OPDIVO conc perf 40 mg/4ml

Principi attivi

Nivolumab (prodotto con tecnologia del DNA ricombinante a partire da cellule di ovaio di criceto cinese [CHO, Chinese hamster ovary]).

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio diidrato (prodotto da mais geneticamente modificato), cloruro di potassio, mannitolo (E421), acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico), polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di concentrato contiene 0,11 mmol (corrispondenti a 2,5 mg) di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo chiaro, che può contenere poche particelle leggere. La soluzione ha un valore pH di circa 6,0 e un'osmolalità di circa 340 mOsm/kg.

Ogni ml di concentrato contiene 10 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 4 ml contiene 40 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 12 ml contiene 120 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 24 ml contiene 240 mg di nivolumab.

Indicazioni omologate temporaneamente

Melanoma adiuvante

OPDIVO è indicato come monoterapia per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio IIB o IIC dopo resezione completa negli adulti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione/queste indicazioni viene/vengono omologata/e in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazioni omologate in via ordinaria

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

OPDIVO è indicato in combinazione con ipilimumab e due cicli di chemioterapia a base di platino per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

OPDIVO è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio localmente avanzato o metastatico dopo precedente chemioterapia.

Trattamento neoadiuvante del NSCLC

OPDIVO è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di platino per il trattamento neoadiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile (dimensione del tumore ≥4 cm o coinvolgimento linfonodale positivo), con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% negli adulti (vedere «Proprietà/effetti»).

Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC

OPDIVO è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di platino per il trattamento neoadiuvante, seguito da OPDIVO in monoterapia per il trattamento adiuvante dopo resezione chirurgica in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile (dimensione del tumore ≥4 cm o coinvolgimento linfonodale positivo), con espressione tumorale di PD-L1 ≥1%.

Lo studio CA20977T non era volto ad analizzare e valutare separatamente l'efficacia di nivolumab nella fase di terapia neoadiuvante o adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con nivolumab, rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante, è stata associata a una tossicità aggiuntiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mesotelioma pleurico maligno (MPM)

OPDIVO è indicato in combinazione con ipilimumab per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile (vedere «Proprietà/effetti»):

• con istologia non epitelioide;
• con istologia epitelioide e un'espressione PD-L1 ≥1%.

Melanoma

OPDIVO è indicato come monoterapia o in combinazione con ipilimumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Melanoma adiuvante

OPDIVO è indicato in monoterapia per la terapia adiuvante del melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica dopo resezione completa in pazienti adulti (vedere «Proprietà/effetti»).

Carcinoma a cellule renali (CCR)

OPDIVO in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti non trattati precedentemente, con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole.

OPDIVO è indicato in combinazione con cabozantinib per il trattamento in prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Proprietà/Effetti»).

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia antiangiogenica.

Linfoma di Hodgkin classico (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico dopo precedente chemioterapia a base di platino.

Cancro del colon-retto (CRC)

OPDIVO in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico o non resecabile con deficit di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H).

OPDIVO è indicato negli adulti come monoterapia, o in combinazione con ipilimumab, per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) dopo precedente terapia a base di fluoropirimidina in combinazione con irinotecan o oxaliplatino (vedere «Proprietà/effetti» ed «Effetti indesiderati»).

Carcinoma uroteliale (UC)

OPDIVO è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% (vedere «Proprietà/effetti»).

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico, che siano già stati sottoposti a chemioterapia a base di platino.

Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIUC) adiuvante

OPDIVO è indicato in pazienti adulti per il trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIUC) con espressione PD-L1 ≥1% dopo precedente resezione completa e radicale (R0) del MIUC e con alto rischio di recidiva sulla base dell'evidenza patologica (vedere «Proprietà/effetti») e che

• hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o
• non hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino e non sono idonei a una chemioterapia adiuvante a base di cisplatino o la rifiutino.

Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago distale (GC / GEJC / OC)

OPDIVO è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di oxaliplatino e fluoropirimidina per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago distale metastatico o localmente avanzato, non resecabile, con espressione PD-L1 ≥10 secondo il punteggio Combined Positive Score (CPS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato o recidivante, dopo due o più precedenti terapie sistemiche.

Carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC)

OPDIVO è indicato in combinazione con ipilimumab per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato o metastatico con espressione PD-L1 ≥1%, per i quali non è possibile istituire una terapia curativa.

OPDIVO è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di fluoropirimidina e cisplatino per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato o metastatico con espressione PD-L1 ≥1%, per i quali non è possibile istituire una terapia curativa.

Carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea (OC o GEJC) adiuvante

OPDIVO è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea completamente resecato con malattia patologica residua dopo precedente radiochemioterapia neoadiuvante.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

OPDIVO in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile (vedere «Proprietà/effetti»).

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da medici con esperienza nel trattamento di tumori.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Cancro del colon-retto

Il deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o l'alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono essere confermati da un test validato.

Posologia abituale - OPDIVO in monoterapia (NSCLC localmente avanzato o metastatico, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, MIUC adiuvante, GC/GEJC)

La posologia consigliata di OPDIVO è di 240 mg somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane (vedere «Proprietà/effetti»).

Dosaggio abituale - OPDIVO come monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato o per il trattamento adiuvante del melanoma

La posologia consigliata di OPDIVO è di 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane, somministrati in infusione endovenosa per 30 minuti (vedere «Proprietà/Effetti»).

Posologia abituale - OPDIVO in monoterapia per OC o GEJC adiuvante

La posologia consigliata di OPDIVO è di 240 mg somministrati ogni 2 settimane per via endovenosa per 30 minuti per le prime 16 settimane, seguiti da 480 mg somministrati ogni 4 settimane per via endovenosa per 30 minuti (vedere «Proprietà/effetti»).

Se dopo 16 settimane i pazienti con OC o GEJC passano dal regime posologico da 240 mg ogni 2 settimane al regime posologico da 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata 2 settimane dopo l'ultima dose da 240 mg.

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con ipilimumab (melanoma, RCC, CRC, MPM, ESCC, HCC)

In caso di somministrazione in combinazione con ipilimumab somministrare prima OPDIVO e successivamente, lo stesso giorno, ipilimumab. Utilizzare sacche per infusione e filtri diversi per ogni infusione.

OPDIVO in combinazione con ipilimumab per il trattamento di melanoma, RCC, CRC, MPM, ESCC oppure HCC deve essere somministrato osservando le informazioni di prescrizione di ipilimumab. Ulteriori informazioni sul trattamento di melanoma, RCC, CRC, MPM, ESCC oppure HCC con OPDIVO in combinazione con ipilimumab sono riportate nelle informazioni professionali di ipilimumab.

Melanoma, HCC

Fase di terapia combinata: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di combinazione è di 1 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg somministrati per via endovenosa per 90 minuti ogni 3 settimane per massimo 4 dosi, seguiti da una fase di monoterapia. Se necessario, la durata dell'infusione di ipilimumab può essere ridotta a 30 minuti. Somministrare ipilimumab osservando le indicazioni dell'Informazione professionale di ipilimumab.

Fase di monoterapia: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane somministrati per via endovenosa per 30 minuti. La prima dose di OPDIVO in monoterapia va somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione di OPDIVO con ipilimumab.

Trattamento in prima linea del CRC

Fase di terapia combinata: la posologia consigliata di OPDIVO è di 240 mg somministrati come infusione endovenosa per 30 minuti in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrati come infusione endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguita da una fase di monoterapia.

Fase di monoterapia: la dose consigliata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane somministrati come infusione endovenosa per 30 minuti. La prima dose di OPDIVO in monoterapia va somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione di OPDIVO con ipilimumab.

RCC, CRC precedentemente trattato

Fase di terapia combinata: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di combinazione è di 3 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguita da una fase di monoterapia.

Fase di monoterapia: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane somministrati per via endovenosa per 30 minuti. La prima dose di OPDIVO in monoterapia va somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione di OPDIVO con ipilimumab.

MPM, ESCC

La posologia consigliata è di 3 mg/kg di OPDIVO somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa per 30 minuti ogni 6 settimane (si prega di osservare le informazioni professionali di ipilimumab).

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con chemioterapia (NSCLC in stadio precoce, UC, ESCC e GC/GEJC/OC)

Trattamento neoadiuvante del NSCLC resecabile.

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, in combinazione con chemioterapia a base di platino lo stesso giorno per 3 cicli (vedere «Proprietà/effetti», «Efficacia clinica»).

Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC resecabile

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane, in combinazione con chemioterapia a base di platino lo stesso giorno per un massimo di 4 cicli nella fase neoadiuvante, seguiti da 480 mg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 4 settimane come monoterapia dopo l'intervento chirurgico per un massimo di 13 cicli nella fase adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»).

UC

Per il trattamento con OPDIVO l'UC deve mostrare un'espressione PD-L1 ≥1% come determinato da un test validato per OPDIVO (vedere «Efficacia clinica»).

La dose raccomandata di OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti in combinazione con 70 mg/m² di cisplatino il giorno 1 e 1000 mg/m² di gemcitabina nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli, seguita da una fase in cui viene somministrato nivolumab in monoterapia. La dose raccomandata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti. Leggere attentamente anche l'informazione professionale di cisplatino e gemcitabina. La dose raccomandata di gemcitabina per la somministrazione in combinazione differisce dalla posologia di gemcitabina raccomandata nell'informazione professionale.

ESCC

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 240 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con chemioterapia basata su fluoropirimidina e cisplatino.

GC/GEJC/OC

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e oxaliplatino ogni 3 settimane o 240 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e oxaliplatino ogni 2 settimane (vedere «Proprietà/effetti»).

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con cabozantinib (RCC)

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 240 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con 40 mg di cabozantinib presi per via orale una volta al giorno a stomaco vuoto (nessuna assunzione di cibo almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di cabozantinib).

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con ipilimumab e chemioterapia (NSCLC)

In caso di somministrazione in combinazione con ipilimumab e chemioterapia, OPDIVO deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab e, infine, dalla chemioterapia, somministrati tutti lo stesso giorno. Per ciascuna infusione utilizzare una sacca per infusione e un filtro separati.

Il dosaggio raccomandato di OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab somministrato come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Al termine dei due cicli di chemioterapia, il trattamento con OPDIVO è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia.

Durata della terapia

Trattamento adiuvante (melanoma, OC o GEJC, MIUC)

La durata massima del trattamento con OPDIVO in monoterapia per il trattamento adiuvante è di 12 mesi.

MPM, ESCC, GC/GEJC/OC

Il trattamento con OPDIVO in combinazione con ipilimumab in caso di MPM ed ESCC e con OPDIVO in combinazione con chemioterapia in caso di ESCC e GC/GEJC/OC deve continuare fino alla progressione della malattia o per 24 mesi.

Trattamento in prima linea del CRC

Nel trattamento in prima linea del CRC la durata massima del trattamento con nivolumab è di 2 anni dalla prima dose, ad eccezione dei pazienti che mostrano una risposta terapeutica solo nel secondo anno di trattamento. In questi pazienti, il trattamento con nivolumab può essere proseguito per ulteriori 12 mesi dall'inizio della risposta, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Ipilimumab viene somministrato per un massimo di 4 dosi.

UC

In caso di OPDIVO somministrato in combinazione con una chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina, il trattamento con OPDIVO deve essere proseguito fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi dalla prima dose di nivolumab.

HCC

Ipilimumab deve essere somministrato in combinazione con OPDIVO per un massimo di 4 dosi. Il trattamento con OPDIVO in monoterapia deve essere proseguito fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

Tutte le altre indicazioni approvate

In tutte le altre indicazioni approvate, il trattamento con OPDIVO in monoterapia o in combinazione con ipilimumab deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (ipilimumab viene somministrato per un massimo di 4 dosi).

Il trattamento con OPDIVO in combinazione con cabozantinib deve essere continuato fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia. Cabozantinib deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Per informazioni sul dosaggio, vedere le informazioni professionali di cabozantinib.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomanda di aumentare o ridurre la dose per OPDIVO, come monoterapia o in combinazione con altre terapie. In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale, può essere necessario posticipare o interrompere la somministrazione. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1. Le linee guida complete sulla gestione degli effetti indesiderati immunomediati sono descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Se OPDIVO viene somministrato in combinazione, vedere le informazioni professionali per l'altra terapia di combinazione per consigli sul dosaggio.

Se OPDIVO viene somministrato in combinazione con ipilimumab e uno dei due medicamenti viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro medicamento. Per i criteri inerenti alla sospensione o all'interruzione permanente di ipilimumab consultare l'Informazione professionale di ipilimumab.

Quando OPDIVO viene somministrato in combinazione con cabozantinib, la gestione degli effetti collaterali può richiedere l'interruzione temporanea della terapia o la riduzione della dose di cabozantinib. Per gli aggiustamenti della dose di cabozantinib raccomandati in caso di effetti collaterali, consultare le informazioni professionali di cabozantinib. La procedura per l'elevazione dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti con RCC trattati con OPDIVO in combinazione con cabozantinib è anche descritta più avanti in questa sezione.

Quando OPDIVO viene somministrato in combinazione con chemioterapia, per la posologia delle altre terapie si devono consultare le informazioni professionali corrispondenti. Non è raccomandato aumentare o diminuire la dose di OPDIVO. Se uno dei medicamenti viene rinviato, è possibile proseguire con gli altri medicamenti. Se il trattamento viene continuato dopo un'interruzione, è possibile proseguire il trattamento di combinazione, OPDIVO in monoterapia o la sola chemioterapia, in base alla valutazione individuale del paziente.

Nota: i livelli di tossicità sono conformi al National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a La somministrazione di nivolumab in monoterapia che segue una terapia combinata deve essere interrotta permanentemente in caso di diarrea o colite di grado 3.

^b Raccomandazioni sull'impiego di una terapia ormonale sostitutiva sono riportate alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Interrompere permanentemente il trattamento con OPDIVO come monoterapia o OPDIVO in combinazione con chemioterapia o ipilimumab in caso di:

• effetto collaterale di grado 4 o ricomparsa di grado 3;
• effetto collaterale di grado 2 o 3 persistente malgrado l'aggiustamento del trattamento.

OPDIVO in combinazione con cabozantinib con RCC

Per i pazienti con RCC trattati con OPDIVO in combinazione con cabozantinib, vedere l'informazione professionale di cabozantinib per quanto riguarda le modifiche di trattamento con cabozantinib.

Per l'elevazione dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti con RCC trattati con OPDIVO in combinazione con cabozantinib:

• Se i valori di ALT o AST sono > 3 volte ULN (limite superiore di normalità) ma ≤10 volte ULN, senza bilirubina totale ≥2 volte ULN, la somministrazione di OPDIVO e cabozantinib deve essere ritardata fino a quando questi effetti collaterali sono scesi al grado 0-1. Il trattamento con corticosteroidi può essere considerato. La ripresa del trattamento con un preparato o con entrambi i preparati in successione può essere considerata dopo il recupero. Per la ripresa di cabozantinib, vedere le informazioni professionali di cabozantinib.
• Se i valori di ALT o AST sono > 10 volte ULN o > 3 volte ULN con bilirubina totale ≥2 volte ULN, la somministrazione di entrambi, OPDIVO e cabozantinib, deve essere interrotta in modo permanente e può essere preso in considerazione il trattamento con corticosteroidi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO non sono state studiate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici (PK) di popolazione, per i pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO non sono state studiate in pazienti con funzionalità renale limitata. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica della popolazione, per i pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disfunzione renale grave sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario nessun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica» ed «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei pazienti con meno di 18 anni non sono state stabilite.

OPDIVO non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio.

