KENGREXAL subst sèche 50 mg

Principi attivi

Cangrelor come cangrelor tetrasodio.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, sorbitolo (52.2 mg), sodio idrossido.

Sodio: 6.2 mg per flaconcino.

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione.

1 flaconcino contiene 50 mg.

1 ml della soluzione ricostituita contiene 10 mg di cangrelor.

1 ml della soluzione diluita contiene 200 microgrammi di cangrelor.

Polvere da bianca a biancastra.

Indicazioni terapeutiche

Per la riduzione del rischio periprocedurale associato agli eventi trombotici cardiovascolari in caso di intervento coronarico percutaneo negli adulti con cardiopatia coronarica.

Kengrexal deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia coronarica acuta o nelle procedure di intervento coronarico ed è inteso per l'uso specialistico in situazioni acute o in ambito clinico.

Posologia

La dose raccomandata di Kengrexal per i pazienti sottoposti a PCI è di 30 microgrammi/kg in bolo endovenoso seguito immediatamente da un'infusione endovenosa alla velocità di 4 microgrammi/kg/minuto. Il bolo e l'infusione devono essere iniziati prima della procedura e continuati per almeno 2 ore. Qualora la PCI duri più di 2 ore, l'infusione può essere continuata per un totale di max. 4 ore a discrezione del medico.

Per l'inibizione cronica dell'aggregazione piastrinica, i pazienti devono essere fatti passare a una terapia con antagonisti del recettore P2Y12 per via orale. Per la transizione, la dose di carico deve essere somministrata secondo le seguenti raccomandazioni:

• clopidogrel: somministrazione di una dose di saturazione di 600 mg subito dopo l'interruzione dell'infusione di Kengrexal;
• ticagrelor: somministrazione di una dose di saturazione di 180 mg durante o subito dopo l'interruzione dell'infusione di Kengrexal;
• prasugrel: somministrazione di una dose di saturazione di 60 mg subito dopo l'interruzione dell'infusione di Kengrexal, o in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell'infusione.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o severa evidenziano una ridotta clearance di cangrelor (diminuzione del 9,3-21,9%). Alla luce della concomitante perdita di peso, questi pazienti possono essere trattati adeguatamente con un aggiustamento della dose in funzione del peso corporeo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di disturbi della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica»). Non sono stati condotti studi mirati in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. La raccomandazione di non aggiustare la posologia si fonda sul fatto che il metabolismo principale di Kengrexal è indipendente dalla funzione epatica.

Impiego con altri antiaggreganti piastrinici

I pazienti trattati con aspirina (ASA) che devono sottoporsi a PCI devono continuare il trattamento con ASA.

Impiego con altri anticoagulanti

Nei pazienti sottoposti a PCI, la terapia aggiuntiva standard deve includere un anticoagulante. Kengrexal è stato somministrato con eparina non frazionata e a basso peso molecolare, bivalirudina e fondaparinux (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di cangrelor nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica», ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Kengrexal è inteso per l'uso endovenoso, solo dopo la ricostituzione e la diluizione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sull'uso vedere «Altre indicazioni».

Kengrexal è controindicato nei pazienti con:

• sanguinamento in atto a causa di lesioni d'organo (ad es. sanguinamento gastrointestinale da ulcera);
• aumento del rischio di sanguinamento a causa di intervento chirurgico maggiore, trauma o di disturbi irreversibili della coagulazione;
• qualsiasi storia di emorragia intracranica o ictus;
• nota ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Rischio di sanguinamento

Il trattamento con Kengrexal è associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio può essere ulteriormente aumentato dall'uso concomitante con gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban). Pertanto, deve essere evitata la somministrazione concomitante di routine di Kengrexal e degli inibitori GP-IIb/IIIa.

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, gli eventi di sanguinamento moderato e lieve secondo i criteri GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries, Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite) sono stati più comuni nei pazienti trattati con Kengrexal che nei pazienti trattati con clopidogrel.

