CLOPIDOGREL axapharm cpr pell 75 mg (hc 07/26)

Principo attivo

Clopidogrel come clopidogrel besilato.

Sostanze ausiliarie

Macrogol 6000, cellulosa microcristallina, crospovidone, olio di ricino idrogenato, titanio diossido (E171), etilcellulosa.

Una compressa pellicolata contiene 75 mg di clopidogrel sotto forma di 111.85 mg di clopidogrel besilato.

Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica nei seguenti casi:

• prevenzione di eventi di origine aterotrombotica quali infarto miocardico, ictus o morte di origine vascolare nei pazienti con ictus recente (da 7 giorni fino a circa 6 mesi), infarto miocardico recente (da pochi giorni fino a 5 settimane) o arteriopatia obliterante periferica conclamata degli arti inferiori;
• in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q);
• in associazione con ASA dopo fibrinolisi in caso di infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST;
• clopidogrel viene utilizzato in associazione con ASA per la prevenzione di eventi trombotici dopo l'impianto di stent coronarici.

Clopidogrel è altresì indicato in associazione con ASA nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano un fattore di rischio per ictus con un punteggio CHA₂DS₂-VASc ≥1 e che rifiutano un trattamento con anticoagulanti orali o non tollerano gli anticoagulanti per motivi diversi dal sanguinamento.

Posologia abituale

Clopidogrel axapharm va somministrato in dose giornaliera singola, durante o lontano dai pasti.

Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica

1 compressa pellicolata una volta al giorno (pari a 75 mg di clopidogrel).

Sindrome coronarica acuta e stent

Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST

Iniziare il trattamento con Clopidogrel axapharm con una dose di carico di 300 mg (4 compresse pellicolateda 75 mg) e continuare a lungo termine con 1 compressa pellicolata da 75 mg una volta al giorno (in associazione con ASA alla dose giornaliera di 75-325 mg).

In pazienti con infarto miocardico e innalzamento del tratto ST dopo fibrinolisi

Somministrare una dose giornaliera singola di 1 compressa pellicolata di Clopidogrel axapharm da 75 mg con o senza dose di carico in associazione con ASA (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Fibrillazione atriale

Somministrare 1 compressa pellicolata di Clopidogrel axapharm 75 mg al giorno insieme ad ASA 100 mg al giorno (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Se viene omessa una dose

• entro 12 ore dall'assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva all'orario abituale.
• se sono trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all'orario abituale, senza prendere una dose doppia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Pazienti con insufficienza renale ed epatica

L'attuale esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata nei pazienti con insufficienza renale grave. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.

Inoltre, l'esperienza con clopidogrel in pazienti con insufficienza epatica grave che può comportare una diatesi emorragica è limitata. Pertanto dovrà essere utilizzato con prudenza in questa popolazione.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state dimostrate.

Genotipo/polimorfismi genetici

Il metabolismo lento da parte del CYP2C19 è associato a una ridotta attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel. Un aumento della dose (dose di carico 600 mg, successivamente 150 mg/die) nei metabolizzatori lenti accentua l'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Si deve considerare l'impiego di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno ancora permesso di stabilire un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento; precedente reazione allergica alle tienopiridine.
• Lesioni d'organo con tendenza al sanguinamento, ad esempio ulcere gastrointestinali attive, ictus emorragico acuto.
• Grave insufficienza epatica.
• Diatesi emorragiche.

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). A causa del rischio di sanguinamento, l'uso concomitante di warfarin e clopidogrel deve avvenire soltanto prestando la necessaria cautela.

Così come per altri antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sanguinamento (in particolare a livello gastrointestinale e intraoculare) in seguito a trauma, intervento chirurgico, lesione o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con eparina, antagonisti dei recettori GP IIb/IIIa, medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) tra cui l'acido acetilsalicilico o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con un induttore potente del CYP2C19. A causa dell'aumento del rischio di emorragie, la triplice terapia antiaggregante (clopidogrel + aspirina + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell'ictus non è raccomandata nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (TIA) (cfr «Interazioni»).

Questi pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale non è richiesta un'attività antiaggregante piastrinica, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento.