Al di fuori delle indicazioni approvate, OPDIVO in monoterapia o in combinazione con ipilimumab è stato studiato in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥6 mesi e < 18 anni con tumori maligni primari di alto grado del SNC, nonché tumori solidi ed ematologici (compresi melanoma e linfoma di Hodgkins). È stata inoltre studiata la combinazione di nivolumab con brentuximab vedotin in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥5 anni e < 18 anni con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario.

I dati degli studi disponibili relativi ai tumori solidi e ai tumori maligni primari di alto grado del sistema nevoso centrale (SNC) indicano un rapporto beneficio/rischio negativo in questa popolazione a causa della mancanza di efficacia. I dati di sicurezza attualmente disponibili nella popolazione pediatrica sono descritti nella sezione «Effetti indesiderati».

Modo di somministrazione

OPDIVO è destinato alla sola somministrazione per via endovenosa, sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30 minuti. L'infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico e con una dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 µm.

OPDIVO non deve essere somministrato come iniezione ad alta pressione o iniezione in bolo.

La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente sotto forma di soluzione da 10 mg/ml oppure essere diluita con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Istruzioni per la preparazione e la manipolazione del medicamento prima dell'uso sono riportate alla rubrica «Altre indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

In caso di somministrazione di nivolumab in combinazione, leggere l'Informazione professionale dell'altra terapia di combinazione prima dell'inizio del trattamento (vedere anche «Effetti indesiderati»). Nivolumab è associato a effetti indesiderati immunomediati. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati immunomediati si sono manifestati più frequentemente quando nivolumab era somministrato in combinazione con ipilimumab rispetto alla monoterapia a base di nivolumab. Le seguenti linee guida per le reazioni avverse immunomediate si applicano anche al componente nivolumab, se somministrato in combinazione con altre terapie, se non diversamente specificato. In termini di gravità, la maggior parte degli effetti indesiderati immunomediati sono migliorati o si sono risolti grazie a misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e aggiustamenti della dose.

I pazienti devono essere costantemente monitorati, poiché un effetto indesiderato di nivolumab o di nivolumab in combinazione con altre terapie può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità dell'effetto indesiderato, sospendere i trattamenti con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e somministrare corticosteroidi. Se per trattare un effetto indesiderato si ricorre all'immunosoppressione con corticosteroidi, la loro riduzione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una rapida riduzione può portare a un peggioramento o a una ricomparsa dell'effetto indesiderato. Se, nonostante l'utilizzo dei corticosteroidi, si riscontra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, deve essere somministrata anche una terapia immunosoppressoria non steroidea.

Il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie non deve essere ripreso per tutto il tempo in cui il/la paziente assume dosi immunosoppressive di corticosteroidi o riceve un'altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di ricomparsa di un effetto indesiderato immunomediato grave e di effetti indesiderati immunomediati potenzialmente letali.

Impiego di nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma a progressione rapida

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare un trattamento in pazienti con una malattia a progressione rapida.

Impiego di nivolumab adiuvante in monoterapia in pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC

L'analisi della sopravvivenza globale (OS) è ancora in corso, pertanto non è ancora stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante con nivolumab rispetto al placebo in questo contesto. Nello studio pivotale CA209-76K, è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati immuno‑mediati nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo placebo. I dati non consentono di trarre conclusioni sull'impatto della terapia adiuvante con anti-PD-(L)1 sulla successiva ri-somministrazione di una terapia sistemica in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Trattamento perioperatorio del NSCLC in stadio precoce

La somministrazione di nivolumab in aggiunta alla chemioterapia è associata a un tasso più elevato di effetti indesiderati immunomediati rispetto alla sola chemioterapia (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con nivolumab dopo una terapia neoadiuvante è stato associato a una tossicità aggiuntiva rispetto al trattamento adiuvante con placebo.

I dati disponibili non consentono di trarre conclusioni sull'impatto di nivolumab nel NSCLC in stadio precoce su una successiva terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Polmonite immunomediata

Polmonite o interstiziopatia polmonare gravi, compresi casi con esito letale, sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di polmonite come alterazioni radiologiche (ad es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati irregolari), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2 a 4 mg/kg/giorno di metilprednisolone

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Colite immunomediata

Diarrea o colite gravi sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti vanno monitorati per rilevare diarrea e altri sintomi di colite quali dolori addominali e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

Infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) sono state riportate in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi.

In caso di diarrea o colite di grado 4 Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Anche in caso di diarrea o colite di grado 3, che si manifesta durante il trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab, interrompere permanentemente il trattamento e iniziare una terapia a base di corticosteroidi con una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o farmaco equivalente.

In caso di diarrea o colite di grado 3, sospendere la monoterapia a base di nivolumab o i componenti di nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, è possibile riprendere la monoterapia a base di nivolumab o i componenti di nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia o i componenti di nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib deve essere interrotto permanentemente.

In caso di diarrea o colite di grado 2 sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con corticosteroidi equivalenti ad una dose da 0,5 a 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

In caso di colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi considerare l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo oppure la sostituzione della terapia a base di corticosteroidi, laddove siano state escluse altre cause (inclusi CMV, valutato mediante PCR virale in un campione di tessuto, e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie).

Epatite immunomediata

Epatite grave è stata osservata durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di epatite come innalzamento dei valori di transaminasi e bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o bilirubina totale di grado 3 o 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o equivalente.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o di bilirubina totale di grado 2 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Innalzamenti permanenti di questi valori di laboratorio devono essere trattati con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso interrompere definitivamente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Nefrite o disturbo della funzionalità renale immunomediati

Nefrite e disturbo della funzionalità renale gravi sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (vedere «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di nefrite e di disturbo della funzionalità renale. Nella maggior parte dei pazienti si verifica un aumento asintomatico della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla malattia.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 2 o 3 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi di un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Endocrinopatie immunomediate

Endocrinopatie gravi, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (compresa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (compreso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (vedere «Effetti indesiderati»).

Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di endocrinopatie né alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). Nei pazienti possono insorgere stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato fisico, dolori addominali, alterazioni delle abitudini intestinali e ipotonia o sintomi aspecifici che possono simulare altre cause come metastasi cerebrali o la patologia sottostante. Se non viene identificata nessun'altra eziologia alternativa, i segni o i sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immunomediati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, se necessario, iniziare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. In caso di ipertiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con tireostatici se necessario. La somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone deve essere presa in considerazione in caso di sospetta infiammazione acuta della tiroide. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab dopo riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Continuare a monitorare la funzionalità tiroidea al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

In caso di insufficienza surrenale sintomatica di grado 2, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare una terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi se necessario. In caso di insufficienza surrenale grave (grado 3) o potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Continuare a monitorare la funzionalità surrenalica e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia corticosteroidea sostitutiva adeguata.

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, se necessario, avviare una terapia ormonale sostitutiva. In caso di sospetta infiammazione acuta dell'ipofisi prendere in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose di 1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). In caso di ipofisite potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Continuare a monitorare la funzionalità dell'ipofisi e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata.

Nivolumab e nivolumab in combinazione con altre terapie può causare diabete mellito di tipo I. I livelli di glicemia devono essere monitorati. In caso di iperglicemia grave (grado 3), sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie fino a quando i livelli di glicemia si sono nuovamente normalizzati. In caso di iperglicemia potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Reazioni cutanee immunomediate

Eruzione cutanea grave è stata osservata nei pazienti durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, meno di frequente, durante la monoterapia con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). Sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di eruzione cutanea di grado 3 e interromperlo permanentemente in caso di eruzione cutanea di grado 4. Un'eruzione cutanea grave deve essere trattata con corticosteroidi ad alto dosaggio equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisone.

Sono stati osservati rari casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN; compresi casi con esito letale). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e rinviare il paziente a un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. Se la SJS o la TEN vengono confermate, si consiglia di interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Deve essere usata cautela nel prendere inconsiderazione l'impiego di nivolumab per un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Encefalite immunomediata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie può manifestarsi un'encefalite immunomediata. Nei pazienti che manifestano per la prima volta segni o sintomi neurologici da moderati a gravi, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Organizzare un consulto specialistico per escludere cause infettive o di altra natura per un peggioramento neurologico da moderato a grave. Nel caso in cui si escludano altre cause, trattare i pazienti con encefalite immunomediata con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone, seguita da una riduzione graduale dei corticosteroidi. In caso di encefalite immunomediata sospendere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Altri effetti indesiderati immunomediati

Sono stati osservati altri effetti indesiderati immunomediati clinicamente rilevanti. I seguenti effetti indesiderati immunomediati sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in studi clinici con diversi dosaggi e tipi di tumore: pancreatite, insufficienza pancreatica esocrina, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (inclusa paralisi del nervo facciale e del nervo adbucente) sindrome di Guillain‑Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite, rabdomiolisi. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e celiachia (vedere «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari sono stati osservati casi di mielite trasversa e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi che potrebbero indicare queste reazioni avverse immuno-mediate.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, effettuare una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità degli effetti indesiderati, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e somministrare corticosteroidi. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di effetti indesiderati immunomediati gravi ricorrenti e di qualsiasi effetto indesiderato immunomediato potenzialmente letale.

Miocardite immunologicamente correlata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie sono stati riportati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), inclusi esiti letali.

Alcuni casi di miocardite possono essere asintomatici; pertanto, la diagnosi di miocardite richiede una maggiore attenzione. Nei pazienti con sintomi cardiaci o cardio-polmonari, è necessario effettuare immediatamente una valutazione diagnostica per miocardite attuando uno stretto monitoraggio. La troponina è un marker sensibile ma non diagnostico della miocardite. In caso di sospetta miocardite, è necessario procedere immediatamente con un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (prednisone da 1 a 2 mg/kg/giorno o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/giorno) e richiedere immediatamente un consulto cardiologico con chiarimento diagnostico, inclusi elettrocardiogramma, troponina ed ecocardiogramma. Ulteriori esami possono essere indicati su raccomandazione del cardiologo e possono includere la tomografia per risonanza magnetica cardiaca. Se la diagnosi viene confermata, è necessario sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. In caso di miocardite di grado 3, il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie deve essere interrotto permanentemente (vedere Tabella 1 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (AIE) preesistente, i dati degli studi osservazionali indicano un aumento del rischio di effetti avversi immuno-mediati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AIE preesistente. Inoltre, episodi di riacutizzazione dell'AIE preesistente si sono verificati frequentemente, ma sono stati prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

Effetti indesiderati in pazienti sottoposti a trapianto

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing è stato osservato un rigetto di organi solidi trapiantati in pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari degli organi solidi. In questi pazienti bisogna valutare i benefici del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima del trattamento con nivolumab

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) a insorgenza rapida e grave, inclusi esiti letali, in pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e successivamente trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 (vedere «Effetti indesiderati»).

Complicazioni dell'HSCT dopo trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1

Gli inibitori di PD-1/PD-L1, incluso nivolumab, somministrati prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), possono essere associati a un rischio maggiore di complicazioni correlate al trapianto, inclusa GVHD. Negli studi clinici sono stati segnalati esiti letali. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per identificare i segni precoci di complicazioni correlate al trapianto.

Aumento della mortalità negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo in caso di aggiunta di un anticorpo inibitore della PD-1 a un analogo della talidomide e del desametasone

Gli anticorpi inibitori della PD-1 non sono autorizzati per l'impiego in caso di mieloma multiplo. In studi clinici randomizzati su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di un anticorpo inibitore della PD-1 a un analogo della talidomide più desametasone ha comportato un aumento della mortalità

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie sono state segnalate gravi reazioni all'infusione (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di reazione all'infusione grave o potenzialmente letale, è necessario interrompere l'infusione di nivolumab o, in caso di terapia combinata, l'infusione di nivolumab o ipilimumab, e iniziare un trattamento medico adeguato. I pazienti con una reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab, o nivolumab in combinazione con altre terapie, solo a condizione di essere strettamente monitorati e di ricevere una premedicazione conformemente alle linee guida locali sulla profilassi delle reazioni all'infusione.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

È stata osservata la comparsa di HLH nei pazienti trattati con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome potenzialmente letale con attivazione patologica della risposta immunitaria. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, l'HLH ha esito spesso letale. La patologia è caratterizzata dai segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (in particolare anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, elevata ferritina sierica, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono essere valutati immediatamente al fine di confermare un'eventuale diagnosi di HLH. Interrompere la somministrazione di nivolumab se non è possibile stabilire nessun'altra eziologia alternativa.

Anemia emolitica autoimmune

Casi di anemia emolitica autoimmune, inclusi esiti letali, sono stati segnalati con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab nell'ambito della sorveglianza post-marketing (vedere «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità durante il trattamento con nivolumab in combinazione con cabozantinib

Quando nivolumab è combinato con cabozantinib in pazienti con RCC avanzato, gli aumenti di grado 3 e 4 di ALT e AST sono stati riportati più frequentemente rispetto alla monoterapia con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). I livelli degli enzimi epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento. Le informazioni professionali per entrambi i medicamenti devono essere seguite (vedere «Posologia/impiego» e Informazione professionale di cabozantinib).

Eventi tromboembolici durante il trattamento con nivolumab in combinazione con cabozantinib

Quando nivolumab era combinato con cabozantinib, la tromboembolia venosa, compresa l'embolia polmonare e la trombosi delle grandi vene (ad esempio vena porta, vena cava, vene iliache e renali) era molto comune (12,5%) e la trombosi arteriosa, compresa l'ischemia miocardica e cerebrale, era comune (2,2%). Il trattamento combinato con nivolumab e cabozantinib deve quindi essere usato con cautela nei pazienti a rischio di tromboembolia o con anamnesi di tali eventi. Le informazioni professionali per entrambi i medicamenti devono essere seguite (vedere «Posologia/impiego» e Informazione professionale di cabozantinib).

Gruppi di pazienti speciali

I pazienti con malattie autoimmuni, metastasi cerebrali attive (o metastasi leptomeningee), un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 o un punteggio Karnofsky Performance Score (KPS) < 70%, un'infezione con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con importanti disfunzioni del fegato, dei reni o del midollo osseo e i pazienti in trattamento con immunosoppressivi sistemici (compresi i glucocorticosteroidi) prima dell'inclusione nello studio sono stati esclusi dalla partecipazione a tutti gli studi registrativi di nivolumab o di nivolumab in combinazione con chemioterapia e/o ipilimumab. Di seguito sono riportate, per ogni tipo di tumore, le popolazioni di pazienti specifiche che sono state escluse dagli studi (vedere «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Per i pazienti esclusi dagli studi sul NSCLC localmente avanzato o metastatico, melanoma, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC, MPM oppure ESCC, non sono disponibili dati corrispondenti.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

I pazienti con interstiziopatia polmonare sintomatica sono stati esclusi dagli studi sul NSCLC localmente avanzato o metastatico. Lo studio di omologazione per il trattamento in prima linea del NSCLC ha escluso anche i pazienti precedentemente trattati con terapia sistemica per una malattia avanzata, o con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR o traslocazioni di ALK. I dati sui pazienti anziani (≥75 anni) sono limitati. In questo gruppo di pazienti nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia deve essere utilizzato con cautela, dopo un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio in ogni singolo caso.

Trattamento neoadiuvante del NSCLC

I pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica, precedentemente sottoposti a terapia oncologica per una malattia resecabile, o i pazienti con mutazioni EGFR o traslocazioni di ALK note sono stati esclusi dallo studio pivotale registrativo sul trattamento neoadiuvante del NSCLC resecabile (vedere «Proprietà/effetti»).

Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC

I pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica, pazienti precedentemente sottoposti a terapia oncologica per una malattia resecabile, o con mutazioni EGFR o traslocazioni di ALK note, nonché i pazienti con neuropatia periferica di grado 2 o superiore sono stati esclusi dallo studio pivotale registrativo sul trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC resecabile (vedere «Proprietà/effetti»).

