JARDIANCE MET cpr pell 5/1000mg

Principi attivi

Empagliflozin, metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Jardiance Met 5 mg/500mg, Jardiance Met 5 mg/850mg, Jardiance Met 5 mg/1000mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice anidra colloidale, magnesio stearato
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172)

Jardiance Met 12.5 mg/500mg, Jardiance Met 12.5 mg/850mg, Jardiance Met 12.5 mg/1000mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice anidra colloidale, magnesio stearato
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172

Compresse rivestite con film da

5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato o

5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato o

5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

12,5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato o

12,5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato o

12,5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato

Jardiance Met è indicato, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni quando questi:

• non raggiungono un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata o raccomandata di metformina, in monoterapia o in associazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti (vedere paragrafo «Efficacia clinica»);
• sono già trattati con empagliflozin e metformina in compresse separate.

Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta (vedere paragrafo «Efficacia clinica»)

Adulti:

Il dosaggio deve essere personalizzato in base all'attuale regime terapeutico del paziente, all'efficacia e alla tollerabilità senza, tuttavia, superare le dosi massime giornaliere raccomandate di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina.

• Il trattamento con empagliflozin in aggiunta alla dose che si sta già assumendo deve essere iniziato con Jardiance Met da 5 mg di empagliflozin due volte al giorno (dose giornaliera 10 mg). La dose di metformina deve essere simile alla dose che si sta già assumendo. Se con la dose di Jardiance Met 5 mg di empagliflozin due volte al giorno il controllo glicemico raggiunto non è soddisfacente, la dose può essere aumentata a Jardiance Met da 12,5 mg di empagliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 25 mg) nei pazienti che tollerano bene una dose maggiore di empagliflozin.
• I pazienti che passano dalle compresse di empagliflozin e metformina assunte separatamente a Jardiance Met, devono ricevere la stessa dose giornaliera di empagliflozin e metformina che stanno assumendo o la dose di metformina più vicina alla dose terapeuticamente appropriata.

Per le diverse dosi di metformina, Jardiance Met è disponibile in dosaggi da 5 mg di empagliflozin e 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato o dosaggi da 12,5 mg di empagliflozin e 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato.

Jardiance Met deve essere assunto ad uno dei pasti per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali relativi alla metformina.

Bambini e adolescenti:

La dose iniziale raccomandata di empagliflozin è di 5 mg due volte al giorno (dose giornaliera 10 mg). Se ben tollerata, questa può essere aumentata a 12,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera 25 mg) laddove sia necessario un migliore controllo glicemico (vedere anche le informazioni generali riportate nel paragrafo «Pazienti con compromissione renale»). Nello studio DINAMO (vedere il paragrafo «Efficacia clinica») sono state somministrate dosi giornaliere di empagliflozin pari a 10 mg e 25 mg.

La dose massima giornaliera raccomandata di Jardiance Met è di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina.

Indicazioni speciali per la posologia

Pazienti con compromissione epatica

L'esperienza con la somministrazione di empagliflozin nei pazienti con compromissione epatica severa o con un netto aumento (più che triplicato) delle transaminasi è molto limitata. L'utilizzo di empagliflozin in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con compromissione renale

L'eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, almeno una volta l'anno. Nei pazienti con un aumento del rischio di una ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere controllata con maggiore frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.

Prima di iniziare un trattamento con metformina in pazienti con una eGFR < 60 ml/min/1,73m², devono essere verificati i fattori che possono aumentare il rischio di un'acidosi lattica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Posologia nei pazienti con compromissione renale

* Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Jardiance Met, le singole sostanze devono essere utilizzate al posto dell'associazione a dose fissa.

** Non sono disponibili dati per i bambini con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² e quelli di età inferiore a 10 anni.

Anziani

Poiché la funzionalità renale negli anziani può essere limitata, la dose di metformina deve essere aggiustata con cautela tenendo conto dei paramenti della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere controllata con regolarità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati di efficacia e sicurezza di empagliflozin in associazione con metformina sono disponibili solo per la fascia di età 10–17 anni (con l'eccezione dei soggetti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) ed esclusivamente per l'indicazione «Trattamento del diabete mellito di tipo 2». Jardiance Met non è omologato per il trattamento di bambini di età inferiore a 10 anni, per i quali non sono disponibili dati. L'impiego di Jardiance Met non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m², poiché l'efficacia e la sicurezza non sono state esaminate in questi pazienti.

Terapia di associazione con sulfanilurea e/o insulina

Quando Jardiance Met viene utilizzato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»)

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve, tuttavia, assumere una dose doppia alla stessa ora. In tal caso, la dose dimenticata va saltata.

Interruzione temporanea del trattamento in caso di interventi chirurgici

Jardiance Met deve essere sospeso possibilmente almeno 3 giorni prima di interventi chirurgici maggiori oppure procedure associate ad un digiuno prolungato. L'assunzione di Jardiance Met può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

• Ipersensibilità ai principi attivi empagliflozin e/o metformina o a una delle sostanze ausiliarie come da composizione.
• Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica)
• Coma diabetico o precoma
• Insufficienza renale severa (eGFR <30ml/min/1,73m² o clearance della creatinina <30ml/min)
• Malattie acute che possono compromettere la funzionalità renale, come disidratazione (diarrea, episodi ripetuti di vomito), infezioni severe, ad es. delle vie urinarie, febbre alta, ipossia severa (shock, setticemia), applicazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Malattie (in particolare patologie acute o l'esacerbazione di una patologia cronica) che possono causare ipossia tissutale, come ad es. insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, sepsi o shock. In queste situazioni il rischio di sviluppare un'acidosi lattica è maggiore.
• Insufficienza epatica
• Intossicazione acuta da alcol, alcolismo

Jardiance Met non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Chetoacidosi diabetica

Sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica (DKA, diabetic ketoacidosis), una complicanza metabolica grave potenzialmente letale che richiede immediata ospedalizzazione, inclusi anche casi fatali, in pazienti trattati con empagliflozin. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

In pazienti affetti da diabete, trattati con empagliflozin, il rischio di una chetoacidosi diabetica (DKA) deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite.

Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l'eventuale presenza di corpi chetonici, a prescindere dal livello di glicemia. Nei casi in cui si sospetta chetoacidosi, è necessario sospendere Jardiance Met, valutare le condizioni del paziente ed iniziare un trattamento immediato. In alcuni pazienti, la chetoacidosi diabetica (DKA) può perdurare più a lungo dopo la sospensione di Jardiance Met, cioè più a lungo del previsto in considerazione dell'emivita plasmatica di empagliflozin. È stata osservata una glucosuria prolungata associata a DKA persistente. L'escrezione urinaria di glucosio persiste fino a 3 giorni dopo la sospensione di Jardiance Met; esistono tuttavia segnalazioni post-marketing di DKA e glucosuria, che persistono per più di 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione degli inibitori del SGLT2.