I medicamenti che possono causare lesioni gastrointestinali (ad es. gli antinfiammatori non steroidei) devono essere usati con cautela in pazienti trattati con clopidogrel.

I pazienti devono essere informati che il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) può prolungare un eventuale sanguinamento e che devono consultare un medico in caso di sanguinamento anomalo (per localizzazione o durata). I pazienti devono informare il medico o il dentista che sono in trattamento con clopidogrel prima che sia loro prescritto un nuovo medicamento o prima di un intervento chirurgico programmato.

Accidente cerebrovascolare recente

In mancanza di dati, clopidogrel non è consigliato nei primi 7 giorni dopo un attacco ischemico cerebrale acuto.Nei pazienti con TIA (attacco ischemico transitorio) recente o ictus che corrono il rischio di eventi ischemici recidivanti è stato osservato un aumento dei sanguinamenti maggiori in caso di trattamento con clopidogrel in associazione con ASA. Detta associazione deve essere pertanto impiegata con cautela, fatte salve le situazioni cliniche in cui i benefici sono accertati.

Infarto miocardico recente

In caso di infarto miocardico recente clopidogrel non deve essere utilizzato dopo un trattamento fibrinolitico con streptochinasi, poiché con tale associazione sono stati osservati sanguinamenti più frequenti rispetto ad altri trattamenti trombolitici.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Molto raramente, in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta già dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disturbi della funzionalità renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi (scambio di plasma).

Emofilia acquisita

L'emofilia acquisita è stata riportata in seguito all'uso di clopidogrel. Nei casi confermati di prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l'emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. In caso di sanguinamenti nei pazienti trattati con clopidogrel è necessario misurare sistematicamente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.

Citocromo P2C8

A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP2C8 (ad esempio, paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela (cfr. «Interazioni»).

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Nei pazienti con funzionalità geneticamente ridotta del CYP2C19 (metabolizzatori lenti), la formazione del metabolita attivo è ridotta del 70% rispetto ai pazienti con funzionalità normale del CYP2C19. In tali pazienti si registra inoltre un'inibizione minima dell'aggregazione piastrinica e vi può essere una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari, ivi compresi infarto miocardico e trombosi dello stent.

Le analisi farmacogenetiche consentono di identificare i genotipi associati a una variabilità dell'attività del CYP2C19. Tali analisi possono contribuire a stabilire la strategia terapeutica. Deve essere preso in considerazione l'impiego di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti (cfr. «Posologia/Impiego: Farmacogenetica»).

Si prevede che l'uso di medicamenti che stimolano l'attività del CYP2C19 causi l'innalzamento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e aumenti il rischio di emorragie. Come misura precauzionale, si sconsiglia l'associazione di induttori potenti del CYP2C19 (cfr. «Interazioni»).

Reazioni crociate tra le tienopiridine

I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (cfr. «Effetti indesiderati»). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a severe come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un'altra reazione ad un'altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i pazienti con un'allergia nota alle tienopiridine in merito ai segni di ipersensibilità.

Altri indicazioni

Si raccomanda cautela in caso di ipertensione mal controllata o non trattata.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

In aggiunta alle interazioni di seguito descritte, i pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto numerosi altri medicamenti (inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, medicamenti ipocolesterolemizzanti, coronarodilatatori, antidiabetici (incl. insulina), antiepilettici, medicamenti per la terapia ormonale sostitutiva e antagonisti della GP IIb/IIIa) senza evidenza di interazioni farmacologiche clinicamente significative.

Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei, eparina, antagonisti della GP IIb/IIIa o trombolitici.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

I citocromi 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 e 2A6 non sono stati inibiti dal metabolita acido carbossilico di clopidogrel. Clopidogrel è un debole inibitore del CYP2B6.