Mesotelioma pleurico maligno

Pazienti con mesotelioma primitivo peritoneale, pericardico, testicolare o della tunica vaginale nonché pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica e metastasi cerebrali (a condizione che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non si siano evolute nei 3 mesi precedenti l'inclusione nello studio o siano asintomatiche) sono stati esclusi dallo studio pivotale sul trattamento di prima linea dell'MPM con nivolumab in combinazione con ipilimumab (vedere le sezioni «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Melanoma

I pazienti con melanoma oculare/uveale sono stati esclusi dagli studi clinici sul melanoma.

Carcinoma a cellule renali (nivolumab in monoterapia o in combinazione con altre terapie)

I pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente presenti sono stati esclusi dagli studi clinici sul carcinoma a cellule renali (RCC).

Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo

I pazienti con segni di malattia residua dopo l'intervento chirurgico sono stati esclusi dallo studio clinico per il trattamento adiuvante del MIUC.

Linfoma di Hodgkin classico

I pazienti con interstiziopatia polmonare sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici sul cHL.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

I pazienti con carcinoma nasofaringeo o della ghiandola salivare come siti del tumore primario sono stati esclusi dagli studi sull'SSCHN.

Adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC, OPDIVO in monoterapia)

I pazienti con i seguenti stati di salute o le seguenti anamnesi sono stati esclusi dallo studio pivotale relativo a GC/GEJC: interstiziopatia o fibrosi polmonare, diverticolite, ulcere gastrointestinali sintomatiche, malattia cardiovascolare non controllata o significativa, presenza di liquido pericardico, versamento pleurico o ascite che necessita di trattamento, nonché i pazienti in terapia anticoagulante o che ne necessitano una (ad eccezione della terapia di inibizione dell'aggregazione trombocitica, inclusa aspirina a basso dosaggio).

Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea e dell'esofago distale (GC/GEJC/OC, nivolumab in combinazione con chemioterapia)

I pazienti con metastasi non trattate del sistema nervoso centrale o con tumore confermato positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) sono stati esclusi dallo studio sull'adenocarcinoma GC/GEJC/OC. Inoltre, i pazienti sottoposti a precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario sono stati esclusi dallo studio, pertanto non sono disponibili dati sui pazienti che hanno ricevuto tale terapia nel trattamento adiuvante e trattati nuovamente nella fase metastatica della malattia.

Carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea adiuvante

I pazienti con carcinoma esofageo cervicale come localizzazione primaria del tumore sono stati esclusi dallo studio clinico.

Carcinoma esofageo a cellule squamose

Sono stati esclusi dallo studio clinico i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ancora presenti e i pazienti con elevato rischio di emorragie o fistole a causa della visibile invasione del tumore esofageo in organi adiacenti.

Carcinoma epatocellulare

Sono stati esclusi dallo studio clinico sul carcinoma epatocellulare i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ancora presenti, encefalopatia epatica (entro 12 mesi prima della randomizzazione), ascite clinicamente significativa, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) oppure HBV e virus dell'epatite D (HDV), una malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedono immunosoppressione sistemica (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti con dieta iposodica controllata

Questo medicamento contiene 10 mg (flaconcino da 4 ml), 25 mg (flaconcino da 10 ml) e 60 mg (flaconcino da 24 ml) di sodio per flaconcino, equivalente rispettivamente, a 0,5%, 1,25% e 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati da enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte di medicamenti somministrati in concomitanza influisca sulla farmacocinetica di nivolumab.

Interazioni farmacodinamiche

Immunosoppressione sistemica

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori prima dell'inizio (baseline) del trattamento con nivolumab deve essere evitato per via della sua possibile interferenza con l'attività farmacodinamica. I corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono tuttavia essere utilizzati dopo l'inizio della terapia con nivolumab per il trattamento di effetti indesiderati immunomediati. I risultati provvisori mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra condizionare la risposta a nivolumab.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di nivolumab in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità embriofetale (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentare, e nivolumab è una IgG4. Di conseguenza esiste la possibilità che nivolumab venga trasmesso dalla madre al feto. OPDIVO non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano un mezzo di contraccezione efficace, tranne se assolutamente necessario. Le pazienti devono essere informate del fatto che per almeno 5 mesi dall'ultima somministrazione di OPDIVO devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci.

Allattamento

Non è noto se nivolumab venga escreto nel latte materno umano. Poiché molti medicinali, tra cui gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non è possibile escludere rischi per il neonato/lattante. I benefici dell'allattamento per il neonato e l'utilità del trattamento per la madre devono essere soppesati per decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con nivolumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità. Di conseguenza non si conosce l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile.

Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che nivolumab comprometta la capacità di guidare veicoli e di usare macchine. Per via dei possibili effetti indesiderati come la stanchezza (vedere «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere esortati a essere prudenti nel guidare veicoli o utilizzare macchine, in modo da essere sicuri che nivolumab non comprometta le loro capacità.

Nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie sono associati a effetti indesiderati immunomediati. La maggior parte di questi, inclusi gli effetti indesiderati gravi, sono scomparsi dopo l'inizio di una terapia adeguata o la sospensione di nivolumab (vedere «Descrizione di alcuni effetti collaterali» sotto).

Nivolumab in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei dati aggregati di nivolumab in monoterapia somministrato per diversi tipi di tumori (n = 5018) gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (42,8%), dolori all'apparato motorio (26,7%), diarrea (25,2%), eruzione cutanea (23,5%), nausea (22,1%), tosse (20,6%), prurito (19,3%), appetito ridotto (17%), artralgia (16,3%), stitichezza (15,8%), dispnea (15,4%), dolori addominali (15,3%), infezione delle vie respiratorie superiori (14,2%), piressia (13%), vomito (12,6%), mal di testa (12,1%) e edema (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Sulla base di tutti i dati disponibili, il profilo di sicurezza con nivolumab 480 mg somministrato ogni 4 settimane è risultato comparabile rispetto a quello con nivolumab 240 mg somministrato ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane, ad eccezione di un aumento del tasso di ipotiroidismo (12,7% vs 8,7%) e di ipertiroidismo (9,1% vs 3,9%).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 2 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia per tipi di tumori metastatizzati (n = 5018). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000).

Le frequenze degli effetti indesiderati riportate nella tabella 2 possono non essere interamente attribuibili al solo nivolumab, ma possono includere contributi dalla malattia sottostante.

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b Comprende casi segnalati in studi al di fuori dei dati aggregati.

^c Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme ed esantema da farmaci.

^d Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale.

^e Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore di baseline, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^f Reazioni all'infusione sono state osservate più di frequente nello studio per il cHL che in quelli per i tumori solidi. A questo proposito, si rimanda alla sottosezione «Reazioni all'infusione» della rubrica «Descrizione di alcuni effetti collaterali - Nivolumab in monoterapia».

^g Casi dopo l'introduzione sul mercato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

^h Malattie del pericardio è un termine generico per pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

ⁱ Edema è un termine generico per edema generalizzato, edema periferico, tumefazione periferica e tumefazione.

^j Include insufficienza surrenalica, insufficienza corticosurrenalica secondaria e insufficienza corticosurrenalica acuta.

^k Incluse encefalite ed encefalite limbica

Nivolumab in combinazione con ipilimumab (con o senza chemioterapia)

Riassunto del profilo di sicurezza

Melanoma e HCC

Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma (n = 448) e HCC (n = 332), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (50%), eruzione cutanea (48%), diarrea (39%), prurito (37%), nausea (28%), piressia (27%), dolori all'apparato motorio (24%), appetito ridotto (22%), tosse (21%), vomito (20%), dolori addominali (20%), artralgia (19%), mal di testa (18%), dispnea (17%), ipotiroidismo (16%), stitichezza (15%), edema (14%), infezione delle vie respiratorie superiori (12%), perdita di peso (11%) e colite (10%).

Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 74% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Dei 313 pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154 (49%) hanno manifestato la prima comparsa di effetto indesiderato di grado 3-4 all'inizio della fase di terapia combinata. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno proseguito il trattamento alla fase in monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno un effetto indesiderato di grado 3-4 durante la fase di monoterapia.

Nello studio clinico CA2099DW è stata osservata un'incidenza maggiore di eventi epatici (51,8%) nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, rispetto a lenvatinib o sorafenib (29,5%). Per la combinazione nivolumab + ipilimumab, rispetto a lenvatinib o sorafenib, sono stati segnalati più comunemente (> 5%) i seguenti eventi: aumento di AST (29,5%) e aumento di ALT (23,8%).

RCC, CRC, MPM ed ESCC

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC, CRC, MPM ed ESCC (n = 1549), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (45%), eruzione cutanea (35%), diarrea (33%), dolori all'apparato motorio (32%), prurito (26%), nausea (25%), piressia (23%), tosse (22%), appetito ridotto (20%), artralgia (19%), ipotiroidismo (19%), dispnea (18%), anemia (18%), stitichezza (18%), dolori addominali (18%), vomito (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (14%), mal di testa (13%), edema (13%), polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 64% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

NSCLC

Nel set di dati di nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e 2 cicli di chemioterapia in caso di NSCLC (n = 358), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (51%), nausea (34%), diarrea (31%), appetito ridotto (31%), dolori all'apparato motorio (31%), eruzione cutanea (30%), prurito (24%), stitichezza (23%), tosse (21%), dispnea (20%), vomito (20%), ipotiroidismo (17%), artralgia (17%), piressia (16%), dolori addominali (13%), alopecia (12%), vertigini (11%) e polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia è stata di 6,1 mesi (range: 0,0-24,4 mesi) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e di 2,5 mesi (range: 0,0-67,7 mesi) per la sola chemioterapia.

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La tabella 3 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma e in caso di HCC (n = 780), con nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC, CRC, MPM e carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) (n = 1549) o con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia a base di platino (n = 358). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000). All'interno del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

* Melanoma, HCC, RCC e CRC: nivolumab in combinazione con ipilimumab per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab in monoterapia

^** MPM ed ESCC: nivolumab ogni 2 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane

*** NSCLC: nivolumab ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 2 cicli, seguita da nivolumab ogni 3 addsettimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane.

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b Segnalato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza si basa sull'esposizione a livello di programma.

^c Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed esantema da farmaci.

Per gli effetti collaterali aggregati per melanoma sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: eruzione follicolare, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione esfoliativa, dermatite esfoliativa e dermatite psoriasiforme.

Per gli effetti collaterali aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: eruzione follicolare, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione esfoliativa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, acne, dermatite da contatto, eczema disidrosico, eczema, eruzione fissa, sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, reazione cutanea, Sindrome di Stevens-Johnson, tossicità cutanea, eruzione cutanea tossica e orticaria.

^d Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale. Per gli effetti collaterali aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: dolore ai fianchi, rigidità muscoloscheletrica, crampi muscolari, contrazioni muscolari, dolori al torace non cardiaci e polimialgia reumatica.

^e Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore di baseline indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^f Casi dopo l'introduzione sul mercato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

^g Diarrea è un termine generico che comprende enterite ed enterite infettiva

^h Ipotiroidismo è un termine generico che comprende ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo centrale, tiroidite, tiroidite autoimmune, tiroidite cronica.

Nivolumab in combinazione con chemioterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

ESCC, UC, NSCLC e GC/GEJC/OC

Nei dati aggregati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane, in combinazione con chemioterapia, per diversi tipi di tumore (n = 1800) gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano nausea (48%), anemia (45%), stanchezza (40%), neuropatia periferica (33%), appetito ridotto (31%), stitichezza (31%), diarrea (28%), vomito (24%), eruzione cutanea (19%), stomatite (18%), mal di pancia (18%), dolori all'apparato motorio (18%), piressia (16%), tosse (13%), edema (12%) e prurito (11%).

Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 69% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con chemioterapia.

Nello studio CA209-901, il danno renale acuto severo (grado 3‑4) e grave è stato l'effetto indesiderato segnalato con maggior frequenza, rispettivamente nel 4,9% e 4,3% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab con cisplatino/gemcitabina, rispetto all'1,0% e 1,4% dei pazienti trattati con cisplatino/gemcitabina, ed è stato l'effetto indesiderato segnalato con maggior frequenza che ha portato all'interruzione del trattamento nel 3,0% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab in combinazione con cisplatino/gemcitabina, rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con cisplatino/gemcitabina. In un paziente con danno renale acuto di grado 3 nel gruppo trattato con nivolumab con cisplatino/gemcitabina vi è stato un peggioramento con esito fatale.

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 4 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati per i pazienti che erano stati trattati con nivolumab in combinazione con chemioterapia (n = 1800). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

^a Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore basale, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^b Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulare, eruzione esfoliativa, eruzione vescicolare, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, eruzione papulosa, eruzione morbilliforme, eruzione generalizzata, eruzione nodulare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed esantema da farmaci.

^c Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori sacrali, dolori alla colonna vertebrale.

Nivolumab in combinazione con cabozantinib (vedere «Posologia/impiego»)

Riassunto del profilo di sicurezza

Prima di iniziare la terapia con nivolumab in combinazione con cabozantinib, fare riferimento all'Informazione professionale di cabozantinib.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) nel set di dati di nivolumab 240 mg in combinazione con cabozantinib 40 mg in RCC sono stati diarrea (64,7%), affaticamento (51,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), infiammazione della mucosa (38,8%), dolore muscolo-scheletrico (37,5%), Ipertensione (37,2%), eruzione cutanea (36,3%), ipotiroidismo (35,6%), diminuzione dell'appetito (30,3%), nausea (28,8%), dolore addominale (25,0%), disgeusia (23,8%), infezioni del tratto respiratorio superiore (20,6%), tosse (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vomito (18,4%), disfonia (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), vertigini (14,1%), stitichezza (14,1%), piressia (14,1%), edema (13,4%), crampi muscolari (12,2%), dispnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e ipertiroidismo (10,0%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Rispetto a nivolumab come monoterapia, i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati più frequentemente per nivolumab in combinazione con cabozantinib: diarrea, sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, ipertensione, ipotiroidismo, innalzamento di ALT e AST, disgeusia, infiammazione delle mucose e tromboembolia (vedere Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati e «Avvertenze e precauzioni»).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nel set di dati per i pazienti trattati con nivolumab 240 mg in combinazione con 40 mg di cabozantinib (n = 320) sono elencati nella tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

Le frequenze degli effetti indesiderati riportate nella tabella 5 possono non essere interamente attribuibili al solo nivolumab, ma possono includere contributi dalla malattia sottostante o dal farmaco usato in combinazione.

^a L'infezione delle vie respiratorie superiori è un termine composito che include rinofaringite, faringite, rinite

^b La polmonite include la polmonite necrotizzante

^c L'ipotiroidismo include l'ipertiroidismo primario

^d La tiroidite include la tiroidite acuta

^e La vertigine include la vertigine ortostatica, la vertigine

^f La neuropatia periferica è un termine collettivo per disestesia, ipoestesia, iperestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensorimotoria periferica, neuropatia sensoriale periferica

^g L'occhio secco include la xeroftalmia

^h La tachicardia include la tachicardia sinusale

ⁱ L'ipertensione comprende la pressione sanguigna elevata, la pressione sanguigna sistolica elevata

^j Trombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi della vena profonda, trombosi della vena pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di una estremità

^k La polmonite include la malattia polmonare interstiziale

^l La tosse include la tosse produttiva

^m Infiammazione delle mucose è un termine composito che include stomatite, ulcera aftosa, afta

ⁿ Il dolore addominale comprende i disturbi addominali, il dolore addominale superiore e inferiore

^o La dispepsia include il reflusso gastro-esofageo

^p La pancreatite include la pancreatite acuta

^q L'epatite include l'epatite autoimmune

^r Eruzione cutanea è un termine composito che include dermatite, dermatite simile all'acne, dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa

^s Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include per mal di schiena, dolore alle ossa, dolore muscoloscheletrico al petto, disturbo muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità, dolore spinale

^t L'artrite include l'artrite autoimmune

^u L'affaticamento include l'astenia

^v L'edema comprende l'edema generalizzato, l'edema periferico, il gonfiore periferico

^w Il dolore toracico comprende il fastidio al petto, il dolore toracico di origine non cardiaca

^x Le frequenze dei parametri di laboratorio riflettono il numero di pazienti con un deterioramento del valore di laboratorio rispetto al valore di base.