I pazienti che possono essere esposti a un rischio più elevato di DKA durante l'assunzione di Jardiance Met comprendono pazienti con condizioni che comportano una dieta con una ridotta assunzione di carboidrati (poiché questa associazione potrebbe aumentare ulteriormente la produzione di corpi chetonici), pazienti con una patologia acuta, in caso di patologie pancreatiche, che riflettono una carenza di insulina (ad es. diabete mellito di tipo 1, pancreatite o intervento chirurgico al pancreas nell'anamnesi), pazienti per i quali le dosi di insulina sono state ridotte (incluso il guasto della pompa dell'insulina), che fanno abuso di sostanze alcoliche, in condizioni di severa disidratazione e pazienti con precedente storia di chetoacidosi. In questi pazienti Jardiance Met deve essere usato con cautela. Deve essere prestata cautela nel ridurre la dose di insulina [vedere “Posologia/impiego”]. In condizioni cliniche che, come è noto, possono predisporre il paziente a chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato per una patologia acuta, procedure o un intervento chirurgico) è opportuno monitorare la presenza di una chetoacidosi e il trattamento con Jardiance Met deve essere temporaneamente sospeso. In queste situazioni, pur avendo interrotto il trattamento con Jardiance Met, è necessario prendere in considerazione anche un monitoraggio della concentrazione dei corpi chetonici. È possibile proseguire il trattamento con Jardiance Met quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Posologia/impiego»).

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara ma grave. I fattori di rischio comprendono diabete con controllo glicemico inadeguato, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di sostanze alcoliche, infezioni gravi, sepsi, insufficienza epatica e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, ad es. in caso di insufficienza cardiaca congestizia, patologie cardiorespiratorie e infarto acuto del miocardio. Deve essere prestata cautela anche in caso di associazione di Jardiance Met con medicamenti che possono causare acidosi lattica, come ad es. gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. In caso di trattamento con Jardiance Met la funzionalità renale deve essere controllata con regolarità. È richiesto un controllo accurato soprattutto in caso di pazienti anziani.

Un'acidosi lattica può manifestarsi come conseguenza di un accumulo di metformina. Nella maggior parte dei casi finora noti di acidosi lattica da metformina, i pazienti colpiti presentavano insufficienza renale acuta o un peggioramento acuto della funzionalità renale. Deve quindi essere prestata particolare cautela nelle situazioni in cui la funzionalità renale può peggiorare in modo acuto, come ad es. in caso di disidratazione (diarrea grave, febbre, episodi ripetuti di vomito), inizio di un trattamento con ACE-inibitori e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, diuretici, in particolare diuretici dell'ansa o antireumatici non-steroidei inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 (COX-2). Qualora si sospetti un'acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare il lattato ed anche la metformina (cfr. Posologia eccessiva). I pazienti devono essere informati della necessità di evitare un consumo eccessivo di sostanze alcoliche, acuto o cronico, poiché l'alcool potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato.

Il medico deve informare il paziente e/o le persone che lo assistono sul rischio e i sintomi di un'acidosi lattica. I pazienti devono essere informati anche della necessità di sospendere immediatamente Jardiance Met in presenza di sintomi sospetti e richiedere immediatamente assistenza medica. Nell'attesa di chiarire la situazione il trattamento con Jardiance Met deve essere interrotto. La ripresa del trattamento con Jardiance Met può essere valutata, solo dopo aver chiarito il rapporto beneficio/rischio individuale e la funzionalità renale.

Diagnosi

I sintomi aspecifici indicati di seguito possono essere segni di un'acidosi lattica: crampi muscolari, disturbi gastrointestinali come dolori addominali e astenia grave.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, ipotermia seguiti da coma. La sintomatologia è riconoscibile sulla base dei seguenti risultati di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l e aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette

In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), la metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con Jardiance Met deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come «gangrena di Fournier») in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2, tra cui anche l'empagliflozin. Si tratta di un'infezione necrotizzante rara ma grave e potenzialmente letale, con conseguenze gravi che prevedono ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici e decesso.

I pazienti trattati con Jardiance Met e che manifestano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema, tumefazione nella zona genitale o perineale, febbre o malessere, devono essere esaminati per accertare l'eventuale presenza di fascite necrotizzante. Qualora si sospetti una fascite necrotizzante, è opportuno sospendere Jardiance Met e avviare immediatamente un trattamento (anche con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente rimozione chirurgica del tessuto).

Funzionalità renale

A causa del meccanismo d'azione, l'efficacia di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale.

L'eGFR deve essere determinata prima dell'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento (vedere «Indicazioni speciali per la posologia»). Nei pazienti con una eGFR < 45 ml/min/1,73m² Jardiance Met non è raccomandato e nei pazienti con una eGFR < 30 ml/min/1,73m² è controindicato. Ogni situazione clinica, che implica un rapido peggioramento della funzionalità renale, richiede controlli intensivi.

Particolare cautela è indicata nei casi in cui la funzionalità renale potrebbe peggiorare per fattori predisponenti sottostanti o l'eventuale uso di terapie concomitanti (ad es. in caso di pazienti anziani, disidratazione, all'inizio di una terapia con diuretici, antipertensivi o antireumatici non steroidei). In questi casi si raccomanda altresì di verificare la funzionalità renale prima dell'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento. Se opportuno, deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con Jardiance Met.

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un maggiore rischio di ipossia e insufficienza renale. Jardiance Met può essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale.

Il trattamento con Jardiance Met è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e congestizia (vedere Controindicazioni).

Anziani

I pazienti di età pari o superiore a 75 anni possono presentare un rischio aumentato di deplezione volemica. Pertanto, il trattamento con Jardiance Met deve essere prescritto con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere «Effetti indesiderati»). 

Deplezione volemica

A causa della diuresi osmotica, empagliflozin favorisce una modesta riduzione della pressione arteriosa (sistolica più che diastolica) e può provocare ipotensione ortostatica con conseguenti effetti indesiderati quali capogiri, sincope o cadute. Deve essere prestata particolare attenzione nei pazienti con ipotensione ortostatica nota, pazienti in terapia anti-ipertensiva, pazienti anziani ed anche pazienti con patologia cardiovascolare e/o cerebrovascolare nota.

È stato osservato un aumento dell'ematocrito del 2% circa.

In caso di malattie che possono causare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.

Infezioni delle vie urinarie

Il trattamento con empagliflozin aumenta il rischio di infezioni delle vie urinarie. Queste infezioni hanno colpito più frequentemente pazienti di sesso femminile con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti. Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi. Il medico curante deve prestare attenzione ai possibili segni di un'infezione delle vie urinarie e iniziare subito un trattamento. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie (ad es. pielonefrite o urosepsi) è necessario prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Impiego di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati per indagini di imaging può causare insufficienza renale. Ciò può favorire accumulo di metformina e acidosi lattica. Il trattamento con Jardiance Met deve essere interrotto prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine e non deve essere ripreso finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Interventi chirurgici

Poiché Jardiance Met contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento pianificato in anestesia generale, spinale o peridurale. Il trattamento può essere ripreso non prima che siano trascorse 48 ore dall'intervento o al riavvio dell'alimentazione orale sempre che la funzionalità renale sia stata valutata sufficiente (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²).

Eventi cerebrovascolari

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin (gruppi di trattamento combinati con Empagliflozin 10 mg e 25 mg) è stato associato ad una tendenza non significativa di un più alto rischio di ictus fatale/non fatale rispetto al gruppo placebo: HR 1,18 (IC 95%‑ 0,89; 1,56) (vedere «Efficacia clinica»). Non è stata determinata una relazione causa-effetto tra empagliflozin e l'ictus; tuttavia, deve essere prestata cautela nei pazienti con un alto rischio di eventi cerebrovascolari.

Vitamina B12

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di una diminuzione dei livelli sierici di vitamina B12 aumenta all'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. Si raccomanda di eseguire controlli dei livelli sierici di vitamina B12 a cadenza regolare (ad es. annuale) e se si sospetta una carenza di vitamina B12 (ad es. in caso di anemia o neuropatia).