In vitro, il metabolismo porta alla formazione del metabolita attivo con il contributo di CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. In uno studio clinico condotto su soggetti sani, con la combinazione di clopidogrel 75 mg e ketoconazolo 200 mg è stato osservato un aumento della C_max e dell'AUC del principale metabolita inattivo di clopidogrel di 1.15-1.5 volte. La formazione del metabolita attivo risulta maggiore in vitro (microsomi epatici) con la somministrazione di rifampicina mentre si osserva un'inibizione con eritromicina. Non è stato chiarito in che misura gli induttori o gli inibitori influiscano sull'efficacia clinica di clopidogrel, ma la somministrazione concomitante deve avvenire con cautela. In particolare andrebbero possibilmente evitati medicamenti che sono contemporaneamente inibitori del CYP2C9 e del CYP3A4, quali amiodarone, fluconazolo, voriconazolo, miconazolo, imatinib e delavirdina. L'attività farmacodinamica di clopidogrel non è risultata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital (induttore del CYP3A4). L'assorbimento di clopidogrel viene aumentato dagli inibitori del gene MDR1 (p-Gp). La somministrazione concomitante con inibitori del gene MDR1, quali ciclosporina, verapamil e chinidina deve pertanto essere eseguita con cautela.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo clinico quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital o estrogeni.

La farmacocinetica di digossina e di teofillina non era modificata dalla somministrazione concomitante di clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato il tasso di assorbimento di clopidogrel.

Induttori enzimatici

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel è trasformato in metabolita attivo in parte dal CYP2C19, è da attendersi che l'utilizzo di medicamenti che stimolano l'attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel.

La rifampicina è un induttore potente del CYP2C19 che comporta un aumento dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel e un'inibizione piastrinica. Come misura precauzionale, si sconsiglia di impiegare l'associazione di induttori potenti del CYP2C19 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori enzimatici

Inibitori del CYP2C19

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicamenti che inibiscono l'attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. In via precauzionale, è sconsigliata l'associazione di inibitori forti o moderati del CYP2C19 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica: Farmacogenetica»). Tra i medicamenti che inibiscono il CYP2C19 citiamo omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloramfenicolo. Qualora debba essere somministrato un inibitore della pompa protonica, si consiglia di optare per un debole inibitore del CYP2C19 come il pantoprazolo.

Non c'è dimostrazione che altri medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali gli anti H2 (ad eccezione della cimetidina, un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, interferiscano con l'attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Come per altri inibitori del P2Y12 per uso orale, l'assorbimento di clopidogrel può risultare ritardato e ridotto in caso di impiego concomitante di agonisti degli oppioidi, verosimilmente a causa dello svuotamento gastrico ritardato. La rilevanza clinica non è nota. Prendere in considerazione l'impiego di un inibitore dell'aggregazione piastrinica parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta per i quali è richiesto l'impiego concomitante di morfina o altri agonisti degli oppioidi.

Effetti di clopidogrel su altri medicamenti

Anticoagulanti orali

Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die in uno studio clinico controllato con placebo non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin (substrato del CYP2C9) o l'International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull'emostasi. Non possono essere esclusi effetti simili per altri anticoagulanti orali come il fenprocumone e l'acenocumarolo. La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l'aumento dell'intensità dei sanguinamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Substrati del citocromo CYP2C8

Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione a repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinide era dovuto all'inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP2C8 (ad esempio, paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela.

Rosuvastatina

È stato dimostrato che nei pazienti clopidogrel aumenta l'esposizione alla rosuvastatina di 2 volte (AUC) e 1.3 volte (C_max) dopo la somministrazione di una dose di carico di 300 mg di clopidogrel e di 1.4 volte (AUC), senza effetto sulla C_max, dopo somministrazione ripetuta di una dose di 75 mg di clopidogrel.

Effetto di altri medicamenti su clopidogrel

Medicamenti associati a rischio di sanguinamento

La somministrazione concomitante di medicamenti associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela. Esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa dell'effetto additivo. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acido acetilsalicilico (ASA)

ASA non ha modificato l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta. Clopidogrel però ha potenziato l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte/die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo l'aumento del tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, clopidogrel (75 mg/die dopo la dose di carico di 300 mg) e ASA (da 75 a 325 mg/die) sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno.

Anticoagulanti iniettabili

In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione concomitante di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. La sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel ed eparina non è stata tuttavia finora adeguatamente dimostrata e pertanto si deve usare cautela nella terapia combinata.

