XADAGO cpr pell 100 mg

Principi attivi

Safinamide (come mesilato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, crospovidone, stearato di magnesio, silice anidra colloidale, ipromellosa, macrogol 6000, diossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), silicato di potassio e alluminio (E555).

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 50 mg di safinamide (come mesilato).

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 100 mg di safinamide (come mesilato).

Compresse rivestite con film rotonde, biconcave, di 7 o 9 mm di diametro, di colore da arancione a rame con lucentezza metallica, con impressa su un lato l'indicazione del dosaggio «50» o «100».

Xadago è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson idiopatica come terapia aggiuntiva a una dose stabile di levodopa (L-dopa) in monoterapia o in associazione ad altri medicamenti anti-Parkinson in pazienti fluttuanti in uno stadio della malattia da intermedio ad avanzato.

Avvio della terapia e posologia abituale

Il trattamento con Xadago dev'essere iniziato con una dose di 50 mg al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la posologia dev'essere aumentata con lo scopo di raggiungere la dose target di 100 mg/giorno.

Se è stata dimenticata una dose, la dose successiva dovrebbe essere assunta il giorno successivo all'orario abituale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Xadago è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (vedere «Controindicazioni»). Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve. In pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata è raccomandata la dose inferiore di 50 mg/giorno. Se l'insufficienza epatica evolve e diventa severa, il trattamento con Xadago dev'essere interrotto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

L'esperienza sull'uso di safinamide in pazienti di età superiore ai 75 anni è molto limitata.

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni

La sicurezza e l'efficacia di safinamide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Xadago dev'essere assunto con acqua.

Xadago può essere assunto durante i pasti o indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminossidasi (inibitori delle MAO) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Trattamento concomitante con petidina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (vedere «Posologia/Impiego»).

Uso in pazienti con albinismo, degenerazione retinica, uveite, retinopatia ereditaria o retinopatia diabetica progressiva grave (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Avvertenza generale

In generale, Xadago può essere assunto con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) alla minima dose efficace, prestando particolare attenzione ai sintomi serotoninergici. In particolare, va evitato l'uso concomitante di Xadago e fluoxetina o fluvoxamina o, qualora il trattamento concomitante fosse necessario, questi medicamenti devono essere assunti a dosi basse (vedere «Interazioni»). Prima di iniziare il trattamento con Xadago si deve prevedere una fase di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato in precedenza.

Tra l'interruzione di Xadago e l'inizio del trattamento con inibitori delle MAO o petidina devono trascorrere almeno sette giorni (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Compromissione della funzionalità epatica

Si raccomanda cautela nell'inizio del trattamento con Xadago in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata. Se un'insufficienza epatica moderata diventa severa, il trattamento con Xadago dev'essere interrotto (vedere «Posologia/Impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Possibilità di degenerazione retinica in pazienti con retinopatia nota in anamnesi.

Xadago non dev'essere usato in pazienti con antecedenti che comportano stati che li espongono ad un maggior rischio di possibili effetti retinici (p. es. retinopatie ereditarie note all'anamnesi familiare o uveite nota in anamnesi) (vedere «Controindicazioni» e «Dati preclinici»). Qualora, in corso di trattamento con Xadago, si manifestassero disturbi della vista, dev'essere raccomandato un controllo oftalmologico.

Disturbi del controllo degli impulsi (ICD)

In pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o terapie dopaminergiche possono manifestarsi disturbi del controllo degli impulsi. Casi di ICD sono stati segnalati anche con l'uso d'altri inibitori delle MAO. Il trattamento con safinamide non è stato finora associato a un aumento dell'insorgenza di ICD.

I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati in particolare dei sintomi comportamentali di ICD osservati in pazienti trattati con inibitori delle MAO, p. es. casi di compulsioni, pensieri ossessivi, gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e sindrome da acquisto compulsivo.

Effetti indesiderati dopaminergici

Quando safinamide viene usata come terapia concomitante con levodopa, gli effetti indesiderati della levodopa possono accentuarsi, una discinesia preesistente può peggiorare e può rendersi necessaria una riduzione della dose di levodopa.

Interazioni farmacodinamiche con altri medicamenti in vivo e in vitro

Inibitori delle MAO e petidina

Xadago non dev'essere somministrato in concomitanza con altri inibitori delle MAO (p. es. moclobemide, linezolid), poiché sussiste un eventuale rischio di inibizione non selettiva delle MAO che può provocare una crisi ipertensiva (vedere «Controindicazioni»).