^y Sono stati riportati casi ad esito fatale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Livelli elevati di enzimi epatici con la combinazione di nivolumab con cabozantinib in RCC 

Nello studio clinico di pazienti RCC non trattati che ricevevano nivolumab in combinazione con cabozantinib, sono stati osservati eventi di grado 3 e 4 di aumento delle ALT (10,1%) e aumento delle AST (8,2%) con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con nivolumab in pazienti con RCC avanzato. Il tempo mediano per la comparsa di ALT o AST elevate di grado ≥2 è stato di 10,1 settimane (range: da 2 a 106,6 settimane, n = 85). Il 26% ha ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una durata totale mediana di 1,4 settimane (range: 0,9-75,3 settimane). Nei pazienti con ALT o AST elevate, i valori sono scesi al grado 0-1 nel 91% dei casi. Il tempo mediano alla risoluzione era di 2,3 settimane (range: da 0,4 a 108,1⁺ settimane). In 45 pazienti con ALT o AST elevate di grado ≥2 che hanno ripreso il trattamento con nivolumab (n = 10), o con cabozantinib (n = 10) o con entrambi i farmaci (n = 25), le ALT o AST elevate di grado ≥2 sono ricomparse in 3 pazienti che ricevevano nivolumab, in 4 pazienti che ricevevano cabozantinib, e in 8 pazienti che ricevevano sia nivolumab sia cabozantinib, rispettivamente.

+ indica un'osservazione censurata

Reazioni all'infusione sono state osservate più di frequente nello studio sul cHL che nei tumori solidi. L'incidenza delle reazioni all'infusione nello studio CA209205 era del 12,9% (31/240) nella popolazione totale e del 20,0% (16/80) nella coorte trattata con nivolumab dopo ASCT e trattamento con brentuximab vedotin. È stato segnalato un caso (0,4%) con livello di gravità 3-4.

Encefalite immunomediata

Encefalite (di grado 4) si è verificata in un paziente con melanoma (0,2%) trattato con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, dopo 51 giorni di esposizione. L'evento è regredito dopo trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio.

Nei pazienti con RCC, CRC, MPM ed ESCC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di encefalite (compresa l'encefalite limbica) di ogni grado è stata dello 0,7% (11/1488). Casi con livello di gravità 3-4 sono stati riportati dallo 0,6% (9/1488) dei pazienti. Due pazienti (2/1027) con MPM sono deceduti di encefalite (grado 5).

Nei pazienti con NSCLC trattati con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia, l'incidenza di encefalite di ogni grado è stata dello 0,6% (2/358).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in combinazione con cabozantinib 40 mg una volta al giorno, un caso di encefalite di grado 1 si è verificato in un paziente con RCC (0,3%) dopo 24 giorni di esposizione e un caso di encefalite di grado 3 si è verificato in un paziente con RCC (0,3%) dopo 270 giorni di esposizione. L'evento di grado 1 non ha richiesto alcun trattamento e l'evento di grado 3 si è risolto dopo il trattamento con medicamenti immunomodulatori.

Trattamento perioperatorio del NSCLC in stadio precoce

Per tutta la durata del trattamento durante lo studio CA20977T nei pazienti trattati con nivolumab e chemioterapia la frequenza di eventi aversi gravi (SAE) è stata del 42,1%, rispetto al 30,9% nei pazienti trattati con placebo e chemioterapia, la frequenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado ≥3 è stata rispettivamente del 50,0% e 44,3% e la frequenza di TEAE di grado 5 del 3,1% rispetto all'1,7%. Nella fase neoadiuvante la frequenza di SAE nei pazienti trattati con nivolumab e chemioterapia è stata del 21,1% rispetto al 14,8% nei pazienti trattati con placebo e chemioterapia, la frequenza di TEAE di grado ≥3 è stata rispettivamente del 34,6% e 28,3% e la frequenza di TEAE di grado 5 è stata rispettivamene dell'1,3% e dell'1,3%. Nella fase adiuvante la frequenza di SAE nei pazienti trattati con nivolumab è stata del 21,8% rispetto al 15,1% nei pazienti trattati con placebo, la frequenza di TEAE di grado ≥3 è stata rispettivamente del 19,7% e 15,1% e la frequenza di TEAE di grado 5 è stata rispettivamente dello 0% e dello 0%.

Popolazione pediatrica

Nivolumab in monoterapia o in combinazione con ipilimumab

La sicurezza di nivolumab come monoterapia (3 mg/kg ogni 2 settimane) e in combinazione con ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg o 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab 3 mg/kg come monoterapia ogni 2 settimane) è stata valutata nello studio clinico CA209070 su 97 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 1 anno e < 18 anni (inclusi 53 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni) con tumori solidi o ematologici recidivati o refrattari, incluso il melanoma avanzato. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è stato generalmente simile a quello degli adulti trattati con nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab. Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) alla monoterapia con nivolumab sono state stanchezza/affaticamento (35,9%) e diminuzione dell'appetito (21,9%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate con la monoterapia con nivolumab sono state di grado 1 o 2. Una o più reazioni avverse di grado da 3 a 4 sono state segnalate in ventuno pazienti (33%). Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine dell'uso di nivolumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) al trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab sono state stanchezza/affaticamento (33,3%) e rash maculopapulare (21,2%). La maggior parte delle reazioni avverse segnalate per nivolumab in combinazione con ipilimumab sono state di grado 1 o 2. Una o più reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state segnalate in dieci pazienti (30%). 

La sicurezza di nivolumab in monoterapia (3 mg/kg ogni 2 settimane) e in combinazione con ipilimumab (3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab, ogni 3 settimane per 4 dosi, seguite da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane) è stata valutata nello studio clinico CA209908 su 151 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (SNC).

Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati disponibili negli studi condotti su adulti per tutte le indicazioni. 

Nivolumab in combinazione con brentuximab vedotin

La sicurezza di nivolumab (3 mg/kg ogni 3 settimane) in combinazione con brentuximab vedotin (1,8 mg/kg ogni 3 settimane) è stata studiata nello studio clinico CA209744 su 49 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 5 e < 18 anni con cHL cellulare recidivante o refrattario (18 pazienti a basso rischio di recidiva nella coorte R1 e 31 pazienti a rischio standard di recidiva nella coorte R2). Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello della popolazione complessiva dello studio, che comprendeva anche adulti. Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati in almeno il 20% dei pazienti pediatrici trattati con nivolumab in combinazione con brentuximab vedotin sono stati nausea (44,4%), piressia (33,3%), cefalea (33,3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (22,2%) e dolore agli arti (22,2%) nella coorte R1 e nausea (64,5%), diarrea (25,8%), piressia (25,8%), vomito (22,6%), reazione correlata all'infusione (22,6%) e ipersensibilità (22,6%) nella coorte R2. La maggior parte delle reazioni avverse segnalate per nivolumab in combinazione con brentuximab vedotin sono state di grado 1 o 2. Una o più reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state segnalate in quattro pazienti (22,2%) nella coorte R1 e in tredici pazienti (41,9%) nella coorte R2.

Pazienti anziani

I dati sui pazienti di età ≥65 anni con linfoma di Hodgkin classico sono troppo limitati per poter trarre una conclusione per questa popolazione di pazienti.

I dati sui pazienti di età ≥75 anni con trattamento adiuvante del melanoma sono limitati. Nei pazienti con MPM di età ≥75 anni è stato osservato un tasso più elevato di eventi avversi gravi e di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti in trattamento con OPDIVO in combinazione con ipilimumab (rispettivamente 54% e 28%). Il 26% dei pazienti era di età pari o superiore a 75 anni.

Nei pazienti con HCC si sono registrati tassi più elevati di effetti collaterali gravi e di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 67% e 35%) rispetto a tutti i pazienti in trattamento con OPDIVO in combinazione con ipilimumab (rispettivamente 53% e 27%).

La notifica di effetti collaterali dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di effetti indesiderati e avviare un trattamento sintomatico adeguato.

Codice ATC

L01FF01

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, inibitori di PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1 [proteina di morte cellulare programmata]/l[legante di morte 1]).

Meccanismo d'azione

Nivolumab è un anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano, che si lega al recettore Programmed Death-1 [morte-programmata 1] (PD-1), bloccandone così l'interazione con PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T, che partecipa al controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. I ligandi PD-L1 e PD-L2 sono espressi su cellule che presentano l'antigene, cellule tumorali e altre cellule dell'ambiente tumorale. Attraverso il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 si inibisce la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine. Nivolumab blocca il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 potenziando così l'attività delle cellule T, tra cui anche la risposta immunitaria antitumorale. Il blocco del PD-1 ha dimostrato una ridotta crescita tumorale in modelli di topi singenici.

L'inibizione (della regolazione delle cellule T) mediata dalla combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) porta a un rafforzamento della funzionalità delle cellule T che risulta più potente degli effetti dei singoli anticorpi. Questo porta a una migliore risposta antitumorale. Nei modelli di topi singenici con tumore, il blocco duale di PD-1 e CTLA-4 ha condotto a un'attività antitumorale sinergica.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione

Risposta atipica

Risposte atipiche (ovvero un iniziale aumento transitorio delle dimensioni del tumore o piccole nuove lesioni nei primi mesi, seguiti da riduzione del tumore) sono state osservate in un piccolo numero di pazienti trattati con nivolumab in monoterapia in studi clinici. Si consiglia di proseguire il trattamento con OPDIVO oppure OPDIVO in combinazione con ipilimumab in pazienti clinicamente stabili che mostrano un'iniziale progressione della malattia fino a conferma della progressione.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, anche in questo caso esiste il potenziale di una reazione immunitaria a nivolumab. Dei 3874 pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, il test dell'elettrochemiluminescenza (ECL) è risultato positivo per 373 (9,6%) pazienti. 21 pazienti (0,5%) mostravano anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab.

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è statadel 23,8-26,0% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane, del 25,7% quando 3 mg/kg di nivolumab erano somministrati ogni 2 settimane e 1 mg/kg di ipilimumab era somministrato ogni 6 settimane e del 37,8%, in trattamento quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab è stata dello 0,5-1,9% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane, dello 0,7% quando 3 mg/kg di nivolumab erano somministrati ogni 2 settimane e 1 mg/kg di ipilimumab era somministrato ogni 6 settimane e del 4,6% quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. Nei pazienti per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza degli anticorpi anti-ipilimumab è statadel 4,1-13,7% e quella degli anticorpi neutralizzanti anti-ipilimumab dello 0-0,4%.

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab o anticorpi neutralizzanti, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 33,8% e quella degli anticorpi neutralizzanti del 2,6%. Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti anti‑ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab è statadel 7,5% e quella degli anticorpi neutralizzanti dell'1,6%.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in combinazione con cabozantinib 40 mg una volta al giorno e nei quali è stato possibile valutare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza degli anticorpi anti-nivolumab è stata del 4,9% e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,4%.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche della popolazione e della risposta all'esposizione non ci sono evidenze di perdita di efficacia o di alterazioni del profilo di tossicità in presenza di anticorpi anti-nivolumab, né in monoterapia, né per la combinazione.

Efficacia clinica

Sulla base del modello di relazione tra esposizione ed efficacia/sicurezza, supportato da dati clinici limitati, non sono risultate differenze clinicamente significative nell'efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane, di 480 mg ogni 4 settimane o una di 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento in prima linea del NSCLC

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino vs. 4 cicli di terapia a base di platino (CA2099LA)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia a base di platino per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA2099LA). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) con NSCLC, istologicamente confermato, recidivante o in stadio IV (secondo la 7^a edizione della classificazione della International Association for the Study of Lung Cancer), performance status ECOG di 0 o 1 e non sottoposti a precedente terapia (inclusi inibitori di EGFR e ALK). I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dal proprio stato PD-L1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con note mutazioni EGFR o traslocazioni ALK che rispondono a una terapia inibitoria mirata disponibile e i pazienti con metastasi cerebrali non trattate, meningite carcinomatosa, malattia autoimmune attiva o patologie concomitanti che richiedono immunosoppressione sistemica. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa in 30 minuti ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per due cicli, o chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli. I pazienti con istologia non squamosa potevano ricevere una terapia di mantenimento opzionale con pemetrexed. La randomizzazione è statastratificata secondo l'espressione di PD-L1 del tumore (≥1% vs < 1%), l'istologia (squamosa vs. non squamosa) e il sesso (maschi vs. femmine).

La chemioterapia a base di platino consisteva in carboplatino (AUC 5 o 6) e pemetrexed 500 mg/m² o cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² per NSCLC non a cellule squamose e carboplatino (AUC 6) e paclitaxel 200 mg/m² per NSCLC a cellule squamose.

Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia. Era possibile continuare il trattamento oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e aveva ottenuto un beneficio clinico secondo la valutazione dello sperimentatore. I pazienti che hanno interrotto il trattamento combinato a causa di un evento avverso imputato a ipilimumab potevano continuare il trattamento con nivolumab in monoterapia. Le valutazioni del tumore sono state effettuate nei primi 12 mesi ogni 6 settimane dopo la prima dose del medicamento in studio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla conclusione della terapia con il medicamento in studio.

L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Ulteriori endpoint di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) e la durata della risposta valutati tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

In totale sono stati randomizzati 719 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia a base di platino (n = 361) o solo chemioterapia a base di platino (n = 358). L'età mediana era di 65 anni (range: 26-86) con il 51% di pazienti di età ≥ 65 anni e il 10% dei pazienti di età ≥ 75 anni, l'89% dei pazienti era bianco e il 70% di sesso maschile. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era pari a 0 (31%) o 1 (68%). Il 57% dei pazienti aveva un'espressione PD-L1 ≥ 1 e il 37% < 1, il 31% dei pazienti aveva un'istologia squamosa e il 69% un'istologia non squamosa. Il 17% dei pazienti aveva metastasi cerebrali e l'86% era ex fumatore o fumatore attivo.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti nel braccio di trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia a base di platino, rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, al momento dell'analisi ad interim predefinita (analisi primaria), in cui si erano verificati 351 eventi (pari all'87% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 8,1 mesi.

L'OS mediana era di 14,1 mesi (IC 95%: 13,24; 16,16) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e 10,7 mesi (IC 95%: 9,46; 12,45) per chemioterapia. L'hazard ratio (HR) era pari a 0,69 (IC 96,71%: 0,55; 0,87; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0006). Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 mesi era dell'80,9% (76,4; 84,6) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 72,3% (67,4; 76,7) per chemioterapia.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia ha altresì dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto alla chemioterapia, con un HR di 0,70 (IC 97,48%: 0,57; 0,86; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0001). La PFS mediana era di 6,83 mesi (IC 95%: 5,55; 7,66) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e di 4,96 mesi (IC 95%: 4,27; 5,55) per chemioterapia. Il tasso di PFS (IC 95%) dopo 6 mesi era del 51,7% (46,2; 56,8) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 35,9% (30,5; 41,3) per chemioterapia.