Fibrinolitici

È stata esaminata la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, fibrinolitici diretti o indiretti (fibrino- o non fibrino-specifici) ed eparine in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti corrispondeva a quella della somministrazione concomitante di ASA, fibrinolitici ed eparine. La somministrazione concomitante di clopidogrel e fibrinolitici, in particolare la streptochinasi, deve essere tuttavia intrapresa con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale con altri FANS. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di FANS e clopidogrel va eseguita con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Gravidanza

Non sono stati finora condotti studi controllati specifici su donne in gravidanza. Poiché i risultati degli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre trasferibili all'uomo, l'impiego di clopidogrel in gravidanza deve avvenire solo se strettamente necessario.

Allattamento

Gli studi sui ratti hanno evidenziato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Non vi sono esperienze specifiche sull'escrezione del medicamento nel latte materno nelle donne. Le donne non devono allattare durante il trattamento con clopidogrel.

Durante il trattamento con clopidogrel non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli né sulle prestazioni psicometriche.

La tollerabilità di clopidogrel è stata valutata in più di 42'000 pazienti, di cui oltre 9000 trattati con il medicamento per 1 anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti sono stati osservati negli studi clinici controllati condotti (CAPRIE, CURE e CLARITY). Nel primo studio, clopidogrel in monoterapia è stato confrontato con ASA alla dose di 325 mg al giorno. Negli altri due studi, clopidogrel è stato associato ad ASA ad un dosaggio di 75-325 mg al giorno e confrontato con la somministrazione di ASA in monoterapia. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato ben tollerato rispetto ad ASA 325 mg/die indipendentemente dall'età, dal sesso e dall'appartenenza etnica dei pazienti. Nei pazienti trattati con clopidogrel, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9.3%. L'incidenza di sanguinamenti maggiori è stata dell'1.4%, l'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali del 2.0%, con lo 0.7% dei casi che hanno richiesto il ricovero in ospedale. L'incidenza di sanguinamenti intracranici è risultata dello 0.4%.

CURE: la somministrazione concomitante di clopidogrel e ASA era associata a un significativo aumento di sanguinamenti maggiori rispetto alla somministrazione di placebo e ASA (3.7% rispetto al 2.7%, IC 95% 1.13-1.67), ma non è risultata associata a un aumento statisticamente significativo di sanguinamenti potenzialmente letali o letali (incidenza di eventi 2.2% rispetto all'1.8% e 0.2% rispetto allo 0.2%). L'incidenza di sanguinamenti intracranici è risultata dello 0.1% rispetto allo 0.1%, l'incidenza di sanguinamenti maggiori ma che non mettono in pericolo di vita è stata dell'1.6% rispetto all'1.0%, i sanguinamenti gastrointestinali sono stati l'1.3% rispetto allo 0.7% mentre i sanguinamenti verificatisi nella sede della puntura arteriosa sono stati lo 0.6% rispetto allo 0.3% e i sanguinamenti lievi sono stati il 5.1% rispetto al 2.4%.

Non sono stati osservati ulteriori sanguinamenti maggiori nell'arco dei 7 giorni successivi all'intervento di bypass coronarico nei pazienti che avevano terminato la terapia antitrombotica più di 5 giorni prima dell'intervento (4.4% rispetto al 5.3%). Nei pazienti che avevano proseguito la terapia nei 5 giorni precedenti all'intervento di bypass, il tasso di sanguinamenti è risultato pari al 9.6% rispetto al 6.3%.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA rispetto al gruppo placebo più ASA (17.4% rispetto al 12.9%). L'incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata invece simile in entrambi i gruppi (1.3% rispetto all'1.1%). L'incidenza di emorragia fatale (0.8% e 0.6%) e di sanguinamenti intracranici (0.5% e 0.7%) è risultata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati di seguito in base alle classi di organi e alla frequenza. L'incidenza è definita come segue:

«Molto comune» (≥1/10),

«Comune» (≥1/100, <1/10),

«Non comune» (≥1/1000, <1/100),

«Raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«Molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati elencati con un'incidenza molto rara derivano dall'esperienza raccolta nell'ambito di studi post-marketing mentre gli effetti indesiderati con un'incidenza più elevata sono stati ottenuti dagli studi clinici condotti.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattiche, malattia da siero, angioedema.