Bambini e adolescenti

Lo studio pediatrico DINAMO, nel quale bambini e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 sono stati sottoposti a trattamento con empagliflozin e metformina (vedere il paragrafo «Efficacia clinica») indica che il profilo di sicurezza è simile nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, negli adolescenti e negli adulti con diabete mellito di tipo 2. Le avvertenze e le misure precauzionali riportate per gli adulti valgono quindi anche per la popolazione pediatrica.

Nello studio DINAMO, non sono state registrate differenze rilevanti tra il placebo ed empagliflozin per quanto riguarda la crescita in lunghezza o la maturazione sessuale dopo 26 settimane di trattamento. Allo stesso modo, studi clinici controllati della durata di 1 anno non hanno evidenziato alcun effetto di metformina sulla crescita o sulla pubertà. Tuttavia, non sono disponibili dati relativi a trattamenti di durata maggiore. Pertanto, si raccomanda un attento follow-up dei parametri della crescita nei bambini, soprattutto in età prepuberale.

In generale:

La co-somministrazione di dosi multiple di empagliflozin (50 mg una volta al giorno) e metformina cloridrato (1000 mg due volte al giorno) non altera in modo significativo la farmacocinetica di empagliflozin o di metformina in soggetti sani.

Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacocinetica con Jardiance Met; tuttavia, sono stati condotti studi sui singoli principi attivi (empagliflozin e metformina).

Empagliflozin

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Empagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e quindi può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione.

Insulina e secretagoghi dell'insulina

L'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con empagliflozin.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su empagliflozin

I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfo glucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 54%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'effetto dell'induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato.

Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitato per il rischio potenziale di riduzione dell'efficacia.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C_max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito alla somministrazione concomitante. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della C_max di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'esposizione ad empagliflozin è risultata simile con o senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l'inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.

Studi di interazione condotti su soggetti sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride (dose singola), verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetti di empagliflozin su altri medicamenti

Sulla base di studi in vitro, empagliflozin non inibisce, inattiva o induce gli isoenzimi del CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1.

Pertanto, interazioni tra medicamenti che coinvolgano i principali isoenzimi di CYP450 e UGT e medicamenti substrati di tali enzimi, somministrati contemporaneamente con empagliflozin, sono considerate improbabili. Non è stato studiato il potenziale di empagliflozin di inibire UGT2B7.

Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con altri medicamenti substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della C_max pari al 15%. I pazienti in trattamento con digossina devono essere tenuti sotto osservazione in modo adeguato.

Empagliflozin non inibisce i trasportatori di captazione umani come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, pertanto sono considerate poco probabili eventuali interazioni con i substrati di tali trasportatori di captazione.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, simvastatina, warfarin, ramipril, idroclorotiazide, torasemide e contraccettivi orali.

Non sono disponibili dati su acenocoumarolo e fenprocoumone.

Gli inibitori di SGLT2, compreso empagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre i livelli ematici di litio. All'inizio del trattamento con empagliflozin e dopo modifiche della dose è opportuno controllare più spesso la concentrazione sierica di litio. Il monitoraggio della concentrazione sierica di litio è di competenza del medico che ha prescritto il litio al paziente.

Metformina

In caso di somministrazione concomitante dei medicamenti indicati di seguito con metformina, come pure in caso di interruzione di questi medicamenti durante una terapia con metformina, il livello glicemico deve essere tenuto sotto stretto controllo. I pazienti devono essere opportunamente informati. Se necessario, la posologia del trattamento antidiabetico deve essere aggiustata nel corso del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto della metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), β₂-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazina (ad es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, preparati per la terapia ormonale sostitutiva, fenitoina, acido nicotinico, calcioantagonisti, isoniazide e tetracosactide possiedono attività iperglicemizzante.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante

La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 22%, AUC del 15%) senza modificare in modo significativo la clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 20%, AUC del 9-20%) aumentandone l'assorbimento.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina), eliminati tramite secrezione tubulare renale attiva, possono potenzialmente interagire con la metformina. Pertanto, durante il trattamento con metformina, i pazienti che assumono tali medicamenti devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia.

La glicemia può essere ridotta anche dai betabloccanti, anche se le interazioni dei betabloccanti cardioselettivi (β₁-selettivi) sono di entità molto più ridotta di quella dei non-cardioselettivi.

La somministrazione concomitante di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e incrementare l'effetto ipoglicemico.

In caso di somministrazione concomitante con alcool, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato fino ad indurre coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

H₂-antagonisti, clonidina e reserpina possono aumentare o ridurre l'effetto della metformina. Sono stati osservati disturbi del controllo glicemico (incluse iperglicemia o ipoglicemia) in seguito a somministrazione concomitante di chinoloni e metfornina.

Interazioni che aumentano gli effetti collaterali della metformina

Diuretici: una compromissione renale da diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può portare ad acidosi lattica. I diuretici possono anche indurre un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati: per le interazioni con mezzi di contrasto iodati e il pericolo di un'acidosi lattica indotta da tali mezzi, cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Una somministrazione concomitante di metformina con:

• Substrati/inibitori della OCT1 come ad es. il verapamil possono ridurre l'efficacia della metformina.
• Induttori della OCT1 come ad es. la rifampicina possono aumentare l'assorbimento gastrointestinale ed anche l'efficacia della metformina.
• Substrati/Inibitori della OCT2 come cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib possono ridurre l'eliminazione renale e quindi determinare un aumento della concentrazione plasmatica.

Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di questi medicamenti con metformina è consigliata cautela, in particolare nei pazienti con compromissione renale, poiché la concentrazione plasmatica della metformina può aumentare. Un aggiustamento della dose di metformina deve essere eventualmente preso in considerazione, poiché gli inibitori/induttori della OCT possono modificare l'efficacia della metformina.

Alcool: nei pazienti trattati con metformina l'intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. L'assunzione di alcool e di medicamenti a base di alcool deve essere evitata.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica della furosemide (C_max del 33%, AUC del 12%) mentre il tempo di emivita terminale diminuisce del 32% senza alterare la clearance renale della furosemide.

L'effetto del fenprocoumone può essere ridotto poiché la metformina ne accelera l'escrezione.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno evidenziato effetti di rilevanza clinica sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. betabloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) la percezione dei segnali di avvertimento di una ipoglicemia può essere compromessa.

Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

Si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia con il test 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Gravidanza

Un diabete mal controllato durante la gravidanza (gestazionale o preesistente) è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

L'esperienza con l'impiego di Jardiance Met o di suoi componenti singoli nelle donne in gravidanza è limitata.

Da studi sperimentali su animali con empagliflozin in monoterapia non sono emerse indicazioni di tossicità riproduttiva.

Gli studi sperimentali condotti sugli animali con empagliflozin associato a metformina o con metformina in monoterapia hanno evidenziato effetti teratogeni solo a dosi elevate di metformina (vedere «Dati preclinici»).

Durante la gravidanza Jardiance Met non deve essere utilizzato, a meno che non sia manifestamente necessario.

Si raccomanda di utilizzare l'insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue più vicini possibile alla norma, per ridurre il rischio di malformazioni ed altre complicazioni per il bambino.

Allattamento

La metformina è escreta in piccole quantità nel latte materno umano. L'uso durante l'allattamento è controindicato.

Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. I dati a disposizione da studi sperimentali su animali hanno mostrato l'escrezione di empagliflozin nel latte. Gli studi su animali hanno mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»).

Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Jardiance Met, nell'associazione contenente metformina, è controindicato durante l'allattamento oppure si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Jardiance Met.

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di una ipoglicemia, quando Jardiance Met è usato in associazione con una sulfanilurea e/o con insulina. Inoltre, devono essere avvertiti di un aumento del rischio di effetti indesiderati correlati a una riduzione del volume intravascolare, come ad es. capogiri (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

La sicurezza di empagliflozin aggiunto a metformina è stata valutata in studi clinici su un totale di 12.245 pazienti con diabete mellito di tipo 2, dei quali 8199 sono stati trattati con empagliflozin e metformina in monoterapia o in associazione con una sulfanilurea, pioglitazone, inibitori della DPP4‑o con insulina.

Il profilo di sicurezza generale di empagliflozin e metformina in pazienti che hanno preso parte allo studio EMPA-REG-OUTCOME^® è risultato comparabile ai profili di sicurezza già noti delle due sostanze singole.

Studi in doppio cieco, controllati con placebo di una durata compresa tra 18 e 24 settimane hanno incluso 3456 pazienti, dei quali 1271 trattati con empagliflozin 10 mg e metformina e 1259 con empagliflozin 25 mg e metformina.

L'effetto indesiderato segnalato più frequentemente nei singoli studi è stata l'ipoglicemia secondo la terapia di base usata (vedere «Descrizione di specifici effetti collaterali»).

Non sono stati identificati effetti indesiderati aggiuntivi negli studi clinici con empagliflozin in aggiunta a metformina rispetto agli effetti indesiderati dei singoli componenti.

Per valutare l'incidenza degli effetti collaterali sono state adottate le seguenti categorie di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati segnalati in pazienti trattati con empagliflozin e metformina in studi in doppio cieco controllati con placebo, per un durata massima di 24 settimane (classificati secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la terminologia preferita MedDRA)

Infezioni ed infestazioni

Comune: Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^1,2, infezioni delle vie urinarie^1,2 (comprese pielonefrite e urosepsi)⁶.

Frequenza non nota: Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)^2,6.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina¹.

Comune: Riduzione/carenza di vitamina B12³.

Molto raro: Acidosi lattica³.

Sistema nervoso

Comune: Disgeusia (sapore metallico)³.

Patologie vascolari

Non comune: Deplezione volemica^1,2.

Disturbi gastrointestinali⁴

Molto comune: Disturbi gastrointestinali (5-15%) come nausea³, vomito³, diarrea³, dolori addominali³, inappetenza³.

Comune: Costipazione.

Fegato e cistifellea

Molto raro: Valori alterati nei test sulla funzionalità renale, ad es. transaminasi alte³ o epatite³ (reversibili dopo l'interruzione di metformina).

Cute

Comune: Reazioni allergiche della cute (ad es. eritema³, eruzione cutanea⁶, orticaria^3,6, prurito^3,2).

In casi isolati: Angioedema^2,6.

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione aumentata^1,2.

Non comune: Disuria².

Molto raro: Nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi generali

Comune: Sete.

Esami

Comune: Lipidi sierici aumentati⁵, ematocrito aumentato⁵.

Non comune: Velocità di filtrazione glomerulare diminuita¹, Creatininemia aumentata¹.

¹ Per ulteriori informazioni «Descrizione di specifici effetti collaterali».

² Effetti indesiderati che si sono manifestati con l'uso di empagliflozin in monoterapia

³ Effetti indesiderati identificati sulla base dell'Informazione professionale CE per la metformina

⁴ Sintomi gastrointestinali come ad es. nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e inappetenza si manifestano più di frequente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

⁵ Per informazioni più dettagliate vedere «Efficacia clinica»

⁶ Per esperienze acquisite dopo l'omologazione

Nel contesto della sorveglianza dopo l'immissione sul mercato sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica in pazienti sottoposti a trattamento con inibitori della SGLT-2 come empagliflozin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Descrizione di specifici effetti collaterali

L'incidenza di effetti indesiderati riportata di seguito è indicata a prescindere dal nesso di causalità.

Ipoglicemia

La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi.

Ipoglicemia lieve

Il numero di pazienti con glicemia lieve nei gruppi trattati con empagliflozin e metformina o con placebo e metformina in monoterapia o terapia in aggiunta a pioglitazone era comparabile. Una frequenza maggiore è stata rilevata con la somministrazione in aggiunta a una sulfanilurea (empagliflozin e metformina 10 mg: 16,1%, empagliflozin e metformina 25 mg: 11,5%, placebo e metformina: 8,4%). La somministrazione in aggiunta a insulina (empagliflozin e metformina 10 mg: 31,3%, empagliflozin e metformina 25 mg: 36,2%, placebo e metformina: 34.7%) non ha evidenziato un aumento del rischio ipoglicemico rispetto al placebo. La somministrazione in aggiunta a insuline e a una sulfanilurea ha evidenziato ipoglicemie con una frequenza del 16,2% (empagliflozin e metformina 10 mg), 32,8% (empagliflozin e metformina 25 mg) e 13,2% (placebo e metformina).

Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza)

Il numero di pazienti con eventi ipoglicemici gravi nei gruppi trattati con empagliflozin e metformina o placebo e metformina è risultato inferiore (<1%) e comparabile.

Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

La moniliasi vaginale, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e metformina (4,0%) e con empagliflozin 25 mg e metformina (3,9%) rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato placebo e metformina (1,3%). Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne trattate con empagliflozin rispetto alle donne alle quali è stato somministrato placebo; la differenza nella frequenza è risultata meno evidente negli uomini. Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve o moderata; non sono state segnalate infezioni di intensità severa.

Sono stati segnalati casi di fimosi/fimosi acquisita concomitanti con infezioni genitali.

Minzione aumentata

Come prevedibile a causa del meccanismo d'azione, la minzione aumentata (compresi i termini preferiti [PT]: pollachiuria, poliuria e nicturia) è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e metformina (3,0%) ed empagliflozin 25 mg e metformina (2,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo e metformina (1,4%). Questo effetto collaterale è risultato per lo più di intensità da lieve a moderata. La frequenza segnalata della nicturia è stata simile (<1%) per placebo ed empagliflozin (entrambi con metformina come terapia di base).

Deplezione volemica

La frequenza complessiva della deplezione volemica (compresi i termini predefiniti di diminuzione della pressione arteriosa [ambulatoriale], diminuzione della pressione sistolica, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) è risultata bassa e simile nei pazienti trattati con placebo (empagliflozin 10 mg e metformina (0,6%), empagliflozin 25 mg e metformina (0,3%) e con placebo e metformina (0,1%). L'effetto di empagliflozin sull'eliminazione di zucchero nelle urine è associato a diuresi osmotica e potrebbe compromettere lo stato di idratazione di pazienti di età superiore ai 75 anni.

Creatininemia aumentata e velocità di filtrazione glomerulare diminuita

La frequenza complessiva di pazienti che hanno presentato un aumento della creatininemia e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare risulta simile per empagliflozin e placebo come terapia in aggiunta a metformina (creatininemia aumentata: empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%).

In questi studi in doppio cieco controllati con placebo condotti per un periodo massimo di 24 settimane, gli aumenti iniziali della creatinina (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) e le diminuzioni iniziali delle velocità della filtrazione glomerulare stimata (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m², empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m²) sono risultati generalmente di natura transitoria. Negli studi a lungo termine, queste variazioni con somministrazione continua o dopo l'interruzione del trattamento sono risultate in genere reversibili.

