PEYONA sol 20 mg/1ml

Principio attivo

Caffeina citrato.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili. Sodio totale: 1.34 mg.

Soluzione per infusione. Soluzione orale. Soluzione acquosa, trasparente ed incolore con pH = 4,7 e osmolalità di 144-165 mOsm/kg.

Ogni fiala da 1 ml contiene: 20 mg di miscela caffeina-acido citrico (1:1) (caffeina citrato), pari a 10 mg di caffeina.

Trattamento dell'apnea primaria nei neonati prematuri.

Il trattamento con caffeina citrato deve essere iniziato sotto il controllo da parte di un medico esperto in cure intensive neonatali. Il trattamento deve essere somministrato soltanto presso un'unità di cure intensive neonatali dotata di attrezzature idonee per la sorveglianza ed il monitoraggio dei pazienti.

Posologia

Il regime di dosaggio raccomandato per i neonati non trattati precedentemente è una dose di attacco di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo da somministrare lentamente attraverso un'infusione endovenosa in un arco di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione a siringa o un altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. Dopo un intervallo di 24 ore, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore mediante una lenta infusione endovenosa della durata di 10 minuti. In alternativa, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo per via orale ogni 24 ore, attraverso un sondino nasogastrico.

La dose di attacco e le dosi di mantenimento raccomandate per la caffeina citrato sono riportate nella tabella seguente che precisa anche il rapporto tra il volume di prodotto da somministrare e le dosi somministrate espresse in quantità di caffeina citrato.

La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato corrispondono a 10 mg di caffeina base).

* Con inizio 24 ore dopo la dose di attacco

In neonati prematuri che hanno riportato una risposta clinica insufficiente alla dose d'attacco raccomandata può essere somministrata dopo 24 ore una seconda dose di attacco di 10-20 mg/kg al massimo.

In caso di risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate, pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo della caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati pretermine, e la capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione all'età post-mestruale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Laddove clinicamente indicato, è necessario monitorare i livelli plasmatici della caffeina. La diagnosi di apnea della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non rispondano adeguatamente ad una seconda dose d'attacco o ad una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose e monitoraggio

Può essere necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche della caffeina durante il trattamento nei casi di una risposta clinica incompleta o di segni di tossicità.

Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche in situazioni di rischio quali casi di:

• neonati molto prematuri (<28 settimane di gestazione e/o peso corporeo <1000 g) specialmente quando sono nutriti per via parenterale
• neonati con insufficienza epatica e renale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)
• neonati con disturbi convulsivi
• neonati con malattie cardiache note e clinicamente importanti
• neonati trattati contemporaneamente con medicamenti di cui sia nota l'interferenza con il metabolismo della caffeina (vedere la rubrica «Interazioni»)
• neonati le cui madri assumono caffeina durante l'allattamento al seno.

È consigliabile determinare i livelli basali della caffeina in:

• neonati le cui madri hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
• neonati trattati precedentemente con teofillina, che per metabolismo si trasforma in caffeina.

La caffeina presenta un'emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

I campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di tossicità.

Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici inferiori a 50 mg/l.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata ancora stabilita. In un recente ampio studio multicentrico su neonati pretermine è stato indicato un periodo mediano di trattamento di 37 giorni.

Nella pratica clinica, il trattamento prosegue solitamente fino ad un'età post-mestruale del neonato di 37 settimane, epoca in cui di solito l'apnea di prematurità si risolve spontaneamente. Tuttavia, tale limite può essere rivisto nei singoli casi a giudizio del medico, a seconda della risposta al trattamento o della permanenza di episodi di apnea nonostante il trattamento, oppure per altre valutazioni cliniche. Si raccomanda di interrompere la somministrazione della caffeina citrato quando il paziente non ha presentato per 5-7 giorni un attacco di apnea importante.

In caso di apnea ricorrente, la somministrazione della caffeina citrato può essere ripresa con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione della caffeina citrato e la ricorrenza dell'apnea.

A causa della lenta eliminazione della caffeina in questa popolazione di pazienti, non c'è alcuna necessità di ridurre gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento.

Poiché esiste la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo la cessazione del trattamento con caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una settimana.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

L'esperienza nei pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica è limitata. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, la frequenza degli effetti collaterali in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da disturbi della funzionalità renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d'organo (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). In presenza di disturbi della funzionalità renale, vi è una maggiore possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose quotidiana di mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina.