Sebbene la maggior parte dei sanguinamenti associati all'uso di Kengrexal si siano verificati nella sede della puntura arteriosa, l'emorragia, ivi inclusa la forma clinicamente rilevante, può verificarsi anche in un'altra sede. Qualsiasi calo non spiegato della pressione sanguigna o dell'ematocrito deve condurre alla seria considerazione di un evento emorragico e all'interruzione dell'infusione di Kengrexal. Kengrexal deve essere usato con cautela nei pazienti con stati patologici associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Il tasso di sanguinamento moderato secondo i criteri GUSTO è risultato maggiore nei pazienti con severi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min) del gruppo trattato con cangrelor rispetto al gruppo in trattamento con clopidogrel (6,7% rispetto all'1,4%). Cangrelor deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti.

Emorragia intracranica

Si sono verificati più sanguinamenti intracranici a 30 giorni con cangrelor (9/12'565; 0,07%) che con clopidogrel (3/12'542, 0,02%), di cui 4 sanguinamenti con cangrelor e 1 sanguinamento con clopidogrel sono risultati fatali (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla funzione renale

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (0,1%), insufficienza renale (0,1%) e aumento della creatinina sierica (0,2%) verificatisi dopo la somministrazione di cangrelor (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con severi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina 15-30 ml/minuto) è stato riportato un tasso superiore di peggioramento della funzione renale (3,2%) nel gruppo trattato con cangrelor rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Cangrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Ipersensibilità

Negli studi clinici si sono verificate reazioni di ipersensibilità, tra cui angioedema (2/13'301; 0,0%), reazioni anafilattiche (2/13'301; 0,0%) e shock anafilattico (1/13'301; 0,0%) (vedere «Effetti indesiderati»).

Rischio di dispnea

La dispnea (compresa la dispnea da sforzo) si è verificata più comunemente nei pazienti trattati con cangrelor (179/13'301; 1,3%) che in quelli trattati con clopidogrel (54/12'861; 0,4%). La maggior parte degli eventi di dispnea sono stati lievi o moderati e sono durati 2 ore (mediana) dopo la somministrazione di cangrelor (vedere «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al fruttosio

Questo medicamento contiene 52.2 mg di sorbitolo per flaconcino. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.

Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Aspirina, eparina, nitroglicerina

In virtù del profilo farmacocinetico di cangrelor, non è stato condotto alcun programma completo di studi clinici sulle interazioni.

È stato condotto uno studio clinico sulle interazioni negli adulti volto a valutare l'effetto di aspirina, eparina e nitroglicerina su cangrelor. La combinazione di aspirina, eparina e nitroglicerina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di cangrelor.

Inibitori P2Y12 orali (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

L'uso concomitante con prasugrel e ticagrelor non è stato esaminato in vasti studi clinici. I dati ottenuti dagli studi di fase III hanno dimostrato che la somministrazione di 600 mg di clopidogrel immediatamente dopo la fine dell'infusione di cangrelor non ha causato un'interruzione clinicamente rilevante dell'inibizione del P2Y12 e che allo stato stazionario corrisponde al livello previsto per il clopidogrel. Se somministrato durante l'infusione, clopidogrel non ha alcun effetto sull'inibizione del P2Y12 prevista per cangrelor.

Nell'ambito di uno studio di interazione farmacodinamica con cangrelor e ticagrelor, non è stata osservata alcuna interazione con cangrelor. Uno studio con cangrelor e ticagrelor in pazienti con cardiopatia coronarica ha dimostrato che cangrelor e ticagrelor possono essere somministrati in concomitanza e che è possibile far passare i pazienti da cangrelor a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antipiastrinico.

Uno studio di interazione farmacodinamica condotto con cangrelor e prasugrel ha dimostrato che entrambi i medicamenti possono essere somministrati in concomitanza. L'effetto farmacodinamico di cangrelor non è influenzato da prasugrel, indipendentemente dall'orario di somministrazione. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a prasugrel somministrando prasugrel immediatamente dopo l'interruzione dell'infusione di cangrelor o fino a un'ora prima, in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell'infusione di cangrelor, per limitare quanto più possibile il temporaneo aumento della reattività piastrinica.