Bambini e adolescenti

Nell'ambito dello studio DINAMO sono stati trattati 157 bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2; di questi, 52 pazienti hanno ricevuto empagliflozin, 52 pazienti linagliptin e 53 pazienti placebo (vedere il paragrafo sugli studi clinici). Più del 90% dei partecipanti allo studio erano trattati anche con metformina.

Durante la fase controllata con placebo, la reazione avversa al medicamento più comune è stata l'ipoglicemia (empagliflozin 10 mg e 25 mg, dati aggregati: 23,1%, placebo 9,4%).

Nessuno di questi eventi è stato grave o ha richiesto assistenza.

Il profilo di sicurezza nei bambini è risultato complessivamente simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In studi clinici controllati, dosi singole fino a 800 mg di empagliflozin (equivalenti a 32 volte la dose massima giornaliera raccomandata) sono state somministrate a volontari sani

Non è stata riscontrata ipoglicemia con metformina cloridrato in dosi fino a 85 g; sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina cloridrato o i rischi concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è necessario avviare un trattamento adeguato allo stato clinico del paziente. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l'emodialisi. Non sono disponibili dati sulla rimozione di empagliflozin con l'emodialisi.

Codice ATC

A10BD20

Categoria farmacoterapeutica:

Associazioni con antidiabetici orali

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente, competitivo e selettivo del SGLT2‑con un IC50 di 1,3 nmol. È 5.000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il trasportatore principale responsabile dell'assorbimento di glucosio nell'intestino (IC₅₀: 6278 nmol).

Inoltre, Empagliflozin non esercita alcuna azione inibente sui trasportatori del glucosio GLUT, responsabili dell'apporto di glucosio in diversi tessuti.

SGLT2 è abbondantemente espresso a livello renale. È responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione.

Empagliflozin riduce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall'insulina. La quantità di glucosio rimossa con le urine tramite questo meccanismo è dipendente dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare.

L'aumento dell'escrezione renale di glucosio porta a diuresi osmotica e per effetto diuretico a riduzione della pressione arteriosa (in media all'incirca 4-5 mmHg sistolica e 1-2 mmHg diastolica) e aumento dell'ematocrito (all'incirca del 2-3%). Empagliflozin ha anche un effetto uricosurico e di conseguenza riduce i livelli plasmatici di acido urico (all'incirca 50µmol/L). L'escrezione renale di glucosio determina un aumento del rischio di infezioni urogenitali soprattutto nelle donne e negli anziani.

L'escrezione renale di glucosio dopo 10 mg di empagliflozin è di circa 64 g al giorno (corrispondenti all'incirca a 256 kcal). Dopo la somministrazione di 25 mg di empagliflozin l'escrezione renale di glucosio è di circa 78 g al giorno (corrispondenti a circa 312 kcal).

Nei pazienti T2DM l'escrezione renale di glucosio nelle urine dopo la prima dose di empagliflozin aumenta e rimane costante per l'intero intervallo di dosaggio di 24 ore.

L'aumento dell'escrezione di glucosio nelle urine ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti T2DM.

L'azione ipoglicemizzante di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dall'azione dell'insulina.

La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici sia sull'iperglicemia basale sia su quella post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. La metformina riduce l'iperinsulinemia basale e, in combinazione con l'insulina, diminuisce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico tramite molteplici meccanismi:

La metformina riduce la produzione epatica di glucosio.

La metformina favorisce l'assorbimento e l'utilizzazione del glucosio periferico, in parte aumentando l'azione dell'insulina.

La metformina altera il turnover del glucosio nell'intestino: ne aumenta la captazione dalla circolazione sanguigna e ne riduce l'assorbimento dal cibo. Ulteriori meccanismi attribuiti all'intestino comprendono un aumento del rilascio di peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e una riduzione dell'assorbimento degli acidi biliari. La metformina altera il microbiota intestinale.

La metformina può migliorare il profilo lipidico in soggetti iperlipidemici.

Negli studi clinici, l'uso di metformina era associato ad un peso corporeo stabile o ad un moderato calo ponderale.

La metformina è un attivatore dell'adenosina monofosfato-protein-chinasi (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori del glucosio nella membrana cellulare (GLUT).

Efficacia clinica

In totale sono stato trattati 10224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 in 9 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo o principio attivo della durata di almeno 24 settimane; di questi pazienti 2947 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg e 3703 empagliflozin 25 mg in aggiunta alla terapia con metformina. In totale 2978 di questi pazienti sono stati trattati con metformina e insulina, di questi 988 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg e 990 empagliflozin 25 mg come terapia aggiuntiva.

Il trattamento con empagliflozin in associazione a metformina con o senza un'altra terapia di base (sulfanilurea, inibitori della DPP-4 e insulina) ha determinato miglioramenti clinicamente rilevanti dei valori dell'HbA1c e del glucosio plasmatico a digiuno, del peso corporeo come pure della pressione arteriosa sistolica e diastolica.

In pazienti di età pari o superiore ai 75 anni in terapia con empagliflozin sono state riscontrate riduzioni numericamente inferiori del valore dell'HbA1c. Valori più alti dell'HbA1c al basale sono risultati associati a una maggiore riduzione dell'HbA1c.

Terapia d'associazione

Empagliflozin in aggiunta a metformina e sulfanilurea

Empagliflozin in aggiunta a metformina o metformina e una sulfanilurea ha determinato riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) dell'HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 2). Inoltre, ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.

Nell'estensione di questi studi, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa si sono mantenute fino alla settimana 52.

Tabella 2: Risultati di efficacia di uno studio di 24 settimane (LOCF) controllato con placebo con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina e una sulfanilurea (Full Analysis Set)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* valore di p <0,0001

Aggiunta all'insulina

Empagliflozin in aggiunta all'insulina basale

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva all'insulina basale con o senza metformina e/o una sulfanilurea sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 78 settimane. Nelle prime 18 settimane la dose di insulina è stata mantenuta stabile, nelle 60 settimane successive la dose è stata regolata per raggiungere un valore di glucosio a digiuno < 110 mg/dl.

Alla settimana 18, empagliflozin ha indotto miglioramenti statisticamente significativi nell'HbA1c (Tabella 3).

Alla settimana 78 il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e un risparmio di insulina rispetto al placebo. Empagliflozin ha determinato anche una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno, del peso corporeo e della pressione arteriosa.

Tabella 3: Risultati di efficacia di uno studio controllato con placebo con empagliflozin in aggiunta all'insulina basale con o senza metformina o una sulfanilurea (Full Analysis Set – Completer) dopo 18 e 78 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p < 0,01

Empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza terapia concomitante con metformina, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 52 settimane. Durante le 18 settimane iniziali e le 12 settimane finali, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre tra le settimane 19 e 40 il dosaggio è stato regolato per raggiungere un livello di glucosio pre-prandiale <100mg/dl (5,5mmol/l) e un livello di glucosio post-prandiale <140mg/dl (7,8mmol/l).

Alla settimana 18, empagliflozin ha indotto miglioramenti statisticamente significativi nell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 4).

Alla settimana 52, il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione dell'HbA1c e un risparmio di insulina rispetto al placebo. Empagliflozin ha determinato anche una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno e del peso corporeo.