L'ORR secondo BICR era del 37,7% (IC 95%: 32,7; 42,9) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 25,1% (IC 95%: 20,7; 30,0) per chemioterapia, con una durata della risposta mediana rispettivamente di 10,0 mesi (IC 95%: 8,21; 13,01) e 5,1 mesi (IC 95%: 4,34; 7,00).

Dopo un periodo di follow-up di circa 5 anni, l'OS mediana era di 15,80 mesi (IC 95%: 13,93; 19,71) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e di 10,96 mesi (IC 95%: 9,49; 12,71) per chemioterapia. L'HR era pari a 0,73 (IC 95%: 0,62; 0,85). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 57,3 mesi. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 60 mesi era del 18,5% (14,6; 22,7) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 10,7% (7,7; 14,3) per chemioterapia.

Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia

Studio randomizzato di fase III vs. docetaxel (CA209057) - carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (non-squamous NSCLC) avanzato o metastatico

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (non-squamous NSCLC) sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA209057). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia a base di platino combinata, compresa una possibile terapia di mantenimento. Era consentita una linea supplementare con terapia TKI in pazienti con nota mutazione EGFR o traslocazione di ALK. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Sono stati esclusi pazienti con una malattia autoimmune attiva, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota, interstiziopatia polmonare sintomatica o metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati ad assumere nivolumab 3 mg/kg, per via endovenosa durante 60 minuti ogni 2 settimane, oppure docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore e il tasso di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Nello studio è stato valutato se l'espressione di PD-L1 fosse un biomarcatore predittivo per l'efficacia.

In totale sono stati randomizzati 582 pazienti a ricevere nivolumab (n = 292) oppure docetaxel (n = 290). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 21‑85) con il 34% di pazienti di età ≥65 anni e il 7% dei pazienti di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (92%) e di sesso maschile (55%). Nel 39% dei pazienti è stata riportata una progressione della malattia come migliore risposta all'ultima terapia precedentemente ricevuta, e il 62,5% ha ricevuto nivolumab entro 3 mesi dalla conclusione della terapia precedente. Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (31%) o 1 (69%). In totale, il 79% dei pazienti erano ex fumatori o fumatori attivi.

Nivolumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a docetaxel al momento dell'analisi ad interim predefinita, in cui si erano verificati 413 eventi (pari al 93% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). L'hazard ratio (HR) era pari a 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0015). L'OS mediana era di 12,2 mesi (IC 95%: 9,7; 15,0) per nivolumab e 9,4 mesi (IC 95%: 8,1; 10,7) per docetaxel. Il tasso di sopravvivenza dopo 12 mesi era del 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) per nivolumab e del 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza dopo 24 mesi erano del 28,7% (IC 95%: 23,6; 34,0) per nivolumab e del 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,3) per docetaxel.

L'ORR valutata e confermata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era del 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) nel gruppo nivolumab e del 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) nel gruppo docetaxel (valore p del test di Cochran-Mantel-Haenzel stratificato: 0,0246). Si sono verificati quattro casi di risposta completa nel gruppo nivolumab e un caso nel gruppo docetaxel. Al momento di questa analisi, 29/56 (52%) pazienti in trattamento con nivolumab e 5/36 (14%) pazienti in trattamento con docetaxel continuavano a rispondere con risposta confermata al trattamento (secondo l'ultima valutazione del tumore prima della censura). Al follow-up minimo di 24 mesi l'ORR si è mantenuta nel 19,2% dei pazienti in trattamento con nivolumab e nel 12,4% dei pazienti in trattamento con docetaxel, con una durata mediana della risposta di 17,2 mesi (range: 1,8; 33,7⁺) e 5,6 mesi (range: 1,2⁺; 16,8), rispettivamente.

La PFS mediana era di 2,33 mesi (IC 95%: 2,17; 3,32) per nivolumab e 4,21 mesi (IC 95%: 3,45; 4,86) per docetaxel. I tassi di PFS dopo 24 mesi erano dell'11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) per nivolumab e dell'1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) per docetaxel.

Nei pazienti con un'espressione tumorale PD-L1 nel gruppo OPDIVO è stata osservata una maggiore probabilità di sopravvivere più a lungo rispetto ai pazienti del gruppo docetaxel, mentre la sopravvivenza dei pazienti con espressione tumorale PD-L1 bassa o assente era simile a quella dei pazienti trattati con docetaxel.

Studio randomizzato di fase III vs. docetaxel (CA209017) - carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso avanzato o metastatico (squamous NSCLC)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso (squamous NSCLC) sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA209017). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia a base di platino combinata. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota, interstiziopatia polmonare sintomatica o metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 ad assumere nivolumab 3 mg/kg, per via endovenosa per 60 minuti ogni 2 settimane, oppure docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore e il tasso di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS).

In totale, sono stati randomizzati 272 pazienti a ricevere nivolumab (n = 135) oppure docetaxel (n = 137). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 63 anni (range: 39‑85) con il 44% dei pazienti di età ≥65 anni e l'11% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (93%) e di sesso maschile (76%). Nel 31% è stata riportata una progressione della malattia come migliore risposta all'ultima terapia precedentemente ricevuta, e il 45% ha ricevuto nivolumab entro 3 mesi dalla conclusione della terapia precedente. Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (24%) o 1 (76%).

Nivolumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a docetaxel con un hazard ratio di 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS mediana era di 9,2 mesi (IC 95%: 7,3; 13,3) per nivolumab e 6,0 mesi (IC 95%: 5,1; 7,3) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza a 1 anno erano del 42,2% (IC 95%: 33,8; 50,4) per nivolumab e del 24,1% (IC 95%: 17,3; 31,5) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza dopo 24 mesi erano del 22,9% (IC 95%: 16,2; 30,3) per nivolumab e del 8,0% (IC 95%: 4,3; 13,3) per docetaxel. Per i valori limite predefiniti di 1%, 5% e 10% per l'espressione di PD‑L1 sulla membrana delle cellule tumorali sono stati osservati valori di sopravvivenza simili a prescindere dallo stato di espressione del PD‑L1. Il vantaggio in termini di OS osservato è stato confermato in maniera coerente tra tutti i sottogruppi di pazienti.

L'ORR valutata dallo sperimentatore conformemente ai criteri RECIST 1.1 era significativamente superiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con docetaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). La ORR confermata era di 27/135 (20%) nel gruppo con nivolumab rispetto a 12/137 (8,8%) nel gruppo con docetaxel. Al follow-up minimo di 24 mesi l'ORR si è mantenuta nel 20,0% dei pazienti in trattamento con nivolumab e nell'8,8% dei pazienti in trattamento con docetaxel, con una durata mediana della risposta di 25,2 mesi (range: 2,9; 30,4) e 8,4 mesi (range: 1,4⁺; 18,0⁺), rispettivamente.

Il trattamento con nivolumab ha mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a docetaxel con un hazard ratio di 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p = 0,0004). La PFS mediana era di 3,5 mesi (IC 95%: 2,1; 4,9) per nivolumab e di 2,8 mesi (IC 95%: 2,1; 3,5) per docetaxel. I tassi di PFS per nivolumab e docetaxel dopo 12 mesi erano del 21,0% (IC 95%: 14,3; 28,6) e del 7,2% (IC 95%: 3,4; 12,8), rispettivamente. I tassi di PFS dopo 24 mesi erano del 15,6% (IC 95%: 9,7; 22,7) per nivolumab mentre dopo 24 mesi per docetaxel non c'era alcun paziente «a rischio», poiché tutti i pazienti che avevano mostrato una progressione della malattia, erano stati censurati oppure risultavano «persi al follow-up».

Trattamento neoadiuvante del NSCLC

Studio di fase 3 randomizzato, in aperto, con nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di platino vs chemioterapia a base di platino (CA209816)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di platino per tre cicli sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto (CA209816). Nello studio sono stati arruolati pazienti con performance status ECOG di 0 o 1 e una patologia misurabile (secondo RECIST versione 1.1), con tumori resecabili e in particolare con NSCLC istologicamente confermato di stadio IB (dimensioni del tumore ≥4 cm), II o IIIA (secondo la 7^a edizione dei criteri di stadiazione dell'AJCC/Union for International Cancer Control (UICC)).

I pazienti sono stati arruolati nello studio indipendentemente dallo stato PD‑L1 del tumore. I pazienti con NSCLC non resecabile o metastatico, note mutazioni EGFR o traslocazioni di ALK, neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia autoimmune attiva o quadro clinico che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica sono stati esclusi dallo studio.

La randomizzazione era stratificata secondo il livello di espressione di PD-L1 del tumore (≥1% vs. < 1% o non quantificabile), lo stadio della malattia (IB/II vs IIIA) e il sesso (maschile vs femminile).

In totale, sono stati randomizzati 358 pazienti, che hanno ricevuto nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di platino (n = 179) o chemioterapia a base di platino (n = 179). I pazienti nel gruppo nivolumab in combinazione con una chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 360 mg per via endovenosa in 30 minuti ogni tre settimane, in combinazione con una chemioterapia a base di platino, per un massimo di tre cicli. I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino, somministrata ogni 3 settimane per un massimo di 3 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva in 175 mg/m² o 200 mg/m² di paclitaxel e AUC 5 o AUC 6 di carboplatino (qualsiasi istologia); 500 mg/m² di pemetrexed e 75 mg/m² di cisplatino (istologia non squamosa); o 1000 mg/m² o 1250 mg/m² di gemcitabina e 75 mg/m² di cisplatino (istologia squamosa). Il braccio chemioterapia prevedeva due ulteriori opzioni di trattamento: 25 mg/m² o 30 mg/m² di vinorelbina e 75 mg/m² di cisplatino o 60 mg/m² o 75 mg/m² di docetaxel e 75 mg/m² di cisplatino (qualsiasi istologia). Dopo l'intervento chirurgico, i soggetti hanno potuto ricevere fino a 4 cicli di chemioterapia adiuvante e/o radioterapia post-operatoria. Non era consentita un'immunoterapia adiuvante.

Gli esami sul tumore sono stati eseguiti all'inizio dello studio, entro 14 giorni dopo la resezione del tumore, ogni 12 settimane dopo la resezione del tumore per 2 anni, successivamente ogni 6 mesi per 3 anni e una volta all'anno per 5 anni, fino alla ricomparsa o alla progressione della malattia.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da eventi (event free survival; EFS) basata sulla valutazione tramite revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) e il tasso di risposta patologica completa (pathological complete response rate; pCR; assenza di tumore residuo nel tessuto polmonare resecato e nei linfonodi dopo resezione del tumore) mediante revisione patologica indipendente in cieco (blinded independent pathology review; BIPR). La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario importante di efficacia e tra gli endpoint esplorativi era compresa la fattibilità della resezione del tumore. Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate fra i gruppi di trattamento. L'età media era di 65 anni (range: 34-84), con il 51% dei pazienti di età ≥65 anni e il 7% dei pazienti di età ≥75 anni. Il 50% dei pazienti era asiatico, il 47% bianco e il 71% di sesso maschile. Il performance status ECOG era 0 (67%) oppure 1 (33%); il 50% dei pazienti aveva un'espressione di PD-L1 ≥1% e il 43% un'espressione di PD-L1< 1%; il 5% aveva una patologia di stadio IB, il 17% di stadio IIA, il 13% di stadio IIB e il 64% di stadio IIIA; il 51% aveva un'istologia a cellule squamose e il 49% un'istologia non a cellule squamose; l'89% era ex fumatore/fumatore attivo.

Nel gruppo trattato con nivolumab in combinazione con chemioterapia, un numero più elevato di pazienti (83%) ha avuto una resezione definitiva del tumore rispetto al gruppo trattato con chemioterapia (75%).

Nell'analisi finale della pCR e nell'analisi intermedia pre-specificata dell'EFS (periodo minimo di follow‑up di 21 mesi) si è evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della pCR e dell'EFS per i pazienti trattati con nivolumab in combinazione con una chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia.

I risultati di efficacia per il sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% (analisi esplorativa con periodo minimo di follow-up di 33 mesi) sono riportati nella tabella 6.

^a Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato.

^b Stima di Kaplan-Meier.

^c Basato sul metodo di Clopper e Pearson.

^d L'intervallo di confidenza al 95% bilaterale per la differenza non ponderata è stato calcolato secondo il metodo di Newcombe.

^e Il periodo minimo di follow-up per l'EFS è stato di 33 mesi, cut-off dei dati 6-sett-2022; cut-off della pCR: 28-lug-2020.

Nell’analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) (periodo minimo di follow-up di 60 mesi), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nei pazienti randomizzati a nivolumab in combinazione con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. Nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥1%, l'hazard ratio era pari a 0,51 (IC al 95%: 0,31, 0,84) per nivolumab in combinazione con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.

Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC

Studio randomizzato di fase III in doppio cieco su nivolumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia a base di platino vs. chemioterapia a base di platino e nivolumab adiuvante in monoterapia vs. placebo (CA20977T)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con una chemioterapia a base di platino per 4 cicli seguita da nivolumab in monoterapia sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (CA20977T). Nello studio sono stati inclusi pazienti con performance status ECOG pari a 0 o 1, con tumori resecabili e il cui NSCLC era sospetto o istologicamente confermato di stadio da IIA (> 4 cm) fino a IIIB (N2 T3-T4) (secondo la 8^a edizione del manuale di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC]). I pazienti sono stati arruolati nello studio indipendentemente dallo stato PD‑L1 del tumore.

I pazienti con NSCLC non operabile o metastatico, mutazioni EGFR o traslocazioni di ALK note (l'esame per le traslocazioni di ALK non era obbligatorio per accedere allo studio), metastasi cerebrali, neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva (sintomatica e/o che necessita di trattamento), terapia anti-PD-(L)-1 precedente, malattia autoimmune attiva o quadro clinico che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica sono stati esclusi dallo studio.

In totale 461 pazienti sono stati randomizzati per ricevere nivolumab in combinazione con una chemioterapia a base di platino seguita da nivolumab in monoterapia (n = 229) o una chemioterapia a base di platino seguita dal placebo (n = 232). Nella fase neoadiuvante i pazienti hanno ricevuto nivolumab 360 mg per via endovenosa per 30 minuti e una chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane oppure il placebo e una chemioterapia a base di platino somministrati ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile per un massimo di 4 cicli. Nella fase adiuvante i pazienti hanno ricevuto, entro 90 giorni dall'intervento, nivolumab 480 mg per via endovenosa per 30 minuti ogni 4 settimane o il placebo ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia, alla comparsa di recidiva o tossicità inaccettabile per un massimo di 13 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva in paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² e carboplatino AUC 5 o AUC 6 (qualsiasi istologia); pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 o AUC 6 (istologia non squamosa); o cisplatino 75 mg/m² e docetaxel 75 mg/m² (istologia squamosa).

I fattori di stratificazione per la randomizzazione sono stati l'espressione tumorale di PD-L1 (≥1% vs.< 1% vs. indeterminata/non valutabile), lo stadio della malattia (stadio II vs. stadio III) e l'istologia tumorale (tumore squamoso vs. non squamoso). Gli esami del tumore sono stati eseguiti all'inizio dello studio, entro 14 giorni dalla somministrazione dell'ultima dose del trattamento neoadiuvante e prima dell'intervento, entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento adiuvante dopo l'intervento, ogni 12 settimane dopo la prima dose del trattamento adiuvante per 2 anni e poi ogni 24 settimane per un massimo di 5 anni, fino a quando non è stata confermata la recidiva o la progressione della malattia secondo la revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR).