Negli studi clinici condotti, cangrelor è stato somministrato in concomitanza con bivalirudina, eparina a basso peso molecolare e fondaparinux, senza effetti evidenti sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di cangrelor.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di cangrelor in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Kengrexal non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se cangrelor sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Si raccomanda di non utilizzare Kengrexal durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità femminile negli studi di cangrelor sugli animali. Nei maschi di ratto trattati con cangrelor è stato osservato un effetto reversibile sulla fertilità. Vedere «Dati preclinici».

L'effetto di Kengrexal svanisce rapidamente ed è improbabile che influisca sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kengrexal è stata valutata in oltre 12'700 pazienti trattati sottoposti a PCI. Gli eventi avversi gravi associati a Kengrexal nei pazienti con cardiopatia coronarica comprendono il sanguinamento severi/con pericolo di vita e l'ipersensibilità.

Effetti indesiderati di cangrelor negli studi CHAMPION aggregati a 48 ore classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

Comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezione da ematoma.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica (shock anafilattico), ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Raro: emorragia intracranica^d*.

Patologie dell'occhio

Raro: emorragia oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: emorragia dell'orecchio.

Patologie cardiache

Non comune: tamponamento cardiaco (emorragia pericardica).

Patologie vascolari

Comune: ematoma <5 cm.

Non comune: emorragia, instabilità emodinamica.

Raro: emorragia di ferite, pseudoaneurisma vascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea (dispnea da sforzo).

Non comune: epistassi, emottisi.

Raro: emorragia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Non comune: emorragia retroperitoneale*, ematoma peritoneale, emorragia gastrointestinale^a.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi (petecchie, porpora).

Non comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria^f.

Raro: angioedema.

Molto raro: emorragia da tumori della pelle.

Patologie renali e urinarie

Non comune: emorragia delle vie urinarie^e, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: emorragia pelvica.

Molto raro: menorragia, emorragia del pene.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: secrezione nella sede della puntura del vaso.

Non comune: ematoma nella sede della puntura del vaso^b.

Esami diagnostici

Comune: riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina**.

Non comune: aumento della creatinina ematica, riduzione della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli rossi.

Raro: aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR, International Normalized Ratio)^c.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: ematoma ≥5 cm.

Raro: contusione.

Molto raro: ematoma periorbitale, ematoma sottocutaneo.

Nell'elenco sopra riportato sono stati raggruppati diversi effetti indesiderati correlati che comprendono le seguenti condizioni mediche:

^a emorragia nel tratto gastrointestinale superiore, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, emorragia esofagea, emorragia di ulcera duodenale, ematemesi, emorragia nel tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia emorroidale, ematochezia

^b sanguinamento nella sede di applicazione, emorragia o ematoma nella sede del catetere, emorragia o ematoma nella sede dell'infusione

^c tempo di coagulazione alterato, tempo di protrombina prolungato

^d emorragia cerebrale, ictus

^e ematuria, presenza di sangue nelle urine, emorragia uretrale

^f eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa

* compresi gli eventi con esito fatale

** in seguito a trasfusioni frequenti 101/12'565 (0,8%)

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Sanguinamento non correlato a intervento di bypass aorto-coronarico (CABG)

L'analisi di sicurezza primaria negli studi clinici CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM e PCI) ha registrato e valutato il sanguinamento in base alla scala di sanguinamento secondo i criteri GUSTO. I risultati di questa analisi del sanguinamento non correlato a un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG, coronary artery bypass graft) sono sintetizzati nella tabella sottostante.

Durante il trattamento con Kengrexal nell'ambito della procedura di PCI, si è verificato un aumento del sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO rispetto al trattamento con clopidogrel. L'analisi dettagliata ha rivelato che il sanguinamento lieve era associato prevalentemente a ecchimosi, stillicidio ed ematomi <5 cm. Il numero di trasfusioni necessarie e l'incidenza di sanguinamento severo/con pericolo di vita secondo i criteri GUSTO sono risultati identici per entrambi i trattamenti.

Dai dati aggregati sulla popolazione di sicurezza degli studi clinici CHAMPION (n=12'565), l'incidenza di sanguinamento fatale entro 30 giorni dalla somministrazione è risultata bassa e analoga nei pazienti in trattamento con Kengrexal rispetto a quelli trattati con clopidogrel (8 [0,1%] rispetto a 9 [0,1%]).