Tabella 4: Risultati di efficacia a 18 settimane e a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Settimane 19-40: regime treat-to-target per l'aggiustamento della dose di insulina per raggiungere i livelli target di glucosio predefiniti (pre-prandiale <100mg/dl (5,5mmol/l), post-prandiale <140mg/dl (7,8mmol/l)

* valore di p<0,0001

* valore di p = 0,0003

*** valore di p = 0,0005

^# valore di p = 0,0040

Empagliflozin due volte al giorno rispetto a una volta al giorno in aggiunta a metformina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin due volte al giorno rispetto a una volta al giorno (dose giornaliera di 10 mg e 25 mg) come terapia aggiuntiva, in pazienti con controllo glicemico insufficiente con metformina in monoterapia, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 16 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, tutti i trattamenti con empagliflozin hanno determinato una riduzione significativa dell'HbA1c dal valore basale (media totale 7,8%) rispetto al placebo. Empagliflozin due volte al giorno ha determinato riduzioni paragonabili di HbA1c, rispetto ai regimi di dosaggio una volta al giorno, con una differenza tra i trattamenti nelle riduzioni dell'HbA1c dal valore basale a 16 settimane di -0,02% (IC 95% ‑0,16; 0,13) per empagliflozin 5 mg due volte al giorno rispetto a 10 mg una volta al giorno e di -0,11% (IC 95% -0,26; 0,03) per empagliflozin 12,5 mg due volte al giorno rispetto a 25 mg una volta al giorno.

Esiti cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare accertata

Lo studio EMPA-REG ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare pregressa in trattamento con empagliflozin rispetto al placebo. In questo studio sono stati inclusi 7020 pazienti in totale con cardiopatia coronarica (con interessamento di uno o più vasi), infarto miocardico pregresso (IM), ictus pregresso e/o arteriopatia obliterante periferica pregressa. Sono stati trattati per un massimo di 4,5 anni (durata mediana del trattamento 3,1 anni) in aggiunta alla terapia preesistente con empagliflozin 10 mg (n = 2.345), empagliflozin 25 mg (n = 2.342) o placebo (n = 2.333).

La popolazione era per il 72,4% caucasica, per il 21,6% asiatica e per il 5,1% nera. L'età media era 63 anni (9,3% dei pazienti ≥75 anni) e il 71,5% dei pazienti era di sesso maschile. All'inizio dello studio l'81% circa dei pazienti era in terapia con un inibitore del sistema renina-angiotensina, il 65% con betabloccanti, il 43% con diuretici, l'89% con anticoagulanti e l'81% con un medicamento ipolipidemizzante. Il 74% circa dei pazienti assumeva metformina all'inizio dello studio, il 48% utilizzava insulina e il 43% riceveva una sulfanilurea. Nelle prime 12 settimane il trattamento non ha sostanzialmente subito ulteriori aggiustamenti. Dopo le prime 12 settimane, il trattamento (ipertensione e dislipidemia incluse) è stato aggiustato secondo le attuali linee guida terapeutiche.

L'endpoint primario (definito per entrambi i bracci empagliflozin insieme) era rappresentato dal tempo decorso fino al primo evento dell'endpoint combinato per morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale (scala MACE a 3 punti [Major Adverse Cardiovascular Events]). Tutti i casi di morte cardiovascolare sono stati classificati in cieco da una commissione di esperti (CEC) come IM fatale, ictus fatale, morte per insufficienza cardiaca (per progressione o shock cardiogeno), morte improvvisa o altri eventi cardiovascolari fatali.

Le analisi dei sottogruppi per 3P-MACE e la morte cardiovascolare dopo antidiabetici all'inizio dello studio (compresa metformina e insulina) hanno evidenziato effetti del trattamento che erano in linea con quelli dell'intera popolazione, con una stima puntuale per l'hazard ratio dell'intera popolazione all'interno degli intervalli di confidenza dei sottogruppi per ogni endpoint.

Riduzione del rischio di morti cardiovascolari e mortalità per tutte le cause

Empagliflozin si è dimostrato superiore nel prevenire l'endpoint primario rispetto al placebo (cioè ha determinato una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari). L'effetto del trattamento, che non è risultato spiegabile solamente con la differenza tra i gruppi di trattamento nel controllo glicemico, è stato dimostrato principalmente da una significativa riduzione dell'incidenza dei casi di morte cardiovascolare (Tabella 5 e figura 1). L'effetto preventivo è stato riscontrato su tutte le categorie di morte cardiovascolare, ma è risultato più evidente per morte da insufficienza cardiaca congestizia. Al contempo, però, il rischio di infarto miocardico non fatale non è stato abbassato in misura statisticamente significativa. Empagliflozin non ha avuto un effetto preventivo neppure sull'ictus e ha addirittura determinato un aumento numerico del rischio (HR [intervallo ­di confidenza 95%] per eventi fatali/non fatali: 1,18 [0,89, 1,56]). Inoltre, non è stata riscontrata alcuna riduzione dell'endpoint primario in pazienti inclusi nello studio esclusivamente per precedenti cardiovascolari. La massima riduzione della mortalità cardiovascolare è stata osservata in pazienti con 2 o 3 fattori di rischio.

Tuttavia, è soprattutto a seguito della riduzione della morte ­cardiovascolare (empagliflozin non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della mortalità non cardio­vascolare) che il trattamento con empagliflozin ha confermato anche un miglioramento della sopravvivenza totale.

Tabella 5: Effetto del trattamento per l'endpoint primario composito, le sue componenti e la mortalità (Popolazione trattata*)

* ossia i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio

** Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un'analisi preliminare, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,02%, che corrisponde a un valore di p inferiore allo 0,0498 per significatività.

Figura 1: Tempo alla prima comparsa di un evento dell'endpoint primario composito (morte cardiovascolare/IM non fatale/ictus non fatale)

In uno studio incrociato randomizzato, controllato con principio attivo, controllato con placebo, condotto su 30 volontari sani in trattamento con 25 mg e/o 200 mg di empagliflozin non è stato riscontrato nessun aumento del QTc.

Glicemia postprandiale (valore a 2 ore)

Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina e sulfanilurea ha determinato una riduzione clinicamente significativa della glicemia post-prandiale a 2 ore (test di tolleranza al pasto) a 24 settimane (in aggiunta a metformina: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]; in aggiunta a metformina e una sulfanilurea: placebo ‑2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozin 10 mg: ‑35,7 mg/dl [1,98 mmol/l]).

Pazienti con livello basale di HbA1c ≥9%

In un'analisi pre-specificata condotta su pazienti con un livello basale di HbA1c ≥9,0%, il trattamento con empagliflozin 10 mg in aggiunta a metformina ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell'HbA1c a 24 settimane (variazione della media corretta rispetto al basale di -1,40% con empagliflozin 10 mg e di -0,44% con il placebo).

Peso corporeo

In un'analisi pre-specificata dei dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin (il 68% di tutti i pazienti assumeva metformina come terapia di base) ha determinato una riduzione del peso corporeo alla settimana 24 (‑2,04 kg con empagliflozin 10 mg e ‑0,24 kg con il placebo), che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-1,96 kg con empagliflozin 10 mg und ‑0,16 kg con il placebo).

Pressione arteriosa

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin è stata valutata in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione in trattamento con diversi tipi di antidiabetici e fino a 2 terapie antipertensive. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'HbA1c e della pressione sistolica e diastolica media determinata da monitoraggio nelle 24 ore (Tabella 6). Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (PAS) e della pressione arteriosa diastolica (PAD) da seduto.