Nella popolazione ITT (Intention To Treat) l'età mediana era di 66 anni (range: 35-86), con il 56% dei pazienti di età ≥65 anni e il 7% di età ≥75 anni. Il 72% era caucasico, il 25% asiatico, l'1,7% nero e il 71% di sesso maschile. Il performance status ECOG era inizialmente 0 (62%) o 1 (38%); il 56% dei pazienti aveva tumori con un'espressione di PD-L1 ≥1% e il 40% < 1%; il 35% era in stadio II e il 64% in stadio III della malattia. Il 23% era N1 e il 39% era N2; il 24% era single-station e il 15% multi-station; il 51% aveva tumori con istologia squamosa e il 49% tumori con istologia non squamosa; e il 90% dei pazienti era ex fumatore/fumatore attivo.

Nella fase neoadiuvante, sia nel braccio con nivolumab che nel braccio con il placebo, un numero maggiore di pazienti ha ricevuto una chemioterapia a base di carboplatino (rispettivamente 73% e 79%) rispetto alla chemioterapia a base di cisplatino (rispettivamente 26% e 21%). Il 78% dei pazienti nel braccio con nivolumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia a base di platino, seguiti da nivolumab adiuvante, ha subito un intervento chirurgico definitivo, rispetto al 77% dei pazienti nel braccio con placebo neoadiuvante e chemioterapia a base di platino, seguiti da placebo.

Lo studio non era volto ad analizzare e valutare separatamente l'efficacia di nivolumab nella fase di terapia neoadiuvante o adiuvante.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (event free survival; EFS) basata sulla valutazione tramite BICR. Un altro endpoint di efficacia era la risposta patologica completa (pCR) valutata da un esame patologico indipendente in cieco (blinded independent pathology review, BIPR).

In un'analisi intermedia pre-specificata con tutti i pazienti randomizzati e con un periodo minimo di follow-up di 15,7 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS.

I risultati di efficacia per il sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% (analisi esplorativa con periodo minimo di follow-up di 31,3 mesi) sono riportati nella Tabella 7.

Il periodo minimo di follow-up per l'EFS era di 31,3 mesi.

^a Stima di Kaplan-Meier.

^b Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato.

In un'analisi descrittiva con periodo minimo di follow-up di 15,7 mesi, il tasso di pCR nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% era del 35,2% nel braccio nivolumab con chemioterapia/nivolumab e del 4,7% nel braccio placebo con chemioterapia/placebo.

Mesotelioma pleurico maligno

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia (CA209743)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209743). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente e non precedentemente trattato e senza radioterapia palliativa entro 14 giorni dal primo trattamento dello studio. Pazienti con mesotelioma primitivo peritoneale, pericardico, testicolare o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale sintomatica, una malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che ha richiesto una terapia immunosoppressiva sistemica, nonché pazienti con metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica che non abbiano mostrato nessuna evoluzione nei 3 mesi precedenti l'inclusione nello studio) sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione era stratificata in base all'istologia (epitelioide vs. sarcomatoide o sottotipi con istologia mista) e al sesso (maschile vs. femminile).

Un totale di 605 pazienti sono stati randomizzati per ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 303) oppure chemioterapia (n = 302). I pazienti nel braccio con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab per via endovenosa per 30 minuti ogni 6 settimane fino a 2 anni. I pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto fino a 6 cicli di chemioterapia (ogni ciclo era di 21 giorni). La chemioterapia consisteva in 75 mg/m² di cisplatino e 500 mg/m² di pemetrexed o 5 AUC di carboplatino e 500 mg/m² di pemetrexed. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia, una tossicità non accettabile o fino a 24 mesi. È stato possibile proseguire il trattamento oltre un determinato progresso quando il paziente era clinicamente stabile e in caso di vantaggio clinico secondo la valutazione dello sperimentatore. I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia in combinazione a causa di un evento indesiderato, attribuito a ipilimumab, hanno potuto continuare a ricevere nivolumab come monoterapia. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane per i primi 12 mesi dopo il primo trattamento dello studio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento.

Tra i 605 soggetti dello studio randomizzati l'età media era 69 anni (range: da 25 a 89 anni), di cui il 72% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 26% aveva 75 anni o più. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (85%) e di sesso maschile (77%). Il performance status ECOG era 0 (40%) o 1 (60%). L'80% dei pazienti aveva un'espressione di PD-L1 ≥1% e il 20% aveva un'espressione di PD-L1< 1%, il 75% aveva un'istologia epitelioide e il 25% non epitelioide. Lo stadio della malattia all'ingresso nello studio variava dallo stadio I-IV, tra cui il 5,3% apparteneva allo stadio I, il 7,4% allo stadio II, il 34,5% allo stadio III e il 51,1% allo stadio IV. Per l'1,7% dei pazienti non è stato indicato alcuno stadio. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Ulteriori endpoint di efficacia erano la sopravvivenza senza progressione (PFS), il tasso di risposta oggettivo (ORR), la durata della risposta e il tasso di controllo della malattia, valutati tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) utilizzando i criteri RECIST modificati.

Nell'analisi ad interim predefinita lo studio indicava un miglioramento dell'OS statisticamente significativo per i pazienti randomizzati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, rispetto alla chemioterapia. Al momento dell'analisi ad interim predefinita erano deceduti 419 soggetti (decessi confermati per qualsiasi causa dalla randomizzazione). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 22 mesi.

L'HR per l'OS era 0,74 (IC 96,6%: 0,60, 0,91; valore p del test log-rank stratificato=0,002). L'OS mediana era 18,1 mesi (IC 95%: 16,8; 21,5) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 14,1 mesi (IC 95%: 12,5; 16,2) per la chemioterapia.

L'HR per PFS era 1,0 (IC 95%: 0,82; 1,21), la PFS mediana era 6,8 mesi (IC 95%: 5,6; 7,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 7,2 mesi (IC 95%: 6,9; 8,1) per la chemioterapia. Il tasso di risposta oggettivo era 39,6% (IC 95%: 34,1; 45,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 42,7% (IC 95%: 37,1; 48,5) per la chemioterapia. La durata mediana della risposta era 11,0 mesi (IC 95%: 8,1; 16,5) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 6,7 mesi (IC 95%: 5,3; 7,1) per la chemioterapia.

I pazienti con istologia non epitelioide avevano un HR per l'OS di 0,46 (IC 95%: 0,31, 0,70) e una OS mediana di 16,9 mesi tramite il trattamento con nivolumab combinato con ipilimumab e 8,8 mesi nel braccio con chemioterapia.

In base all'analisi esplorativa post-hoc, la Tabella 8 mostra un riepilogo dell'efficacia (mOS, mPFS, HR) di nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) rispetto alla chemioterapia (chemio) in base ai sottogruppi combinati di istologia e PD-L1.

Tabella 8: Analisi esplorative post-hoc di sottogruppi in base all'istologia e all'espressione di PD-L1 del tumore

* nivo = nivolumab; ipi = ipilimumab, chemio = chemioterapia, mo = mesi.

Nel sottogruppo dei pazienti con stadio della malattia I/II all'ingresso nello studio, l'Hazard Ratio (HR) per l'OS era pari a 1,58 (IC 95%: 0,88; 2,84), con un'OS mediana di 21 mesi nel gruppo di nivolumab e ipilimumab (n = 35) e 23 mesi nel gruppo di chemioterapia (n = 42). Nel sottogruppo dei pazienti con stadio della malattia III/IV l'HR per l'OS era pari a 0,66 (IC 95%: 0,54; 0,81), con un'OS mediana di 18 mesi nel braccio con nivolumab e ipilimumab (n = 263) e 13 mesi nel braccio con chemioterapia (n = 255). L'HR per la PFS dei pazienti allo stadio della malattia I/II era pari a 1,85 (IC 95%: 1,08; 3,16) e quello dei pazienti allo stadio della malattia III/IV era pari a 0,87 (IC 95%: 0,71; 1,07).

Melanoma non resecabile o metastatico

Studio randomizzato di fase III vs. dacarbazina (CA209066)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209066). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) non precedentemente trattati, con melanoma BRAF «wild type» confermato allo stadio III o IV. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune acuta, melanoma oculare, metastasi cerebrali attive, metastasi leptomeningee, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota.

In totale, sono stati randomizzati 418 pazienti a ricevere nivolumab (n = 210), somministrato a un dosaggio di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane per via endovenosa nel corso di 60 minuti, oppure dacarbazina (n = 208), somministrata a un dosaggio di 1000 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Un trattamento dopo progressione della malattia è stato ammesso per quei pazienti che, nell'opinione dello sperimentatore, avessero un vantaggio clinico e non mostravano effetti indesiderati considerevoli. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni sei settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore e il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR).

Le caratteristiche di partenza erano simili nei due gruppi. L'età media era pari a 65 anni (range: 18-87), il 59% dei pazienti era di sesso maschile e il 99,5% era bianca. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0 (64%) o 1 (34%). All'inizio dello studio, il 61% dei pazienti aveva uno stato della malattia di M1c. Il 74% dei pazienti aveva un melanoma cutaneo e l'11% un melanoma delle mucose; il 35% dei pazienti aveva un melanoma PD-L1-positivo (> 5% di espressione sulla membrana delle cellule tumorali). Il 16% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante; il trattamento adiuvante più frequente era l'interferone (9%). Il 4% dei pazienti aveva metastasi cerebrali nell'anamnesi e il 37% dei pazienti aveva, all'inizio dello studio, un livello di partenza di LDH sopra il limite superiore della norma (ULN).

Nivolumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla dacarbazina con un hazard ratio di 0,42 (IC 99,79%: 0,25; 0,73; valore p < 0,0001). L'OS mediana non era ancora stata raggiunta con nivolumab ed era pari a 10,8 mesi (IC 95%: 9,3; 12,1) per la dacarbazina. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno stimato era del 73% (IC 95%: 66; 79) per nivolumab e del 42% (IC 95%: 33; 51) per la dacarbazina.

Il beneficio osservato in termini di sopravvivenza globale è stato dimostrato in modo consistente in diversi sottogruppi di pazienti. Il beneficio in sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo (cut-off del 5% o del 10% dell'espressione a livello della membrana delle cellule tumorali).

Nivolumab ha mostrato inoltre un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza senza progressione (PFS) rispetto alla dacarbazina con un hazard ratio di 0,43 (IC 95%: 0,34; 0,56; valore p < 0,0001). La PFS mediana era di 5,1 mesi (IC 95%: 3,5; 10,8) per nivolumab e di 2,2 mesi (IC 95%: 2,1; 2,4) per la dacarbazina. I tassi di PFS stimati per nivolumab dopo 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 48% (IC 95%: 41; 55) e del 42% (IC 95%: 34; 49).

La ORR valutata e confermata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era significativamente superiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con dacarbazina (odds ratio 4,06 [IC 95%: 2,52; 6,54]: valore p < 0,0001). L'ORR era del 40% (84/210; IC 95%, 33,3; 47,0) con nivolumab e del 13,9% (29/208; IC 95%, 9,5; 19,4) con dacarbazina. È stata osservata una risposta completa (CR) in 16 pazienti (7,6%) trattati con nivolumab. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta per nivolumab (range: da 0+ a 12,5+ mesi).

Studio randomizzato di fase III vs. chemioterapia (CA209037)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209037). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti con progressione durante o dopo il trattamento con ipilimumab e, in caso di positività alla mutazione BRAF-V600, anche durante o dopo un trattamento con un inibitore della BRAF chinasi. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune acuta, melanoma oculare, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota o con effetti indesiderati gravi (grado 4 secondo CTCAE v4.0) a seguito di trattamento con ipilimumab nell'anamnesi (ad eccezione di nausea, stanchezza, reazioni all'infusione o endocrinopatie che si sono risolti).

In totale, sono stati randomizzati 405 pazienti in rapporto 2:1 a ricevere nivolumab (n = 272), somministrato a un dosaggio di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane per via endovenosa durante 60 minuti, oppure chemioterapia (n = 133). La chemioterapia era costituita, a scelta dello sperimentatore, da dacarbazina (1000 mg/m² ogni 3 settimane) o carboplatino (AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m² ogni 3 settimane). La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stato di BRAF e PD-L1 e migliore risposta all'ipilimumab precedentemente ricevuto. Le valutazioni del tumore sono state effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia co-primari erano ORR confermata, valutata secondo RECIST 1.1 da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC) e confronto dell'OS con il trattamento con nivolumab rispetto alla chemioterapia. Altri endpoint di efficacia comprendevano il tempo alla risposta e la durata della risposta.

Al momento dell'analisi iniziale, sono stati valutati i risultati di 120 pazienti trattati con nivolumab e di 47 pazienti trattati con chemioterapia che avessero un follow-up minimo di 6 mesi. L'ORR basata sulla risposta oggettiva confermata secondo l'IRRC era pari al 31,7% (38/120; IC 95%: 23,5; 40,8) nel gruppo con nivolumab e al 10,6% (5/47; IC 95%: 3,5; 23,1) nel gruppo con chemioterapia. Dei 38 pazienti con nivolumab con risposta confermata, 36 rispondevano ancora al trattamento al momento dell'analisi. Si sono verificati 4 casi di risposta completa nel gruppo con nivolumab. I dati sulla sopravvivenza globale al momento della presente analisi non erano ancora maturi. Con un follow-up minimo di 24 mesi, la ORR tra tutti i pazienti randomizzati era pari al 27,2% (IC 95%: 22,0; 32,9) nel gruppo con nivolumab e al 9,8% (IC 95%: 5,3, 16,1) nel gruppo con chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 31,9 mesi (range: 1,4⁺-31,9) e di 12,8 mesi (range: 1,3⁺-13,6⁺), rispettivamente.

Nell'analisi ad interim dell'OS e nel follow-up a 24 mesi, tra nivolumab e chemioterapia non si sono registrate differenze statisticamente significative. L'analisi dell'OS non era aggiustata per gli effetti delle terapie successive, in cui 54 (41%) pazienti del braccio con chemioterapia hanno ricevuto successivamente un trattamento anti-PD1. Nel braccio con nivolumab più pazienti mostravano un aumento dell'LDH (51,5%) e delle metastasi cerebrali (20,2%) rispetto al braccio con chemioterapia (aumento dell'LDH 38,3%; metastasi cerebrali 13,5%).

Studio randomizzato di fase III di nivolumab in combinazione con ipilimumab o nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab (CA209067)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg in monoterapia vs. ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209067). Allo studio hanno partecipato pazienti adulti (18 anni o più) con melanoma non resecabile allo stadio III o IV confermato, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG di 0 o 1. Sono stati inclusi pazienti che non avevano ricevuto in precedenza alcuna terapia tumorale sistemica per il melanoma non resecabile o metastatico. Era ammessa una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante se conclusa almeno 6 settimane prima della randomizzazione. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota.

In totale sono stati randomizzati 945 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di studio con la combinazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg durante 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa, somministrati ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio con nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata secondo espressione di PD-L1, stato BRAF ed M-Stage secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è proseguito fin quando veniva osservato un vantaggio clinico, oppure è stato terminato se il paziente non tollerava più il trattamento. Le valutazioni del tumore sono state eseguite 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint co-primari erano sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS. Sono state anche valutati l'ORR e il tempo fino alla risposta. In questo studio è stato valutato se l'espressione di PD-L1 potesse essere considerata un biomarcatore predittivo per l'endpoint co-primario.

Le caratteristiche al basale erano equilibrate tra i tre gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 61 anni (range: da 18 a 90 anni), il 65% dei pazienti erano di sesso maschile e il 97% era bianco. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggior parte dei pazienti aveva una patologia di stadio IV secondo l'AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all'inizio dello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma positivo alla mutazione BRAF; il 26,5% dei pazienti era positivo all'espressione di PD-L1 (≥5% di espressione sulla membrana delle cellule tumorali). Il 4% dei pazienti aveva metastasi cerebrali nell'anamnesi e il 36% dei pazienti aveva valori di LDH elevati all'inizio dello studio.