Il rischio relativo di sanguinamento associato a Kengrexal è risultato indipendente da sesso, età, peso e IMC. Il rischio relativo di sanguinamento associato a Kengrexal è risultato aumentato nei pazienti con disturbi marcati della funzionalità renale.

Tabella 1: Sanguinamento non correlato a intervento di bypass aorto-coronarico (CABG)

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (intervento di bypass aorto-coronarico); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite)

^a Nell'analisi aggregata CHAMPION, il sanguinamento «lieve secondo i criteri GUSTO» è stato definito un sanguinamento che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromissione emodinamica.

^b Nello studio CHAMPION PHOENIX, il sanguinamento «lieve secondo i criteri GUSTO» è stato definito un sanguinamento che ha richiesto l'intervento ma che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromissione emodinamica.

Emorragia intracranica

Durante il trattamento con cangrelor si sono verificati più sanguinamenti intracranici a 30 giorni (9/12'565; 0,07%) che con clopidogrel (3/12'542; 0,02%), di cui quattro sanguinamenti con cangrelor e un sanguinamento con clopidogrel sono risultati fatali.

L'analisi degli eventi emorragici intracranici dei dati aggregati ottenuti dallo studio CHAMPION ha evidenziato che si sono verificati quattro eventi entro 6 ore dall'infusione di cangrelor mentre non si è manifestato alcun evento per il clopidogrel nello stesso arco di tempo. Un esame dei casi dei pazienti ha rivelato che i quattro pazienti avevano anche ricevuto una combinazione di medicamenti antitrombotici, tra cui inibitori GP-IIb/IIIa o eparine a basso peso molecolare e/o non frazionate, notoriamente associati ad una maggiore incidenza di complicanze emorragiche, inclusa l'emorragia intracranica.

Effetti sulla funzione renale

Nel quadro degli studi clinici condotti è stata segnalata la comparsa di eventi di insufficienza renale acuta (15/13'301; 0,1%), insufficienza renale (19/13'301; 0,1%) e aumento della creatinina sierica (30/13'301; 0,2%) verificatisi dopo la somministrazione di Kengrexal.

Ipersensibilità

Nel quadro degli studi clinici condotti è stata segnalata la comparsa di reazioni di ipersensibilità, tra cui angioedema (2/13'301; 0,0%), reazioni anafilattiche (2/13'301; 0,0%) e shock anafilattico (1/13'301; 0,0%), verificatisi dopo la somministrazione di Kengrexal.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il dosaggio accidentale massimo somministrato negli studi clinici è risultato 10 volte (bolo) o 3,5 volte (infusione) la dose raccomandata. Il sanguinamento è risultato l'effetto indesiderato osservato più frequentemente.

Il sanguinamento è l'effetto farmacologico più probabile del sovradosaggio. Se si verifica il sanguinamento, devono essere adottate le misure di supporto adeguate. Se indicato, terminare l'infusione per consentire il ripristino della funzionalità piastrinica.

Non esiste un antidoto a Kengrexal. In virtù dell'emivita estremamente breve (3-6 minuti), gli effetti del medicamento svaniscono rapidamente dopo il termine del trattamento (entro 30‑60 minuti).

Codice ATC

B01AC25

Meccanismo d'azione

Il principio attivo cangrelor è un inibitore selettivo del recettore per l'ADP P2Y12. Il suo legame ai recettori piastrinici P2Y12 comporta l'inibizione reversibile dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta. Il meccanismo d'azione di Kengrexal include l'inibizione delle cascate di segnalazione a valle del recettore P2Y12.

Farmacodinamica

I dati di studi in vitro ed ex vivo che utilizzano l'aggregometria (a trasmissione di luce e a impedenza), il test VerifyNow P2Y12^TM, il test di fosforilazione VASP e la citometria a flusso dimostrano l'inibizione dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica da parte di cangrelor.

Con la somministrazione di 30 microgrammi/kg di cangrelor in bolo seguito da un'infusione di 4 microgrammi/kg/minuto, l'inibizione piastrinica massima viene raggiunta già entro 2 minuti. L'effetto viene mantenuto per la durata dell'infusione e svanisce rapidamente al termine dell'infusione (ripristino della reattività piastrinica basale entro 1 ora).