Tabella 6: Risultati di efficacia a 12 settimane (LOCF) in uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e pressione arteriosa non controllata (Full Analysis Set)

¹ media aggiustata per il valore basale

* valore di p <0,0001

** valore di p < 0,001

In un'analisi pre-specificata di dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) e della pressione arteriosa diastolica (empagliflozin 10mg: -1,8 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg); tali riduzioni sono perdurate fino alla settimana 52.

Parametri di laboratorio

Ematocrito elevato

In un'analisi di sicurezza di dati aggregati di tutti gli studi con metformina come terapia di base, le variazioni medie dell'ematocrito rispetto ai valori basali sono risultate essere del 3,6% per empagliflozin 10 mg e del 4,0% per empagliflozin 25 mg rispetto allo 0% per il placebo. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori dell'ematocrito sono tornati verso i valori basali dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione del trattamento.

Lipidi sierici aumentati

In un'analisi di sicurezza di dati aggregati di tutti gli studi con metformina come terapia di base, gli aumenti percentuali medi rispetto a valori basali per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo sono risultati essere per il colesterolo totale del 5,0% e del 5,2% rispetto al 3,7%; per il colesterolo HDL del 4,6% e del 2,7% rispetto allo ‑0,5%; per il colesterolo LDL del 9,1% e dell'8,7% rispetto al 7,8%; per i trigliceridi del 5,4% e del 10,8% rispetto al 12,1%.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza clinica di empagliflozin 10 mg una volta al giorno (con possibile aumento della dose a 25 mg una volta al giorno) o di linagliptin 5 mg una volta al giorno sono state esaminate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 nell'ambito di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli (DINAMO) per un periodo di 26 settimane, con fase di estensione di sicurezza in doppio cieco del trattamento attivo per valutare la sicurezza fino a 52 settimane.

Complessivamente, 157 pazienti sono stati trattati con empagliflozin (10 mg o 25 mg; N = 52), linagliptin (N = 52) o placebo (N = 53). Le terapie di base, in aggiunta alle misure nutrizionali e all'esercizio fisico, includevano solo metformina (51%), un'associazione di metformina e insulina (40,1%), insulina (3,2%) o nessuna terapia di base somministrata (5,7%). Il valore medio dell'HbA1c al basale era dell'8,03%. La popolazione dello studio era costituita per il 38,2% da maschi e per il 61,8% da femmine, con un'età media di 14,5 anni (intervallo: 10–17 anni); il 51,6% dei soggetti inclusi aveva almeno 15 anni di età. Inoltre, il 49,7% della popolazione dello studio era di etnia caucasica, il 5,7% asiatica e il 31,2% africana/afroamericana. Il BMI medio era di 36,04 kg/m², il peso corporeo medio di 99,92 kg. Nello studio DINAMO sono stati inclusi solo pazienti con eGFR ≥60 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin è risultato superiore al placebo in relazione all'endpoint primario (riduzione dell'HbA1c dopo 26 settimane rispetto al basale), indipendentemente dal ricorso a una terapia di emergenza o dall'interruzione del trattamento. Inoltre, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno (FPG, Tabella 7).

Tabella 7: Risultati di uno studio controllato con placebo di 26 settimane di empagliflozin in bambini e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 (Intention-To-Treat Set modificato)

¹ Imputazioni multiple con 500 iterazioni per dati mancanti

² Valore medio aggiustato rispetto al basale e alla stratificazione

³ Ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward, LOCF), inclusi i valori al basale

⁴ Non valutato per la significatività statistica; non parte della procedura di analisi sequenziale

Jardiance Met

I risultati di uno studio di bioequivalenza su soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di Jardiance Met (associazione empagliflozin/metformina cloridrato) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle corrispondenti dosi di empagliflozin e metformina come compresse distinte.

I seguenti dati derivano da studi condotti o con empagliflozin o con metformina.

Empagliflozin

Assorbimento

La farmacocinetica di empagliflozin è stata ampiamente caratterizzata in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale, empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte1,5 ore (t_max mediano) dopo l'assunzione della dose. In seguito, le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. L'AUC plasmatica media allo stato stazionario e la C_max erano di 1.870 nmol.h/l e 259 nmol/l con empagliflozin 10 mg una volta al giorno (qd). L'esposizione sistemica a empagliflozin è aumentata nel range di 10 mg-100 mg in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di empagliflozin è lineare in funzione del tempo. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2.

La farmacocinetica di 5 mg di empagliflozin due volte al giorno e di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno è stata confrontata su volontari sani. L'esposizione complessiva (AUCss) a empagliflozin nelle 24 ore con due somministrazioni giornaliere da 5 mg e una somministrazione giornaliera da 10 mg è risultata simile. Come previsto, empagliflozin 5 mg somministrato due volte al giorno rispetto a empagliflozin 10 mg una volta al giorno ha determinato una C_max inferiore e concentrazioni plasmatiche minime (C_min) più elevate.

La somministrazione di empagliflozin 25 mg dopo l'assunzione di un pasto ad elevato contenuto di calorie e di grassi ha determinato una lieve riduzione della biodisponibilità; l'AUC è diminuita di circa il 16% e la C_max è diminuita di circa il 37% rispetto alla condizione di digiuno. L'effetto del cibo osservato sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato essere circa 73,8 l in base all'analisi di farmacocinetica sulla popolazione. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.

Metabolismo

In uno studio con empagliflozin marcato [¹⁴C] la maggior parte della radioattività totale rilevata nel plasma è risultata rappresentata da empagliflozin non modificato.

I metaboliti più abbondanti sono tre coniugati glucuronidici (2‑O‑, 3‑O‑ e 6‑O‑glucuronide). L'esposizione sistemica di ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutta la radioattività rilevata nel plasma. Gli studi in vitro mostrano che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7.

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è di 10,6l/ora. La variabilità tra i soggetti per la clearance orale di empagliflozin è risultata del 39,1%. Con la monosomministrazione giornaliera, le concentrazioni plasmatiche di empagliflozin allo stato stazionario sono state raggiunte entro la quinta dose. Allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all'AUC plasmatica, in modo coerente con l'emivita. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 41,2% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 54,4% nelle urine. La maggior parte della radioattività (82,9%) correlata al medicamento rilevata nelle feci e il 43,5% della radioattività escreta nelle urine sono risultate quelle del medicamento non modificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa in base alla classificazione Child-Pugh, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, il 47% e il 75%, mentre la C_max è aumentata rispettivamente di circa il 4%, il 23% e il 48%, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base dei dati farmacocinetici non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione lieve (eGFR: 60 ‑ <90 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR: 30 ‑ <60 ml/min/1,73 m²) e severa (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale o con patologia renale terminale, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati simili nei soggetti con compromissione renale moderata e con insufficienza renale/malattia renale alla stadio terminale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati più alti di circa il 20% nei soggetti con compromissione renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. In linea con lo studio di fase I, l'analisi farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance orale apparente di empagliflozin diminuiva con la diminuzione di eGFR, comportando un aumento dell'esposizione sistemica. Sulla base dei dati farmacocinetici non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.

Indice di massa corporea (BMI)

Sulla base del BMI non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Sesso

Non è richiesto aggiustamento della dose in base al sesso. Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Etnia

Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'AUC stimata è risultata superiore del 13,5% nei pazienti asiatici con indice di massa corporea di 25kg/m² rispetto ai pazienti non asiatici con indice di massa corporea di 25kg/m².

Anziani

Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'età non ha avuto alcuna influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di una singola dose di empagliflozin da 5 mg, 10 mg e 25 mg sono state esaminate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. La farmacocinetica osservata e il rapporto PK/PD (escrezione di glucosio nelle urine), tenuto conto di covariate significative, sono risultate simili.

La farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di empagliflozin 10 mg con possibile aumento della dose a 25 mg sono state esaminate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. Il rapporto esposizione-risposta osservato è stato complessivamente simile negli adulti, nei bambini e negli adolescenti. La somministrazione orale di empagliflozin ha determinato un'esposizione nell'intervallo osservato nei pazienti adulti. Le medie geometriche delle concentrazioni minime osservate e la concentrazione 1,5 ore post-somministrazione allo stato stazionario stazionario erano di 26,6 nmol/l e 308 nmol/l per empagliflozin 10 mg una volta al giorno e di 67,0 nmol/l e 525 nmol/l per empagliflozin 25 mg una volta al giorno.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il T_max è raggiunto dopo 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o da 850 mg di metformina cloridrato è di circa il 50‑60% in volontari sani. Dopo assunzione di una dose orale la frazione non riassorbita rilevata nelle feci era del 20‑30%.

Dopo assunzione orale di una singola dose da 500-2500 mg è stato osservato un aumento meno che proporzionale della C_max ; si presume che si basi su un meccanismo saturabile. Ai dosaggi consueti di metformina, i livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/ml. Negli studi clinici controllati è stato riscontrato che la C_max non ha superato i 4 μg/ml, anche alle dosi massime.

Il cibo riduce e ritarda l'assorbimento di metformina. In seguito a somministrazione di una dose di 850 mg con cibo, è stata osservata una C_max inferiore del 40%, una AUC ridotta del 25% e un T_max prolungato di 35 min. La rilevanza clinica di tali variazioni non è ancora nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche della metformina è trascurabile. La metformina si distribuisce in parte negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico ed è raggiunto quasi contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione medio varia tra 63 l e 276 l.

Non è noto se la metformina attraversi la barriera placentare e se passi nel latte materno.

Nel ratto passa nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

La metformina non viene metabolizzata nell'uomo.

Eliminazione

La metformina è eliminata non modificata nelle urine. La clearance renale è >400 ml/min e corrisponde quindi a 3,5 volte la clearance della creatinina. L'eliminazione avviene quindi principalmente attraverso secrezione tubulare attiva. L'emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione orale è di circa 6,5 ore. Se misurata nel sangue intero l'emivita è di circa 17,6 ore.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, la metformina non si accumula nell'organismo alle dosi consuete (1500-2000 mg).

Cinetica di popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con funzionalità renale limitata, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla clearance della creatinina o della GFR e l'emivita di eliminazione si prolunga, esponendo così i pazienti a un rischio di accumulo.

Empagliflozin e metformina

In uno studio con empagliflozin e metformina in associazione, condotto sui ratti per un periodo di 13 settimane al fine di valutare la tossicità generale, il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato osservato ad esposizioni di 50/100 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina sulla base della ipocloremia, ossia dopo esposizioni che corrispondono a circa 4 volte l'esposizione clinica a empagliflozin e a 2,1 volte l'esposizione clinica a metformina sulla base dell'AUC ad una dose giornaliera di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina.

Tossicità riproduttiva

Uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti in gravidanza [Wistar e/o Crl:WI (Han)] non ha indicato un effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di empagliflozin e metformina ad esposizioni che corrispondono a circa 14 volte l'esposizione AUC clinica a empagliflozin associato alla dose di 25 mg e a circa 4 volte l'esposizione AUC clinica a metformina associata alla dose di 2.000 mg. Ad un dosaggio di 300/600 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina assunti in associazione o di 600 mg/kg/giorno di metformina in monoterapia, corrispondenti a 8 volte l'esposizione AUC clinica a metformina ad una dose di 2000 mg, la metformina non è risultata teratogena.

I seguenti dati derivano da studi condotti o con empagliflozin o con metformina.

Empagliflozin

In studi di tossicità generale condotti su roditori e cani, segni di tossicità sono stati osservati ad esposizioni corrispondenti ad almeno 10 volte la dose clinica di 25 mg. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi di farmacologia secondaria relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l'aumento dell'assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l'aumento di altri parametri sierici che riflettono un aumento del metabolismo proteico, della gluconeogenesi e dello squilibrio elettrolitico, variazioni urinarie (ad es. poliuria e glicosuria) e variazioni microscopiche a livello dei reni (comprendenti dilatazione tubulare e mineralizzazione tubulare e pelvica).

Cancerogenità

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti femmina fino alla dose giornaliera massima di 700mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 72 volte l'esposizione AUC clinica massima ad una dose di 25 mg. Nel ratto maschio sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) del linfonodo mesenterico correlate al trattamento ad un dosaggio di 700 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 42 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Questi tumori sono comuni nei ratti e la loro rilevanza per l'uomo è improbabile.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi femmina a dosi fino a 1.000 mg/kg/giorno, corrispondente a circa 62 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Empagliflozin ha indotto tumori renali nei topi maschi alla dose di 1000 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 45 volte l'esposizione clinica ad una dose di 25 mg. Il meccanismo di azione che è alla base della comparsa di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo maschio CD-1 alle patologie renali e dal fatto che la via metabolica non riflette quella dell'uomo. Di conseguenza, i tumori renali osservati nel topo maschio CD-1 sono considerati probabilmente non rilevanti per l'uomo.

Genotossicità

Empagliflozin non è genotossico.

Tossicità riproduttiva

Empagliflozin somministrato durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno nei ratti [Wistar o Crl:WI (Han)] e nei conigli a dosi fino a 300 mg/kg, corrispondenti a circa 48 volte e/o 128 l'esposizione AUC clinica a una dose di 25 mg. A dosi tossiche per la madre empagliflozin ha causato anche deformazioni delle ossa degli arti (incurvamento) nel ratto dopo esposizioni che corrispondevano a circa 155 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. A dosi tossiche per la madre empagliflozin ha causato anche un aumento della mortalità embriofetale nel coniglio ad una dose che corrispondeva a circa 139 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In studi di tossicità pre- e postnatale nel ratto è stata osservata una riduzione dell'aumento di peso nella prole ad esposizioni della madre pari a circa 4 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In uno studio di tossicità su ratti in fase giovanile, quando empagliflozin è stato somministrato in ratti maschi e femmine a partire dal giorno 21 fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una mineralizzazione renale minima, non avversa, ma dose dipendente e non reversibile dei tubuli a partire da una dose di 10 mg/kg/giorno (equivalente a circa 0,6 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Una dilatazione da minima a lieve dei tubuli e delle pelvi renali è stata osservata solo alla dose di 100 mg/kg/giorno (equivalente a circa 11 volte la dose clinica di 25 mg). Questi risultati erano assenti dopo un periodo di convalescenza senza farmaco della durata di 13 settimane.

Metformina

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità (test di Ames, test delle mutazioni genetiche, test delle aberrazioni cromosomiche, test dei micronuclei) e cancerogenità (nei roditori a dosi fino a 900 mg/kg/giorno (ratto) e/o 1.500 mg/kg/giorno (topo)), i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'utilizzo nell'uomo.

Tossicità riproduttiva

La metformina non influisce sulla fertilità.

Tuttavia, la metformina in associazione a empagliflozin a dosi di 300/600 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina o in monoterapia a partire da dosi di 500 mg/kg/giorno nei ratti [Wistar e/o Crl:WI (Han)] è risultata teratogena (vedere sopra «Empagliflozin e metformina»).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

65570 (Swissmedic)

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Dicembre 2025