In neonati molto prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle settimane successive alla nascita, e per i bambini di età maggiore una disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione endovenosa, sia come soluzione orale. Il medicamento non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Quando somministrata per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina citrato può essere usata sia non diluita, sia diluita in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere la rubrica «Altre indicazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

Apnea

L'apnea della prematurità è una diagnosi che si fa per esclusione. Si deve escludere o trattare opportunamente ogni altra possibile causa di apnea (quali disturbi del sistema nervoso centrale, una malattia polmonare primaria, anemia, sepsi, disturbi del metabolismo, malformazioni cardiovascolari o apnea ostruttiva) prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato. La mancata risposta terapeutica alla caffeina (da confermare, se necessario, con la misurazione dei livelli plasmatici) potrebbe stare ad indicare un'altra causa dell'apnea.

Consumo di caffeina

Per i neonati da madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato, poiché la caffeina attraversa facilmente la barriera della placenta e passa nella circolazione fetale (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»)

Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti e bevande o medicamenti contenenti caffeina (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»), in quanto la caffeina passa nel latte materno (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Teofillina

Nei neonati trattati precedentemente con teofillina si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato in quanto i neonati prematuri metabolizzano la teofillina a caffeina.

Convulsioni

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e sono stati segnalati episodi di convulsioni in caso di sovradosaggio. È necessario prestare estrema cautela quando si usa la caffeina citrato in neonati con disturbi convulsivi.

Reazioni cardiovascolari

Da studi pubblicati risulta che la caffeina aumenta la frequenza cardiaca, l'output del ventricolo sinistro e lo stroke volume. Pertanto, la caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati con disturbi cardiovascolari diagnosticati. Esistono prove che la caffeina provoca tachiaritmie in soggetti suscettibili. Nei neonati, di solito si tratta di una semplice tachicardia sinusale. Qualora siano risultate irregolarità del ritmo cardiaco in un tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita, la caffeina citrato deve essere somministrata con cautela.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

La caffeina citrato deve essere somministrata con cautela nei neonati prematuri con disturbi della funzionalità renale o epatica. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, la frequenza degli effetti collaterali in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da disturbi della funzionalità renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d'organo (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»). Le dosi devono essere regolate monitorando le concentrazioni plasmatiche della caffeina per evitare effetti tossici in questa popolazione di pazienti.

Enterocolite necrotizzante

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso delle metilxantine e lo sviluppo dell'enterocolite necrotizzante. Tuttavia non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante. Come per tutti i neonati prematuri, anche quelli trattati con caffeina citrato devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei bambini affetti da reflusso gastro-esofageo, in quanto il trattamento con tale sostanza può aggravare questa condizione.

La caffeina citrato determina un aumento generale del metabolismo che può tradursi in un maggior fabbisogno energetico e nutritivo durante il trattamento.

La diuresi e la perdita di elettroliti causate dalla caffeina citrato possono rendere necessario correggere eventuali disturbi a carico dei liquidi e degli elettroliti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Nei neonati prematuri ha luogo un'interconversione tra caffeina e teofillina. Tali principi attivi non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente.

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l'enzima principale implicato nel metabolismo della caffeina nella specie umana. Pertanto, la caffeina ha la potenzialità di interagire con principi attivi che rappresentano substrati per il CYP1A2, lo inibiscono o lo inducono. Tuttavia, il metabolismo della caffeina in neonati prematuri è limitato a causa dell'immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici.

Sebbene esistano scarsi dati circa le interazioni tra caffeina e altri principi attivi nei neonati prematuri, possono essere necessarie dosi minori di caffeina citrato dopo la somministrazione concomitante di principi attivi di cui sia stata segnalata la capacità di ridurre l'eliminazione della caffeina negli adulti (quali la cimetidina ed il ketoconazolo), mentre potrebbero essere necessarie dosi maggiori di caffeina citrato dopo una somministrazione concomitante di principi attivi che notoriamente favoriscono l'eliminazione della caffeina (quali il fenobarbital e la fenitoina). In caso di dubbi sulle possibili interazioni, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche della caffeina.

Poiché un'ipercrescita batterica nell'intestino è associata allo sviluppo di enterocolite necrotizzante, la somministrazione concomitante di caffeina citrato e medicamenti che sopprimono la secrezione acida gastrica (antistaminici bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica) può, in teoria, fare aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di caffeina e doxapram potrebbe potenziare i loro effetti stimolanti sui sistemi cardio-respiratorio e nervoso centrale. Qualora sia necessario l'uso concomitante di tali agenti, il ritmo cardiaco e la pressione arteriosa vanno controllati attentamente.