Con l'uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO sono state segnalate reazioni indesiderate gravi. Poiché in questo caso può trattarsi d'un effetto di classe farmacologica, la somministrazione concomitante di Xadago e petidina è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

Con l'uso concomitante di inibitori delle MAO e medicamenti simpaticomimetici sono state segnalate interazioni farmacologiche. Poiché safinamide inibisce l'attività delle MAO, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Xadago e simpaticomimetici come quelli presenti in preparati decongestionanti per uso orale o nasale o medicamenti contro il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Destrometorfano

Con l'uso concomitante di destrometorfano e inibitori delle MAO non selettivi sono state segnalate interazioni farmacologiche. Poiché safinamide inibisce l'attività delle MAO, l'uso concomitante di Xadago e destrometorfano non è consigliato o, qualora il trattamento concomitante sia necessario, si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antidepressivi

L'uso concomitante di Xadago e fluoxetina o fluvoxamina dev'essere evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questa misura precauzionale si basa sugli effetti indesiderati gravi (per es. sindrome serotoninergica) che, benché rari, si sono verificati con l'uso di SSRI e destrometorfano insieme ad inibitori delle MAO i. Se necessario, l'uso concomitante di questi medicamenti deve avvenire alla minima dose efficace. Prima di iniziare il trattamento con Xadago prevedere una fase di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato in precedenza.

Effetti indesiderati gravi sono stati segnalati con l'uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Poiché  safinamide esplica un'attività inibitoria selettiva e reversibile sulle MAO-B, la somministrazione di antidepressivi è possibile, ma soltanto alle minime dosi necessarie.

Interazione tra tiramina e safinamide

I risultati d'uno studio d'interazione non hanno rilevato alcun aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa. Xadago può pertanto essere usato in sicurezza senza alcuna restrizione alimentare per la tiramina.

Interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti in vivo e in vitro

In uno studio in vivo sulle interazioni farmacologiche con ketoconazolo non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a safinamide. Questo dato è coerente con i risultati degli studi in vitro, che indicano che gli enzimi CYP svolgono un ruolo secondario nella biotrasformazione di safinamide (vedere «Farmacocinetica»)

Safinamide ha inibito CYP1A2 in vitro e ha indotto un aumento concentrazione-dipendente dell'attività di CYP3A4, ma negli studi clinici d'interazione non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del midazolam (substrato del CYP3A4) o della caffeina (substrato del CYP1A2). Sulla base dei dati in vitro, non si può tuttavia escludere una perdita d'efficacia dei contraccettivi orali a basso dosaggio.

Studi preliminari in vitro hanno evidenziato che safinamide non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 o OAT2P1. Il metabolita NW-1153 non è un substrato di OCT2 o OAT1, ma è un substrato di OAT3. Questa interazione presenta il potenziale di ridurre la clearance di NW-1153 e aumentarne l'esposizione; tuttavia l'esposizione sistemica a NW-1153 è bassa (1/10 della safinamide originale) e con ogni probabilità non clinicamente rilevante, poiché NW-1153 viene metabolizzato in metaboliti secondari e terziari.

Safinamide a concentrazioni clinicamente rilevanti inibisce la BCRP in vitro. In studi d'interazione farmacologica negli esseri umani è stata osservata una debole interazione con rosuvastatina (aumento di 1,29 volte della C_max, aumento di 1,21 volte dell'AUC) e non è stata riscontrata alcuna interazione significativa con diclofenac.

Si raccomanda di monitorare i pazienti quando safinamide viene assunta insieme a medicamenti che sono substrati della BCRP (per es. rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac o gliburide) e di consultare le relative informazioni sul medicamento per stabilire se sia necessario un adeguamento della dose.

A concentrazioni di 50 µM, safinamide ha inibito OATP1A2 e OATP2P1. Le concentrazioni plasmatiche rilevanti di safinamide sono notevolmente inferiori, pertanto un'interazione clinicamente rilevante con substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza è poco probabile. NW-1153 a concentrazioni fino a 5 µM non è un inibitore di OCT2, MATE1 o MATE2-K.

Safinamide a concentrazioni clinicamente rilevanti nella vena porta inibisce OCT1 in vitro. Si raccomanda pertanto cautela quando safinamide viene somministrata in concomitanza con medicamenti che sono substrati di OCT1 e hanno una T_max comparabile a quella disafinamide (2 ore) (p. es. metformina, aciclovir, ganciclovir), poiché la combinazione potrebbe portare a un'aumentata esposizione a questi substrati.

