente modificate, contenenti il gene del fattore VIII umano della coagulazione. ADVATE contiene tracce di IgG murine, della proteina cellulare CHO e del fattore di von Willebrand ricombinante (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

L'attività (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico basato su uno standard interno che fa riferimento al 8° standard della WHO. L'attività specifica è pari a circa 4520–11'300 UI/mg di proteina.

ADVATE è un preparato liofilizzato sterile e apirogeno che non contiene conservanti, né additivi di origine animale o umana.

ADVATE è una glicoproteina composta da 2332 aminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD. A seguito di infusione in un paziente affetto da emofilia A, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come co-fattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato, il quale converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.

L'emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un problema di coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli del fattore VIII, che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli e di organi interni, sia spontaneamente che in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici.

I livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così una correzione temporanea della carenza del fattore VIII e della diatesi emorragica.

Efficacia emostatica

Lo studio principale di fase II/III ha incluso e sottoposto a trattamento profilattico un totale di 107 pazienti trattati in precedenza con il fattore VIII (almeno 150 giorni di esposizione a diversi preparati plasma-derivati e a base di fattore VIII ricombinante) affetti da emofilia A grave o moderatamente grave e di età superiore a 10 anni. Durante la profilassi standard (25–40 U.I./kg, 3–4 volte/settimana) è stata osservata una percentuale annuale di emorragie pari a 4,1 (spontanee) e a 4,7 (dovute a traumi). In caso di compliance alla terapia, la percentuale annuale di emorragie spontanee è stata pari a 3,3 (vs 5,2), quella di emorragie dovute a traumi a 3,4 (vs 10). Nel complesso, con ADVATE sono stati trattati 510 episodi emorragici. L'efficacia emostatica è stata valutata ottima o buona dall'86% dei soggetti (439/510). Nel complesso, il 93% (473) degli episodi emorragici è stato trattato con 1–2 iniezioni. È stato rilevato un solo inibitore transitorio a basso titolo (dopo 26 giorni di esposizione) a fronte di una durata media di esposizione di 117 giorni.

Nello studio di estensione di fase II/III condotto con 82 partecipanti che avevano completato lo studio principale, 70 pazienti su 81 hanno manifestato 837 episodi emorragici. L'efficacia emostatica di ADVATE è stata valutata ottima o buona per 673 emorragie (80,4%). Non è stato possibile valutare 23 episodi emorragici (nessun dato e/o nessuna necessità di trattamento). In 737 episodi emorragici (88%) sono risultate sufficienti 1–2 iniezioni. Durante la profilassi standard (n=54, almeno 1 infusione) è stata osservata una percentuale annuale di emorragie pari a 1,74 (spontanee) e 3 (dovute a traumi); durante la profilassi modificata (n=53, almeno 1 infusione), la percentuale annuale di emorragie è stata pari a 1,45 (spontanee) e 2 (dovute a traumi). La percentuale annuale di emorragie nel regime «on-demand» (n=9) è stata pari a 18,47. Come nello studio principale, la percentuale di emorragie in pazienti aderenti alla terapia è stata inferiore a quella osservata in caso di non compliance. Non è stato rilevato alcun inibitore a fronte di una durata media di esposizione di 246 giorni.

In uno studio condotto con 53 bambini trattati in precedenza (almeno 50 giorni di esposizione a diversi preparati plasma-derivati e a base di fattore VIII ricombinante) di età inferiore a 6 anni (24 dei quali di età <3 anni), sono stati segnalati 430 episodi emorragici in 47 bambini. 57 (13,3%) di questi episodi non hanno richiesto alcuna infusione; l'efficacia di ADVATE è stata valutata ottima o buona in 345 delle emorragie trattate (93,8%) e moderata in 18 episodi (4,9%); non sono disponibili dati per 5 (1,4%) episodi.

Durante la profilassi standard (n=21; 25–50 UI/kg, 3–4 volte/settimana) e/o la profilassi modificata (n=37) è stata osservata una percentuale annuale di emorragie pari a 4 (mediana) rispetto al regime «on-demand» (n=5) con 24 episodi emorragici (mediana). Nell'89% dei 368 episodi emorragici trattati sono state sufficienti 1 o 2 iniezioni (durata ≤5 min) per raggiungere l'emostasi. Anche in 7 interventi chirurgici minori eseguiti su 7 pazienti, l'efficacia intraoperatoria e postoperatoria è stata soddisfacente. Non è stato rilevato alcun inibitore in nessuno dei 53 bambini trattati a fronte di una durata media di esposizione di 156 giorni.

Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti con emofilia A grave o moderatamente grave (attività del fattore VIII ≤2%). I parametri farmacocinetici, forniti da un totale di 260 pazienti, sono elencati nella seguente tabella.

*Calcolato come (C_max – fattore VIII al basale) diviso per la dose in UI/kg, dove C_max è la misurazione massima del fattore VIII post-infusione

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Non sono state osservate differenze dei parametri farmacocinetici tra i gruppi d'età negli adulti (età pari o superiore a 16 anni rispetto a età pari o superiore a 18 anni). Tra i gruppi d'età dei bambini (da 2 a <12 anni), nei bambini più grandi (da 5 a <12 anni) sono stati osservati valori superiori rispetto ai bambini più piccoli (da 2 a <5 anni) nei parametri farmacocinetici di AUC totale, recupero incrementale aggiustato a C_max, t½, C_max e tempo di permanenza medio (MRT). Il parametro farmacocinetico Vss (volume di distribuzione allo stato stazionario) è stato equiparabile per entrambi i sotto-gruppi di bambini e la Cl è stata inferiore nei bambini più grandi (da 5 a <12 anni) rispetto a quella dei bambini più piccoli (da 2 a <5 anni).