Frequenza non nota: reazione crociata d'ipersensibilità con un'altra tienopiridina (come ticlopidina o prasugrel) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome autoimmune da insulina («insulin autoimmune syndrome») che può portare a grave ipoglicemia, specialmente nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: sanguinamenti e casi gravi di sanguinamenti gastrointestinali (che occasionalmente hanno reso necessario un ricovero in ospedale), porpora, ecchimosi ed ematomi.

Non comune: leucopenia, eosinofilia, prolungato tempo di sanguinamento e ridotta conta piastrinica.

Raro: neutropenia grave (<0.45×10⁹/l), trombocitopenia (<80×10⁹/l).

Molto raro: anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia grave (<30×10⁹/l), porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati segnalati gravi casi di sanguinamento cutaneo (porpora), sanguinamento muscolare e articolare (emartrosi, ematomi), sanguinamento oculare (sanguinamento della congiuntiva, intraoculare, retinico), epistassi, sanguinamento delle vie respiratorie (emottisi, emorragie polmonari) e di ematuria e sanguinamento da ferite chirurgiche. Sono stati inoltre segnalati alcuni casi di sanguinamento con esito fatale (in particolare sanguinamento intracranico, gastrointestinale e retroperitoneale).

Frequenza non nota: emofilia A acquisita.

Patologie cardiache

Frequenza non nota: sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica/infarto miocardico allergico) associata ad una reazione di ipersensibilità al clopidogrel.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, stordimento e parestesia.

Raro: capogiri.

Molto raro: patologie del gusto, ageusia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: stati confusionali, allucinazioni.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, dolore addominale e diarrea.

Non comune: nausea, gastrite, flatulenza, costipazione, vomito, ulcera gastrica o duodenale.

Molto raro: colite, pancreatite, stomatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, insufficienza epatica acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: prurito.

Molto raro: dermatite bollosa (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione eritematosa,esfoliazione della cute, eruzione maculopapulare, orticaria, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci (sindrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczema, lichen planus.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, artrite, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite, livelli elevati di creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche.

Ad oggi, non sono noti antidoti al clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del tempo di sanguinamento aumentato, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

Codice ATC

B01AC04

Meccanismo d'azione

Clopidogrel è un profarmaco che deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente e irreversibilmente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso GP IIb-IIIa mediata dall'ADP. Anche l'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi da ADP viene inibita neutralizzando l'aumento dell'attivazione piastrinica dovuta all'ADP rilasciato.

Il clopidogrel modifica irreversibilmente il recettore piastrinico per l'ADP. Le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico.

Farmacodinamica

Un'inibizione statisticamente significativa e dose-dipendente dell'aggregazione piastrinica è stata osservata 2 ore dopo una singola dose orale di clopidogrel. Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; tale inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il giorno 3 e il giorno 7.

Nello stato di equilibrio, la dose giornaliera di 75 mg al giorno ha permesso di ottenere un tasso medio d'inibizione dal 40 al 60%.

Questa inibizione (55%) è stata raggiunta fin dalla prima ora con una dose di carico di 300 mg e mantenuta mediante somministrazione di 75 mg/die.

L'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono rientrati nella norma in genere entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall'attività degli enzimi del CYP450 (alcuni dei quali sono soggetti a polimorfismo genetico o a inibizione da parte di altri medicamenti), non tutti i pazienti avranno un'inibizione piastrinica adeguata (cfr. «Interazioni»; «Avvertenze e misure precauzionali: Farmacogenetica»).

Efficacia clinica

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19'185 pazienti con infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 1 settimana e 6 mesi prima dell'inizio dello studio) o arteriopatia periferica sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (75 mg/die) oppure con ASA (325 mg/die), e osservati per un periodo da 1 a 3 anni (media 1.6 anni).