La somministrazione disafinamide a soggetti sani non ha modificato il profilo farmacocinetico di L-dopa usata in concomitanza.

Safinamide viene eliminata quasi esclusivamente per metabolizzazione, mediata principalmente da amidasi ad alta capacità non ancora specificamente caratterizzate.

Bambini e adolescenti

Studi d'interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Donne in età fertile

Xadago non dev'essere usato in donne in età fertile, a meno che non venga usato un metodo contraccettivo affidabile. Nella scelta del metodo contraccettivo va tenuto presente che in caso di somministrazione di Xadago non può essere esclusa una perdita d'efficacia dei contraccettivi orali. Si deve consigliare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante la terapia con safinamide.

Gravidanza

Finora non esistono esperienze sull'uso di Xadago in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Xadago non deve essere somministrato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contracettive adeguate.

Allattamento

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato che safinamide viene escreta nel latte materno (vedere «Dati preclinici»). Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno. Xadago non dev'essere assunto durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sugli animali indicano che un trattamento con safinamide è associato a effetti collaterali sulla capacità di riproduzione del ratto femmina e sulla qualità spermatica. La fertilità del ratto maschio non viene influenzata (vedere «Dati preclinici»).

Durante il trattamento con safinamide possono manifestarsi sonnolenza e capogiri, pertanto occorre avvertire i pazienti che non devono utilizzare macchine pericolose, inclusi autoveicoli, fintanto che non siano sufficientemente sicuri che Xadago non ha effetti negativi su di loro.

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato di safinamide più frequentemente riportato durante il trattamento è stato la discinesia, quando safinamide è stata utilizzata in combinazione con L-dopa in monoterapia o in associazione con altri medicamenti anti-Parkinson.

È noto che con l'uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO possono verificarsi effetti indesiderati gravi, per es. crisi ipertensive (pressione arteriosa elevata, collasso), sindrome neurolettica maligna (confusione, sudorazione, rigidità muscolare, ipertermia, aumento della CPK), sindrome serotoninergica (confusione, ipertensione, rigidità muscolare, allucinazioni) e ipotensione. Con l'uso concomitante di inibitori delle MAO e simpaticomimetici sono state segnalate interazioni.

Durante il trattamento con agonisti dopaminergici e/o altri medicamenti dopaminergici possono manifestarsi nei pazienti disturbi del controllo degli impulsi, gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, sindrome dell'acquisto compulsivo, abbuffate (alimentazione incontrollata) e alimentazione compulsiva.

Tabella sinottica degli effetti indesiderati

Nella tabella seguente sono elencati tutti gli effetti indesiderati osservati nell'ambito degli studi clinici per i quali è stata presa in considerazione una correlazione.

La frequenza degli effetti indesiderati viene definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

La discinesia si è manifestata precocemente durante il trattamento, è stata classificata come «severa», ha determinato l'interruzione del trattamento in pochissimi pazienti (circa l'1,5 %) e in nessun caso ha comportato una riduzione della dose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In un paziente che si sospetta abbia assunto una dose giornaliera superiore a quella prescritta di 100 mg per un periodo di un mese sono stati segnalati sintomi di confusione, sonnolenza, smemoratezza e dilatazione delle pupille. Questi sintomi sono scomparsi senza sequele dopo l'interruzione del medicamento.

Il tipo di eventi o sintomi attesi a seguito di un sovradosaggio intenzionale o accidentale di Xadago dovrebbe corrispondere al profilo farmacodinamico del principio attivo: inibizione delle MAO-B con inibizione attività-dipendente dei canali di Na+. I sintomi di un'eccessiva inibizione delle MAO-B (aumento del livello di dopamina) possono includere: aumento della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica, allucinazioni, agitazione, nausea, vomito e discinesia.

Trattamento

Non sono noti antidoti contro safinamide né un trattamento specifico per il sovradosaggio con safinamide. Nel caso d'un sovradosaggio importante, il trattamento con Xadago dev'essere interrotto e si deve avviare un trattamento di supporto in base all'indicazioni cliniche.