Gravidanza

In studi con dosi elevate effettuati sugli animali, la caffeina ha mostrato proprietà embriotossiche e teratogene. Tali effetti non sono rilevanti in caso di somministrazione a neonati prematuri per periodi brevi (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

La caffeina è escreta nel latte materno ed entra nella circolazione del feto (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti, bevande o medicamenti contenenti caffeina.

Non applicabile.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e su altre metilxantine consentono di prevedere i probabili effetti collaterali della caffeina citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) che causa convulsioni, irritabilità, agitazione e nervosismo, effetti cardiaci quali tachicardia, aritmia, ipertensione ed un aumentato stroke volume, disturbi del metabolismo e della nutrizione quali iperglicemia. Tali effetti sono dose-correlati e possono richiedere la misurazione dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso delle metilxantine e lo sviluppo dell'enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso di causa tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante non è stato stabilito.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»), l'enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella fase in cieco dello studio in due neonati in terapia attiva con verum ed in un neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open-label dello studio. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico (n=2006), volto ad osservare l'esito a lungo termine di neonati prematuri trattati con caffeina citrato (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»), non ha evidenziato un aumento della frequenza dell'enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come tutti i neonati prematuri, anche quelli trattati con caffeina citrato devono essere seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo.

La caffeina può sopprimere la sintesi di eritropoietina e quindi ridurre la concentrazione dell'emoglobina qualora utilizzata per un trattamento prolungato.

Nei bambini sono state osservate diminuzioni transitorie della tiroxina (T4) all'inizio della terapia, ma queste non si sono mantenute durante la terapia di mantenimento.

Le evidenze disponibili non indicano alcuna reazione avversa a lungo termine della terapia neonatale con caffeina per quanto riguarda l'esito dello sviluppo neurologico, la crescita o i sistemi cardiovascolare, gastrointestinale o endocrino. La caffeina non sembra aggravare l'ipossia cerebrale o acuire qualsiasi danno ad essa conseguente, sebbene tale possibilità non possa essere esclusa.

Altre popolazioni speciali

In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione su 506 neonati prematuri trattati con Peyona, sono stati ottenuti dati di sicurezza per 31 neonati molto prematuri con disturbi della funzionalità renale/epatica. Gli effetti collaterali sembravano essere più frequenti in questo sottogruppo con insufficienza d'organo, rispetto agli altri neonati in osservazione che non presentavano insufficienza d'organo. Le patologie cardiache (tachicardia, compreso un singolo caso di aritmia) erano i disturbi riportati con maggiore frequenza.

Elenco degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali descritti nella letteratura pubblicata, relativa ai dati a breve ed a lungo termine, nonché ottenuti da uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, ed associabili alla caffeina citrato, sono riportati di seguito secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA).

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sepsi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro (≥1/10'000, <1/1'000): reazione di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune (≥1/100, <1/10): iperglicemia.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): ipoglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentari.

Patologie del sistema nervoso

Non comune (≥1/1'000, <1/100): convulsioni.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): irritabilità, esaltazione, agitazione, lesioni cerebrali.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sordità.

Patologie cardiache

Comune (≥1/100, <1/10): tachicardia.

Non comune (≥1/1'000, <1/100): aritmia.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): aumento dell'output del ventricolo sinistro e dello stroke volume.

Patologie gastrointestinali

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): rigurgito, aumentata aspirazione di materiale gastrico, enterocolite necrotizzante.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (≥1/100, <1/10): flebite nella sede di somministrazione, infiammazione nella sede di somministrazione.

Esami diagnostici

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): aumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della tiroxina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dalla letteratura risulta che in seguito a sovradosaggio i livelli plasmatici della caffeina erano compresi tra 50 mg/l e 350 mg/l circa.

Sintomi

I segni ed i sintomi riportati in letteratura, dopo un sovradosaggio di caffeina in neonati prematuri, consistono in iperglicemia, ipokaliemia, tremori fini alle estremità, agitazione, ipertensione, opistotono, movimenti tonico-clonici, convulsioni, tachipnea, tachicardia, vomito, irritazione gastrica, emorragia gastrointestinale, piressia, esaltazione, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei globuli bianchi, movimenti immotivati della mascella e delle labbra. È stato segnalato un caso di sovradosaggio da caffeina, complicato dallo sviluppo di emorragia intraventricolare e con sequele neurologiche di lunga durata. Non è stato riportato alcun caso di decesso in neonati prematuri associabile ad un sovradosaggio di caffeina.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio da caffeina è principalmente sintomatico e di supporto. È necessario controllare le concentrazioni plasmatiche del potassio e del glucosio e correggere l'ipokaliemia e l'iperglicemia. È stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche della caffeina diminuiscono dopo una trasfusione sostitutiva. Le convulsioni si possono trattare con somministrazione endovenosa di agenti anticonvulsivi (diazepam o un barbiturico come il sodio pentobarbital o il fenobarbital).