Efficacia clinica

Due studi iniziali di fase III (Champion-PCI, Champion-Platform) non hanno raggiunto l'endpoint primario a causa di problemi legati alla metodica (ad es. nella determinazione dell'infarto miocardico periprocedurale), ma hanno fornito importanti informazioni sul design dello studio clinico registrativo CHAMPION-PHOENIX.

L'evidenza clinica primaria dell'efficacia di cangrelor è derivata dallo studio CHAMPION-PHOENIX, uno studio randomizzato, in doppio cieco, con i due bracci di trattamento cangrelor (n=5'472) e clopidogrel (n=5'470), entrambi somministrati in associazione con aspirina e con un'altra terapia standard, tra cui eparina non frazionata (78%), bivalirudina (23%), eparina a basso peso molecolare (14%) o fondaparinux (2,7%). La durata media dell'infusione di cangrelor è stata di 129 minuti. Gli inibitori GP IIb/IIIa erano consentiti solo per uso in bailout (salvataggio) e sono stati utilizzati nel 2,9% dei pazienti. I pazienti inclusi nello studio sono stati sottoposti a PCI a causa delle seguenti manifestazioni di aterosclerosi coronarica: angina stabile (58%), sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTE) (26%) o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) (16%).

Nello studio CHAMPION-PHOENIX, l'incidenza dell'endpoint composito primario, costituito da mortalità generale, infarto miocardico (MI), rivascolarizzazione determinata da ischemia (IDR) e trombosi dello stent (ST) entro 48 ore dalla procedura PCI, è risultata significativamente ridotta nel gruppo in trattamento con cangrelor rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (riduzione del rischio relativo del 22%; riduzione del rischio assoluto dell'1,2%) (vedi tabella sottostante).

I dati aggregati delle popolazioni degli studi CHAMPION di oltre 25'000 pazienti sottoposti a PCI forniscono un supporto clinico aggiuntivo per la sicurezza.

Tabella 2: Eventi trombotici a 48 ore nello studio CHAMPION PHOENIX (popolazione mITT)

^a I valori della p per l'endpoint primario si basano sulla regressione logistica, aggiustato per la dose e lo status del paziente; i valori della p per l'endpoint secondario si basano sul test del chi-quadro.

OR = odds ratio (rapporto degli odds); IC = intervallo di confidenza; IDR = rivascolarizzazione determinata da ischemia; MI = infarto miocardico; mITT = intent-to-treat modificato; ST = trombosi dello stent.

Bambini e adolescenti

Nel corso di uno studio prospettico di fase I, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, cangrelor è stato valutato a due livelli di dose, 0,5 e 0,25 microgrammi/kg/min, in 15 neonati di ≤28 giorni di vita con cardiopatia congenita e con necessità di palliazione mediante shunt sistemico polmonare, shunt tra il ventricolo destro e l'arteria polmonare, o stenting del dotto arterioso (vedere paragrafo Posologia/Impiego). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica è stata valutata mediante LTA (light transmission aggregometry) in risposta a stimolazione con 20 e 5 µM di ADP. La percentuale di inibizione massima dell'aggregazione 45 minuti dopo l'inizio infusione di cangrelor e il numero di soggetti che hanno raggiunto un'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica > al 90% sono riassunti nella tabella sottostante.

Assorbimento

Cangrelor viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente e completamente biodisponibile. La C_max viene raggiunta entro 2 minuti dalla somministrazione di un bolo endovenoso seguito dall'infusione. La concentrazione media allo stato stazionario di cangrelor durante un'infusione endovenosa costante di 4 microgrammi/kg/minuto è pari a 488 ng/ml.

Distribuzione

Cangrelor ha un volume di distribuzione di 3,9 l. Esso si lega alle proteine plasmatiche al 97-98%.

Metabolismo

Il metabolismo primario di cangrelor è indipendente dal fegato e pertanto non interferisce con il metabolismo epatico di altri medicamenti. Cangrelor viene disattivato rapidamente nel plasma tramite defosforilazione per formare il suo metabolita principale nel plasma, un nucleoside. Tale nucleoside ed altri metaboliti di cangrelor non hanno alcun effetto inibitorio clinicamente rilevante sul recettore P2Y12.