Con un follow-up minimo di 9 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente superiore della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto a ipilimumab. L'hazard ratio (HR) era di 0,42 (IC 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001) e di 0,57 (IC 99,5%: 0,43; 0,76; p< 0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi (IC 95%: 8,9; 16,7) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 6,9 mesi (IC 95%: 4,3; 9,5) per nivolumab in monoterapia e 2,9 mesi (IC 95%: 2,8; 3,4) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano rispettivamente del 62% (IC 95%: 56; 67), 52% (IC 95%: 46; 57) e del 29% (IC 95%: 24; 34). I tassi di PFS dopo 9 mesi erano rispettivamente del 56% (IC 95%: 50; 61), 45% (IC 95%: 40; 51) e del 21% (IC 95%: 17; 26). Con follow-up minimo di 28 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era di 0,55 (IC 98%: 0,42; 0,72; p< 0,0001) e 0,63 (IC 98%: 0,48; 0,81; p < 0,0001). L'OS mediana non è stata raggiunta né per nivolumab in combinazione con ipilimumab né per nivolumab in monoterapia (IC 95%: 29,1; NR). L'OS mediana per ipilimumab era di 20,0 mesi (IC 95%: 17,1; 24,6). I tassi di OS dopo 12 mesi erano rispettivamente 73% (IC 95%: 68; 78), 74% (IC 95%: 69; 79) e 67% (IC 95%: 61; 72). I tassi di OS dopo 24 mesi erano rispettivamente di 64% (IC 95%: 59; 69), 59% (IC 95%: 53; 64) e 45% (IC 95%: 39; 50). Nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato inoltre un miglioramento dell'ORR valutata dallo sperimentatore rispetto a ipilimumab. L'odds ratio era di 6,5 (IC 95%: 3,8; 11,1) e 3,5 (IC 95%: 2,1; 6,0). L'ORR era pari al 59% (185/314; IC 95%: 53,3; 64,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 45% (141/316; IC 95%: 39,1; 50,3) per nivolumab in monoterapia e al 19% (60/315; IC 95% 14,9; 23,8) per ipilimumab. Una risposta completa è stata osservata, rispettivamente, in 54 (17%) pazienti, 47 (15%) pazienti e 14 (4%) pazienti.

La durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi con follow-up minimo di 28 mesi nel braccio di combinazione nivolumab-ipilimumab (ND), era di 31 mesi (IC 95%: 31; ND) nel braccio di nivolumab e di 18 mesi (IC 95%: 8,3; ND) nel braccio di ipilimumab. Una risposta permanente è stata osservata nei bracci di studio con le seguenti percentuali: 67% (124/185) di responder nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab, 67% (94/141) di responder nel braccio con nivolumab in monoterapia e 50% (30/60) di responder nel braccio con ipilimumab in monoterapia. I risultati di OS, PFS e ORR osservati per nivolumab in combinazione con ipilimumab e per nivolumab in monoterapia erano coerenti tra tutti i sottogruppi di pazienti. Un vantaggio è stato mostrato a prescindere dallo stato di BRAF o dal livello di espressione di PD-L1. Rispetto all'intera popolazione dello studio, non sono state osservate differenze rilevanti nei profili di sicurezza, che erano basati sullo stato di BRAF e il livello di espressione tumorale di PD-L1.

Studio randomizzato di fase II con nivolumab in combinazione con ipilimumab oppure ipilimumab (CA209069)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a ipilimumab in monoterapia per il trattamento di melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase II (CA209069). I criteri di inclusione più importanti e il design dello studio erano simili a quelli per CA209067. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dall'espressione di PD-L1. L'endpoint di efficacia primario era l'ORR secondo la valutazione dello sperimentatore in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con BRAF wild type secondo RECIST 1.1. Endpoint supplementare era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con melanoma con BRAF wild type.

In totale sono stati randomizzati 142 pazienti: 95 a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab e 47 a ricevere ipilimumab in monoterapia. Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio erano generalmente equilibrate tra i gruppi di trattamento ad eccezione delle metastasi cerebrali nell'anamnesi (4% nel braccio con nivolumab in combinazione con ipilimumab e nessuna nel braccio con ipilimumab), melanoma acrale/melanoma delle mucose (rispettivamente 8% e 21%) nonché melanoma cutaneo (rispettivamente 84% e 62%). Il 77% dei pazienti aveva melanoma con BRAF wild type e il 23% dei pazienti un melanoma positivo alla mutazione BRAF.

44 su 72 (61%) pazienti con melanoma con BRAF wild type, trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR rispetto ai 4 dei 37 (11%) pazienti trattati con ipilimumab. L'odds ratio era pari a 13 (IC 95%: 4; 54; valore p < 0,0001). Una risposta completa è stata osservata in 16 (22%) pazienti dopo trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab e in nessuno dei pazienti del gruppo trattati con ipilimumab. Con un follow-up minimo di 11 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a ipilimumab con un HR di 0,40 (IC 95%: 0,23; 0,68; p = 0,0006). La PFS mediana dei pazienti con BRAF con wild type non è stata raggiunta per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 4,4 mesi (IC 95%: 2,8; 5,8) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano di 68% (IC 95%: 55; 77) e 31% (IC 95%: 16; 47). Dopo 12 mesi, i tassi stimati di PFS erano di 55% (IC 95%: 42; 66) e 22% (IC 95%: 9; 39). Con follow-up minimo di 36 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era pari a 0,62 (IC 95%: 0,35; 1,10). L'OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 29,3; NR) per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 32,9 mesi (IC 95%: 10,3; NR) per ipilimumab. I tassi di OS dopo 12 mesi erano pari a 78% (IC 95%: 66; 86) e 62% (IC 95%: 44; 75). I tassi di OS dopo 24 mesi erano pari a 68% (IC 95%: 56; 78) e 53% (IC 95%: 36; 68). I tassi di OS dopo 36 mesi erano pari a 61% (IC 95%: 49; 71) e 44% (IC 95%: 28; 60).

Dei 44 pazienti con BRAF wild type, randomizzati a nivolumab in combinazione con ipilimumab e che hanno mostrato una risposta oggettiva, in 36 (82%) la risposta è stata mantenuta fino al momento dell'analisi aggiornata, con un follow-up minimo di 11 mesi.

In 38 pazienti con melanoma con BRAF wild type in cui nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato sospeso a causa di effetti indesiderati, l'ORR confermata era pari al 71% (27/38), di cui il 26% (10/38) ha registrato una risposta completa (CR).

Melanoma adiuvante dopo resezione completa

Studio randomizzato di fase III con nivolumab rispetto al placebo (CA20976K)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 480 mg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma dopo resezione completa sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco di fase III (CA20976K). Nello studio sono stati inclusi pazienti con un performance status ECOG di 0 o 1 e un melanoma istologicamente confermato, completamente resecato chirurgicamente, in stadio IIB o IIC (8^a edizione dell'American Joint Committee on Cancer). Il prerequisito per l'inclusione nello studio era una resezione completa del melanoma primario (R0) e una biopsia negativa del linfonodo sentinella nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione. I pazienti sono stati inclusi nello studio a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con melanoma oculare/uveale o mucosale, malattie autoimmuni pregresse o quadro clinico che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥10 mg di prednisone o equivalente al giorno) o con altri farmaci immunosoppressori, nonché pazienti con precedente terapia per il melanoma ad eccezione della chirurgia e pazienti con precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario.

In totale, 790 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere nivolumab (n = 526), somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane per 30 minuti a una dose di 480 mg, oppure il placebo (n = 264) per una durata massima di 1 anno o fino a recidiva della malattia o a tossicità inaccettabili. La randomizzazione era stratificata in base allo stadio T dell'8^a edizione dell'AJCC (T3b vs T4a vs T4b). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 26 settimane negli anni da 1 a 3 e ogni 52 settimane dal mese 36 al mese 60.

L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS). La sopravvivenza libera da recidiva, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data della randomizzazione e la data della prima recidiva (locale, regionale o metastasi distali), della comparsa di un nuovo melanoma primario o del decesso per qualunque causa, a seconda dell'evento che si verificava per primo. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS).

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 62 anni (range: 19-92), il 61% dei pazienti era di sesso maschile e il 98% era bianco. Il performance status ECOG all'inizio era pari a 0 (94%) o 1 (6%). Il 60% dei pazienti aveva un melanoma di stadio IIB e il 40% di stadio IIC.

In un'analisi primaria ad interim pre-specificata (follow-up minimo di 8 mesi), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto al placebo, con un HR di 0,42 (IC 95%: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Dopo un periodo di follow-up minimo di 40,2 mesi, la terapia adiuvante con nivolumab ha continuato a mostrare un miglioramento dell'RFS rispetto alla terapia con placebo (HR: 0,64 [IC 95%: 0,5; 0,82].

La OS non è stata valutata formalmente al momento dell'ultima analisi. A un follow-up mediano di circa 40,2 mesi, il numero totale di decessi è stato di 65 (12,4%) nel gruppo trattato con nivolumab e 35 (13,3%) nel gruppo trattato con placebo. I decessi riportati entro 30 giorni e 100 giorni dall'ultima dose sono stati simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Studio randomizzato di fase III con nivolumab 3 mg/kg o ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma dopo resezione completa sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209238). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con un performance status ECOG di 0 o 1 e un melanoma istologicamente confermato di stadio IIIB/C o IV, secondo la 7° edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), resecato completamente in precedenza. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con melanoma oculare/uveale, malattia autoimmune pregressa o quadro clinico che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥10 mg di prednisone o equivalente al giorno) o con altri farmaci immunosoppressori, nonché pazienti con precedente terapia per il melanoma ad esclusione di chirurgia, radioterapia adiuvante dopo rimozione neurochirurgica delle lesioni del sistema nervoso centrale e precedente trattamento adiuvante con interferone concluso ≥6 mesi prima della randomizzazione.

In totale, sono stati randomizzati 906 pazienti a ricevere nivolumab 3 mg/kg (n = 453), somministrati ogni 2 settimane, o ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), somministrati ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, poi ogni 12 settimane dalla settimana 24 fino a 1 anno. La randomizzazione era stratificata secondo espressione tumorale di PD-L1 (≥5% e < 5% / non determinata) e stadio della malattia secondo il sistema dell'AJCC. Valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 12 settimane nei primi 2 anni e, successivamente, ogni 6 mesi. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima ricomparsa del tumore (locale, regionale o metastasi distali), nuovo melanoma primario o decesso per qualunque causa, a seconda dell'evento che si verificava per primo.

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era pari a 55 anni (range: 18-86), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 95% era bianco. Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (90%) o 1 (10%). La maggior parte dei pazienti aveva una malattia allo stadio III (81%, stadio IIIB 34%, stadio IIIC 47%) e il 19% allo stadio IV. Il 42% dei pazienti era positivo alla mutazione BRAF V600, il 45% era BRAF wild type e per il 13% lo stato BRAF non era noto. Il 48% dei pazienti aveva linfonodi macroscopici e il 32% una ulcerazione del tumore. Il 34% dei pazienti aveva un'espressione tumorale di PD-L1 ≥5% secondo il test dello studio clinico. Tra i pazienti con espressione tumorale di PD-L1 quantificabile, la distribuzione tra i gruppi era equilibrata. L'espressione tumorale di PD-L1 è stata stabilita per mezzo del test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Dopo un follow-up minimo di circa 24 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'RFS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto al braccio con ipilimumab 10 mg/kg nella popolazione totale randomizzata. L'hazard ratio era pari a 0,66 (IC 95%: 0,54; 0,81; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato < 0,0001). Il tasso di RFS (IC 95%) dopo 12, 18 e 24 mesi era rispettivamente pari a 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) e 62,2% (57,9; 67,0) per nivolumab e rispettivamente pari a 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) e 50,2% (45,3; 54,8) per ipilimumab. Il vantaggio in termini di RFS è risultato coerente nei sottogruppi, compresi espressione tumorale di PD-L1, stato di BRAF e stadio della malattia.

Al momento dell'analisi finale e dopo un periodo di follow-up minimo di 102 mesi, la terapia adiuvante con nivolumab ha continuato a mostrare un miglioramento dell'RFS rispetto a quella con ipilimumab nell'intera popolazione randomizzata. La RFS mediana (IC al 95%) era pari a 61,1 (42,9; 89,23) nel braccio trattato con nivolumab e a 24,2 (16,6; 35,1) nel braccio trattato con ipilimumab. L'HR era pari a 0,76 (IC al 95%: 0,63; 0,90). Non è stata osservata alcuna differenza nell'OS tra nivolumab adiuvante e ipilimumab (HR 0,88 [IC al 95%: 0,69; 1,11]).

Dosaggio di 480 mg ogni 4 settimane nel melanoma

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab in monoterapia (CA209915)

Nel braccio con nivolumab in monoterapia dello studio, un totale di 917 pazienti con melanoma completamente resecato in stadio IIIb/c/d o in stadio IV hanno ricevuto una terapia adiuvante con 480 mg di nivolumab ogni 4 settimane. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva. Con un follow-up minimo di 24 mesi, il trattamento con 480 mg di nivolumab ogni 4 settimane ha determinato tassi di RFS del 74,3%, 68,3% e 64,6% rispettivamente a 12, 18 e 24 mesi, in linea con i tassi di RFS riportati nello studio CA209238 (nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane).

Carcinoma a cellule renali

Studio randomizzato di fase III con nivolumab vs. everolimus (CA209025)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209025). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una o due terapie antiangiogeniche ma, in tutto, non più di 3 precedenti terapie sistemiche. Un altro requisito era un Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70%. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente ancora presenti, trattamento precedente con un inibitore mTOR (mammalian target of rapamycin), malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab, somministrato a una dose di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane durante 60 minuti per via endovenosa, oppure everolimus, somministrato giornalmente a una dose di 10 mg per via orale. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 8 settimane dopo la randomizzazione, ogni 8 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Le valutazioni del tumore sono continuate nei pazienti che avevano interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Versione 1.1, era ammesso se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato secondo giudizio dello sperimentatore. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

In totale sono stati randomizzati 821 pazienti a ricevere nivolumab (n = 410) o everolimus (n = 411). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 18-88) con il 40% dei pazienti di età ≥65 anni e il 9% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%) e bianca (88%), tra cui erano rappresentati tutti i gruppi di rischio secondo il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e il 34% e 66% dei pazienti aveva un KPS rispettivamente del 70-80% e 90-100%. La maggior parte dei pazienti (72%) aveva ricevuto in precedenza una terapia antiangiogenica. Il tempo mediano dalla prima diagnosi alla randomizzazione, sia per il gruppo con nivolumab che per quello con everolimus, era pari a 2,6 anni. La durata di trattamento mediana era di 5,5 mesi (range: 0-29,6+ mesi) per i pazienti trattati con nivolumab e di 3,7 mesi (range: 6 giorni-25,7⁺ mesi) per i pazienti trattati con everolimus.

Nivolumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a everolimus al momento dell'analisi ad interim predefinita, in cui si erano verificati 398 eventi (pari al 70% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). L'hazard ratio era pari a 0,73 (IC 98,52%: 0,57; 0,93; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0018). L'OS mediana era di 25 mesi (IC 95%: 21,7; NR) per nivolumab e di 19,6 mesi (IC 95%: 17,6; 23,1) per everolimus. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 e 12 mesi era pari a 89,2% (85,7; 91,8) e 76,0% (71,5; 79,9) per nivolumab; e a 81,2% (77,0; 84,7) e 66,7% (61,8; 71,0) per everolimus. Il vantaggio in termini di OS è stato osservato a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1.