L'efficacia di clopidogrel è stata valutata in base all'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell'analisi «intention to treat (ITT)», 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1020 eventi nel gruppo ASA (riduzione del rischio relativo (RRR) dell'8.7% (IC 95%: da 0.2 a 16.4); p = 0.045). L'analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5.8%) e ASA (6.0%).

Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per evento qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica (AOP) degli arti inferiori), il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0.003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23.7%; IC: da 8.9 a 36.2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7.3%; IC: da -5.7 a 18.7). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = -4.0%; IC: da -22.5 a 11.7). Inoltre, una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l'efficacia statistica nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per i vari eventi qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Lo studio CURE è stato condotto su 12'562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l'inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die) o con placebo, entrambi i gruppi hanno ricevuto in associazione ASA (75-325 mg/die) e altre terapie standard. 823 pazienti (6.6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GP IIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e il rischio relativo di sanguinamento tra clopidogrel più ASA e ASA in monoterapia non è stato significativamente influenzato dalla terapia concomitante con eparina. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. La durata media del trattamento è stata di 9 mesi.

Il primo endpoint primario era costituito dalla combinazione di morte cardiovascolare e infarto miocardico o ictus. Nel gruppo clopidogrel/ASA il numero di pazienti colpiti da uno di questi eventi è risultato pari a 582 (9.3%) mentre nel gruppo placebo/ASA a 719 (11.4%) – con una riduzione del rischio relativo (RRR) del 20% (p <0.001) a favore del gruppo clopidogrel/ASA. Con una durata del trattamento superiore ai 3 mesi il beneficio osservato nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA non è ulteriormente aumentato, mentre il rischio di sanguinamento persisteva. Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16.5%) nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA e di 1187 (18.8%) nel gruppo trattato esclusivamente con ASA, con una riduzione clinicamente significativa del rischio relativo del 14% (p <0.001) a favore del gruppo trattato con clopidogrel.

Nel corso dello studio, 2253 pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica (chirurgica o percutanea con o senza impianto di stent) hanno evidenziato un beneficio altrettanto significativo con il trattamento con clopidogrel più ASA rispetto alla monoterapia con ASA (p = 0.002).

Detto beneficio era principalmente dovuto alla diminuzione statisticamente significativa dell'incidenza di infarto miocardico (287 (4.6%) nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto a 363 (5.8%) nel gruppo con solo ASA). Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile. Le differenze relative a ictus, morte cardiovascolare e mortalità totale non sono apparse significative.

La riduzione del rischio osservata è stata coerente nell'insieme dei sottogruppi anlizzati. Tuttavia, l'efficacia osservata nel gruppo di non fumatori è risultata minore rispetto al gruppo di fumatori o ex fumatori. In un'analisi multipla della varianza con altri fattori di rischio decisivi, il tasso di incidenza (IC 95%) è stato pari a 0.62 (0.48; 0.81) nei pazienti che ancora fumavano, a 0.76 (0.64; 0.90) negli ex fumatori e a 0.94 (0.79; 1.11) nei pazienti che non avevano mai fumato.

L'efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg/die).

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST, la tollerabilità e l'efficacia di clopidogrel sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3'491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall'esordio di un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. Quarantacinque minuti dopo il trattamento trombolitico (streptochinasi, alteplasi, reteplasi, tenecteplasi), i pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, N = 1752) oppure placebo (N = 1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/die), un inibitore di GP IIb/IIIa e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L'endpoint primario combinato era rappresentato dalla frequenza di comparsa di uno dei seguenti eventi: riocclusione dell'arteria correlata all'infarto, riscontrabile all'angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di infarto miocardico prima della coronarografia. L'incidenza dell'endpoint primario è stata del 15% nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel più ASA e del 21.7% nei pazienti del gruppo in trattamento con ASA, con una riduzione del rischio di 6.7 punti percentuali e una riduzione dell'odds ratio del 36% a favore di clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all'infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età (il 29.2% dei pazienti era di età ≥65 anni) e sesso (il 19.7% dei pazienti era costituito da donne), localizzazione dell'infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