Il recupero aggiustato e l'emivita sono stati inferiori di circa il 20% rispetto agli adulti.

Al momento non sono disponibili dati relativi alla farmacocinetica di ADVATE in pazienti non trattati in precedenza.

Studi tossicologici condotti su ratti e conigli a dosi nettamente superiori alla dose massima terapeutica umana non hanno evidenziato effetti dipendenti dal trattamento. Non sono state osservate reazioni locali in seguito a somministrazione peri- o endovenosa di ADVATE a conigli.

Dal momento che l'estesa esperienza clinica con il fattore VIII ricombinante non fornisce alcuna evidenza di un potenziale cancerogeno o mutageno, non sono stati condotti studi a lungo termine per la determinazione del potenziale cancerogeno.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare ADVATE in combinazione con altri medicamenti o soluzioni.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore (vedere la rubrica «Precauzioni particolari per la conservazione»).

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione, conservare a temperatura ambiente (15–25°C) e somministrare entro 3 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

ADVATE con dispositivo BAXJECT II: conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

ADVATE con sistema BAXJECT III: conservare il blister sigillato nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Il prodotto può essere prelevato una sola volta dal frigorifero per l'uso ambulatoriale entro la data di scadenza stampata sulla confezione e conservato per un massimo di 6 mesi prima dell'uso a temperatura non superiore a 25°C. In tal caso occorre registrare sulla confezione originale la data del prelievo dal frigorifero. Decorso il termine di 6 mesi, ADVATE non può essere nuovamente conservato in frigorifero ma deve essere eliminato.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto viene somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione. Smaltire gli eventuali residui in modo corretto.

Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve sempre essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particolato o alterazione del colore. Utilizzare soltanto soluzioni limpide e incolori.

ADVATE viene fornito con un dispositivo BAXJECT II per la ricostituzione o con un sistema BAXJECT III pronto all'uso in un blister sigillato (il flaconcino contenente la polvere e quello dell'acqua per preparazioni iniettabili sono preassemblati con il sistema per la ricostituzione).

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

Per la ricostituzione utilizzare solo l'acqua sterile per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuti nella confezione.

Non usare il dispositivo BAXJECT II se il suo sistema sterile di barriera o la confezione risultano danneggiati.

Ricostituzione: utilizzare una tecnica asettica.

1. Portare ADVATE (polvere) e il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) alla temperatura di 15–25°C.
2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda.
3. Togliere i cappucci protettivi dai flaconcini contenenti la polvere e l'acqua per preparazioni iniettabili.
4. Pulire i cappucci di gomma con batuffoli di cotone imbevuti d'alcol. Porre i flaconcini su una superficie piana.
5. Aprire la confezione del BAXJECT II togliendo la pellicola protettiva, evitando di toccare l'interno (Fig. a).
6. Non prelevare il dispositivo per la ricostituzione dalla confezione. Capovolgere portando l'apertura verso il basso e inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il cappuccio in gomma del flaconcino del solvente. A questo punto sfilare la confezione dal dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il cappuccio protettivo blu dal BAXJECT II.
7. Capovolgere ora il sistema composto dal BAXJECT II e dal flaconcino del solvente in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo.
8. Inserire il puntale bianco del BAXJECT II attraverso il cappuccio in gomma del flaconcino di ADVATE. Poiché il flaconcino di ADVATE è sottovuoto, il solvente verrà aspirato al suo interno (Fig. c).
9. Agitare con cautela, assicurandosi che ADVATE sia disciolto completamente: in caso contrario non tutto il principio attivo passerà attraverso il filtro del dispositivo BAXJECT II. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida, incolore e priva di particelle estranee.

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

Non utilizzare se la pellicola di protezione del blister non è completamente sigillata.

1. Portare alla temperatura di 15–25°C il blister sigillato (contenente i flaconcini con la polvere e l'acqua per preparazioni iniettabili preassemblati con il sistema per la ricostituzione).
2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda.
3. Aprire la confezione blister di ADVATE togliendo la pellicola protettiva. Prelevare il sistema BAXJECT III dal blister.
4. Porre ADVATE su una superficie piana in modo che il flaconcino contenente il solvente si venga a trovare in alto (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il cappuccio protettivo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.
5. Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.
6. Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare con cautela, assicurandosi che ADVATE sia disciolto completamente: in caso contrario non tutto il principio attivo passerà attraverso il filtro. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida, incolore e priva di particelle estranee.

Somministrazione: utilizzare una tecnica asettica.

1. Rimuovere il cappuccio protettivo blu di BAXJECT II/BAXJECT III. NON FARE ENTRARE ARIA NELLA SIRINGA: Collegare la siringa a BAXJECT II/BAXJECT III.
2. Capovolgere il sistema (con il flaconcino contenente ADVATE in alto). Aspirare la soluzione di ADVATE nella siringa tirando lentamente lo stantuffo.
3. Scollegare la siringa.
4. Collegare il set di perfusione alla siringa e iniettare il prodotto per via endovenosa. La soluzione deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare le pulsazioni del paziente: in caso di un aumento significativo, diminuendo la velocità di somministrazione o sospendendo temporaneamente l'iniezione è possibile, nella maggior parte dei casi, abbassare rapidamente la frequenza delle pulsazioni (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

56352 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Giugno 2024