Eliminazione

L'emivita di cangrelor va da 3 a 6 minuti, indipendentemente dalla velocità di infusione e dalla C_max raggiunta, con una clearance media di circa 43,2 L/h. Dopo l'infusione endovenosa della durata di 2 ore di 2 microgrammi/kg/minuto di cangrelor marcato con [³H] in volontari maschi sani (n=4), è stato recuperato il 93% della radioattività totale entro 1 settimana (il 50% nel primo giorno e il 75% entro le 48 ore). La maggior parte (58%) del materiale recuperato è stato escreto nelle urine (per via renale) mentre una parte inferiore (35%) nelle feci (presumibilmente dopo l'escrezione biliare).

Linearità/non linearità

I dati farmacocinetici ottenuti da studi clinici condotti su pazienti e volontari sani dimostrano la clearance e l'emivita dose-indipendente di cangrelor e la dose-proporzionalità di C_max, C_ss e AUC. La farmacocinetica di cangrelor può quindi essere considerata lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di cangrelor non è influenzata dal sesso, dall'età o dalla funzionalità epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose in queste popolazioni.

Bambini e adolescenti

L'infusione di cangrelor è stata valutata in pazienti neonati (dalla nascita ai 28 giorni di vita), a livelli di dose pari a 0,25 e 0,5 microgrammi/kg/min. Le concentrazioni massime, pari rispettivamente a 19 ng/mL e 60 ng/mL, sono state osservate all'incirca 45 minuti dopo l'inizio infusione. Nei neonati, cangrelor viene metabolizzato rapidamente nel suo metabolita principale AR-C69712XX. I livelli di cangrelor nei 5 10 minuti successivi alla fine dell'infusione erano molto bassi o non rilevabili, mentre i livelli rilevati del metabolita primario erano molto elevati.

Farmacologia di sicurezza

Gli studi telemetrici condotti su cani anestetizzati cui sono state somministrate dosi fino a 30 microgrammi/kg/minuto di cangrelor per sei ore non hanno rilevato rischi per la sicurezza a carico del sistema cardiovascolare.

Non sono stati riscontrati effetti sul sistema respiratorio associati alla somministrazione di cangrelor.

Tossicità renale

Gli effetti conseguenti al trattamento nei ratti e nei cani hanno interessato le vie urinarie superiori e causato lesioni ai tubuli renali, alla pelvi renale e all'uretere. Le alterazioni anatomiche sono risultate correlate all'aumento della creatinina e dell'urea nel plasma, e all'aumento dell'albumina e di cellule ematiche nelle urine.

Mutagenicità/cancerogenicità

Cangrelor non ha evidenziato alcuna genotossicità sulla base di studi condotti con tre test di mutagenicità batterica, il test di attività della tirosin-chinasi nel linfoma murino, il test delle aberrazioni cromosomiche in vitro con linfociti umani di sangue periferico e due test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo. Inoltre il metabolita principale inattivo di cangrelor non ha evidenziato alcuna genotossicità nei test di mutagenicità batterica. Cangrelor e i suoi metaboliti principali non sono genotossici.

Poiché Kengrexal è destinato all'impiego a breve termine, non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine di cangrelor.

Tossicità per la riproduzione

Cangrelor ha prodotto un ritardo dose-dipendente della crescita fetale nei ratti, caratterizzato dall'aumento della frequenza di ossificazione incompleta e di mancata ossificazione dei metatarsi delle zampe posteriori. Nei conigli, la somministrazione di 12 microgrammi/kg/minuto di cangrelor è risultata associata ad un aumento della frequenza di aborti e di perdite intrauterine, oltre al ritardo della crescita fetale a dosi di 36 microgrammi/kg/minuto di cangrelor, che può essere associato alla tossicità materna. Cangrelor non ha prodotto malformazioni in studi sulla riproduzione nel ratto o nel coniglio.