La tollerabilità di clopidogrel in associazione con aspirina dopo l'inserimento di uno stent coronarico è stata esaminata nello studio CLASSICS (N = 1020), in cui sono stati confrontati tre gruppi: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg il primo giorno e a seguire 75 mg e ticlopidina 250 mg due volte al giorno. I tre gruppi hanno ricevuto anche 325 mg di ASA per 28 giorni. Eventi con endpoint primari quali complicanze vascolari locali o sanguinamento maggiore, neutropenia, trombocitopenia o interruzione prematura della terapia a causa di effetti indesiderati di origine extracardiaca si sono verificati nel 4.56% dei casi (N = 31) con il trattamento con clopidogrel (con o senza dose di carico) più ASA e nel 9.12% (N = 31) dei casi con il trattamento con ticlopidina più ASA. La differenza si è rivelata statisticamente significativa (p = 0.005). Dal punto di vista statistico, non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi in termini di comparsa di gravi eventi cardiaci (endpoint secondario, che includeva infarto miocardico, morte cardiovascolare e nuovo intervento coronarico).

Fibrillazione atriale

Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi distinti facenti parte del programma ACTIVE, hanno incluso pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) che possedevano almeno un fattore di rischio per ictus (CHADS₂ ≥1). Sulla base dei criteri di arruolamento, nello studio ACTIVE-W sono stati inclusi unicamente i pazienti eleggibili al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) (come warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere il trattamento con AVK perché era controindicato o i pazienti non erano propensi a sottoporsi al trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento con gli antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel più ASA.

Lo studio ACTIVE-A (N = 7554) ha confrontato l'azione di clopidogrel 75 mg al giorno più ASA (N = 3772) con quello del placebo più ASA (N = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg/die. I pazienti sono stati trattati fino a un massimo di 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE dovevano presentare FA documentata e almeno un fattore di rischio di ictus. Il punteggio CHADS2 medio era 2.0 (range: 0-6).

Il 73% dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era idoneo ad assumere un AVK in seguito a valutazione medica (a causa dell'incapacità di conformarsi al monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio), la predisposizione a cadere o a subire un trauma cranico, o un rischio specifico di sanguinamento); per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sulla riluttanza del paziente ad assumere un AVK.

Il 41.8% della popolazione in studio era rappresentato da donne. L'età media era 71 anni, il 41.6% dei pazienti era di età ≥75 anni. In totale, il 23.0% dei pazienti è stato trattato con antiaritmici, il 52.1% con beta bloccanti, il 54.6% con ACE inibitori ed il 25.4% con statine.

Il numero di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario (ictus, infarto miocardico, embolia sistemica non a carico del SNC o morte vascolare) è stato di 832 pazienti (22.1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 924 pazienti (24.4%) nel gruppo trattato con placebo + ASA (RRR = 11.1%; IC 95%: 2.4% - 19.1%; p = 0.013).

La riduzione era dovuta principalmente a una riduzione significativa dell'incidenza di ictus (296 pazienti (7.8%) rispetto a 408 (10.8%); RRR = 28.4%; IC 95%: 16.8% - 38.3%; p = 0.00001).

Il beneficio dell'associazione di clopidogrel e ASA si è manifestato rapidamente ed è stato mantenuto per l'intera durata dello studio fino a 5 anni.

La frequenza di ictus ischemico è risultata significativamente minore con il trattamento con clopidogrel più ASA rispetto al placebo più ASA (6.2% rispetto al 9.1%; RRR = 32.4%; IC 95%: dal 20.2% al 42.7%).

Nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA è stata inoltre osservata una tendenza alla diminuzione della frequenza di infarto miocardico (RRR = 21.9%; IC 95%: da -3% al 40.7%; p = 0.08). La frequenza di embolia sistemica non a carico del SNC e di morte vascolare è risultata simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamenti maggiori è risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo in trattamento con placebo + ASA (6.7% rispetto al 4.3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5.3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3.5% nel gruppo placebo + ASA), manifestatisi per lo più nel tratto gastrointestinale (3.5% rispetto all'1.8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA è stato osservato un tasso superiore di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo + ASA (1.4% rispetto allo 0.8%). Il tasso di emorragia fatale è stato dell'1.1% rispetto allo 0.7%, mentre il tasso di ictus emorragico è stato dello 0.8% nel gruppo clopidogrel + ASA e dello 0.6% nel gruppo placebo + ASA.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito e i livelli plasmatici medi di picco del medicamento come tale (2490 ± 7630 pg/ml) vengono raggiunti 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita inattivo in circolo si legano in modo perlopiù reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni. Una parte ridotta si lega in modo irreversibile.