Codice ATC

N04BD03

Meccanismo d'azione

Safinamide agisce tramite un meccanismo d'azione sia dopaminergico che non dopaminergico. Safinamide è un inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B che provoca un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. Safinamide è associata all'inibizione stato-dipendente dei canali del sodio (Na+) voltaggio-dipendenti e alla modulazione del rilascio stimolato di glutammato. Non è stato dimostrato in quale misura gli effetti non dopaminergici concorrono all'effetto globale.

Farmacodinamica

Analisi aggregate di dati relativi a eventi avversi osservati in studi controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson indicano che la somministrazione concomitante di safinamide con un'ampia categoria di medicamenti di uso comune in questa popolazione di pazienti (antipertensivi, beta-bloccanti, ipocolesterolemizzanti, medicamenti antinfiammatori non steroidei, inibitori della pompa protonica, antidepressivi ecc.) non è stata associata a un aumento del rischio di effetti collaterali. Gli studi non erano stratificati in base alla terapia concomitante, e non sono stati condotti studi d'interazione randomizzati per questi medicamenti.

Efficacia clinica

Studi con pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzata

L'efficacia di Xadago come terapia aggiuntiva in pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzata (LSPD) con fluttuazioni motorie, che al momento ricevevano L-dopa in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti anti-Parkinson, è stata valutata in due studi in doppio cieco, controllati con placebo: lo studio SETTLE (studio 27919; posologia variabile da 50-100 mg/giorno; 24 settimane) e lo studio 016/018 (posologia fissa da 50 e 100 mg/giorno; 2 anni).

Il parametro di efficacia primario era la variazione del «tempo ON senza discinesia problematica» dal basale all'endpoint.

I parametri di efficacia secondari includevano le valutazioni del tempo OFF, dei punteggi UPDRS II e III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – sezioni II e III]) e le valutazioni CGI-C (Clinical Global Impression of Change).

Nella tabella seguente sono indicati i principali risultati delle variabili di efficacia primaria e secondarie selezionate degli studi SETTLE e 016/018. L'efficacia relativa al tempo ON si è mantenuta fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco, della durata di 24 mesi, per entrambe le dosi di safinamide rispetto a placebo.

Bambini e adolescenti

Gli effetti farmacodinamici di safinamide nei bambini e negli adolescenti non sono stati esaminati.

Assorbimento

Safinamide viene assorbita rapidamente in seguito a somministrazione orale singola e ripetuta e il T_max è di 1,8-2,8 ore se assunta a digiuno. La biodisponibilità assoluta è elevata (95 %); ciò indica che dopo somministrazione orale safinamide viene quasi completamente assorbita e il metabolismo di primo passaggio è trascurabile. Dato l'elevato assorbimento, safinamide dev'essere classificata come sostanza con alta capacità di permeabilità.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (V_ss) è di circa 174 litri, corrispondente a 2,5 volte il volume corporeo, il che indica un'ampia distribuzione extra vascolare di safinamide.

Il legame con le proteine plasmatiche di safinamide è dell'88-90 % e indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Nell'essere umano, safinamide viene quasi completamente eliminata per metabolizzazione (l'escrezione urinaria di safinamide immutata è <10 %), mediata principalmente da amidasi ad alta capacità non ancora specificamente caratterizzate. Esperimenti in vitro indicano che un'inibizione delle amidasi negli epatociti umani ha portato a una soppressione completa della formazione di NW-1153. Le amidasi presenti nel sangue, nel plasma, nel siero, nel fluido gastrico simulato e nel fluido intestinale simulato nonché nelle carbossilesterasi umane hCE-1 e hCE-2 non sono responsabili della biotrasformazione di safinamide in NW-1153. È stato osservato che l'amidasi FAAH ha catalizzato la formazione di NW-1153 solo in basse percentuali. Pertanto, è probabile che altre amidasi siano implicate nella trasformazione in NW-1153. Il metabolismo di safinamide non dipende dagli enzimi del citocromo P450 (CYP).

L'analisi della struttura dei metaboliti ha evidenziato tre vie metaboliche per safinamide. La principale via di metabolizzazione consiste nell'ossidazione idrolitica del gruppo ammide e produce il metabolita principale «safinamide acido» (NW-1153). Un'altra via di metabolizzazione comporta la scissione ossidativa del legame con l'etere, con formazione di «safinamide O-debenzilato» (NW-1199). Infine, l'«acido N-dealchilato» (NW-1689) si forma per scissione ossidativa del legame amminico di safinamide (parte minore) o del metabolita primario safinamide acido (NW-1153) (parte maggiore). L'«acido N-dealchilato» (NW-1689) si coniuga con l'acido glucuronico formando acil-glucuronide. Nessuno di questi metaboliti è farmacologicamente attivo.