Codice ATC

N06BC01

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, derivati della xantina

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La caffeina è strutturalmente legata alle metilxantine teofillina e teobromina.

La maggior parte dei suoi effetti è stata attribuita all'antagonismo dei recettori dell'adenosina, sia il sottotipo A1 sia il sottotipo A2A, dimostrato attraverso saggi sui legami dei recettori ed osservato a concentrazioni prossime a quelle terapeutiche per la presente indicazione.

L'azione principale della caffeina è la stimolazione del SNC. Questo è altresì il principio dell'effetto della caffeina nell'apnea della prematurità, per la quale azione sono stati proposti vari meccanismi, tra cui: (1) una stimolazione del centro della respirazione, (2) un aumento della ventilazione minuto, (3) una riduzione della soglia per l'ipercapnia, (4) un'aumentata risposta all'ipercapnia, (5) un aumentato tono muscolare, (6) una ridotta fatica diaframmatica, (7) un aumento della velocità del metabolismo, e (8) un aumentato consumo di ossigeno.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia clinica della caffeina citrato è stata valutata mediante uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che comparava la caffeina citrato al placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale 28 - <33 settimane) affetti da apnea della prematurità. I neonati sono stati trattati con una dose endovenosa di attacco di 20 mg/kg di caffeina citrato. Successivamente è stata somministrata loro una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg di caffeina citrato per via endovenosa o orale (attraverso un sondino) per un tempo fino a 10-12 giorni. Il protocollo consentiva di «salvare» i neonati con una terapia a base di caffeina citrato open-label qualora l'apnea fosse rimasta incontrollata. In tale caso, i neonati venivano trattati con una seconda dose di attacco pari a 20 mg/kg di caffeina citrato dopo il giorno 1 del trattamento e prima del giorno 8 del trattamento.

I giorni senza apnea, osservati con il trattamento a base di caffeina citrato, erano più numerosi (3,0 giorni contro 1,2 giorni per il placebo; p=0,005); inoltre, è stata osservata una percentuale maggiore di neonati senza apnea per >8 giorni (caffeina: 22% contro placebo: 0%).

Un recente ampio studio multicentrico controllato con placebo (n=2006) ha studiato gli esiti a breve ed a lungo termine (18-21 mesi) in neonati prematuri trattati con caffeina citrato. I bambini randomizzati al trattamento con caffeina citrato hanno ricevuto una dose d'attacco per via endovenosa pari a 20 mg/kg, seguita da una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg. In caso di persistenza dell'apnea, la dose quotidiana di mantenimento poteva essere aumentata fino ad un massimo di 10 mg/kg di caffeina citrato. Le dosi di mantenimento sono state aggiustate settimanalmente in base alle variazioni del peso corporeo e potevano essere somministrate come soluzione orale quando il neonato era in grado di tollerare un'alimentazione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha fatto diminuire la percentuale di displasia broncopolmonare [odds ratio (95% IC) 0,63 (0,52 - 0,76)] ed ha migliorato la percentuale della sopravvivenza senza disabilità neurologica permanente [odds ratio (95% IC) 0,77 (0,64 - 0,93)].

L'entità e la direzione dell'effetto della caffeina sui decessi e la disabilità differivano a seconda del grado di supporto respiratorio di cui i neonati avevano bisogno al momento della randomizzazione, ad indicazione di un maggior beneficio conseguito da parte dei neonati che hanno avuto il supporto respiratorio [odds ratio (95% IC) per decessi e disabilità, vedere la tabella seguente].

Decessi o disabilità, a seconda del sottogruppo di supporto respiratorio all'ingresso nello studio

La caffeina citrato si dissocia rapidamente in soluzione acquosa. La quota citrato viene metabolizzata rapidamente dopo infusione o ingestione.

Assorbimento

La comparsa d'azione della caffeina nella caffeina citrato avviene entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Dopo somministrazione orale di 10 mg di caffeina base/kg di peso corporeo a neonati prematuri, il picco della concentrazione plasmatica di caffeina (C_max) è compreso tra 6 e 10 mg/l ed il tempo medio al raggiungimento del picco della concentrazione (t_max) è compreso tra 30 min e 2 h. Il grado di assorbimento non è influenzato dall'allattamento artificiale, ma la t_max ne può risultare allungata.