Metabolismo

Clopidogrel è un profarmaco e viene metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta all'idrolisi nel suo derivato acido carbossilico inattivo (85% dei metaboliti circolanti) e una mediata da molteplici citocromi P450. Nella seconda via metabolica, clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel.

Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del CYP2C19 con il contributo di diversi altri citocromi, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Il metabolita tiolico attivo, che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la C_max del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La C_max si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell'uomo, dopo una dose orale di clopidogrel marcato con ¹⁴C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, clopidogrel ha un'emivita di circa 6 ore. L'emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L'allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono associati a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi.

Sono disponibili dei test farmacogenetici per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Uno studio cross-over su 40 soggetti sani, 10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg/die, seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150 mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario). Non sono state rilevate differenze sostanziali nell'esposizione al metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto all'IPA media riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, l'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata superiore rispetto all'esposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75 mg. Inoltre, l'IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg ed è stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno stabilito una posologia ottimale per questa popolazione di pazienti.

In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dell'esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti, mentre l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell'IPA (inibizione dell'aggregazione piastrinica) del 5.9% e del 21.4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.

L'influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esiste un certo numero di analisi retrospettive al fine di valutare questo effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (N = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) e ACTIVE-A (N = 601) ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell'incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell'incidenza di eventi sulla base del tipo di metabolizzatori.

Nessuno di questi studi era adeguatamente dimensionato per rilevare differenze in termini di risultati clinici nei metabolizzatori lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in popolazioni speciali.

Disturbi della funzionalità epatica

Sia dopo la somministrazione singola che allo stato stazionario (somministrazione ripetuta) di clopidogrel, il valore C_max nei pazienti con cirrosi epatica (Child Pugh A o B) era notevolmente più elevato rispetto a soggetti sani di riferimento. I pazienti con cirrosi hanno inoltre evidenziato una concentrazione plasmatica lievemente maggiore del metabolita principale (AUC). La farmacocinetica di clopidogrel non è stata studiata in pazienti con cirrosi epatica grave. Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento del tempo medio di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con disturbi severi della funzionalità renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti con normale funzione renale, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti con normale funzione renale che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita in circolo di clopidogrel erano notevolmente maggiori. Tali concentrazioni plasmatiche più elevate non hanno tuttavia influito sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Polimorfismi genetici

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo l'etnia (cfr. «Farmacocinetica: Farmacogenetica»). Dalla letteratura sono disponibili solo dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare le implicazioni cliniche dei genotipi di questo CYP2C19 nelle popolazione asiatiche sui risultati clinici.

Nel corso di studi preclinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l'effetto indesiderato più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose terapeutica di 75 mg/die somministrata nell'uomo, ed era conseguenza dell'effetto di clopidogrel sugli enzimi del metabolismo epatico. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici è stato osservato nell'uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate di clopidogrel, sono stati riportati nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità nel tratto gastrointestinale, gastriti, ulcere gastriche e/o vomito.

Cancerogenicità

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (corrispondente a una dose superiore di 25 volte alla dose terapeutica di 75 mg/die nell'uomo).

Inoltre, il clopidogrel non si è dimostrato genotossico in studi corrispondenti.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli effetti sulla fertilità condotti nei ratti con dosi fino a 500 mg/kg/die e nei conigli con dosi fino a 300 mg/kg/die, clopidogrel non ha evidenziato effetti sulla fertilità o sulle condizioni del feto.

Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Inoltre, i risultati di studi farmacocinetici condotti clopidogrel radiomarcato hanno permesso di osservare che clopidogrel e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (tossicità lieve) o indiretto (scarsa palabilità).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a una temperatura inferiore ai 25°C e al riparo dall'umidità nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

65957 (Swissmedic).

axapharm ag, 6340 Baar.

Settembre 2022.