Il rapporto percentuale medio dell'AUC dei metaboliti con l'AUC della sostanza madre (corretto per il peso molecolare) dopo dosi singole e ripetute di 100 mg di safinamide è risultato pari a 1,6 (160 % della sostanza madre) per NW-1689, 0,16 (16 % della sostanza madre) per NW-1689 acil glucuronide e 0,1 (10 % della sostanza madre) per NW-1153.

Eliminazione

Safinamide viene quasi completamente biotrasformata in metaboliti (<10 % della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine come sostanza madre immutata). La radioattività relativa al principio attivo è stata escreta entro 192 ore prevalentemente nelle urine (76 %) e solo in minima quantità nelle feci (1,5 %). La clearance totale è risultata pari a 4,6 l/ore, per cui safinamide è un principio attivo con bassa clearance. L'emivita di eliminazione terminale di safinamide è di 20-26 h.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di safinamide è lineare dopo la somministrazione d'una dose unica o di dosi ripetute. Non è stata osservata alcuna dipendenza temporale. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana.

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a safinamide in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica ha mostrato un piccolo aumento (30 % della AUC), mentre nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica è aumentata dell'80 % circa (vedere «Posologia/Impiego»).

Disfunzioni renali

La presenza di un disturbo moderato o grave della funzionalità renale non ha avuto effetti sull'esposizione a safinamide rispetto a soggetti sani (vedere «Posologia/Impiego»).

A seguito della somministrazione ripetuta di safinamide è stata osservata una degenerazione retinica in roditori sottoposti ad esposizione sistemica inferiore all'esposizione sistemica prevista in pazienti ai quali viene somministrata la dose terapeutica massima. Nelle scimmie non è stata osservata alcuna degenerazione retinica, nonostante un'esposizione sistemica maggiore rispetto ai roditori o a pazienti che avevano ricevuto la dose massima per l'uomo. Studi a lungo termine sugli animali hanno mostrato convulsioni (da 1,6 a 12,8 volte l'esposizione clinica nell'uomo, sulla base dell'AUC plasmatica). Solo nel fegato dei roditori sono stati osservati ipertrofia epatica e accumuli di grasso, a esposizioni simili all'esposizione nell'uomo. È stata osservata fosfolipidosi, principalmente a livello polmonare nei ratti (a esposizioni simili a quella nell'uomo) e nelle scimmie (a esposizioni 12,8 volte superiori a quella nell'uomo).

Mutagenicità e cancerogenicità

Safinamide non ha evidenziato potenziale genotossico in sistemi in vivo e in vari sistemi in vitro con batteri o cellule di mammiferi.

I risultati degli studi di cancerogenicità su topi e ratti non hanno rilevato evidenze di potenziale tumorigenico correlato a safinamide, ad esposizioni sistemiche rispettivamente pari a 2,3 e 4,0 volte l'esposizione sistemica prevista nei pazienti che ricevevano la dose terapeutica massima.

Tossicità per la riproduzione

Studi di fertilità in ratti femmina hanno evidenziato una riduzione del numero di impianti e di corpi lutei a esposizioni oltre 3 volte superiori all'esposizione prevista nell'uomo. I ratti maschi hanno evidenziato una minima anomalia della morfologia e una riduzione della velocità spermatica a esposizioni oltre 1,4 volte superiori all'esposizione prevista nell'uomo. Tuttavia, ciò non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli hanno evidenziato malformazioni indotte da esposizioni a safinamide rispettivamente pari a 2 e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo. L'associazione di safinamide e levodopa/carbidopa ha determinato effetti additivi negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, con un'incidenza maggiore di anomalie scheletriche fetali rispetto a quanto osservato soltanto con i singoli principi attivi in monoterapia.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sui ratti, a dosi corrispondenti all'esposizione clinica prevista, sono state osservate mortalità dei giovani animali, assenza di latte nello stomaco ed epatotossicità neonatale. Gli effetti tossici sul fegato e i sintomi correlati quali colorazione gialla/arancione della cute e del cranio nei giovani animali esposti a safinamide durante l'allattamento sono mediati principalmente dall'esposizione in utero, mentre l'esposizione attraverso il latte materno ha avuto solo un minimo effetto.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere usato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

65360 (Swissmedic).

Zambon Svizzera SA

6814 Cadempino

Febbraio 2021