Compromissione della fertilità

Gli studi di fertilità condotti su ratti maschi cui sono stati somministrati 48 microgrammi/kg/minuto hanno mostrato effetti reversibili sulla morfologia e la motilità degli spermatozoi dopo otto settimane di trattamento. In uno studio di tossicità di un mese nei ratti, l'analisi degli spermatozoi dopo 4 settimane di trattamento non ha evidenziato anomalie a questa dose.

I parametri di fertilità femminile (fase estrogenica, comportamenti di accoppiamento, perdite pre-impianto) non sono stati modificati da cangrelor a dosi fino a 12 microgrammi/kg/minuto. Un aumento statisticamente significativo delle perdite post-impianto, che potrebbe essere attribuito a tossicità materna, è stato osservato nel gruppo ricevente una dose di 48 microgrammi/kg/minuto. Non può essere escluso un effetto diretto sull'embrione.

Incompatibilità

Kengrexal non deve essere miscelato con medicamenti per i quali non esistono studi di compatibilità.

Questo medicamento non deve essere miscelato con i seguenti medicamenti:

alteplase 1 mg/ml, amfotericina B (colloidale) 0,6 mg/ml, calcio gluconato 40 mg/ml, clorpromazina HCl 2 mg/ml, ciprofloxacina 1 mg/ml, diazepam 5 mg/ml, droperidolo 2,5 mg/ml, gentamicina solfato 5 mg/ml, labetalolo HCl 2 mg/ml e 5 mg/ml, micofenolato mofetile HCl 6 mg/ml, proclorperazina edisilato 0,5 mg/ml, prometazina HCl 2 mg/ml, quinupristin/dalfopristin 5 mg/ml, reteplase 1 unità/ml, tobramicina solfato 5 mg/ml, butorfanolo tartrato 2 mg/ml, difenidramina HCl 25 mg/ml, midazolam HCl 5 mg/ml.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita: il medicamento deve essere ricostituito immediatamente prima della diluizione e dell'uso.

Soluzione diluita: non conservare in frigorifero (2-8 °C). La stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. La soluzione diluita non contiene conservanti.

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere liofilizzata: non conservare a temperature superiori a 25 °C e conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Tutte le fasi di preparazione di Kengrexal devono essere condotte in condizioni sterili.

Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito immediatamente prima della diluizione e dell'uso. Per la ricostituzione, ai 50 mg di polvere nel flaconcino aggiungere 5,0 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Agitare delicatamente la miscela con movimento circolare fino a quando tutta la polvere è disciolta. Evitare la miscelazione eccessiva. Lasciare depositare l'eventuale schiuma formatasi. Accertarsi che il contenuto del flaconcino sia completamente disciolto e che la soluzione ricostituita sia limpida, da incolore a color giallo pallido.

Non usare senza la diluizione. Prima della somministrazione, ogni flaconcino ricostituito deve essere diluito ulteriormente in una sacca per infusione con cloruro di sodio allo 0,9% o glucosio al 5%.

l medicamenti parenterali devono essere ispezionati visivamente per l'eventuale presenza di sostanze particellari dopo la ricostituzione.

Kengrexal viene somministrato sotto forma di dose in funzione del peso composta da un bolo endovenoso iniziale seguito da un'infusione endovenosa. Il bolo e l'infusione devono essere somministrati dalla soluzione per infusione.

Prelevare 5 ml di soluzione ricostituita da un flaconcino e diluirla ulteriormente in una sacca per infusione con 250 ml di cloruro di sodio allo 0,9% o glucosio al 5%. Miscelare accuratamente la sacca. Questa diluizione presenta una concentrazione di 200 microgrammi/ml e deve essere sufficiente per almeno 2 ore di somministrazione come richiesto. Per i pazienti di peso a partire dai 100 kg sono necessarie almeno 2 sacche.

Kengrexal deve essere somministrato per accesso venoso. Somministrare il volume del bolo rapidamente (<1 minuto) prelevandolo dalla sacca contenente la diluizione mediante iniezione manuale o con l'ausilio di una pompa. Assicurarsi che il bolo sia stato somministrato completamente prima dell'inizio della procedura di PCI. Avviare l'infusione immediatamente dopo la somministrazione del bolo.

65335 (Swissmedic).

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Fornitore

OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.

Dicembre 2022.