Distribuzione

Dopo somministrazione di caffeina citrato, la caffeina si distribuisce rapidamente nel cervello. Le concentrazioni di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati prematuri si avvicinano alle concentrazioni presenti nei loro livelli plasmatici. Il volume medio di distribuzione (V_d) della caffeina nei bambini (0,8-0,9 l/kg) è leggermente più elevato di quanto lo sia negli adulti (0,6 l/kg). I dati relativi ai legami con le proteine plasmatiche non sono disponibili per i neonati o per i lattanti. Negli adulti, il legame medio con le proteine plasmatiche in vitro è stato indicato in misura di circa il 36%.

La caffeina attraversa facilmente la placenta per entrare nella circolazione fetale ed è escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è molto limitato a causa dell'immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici e gran parte del principio attivo viene eliminato attraverso le urine. Il citocromo epatico P450 1A2 (CYP1A2) svolge un ruolo nella biotrasformazione della caffeina nei soggetti di età maggiore.

È stata segnalata interconversione tra caffeina e teofillina in neonati prematuri; dopo somministrazione di teofillina, la teofillina viene convertita per il 25% circa in caffeina, ed è prevedibile che circa il 3-8% della caffeina somministrata sia convertito in teofillina.

Eliminazione

Nei lattanti, l'eliminazione della caffeina è molto più lenta di quanto non lo sia negli adulti a causa dell'immaturità della loro funzione epatica e/o renale. Nei neonati, la clearance della caffeina avviene quasi interamente per escrezione renale. L'emivita media (t_½) e la frazione della caffeina eliminata immodificata attraverso le urine (A_e) nei bambini sono inversamente proporzionali alla loro età gestazionale/post-mestruale. Nei neonati, la t_½ è di circa 3-4 giorni mentre la A_e è pari a circa l'86% (entro 6 giorni). All'età di 9 mesi, il metabolismo della caffeina si avvicina a quello osservato negli adulti (t_½ = 5 ore e A_e = 1%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati effettuati studi volti ad esaminare la farmacocinetica della caffeina in neonati con insufficienza epatica o renale.

In presenza di un'insufficienza renale importante, in considerazione della maggiore possibilità di accumulo della sostanza, è necessario utilizzare una dose giornaliera di mantenimento ridotta di caffeina e la scelta di tale dose deve essere guidata da misurazioni della caffeina nel sangue. Nei neonati prematuri con epatite colestatica è stata osservata un'emivita di eliminazione della caffeina più lunga, con un aumento dei livelli plasmatici al di sopra dei limiti normali di variazione, a suggerimento della necessità di usare una particolare cautela nel dosaggio del medicamento in questi pazienti (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con caffeina. Tuttavia, con dosi elevate sono state indotte convulsioni nei roditori. Con i dosaggi terapeutici sono state indotte alcune alterazioni comportamentali in ratti neonati, probabilmente in conseguenza di un'aumentata espressione del recettore dell'adenosina che è persistita anche in età adulta. È stato dimostrato che la caffeina è priva di rischio mutageno ed oncogeno. Il potenziale teratogeno della caffeina ed i suoi effetti sulla funzione riproduttiva, osservati negli animali, non sono rilevanti ai fini dell'indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati prematuri.

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato o somministrato nella medesima linea endovenosa con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura della fiala.

La compatibilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 25°C ed a 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, se somministrato mediante soluzioni per infusione, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la sua diluizione con tecnica asettica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Questo medicamento non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

È necessario mantenere rigorosamente una tecnica asettica durante la manipolazione del medicamento poiché questo non contiene alcun conservante.

Prima della somministrazione, Peyona deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore. Le fiale contenenti soluzioni di colore alterato o particelle visibili devono essere eliminate.

Peyona può essere utilizzato senza diluizione oppure diluito in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala.

La soluzione diluita deve risultare trasparente ed incolore. Le soluzioni per uso parenterale non diluite e diluite devono essere ispezionate visivamente prima dell'uso per la presenza di particelle e di alterazione del colore. La soluzione non deve essere utilizzata se ha un colore alterato o presenta particelle estranee.

Soltanto per uso singolo. Eventuali residui non utilizzati rimasti nella fiala devono essere eliminati. Il prodotto inutilizzato non deve essere conservato allo scopo di riutilizzarlo in seguito.

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

65490 (Swissmedic).

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Fornitore

OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.

Maggio 2024.