L'ORR valutata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era del 25,1% (103/410, IC 95%: 21,0; 29,6) nel gruppo con nivolumab e del 5,4% (22/411, IC 95%: 3,4; 8,0) nel gruppo con everolimus (valore p del test di Cochran-Mantel Haenszel < 0,0001). 4 pazienti hanno mostrato risposta completa nel gruppo con nivolumab e due nel gruppo con everolimus. La PFS mediana era di 4,6 mesi (IC 95%: 3,71; 5,39) per nivolumab e 4,4 mesi (IC 95%: 3,71; 5,52) per everolimus.

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209214). Nello studio sono stati arruolati pazienti adulti (18 anni o più) con carcinoma a cellule renali precedentemente non trattato, avanzato o metastatico e un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70% e tessuto tumorale a disposizione per i test sul PD-L1. La popolazione per l'efficacia primaria comprendeva pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole che avessero 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostico secondo i criteri dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (trascorso meno di 1 anno dal momento della diagnosi iniziale di carcinoma a cellule renali alla randomizzazione; KPS < 80%; emoglobina inferiore al valore normale; calcio sierico corretto superiore a 10 mg/dl; trombociti oltre il limite normale; conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite normale). I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente ancora presenti, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati per punteggio prognostico (rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole secondo IMDC) e regione (Stati Uniti vs. Canada/Europa vs. resto del mondo).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab, seguiti da nivolumab in monoterapia, oppure sunitinib. Nel braccio nivolumab-ipilimumab durante la fase di combinazione sono stati somministrati per via endovenosa 3 mg/kg di nivolumab nel corso di 60 min e 1 mg/kg di ipilimumab nel corso di 30 min ogni 3 settimane per le prime 4 dosi e, durante la successiva fase in monoterapia, 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane per via endovenosa. Nel braccio con sunitinib sono stati somministrati giornalmente 50 mg di sunitinib per 4 settimane per via orale, seguiti da 2 settimane di pausa per ciclo. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Versione 1.1, era ammesso se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato secondo giudizio dello sperimentatore. Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta oggettivo (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un alfa assegnato di 0,04, 0,001 e 0,009 nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole. L'ORR e la PFS sono state stabilite da un comitato di valutazione radiologica indipendente (Independent Radiological Review Committee; IRRC).

In tutto 847 pazienti con carcinoma a cellule renali e profilo di rischio intermedio/sfavorevole hanno ricevuto nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 425) oppure sunitinib (n = 422). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 61 anni (range: 21-85) con il 38% dei pazienti di età ≥65 anni e l'8% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (73%) e bianca (87%) e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS rispettivamente di 70-80% e 90-100%. Il tempo mediano dalla prima diagnosi alla randomizzazione, sia per il gruppo con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg che per quello con sunitinib, era pari a 0,4 anni. La durata di trattamento mediana era di 7,9 mesi (range: 1 giorno-21,4⁺ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab + ipilimumab e di 7,8 mesi (range: 1 giorno-20,2⁺ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Nel 29% dei pazienti il trattamento con nivolumab + ipilimumab è stato proseguito anche dopo progressione della malattia.

Con un follow-up minimo di 17,5 mesi, nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (n = 847), randomizzati a nivolumab + ipilimumab lo studio ha mostrato una superiorità in termini di OS e ORR e un miglioramento della PFS rispetto ai pazienti trattati con sunitinib. L'hazard ratio (HR) per l'OS era pari a 0,63 (IC 99,8%: 0,44; 0,89; valore p bilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato < 0,0001) al momento dell'analisi ad interim programmata per l'OS. L'OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo con nivolumab + ipilimumab (IC 95%: 28,2; NR) ed era pari a 25,9 mesi (IC 95%: 22,1; NR) nel gruppo con sunitinib. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 e 12 mesi era del 89,5% (86,1; 92,1) e dell'80,1% (75,9; 83,6) per nivolumab + ipilimumab; e del 86,2% (82,4; 89,1) e del 72,1% (67,4; 76,2) per sunitinib. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è stato osservato a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1.

L'ORR valutata, confermata dall'IRRC secondo i criteri RECIST v1.1, era del 41,6% (IC 95%: 36,9; 46,5) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e del 26,5% (IC 95%: 22,4; 31,0) nel gruppo sunitinib, con una differenza stratificata di ORR del 16,0% (IC 95%: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p < 0,0001). Una risposta completa (complete response, CR) è stata raggiunta da 40 (9,4%) pazienti del gruppo nivolumab + ipilimumab e da 5 (1,2%) del gruppo sunitinib. L'HR per la PFS secondo l'IRRC era di 0,82 (IC 99,1%: 0,64; 1,05; valore di p bilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0331) e favoriva nivolumab + ipilimumab rispetto a sunitinib. La differenza non ha raggiunto alcuna significatività statistica. La PFS mediana era di 11,6 mesi (IC 95%: 8,71; 15,51) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e di 8,4 mesi (IC 95%: 7,03; 10,81) nel gruppo sunitinib, che rappresenta una differenza di 3,2 mesi nella PFS mediana.

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in combinazione con cabozantinib rispetto a sunitinib (CA2099ER)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in combinazione con cabozantinib 40 mg per il trattamento in prima linea del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato/metastatico sono state analizzate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (CA2099ER). Lo studio ha arruolato pazienti adulti (18 anni o più) con RCC avanzato, non resecabile o metastatico, con un componente a cellule chiare, Karnofsky performance status (KPS) ≥70% e patologia misurabile secondo RECIST v1.1, indipendentemente dal loro stato PD-L1 o dal gruppo di rischio IMDC. I pazienti con carcinoma a cellule renali non chiare non sono stati trattati nello studio pivot. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante era consentita se questa terapia non conteneva un agente mirato contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o i recettori del VEGF ed era stata completata almeno 6 mesi prima della randomizzazione. Lo studio ha compreso pazienti con malattia autoimmune o altre condizioni che richiedevano immunosoppressione sistemica, pazienti precedentemente trattati con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, pazienti con ipertensione mal controllata nonostante la terapia antiipertensiva, pazienti con metastasi cerebrali attive, pazienti con insufficienza surrenalica incontrollata, pazienti con invasione tumorale in grandi vasi sanguigni (nel tratto gastrointestinale o nel tratto respiratorio superiore), pazienti con fistole gastrointestinali (perforazione o ostruzione), pazienti con grave malattia cardiovascolare, pazienti con suscettibilità a sanguinamento o anticoagulazione terapeutica e pazienti con trattamento concomitante con forti induttori o inibitori del CYP3A4. I pazienti sono stati stratificati per punteggio prognostico IMDC, espressione PD-L1 del tumore e regione.

In totale 651 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 240 mg (n = 323) assunto per via endovenosa ogni 2 settimane in combinazione con cabozantinib 40 mg assunto per via orale una volta al giorno o sunitinib (n = 328) 50 mg assunto per via orale ogni giorno per 4 settimane seguito da 2 settimane di pausa. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. Nivolumab è stato somministrato per un massimo di 24 mesi. La prima valutazione post-basale del tumore è stata condotta 12 settimane (±7 giorni) dopo la randomizzazione. Le successive valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane (±7 giorni) fino alla settimana 60, poi ogni 12 settimane (±14 giorni) fino alla progressione radiografica, confermata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR; Blinded Independent Central Review). L'endpoint primario di efficacia era la PFS, come determinato dalla BICR. Ulteriori endpoint di efficacia includevano OS e ORR come importanti endpoint secondari dopo test statistici gerarchici.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era di 61 anni (range: 28-90) con il 38,4% di età ≥65 anni e il 9,5% di età ≥75 anni. Per la maggior parte i pazienti erano maschi (73,9%) e bianchi (81,9%) e il 23,2% e il 76,5% dei pazienti avevano un KPS basale da 70 a 80% e da 90 a 100%, rispettivamente. Il risultato prognostico IMDC (secondo IRT) era 0 (profilo di rischio favorevole) nel 22,4% dei pazienti, compreso tra 1-2 (profilo di rischio intermedio) nel 57,8% dei pazienti e tra 3-6 (rischio sfavorevole) nel 19,8% dei pazienti. Mentre il 95,4% dei pazienti inclusi aveva un carcinoma a cellule renali metastatico, la malattia era localmente avanzata nel 4,5%. La durata mediana del trattamento è stata di 14,3 mesi (range: 0,2-27,3 mesi) nei pazienti trattati con nivolumab e cabozantinib e 9,2 mesi (range: 0,8-27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

Con un follow-up minimo di 10,6 mesi, lo studio ha mostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS, OS e ORR per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab in combinazione con cabozantinib rispetto a sunitinib. Per i pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole, la PFS mediana secondo BICR era di 16,6 mesi (IC 95%: 11,17; 22,93) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e di 7,1 mesi (IC 95%: 5,68; 8,90) nel gruppo sunitinib (HR = 0,48; IC 95%: 0,37, 0,61).

Eventi PFS si sono verificati in 114 dei 249 pazienti (45,8%) del gruppo nivolumab + cabozantinib e in 156 dei 256 pazienti (61%) del gruppo sunitinib. L'HR per la OS era di 0,56 (IC 95%: 0,40, 0,79).

La OS mediana non è stata raggiunta (NE) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e non è stata raggiunta (NE) nel gruppo sunitinib (IC 95%: 19,68; NE). Eventi OS si sono verificati in un totale di 57 dei 249 pazienti (22,9%) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e 88 dei 256 pazienti (34,4%) nel gruppo sunitinib. L'ORR valutato e confermato da BICR secondo RECIST v1.1 è stato del 52,2% (IC 95%: 45,8; 58,6) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e del 23,0% (IC 95%: 18,0; 28,7) nel gruppo sunitinib.

In un'analisi aggiornata con un follow-up minimo di 25,4 mesi, la durata mediana del trattamento era di 21,8 mesi (range: 0,2-42,0 mesi) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e di 8,9 mesi (range: 0,5-41,4 mesi) nel gruppo sunitinib. Nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole, la PFS mediana secondo BICR era di 16,4 mesi (IC 95%: 11,20; 19,32) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e di 7,1 mesi (IC 95%: 5,68; 8,90) nel gruppo sunitinib (HR = 0,51; IC 95%: 0,41, 0,64). L'HR per la OS era di 0,66 (IC 95%: 0,50, 0,85) con una OS mediana di 37,6 mesi (IC 95%: 32,53; N.A.) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e di 29,0 mesi (IC 95%: 23,39; 36,17) nel gruppo sunitinib. L'ORR secondo BICR era del 52,6% (IC 95%: 46,2; 58,9) nel gruppo nivolumab + cabozantinib e del 23,8% (IC 95%: 18,7; 29,5) nel gruppo sunitinib.

Linfoma di Hodgkin classico

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per il cHL recidivante o refrattario dopo ASCT e il trattamento con brentuximab vedotin sono state valutate in uno studio a livello mondiale, multicentrico, in aperto, monobraccio a coorti multiple di fase II (CA209205).

Nella coorte B sono stati inclusi 80 pazienti che, dopo un ASCT e il trattamento con brentuximab vedotin, hanno ricevuto ogni 2 settimane 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per via endovenosa nel corso di 60 minuti. Le prime valutazioni del tumore sono state eseguite 9 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, sono continuate fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento.

L'endpoint di efficacia primario era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), determinato da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC). La durata della risposta fungeva da ulteriore endpoint di efficacia. Al momento della presentazione dei dati il follow-up non era ancora concluso.

L'età mediana era pari a 37 anni (range: 18-72). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (64%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (52,5%) o 1 (47,5%). Il 49% dei pazienti aveva ricevuto ≥5 precedenti terapie sistemiche. Il 92,5% die pazienti si era sottoposto a un precedente ASCT e il 7,5% a ≥2 precedenti ASCT. Il tempo mediano trascorso dal più recente trapianto alla prima dose di terapia dello studio era di 3,4 anni (range: 0,2-19,0).

Nella coorte B di questo studio il 68% (IC 95%: 56; 78) dei pazienti ha ottenuto una risposta oggettiva, di cui l'8% (IC 95%: 3; 16) una remissione completa e il 60% (IC 95%: 48; 71) una remissione parziale. La durata mediana della risposta era di 13,1 mesi (IC 95%: 8,7; NR; range: 0,0⁺; 14,2⁺). Il tempo mediano alla risposta era 2,1 mesi (range: 1,6; 11,1) con un follow-up mediano di 15,4 mesi (range: 1,9; 18,5).

Il CA209039 era uno studio di supporto, in aperto, multicentrico di dose-escalation e multi-dose di fase Ib con nivolumab in tumori maligni ematologici recidivanti/refrattarie che includeva 23 pazienti con cHL trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia, 15 dei quali avevano ricevuto in precedenza un trattamento con brentuximab vedotin quale terapia di salvataggio dopo ASCT, come nella coorte B dello studio CA209205. Le prime valutazioni del tumore sono state eseguite 4 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, sono continuate fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento. L'endpoint di efficacia primario era la ORR valutata dallo sperimentatore, giudicata retrospettivamente da un IRRC.

In questo studio 9 dei 15 pazienti (60%) con precedente trattamento a base di brentuximab vedotin quale terapia di salvataggio dopo ASCT hanno ottenuto una risposta oggettiva valutata in tutti come remissione parziale.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) metastatico o recidivante sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209141). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia a base di platino e con un performance score di 0 o 1. La terapia precedente a base di platino era stata somministrata in setting adiuvante, neoadiuvante, primario, recidivante o metastatico. I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dallo stato PD-L1 tumorale o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, patologie che richiedevano immunosoppressione, carcinoma nasofaringeo recidivante o metastatico, carcinoma a cellule squamose di istologia primaria o tiroidea non nota, tumori di istologia non a cellule squamose (ad es. melanoma delle mucose) o con metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano interrotto i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.

In totale sono stati randomizzati 361 pazienti a ricevere nivolumab (n = 240), 3 mg/kg per via endovenosa nel corso di 60 minuti ogni 2 settimane, oppure terapia a scelta dello sperimentatore (Investigator's Choice) tra cetuximab (n = 15), alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta a settimana, oppure metotrexato (n = 52), da 40 a 60 mg/m² una volta a settimana, oppure docetaxel (n = 54), da 30 a 40 mg/m² una volta a settimana. La randomizzazione era stratificata per precedente trattamento con cetuximab. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1, era ammesso per i pazienti trattati con nivolumab se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato in base a quanto stabilito dello sperimentatore. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 60 anni (range: 28-83) con il 31% dei pazienti di età ≥65 anni e il 5% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (83%) e bianca (83%). Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (20%) o 1 (78%). Il 77% erano fumatori attivi/ex fumatori, il 90% erano allo stadio IV della malattia e il 66% mostrava due o più lesioni. La percentuale di pazienti che aveva ricevuto 1, 2 o 3 e più precedenti terapie era rispettivamente del 45%, 34% e 20%. Il 25% era HPV-16 positivo.

Dopo un follow-up di minimo 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto alla Investigator's Choice. L'hazard ratio era pari a 0,71 (IC 95%: 0,55; 0,90; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0048). L'OS mediana era di 7,72 mesi (IC 95%: 5,68; 8,77) per nivolumab e di 5,06 mesi (IC 95%: 4,04; 6,24) per la Investigator's Choice. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 3, 6, 12 e 18 mesi era rispettivamente pari al 71,3% (65,1, 76,6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) e 21,5% (16,2; 27,4) per nivolumab; e pari al 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) e 8,3% (3,6; 15,7) per la Investigator's Choice. I pazienti nel gruppo nivolumab, con un'espressione tumorale di PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti, hanno dimostrato di avere maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza rispetto ai pazienti nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. L'entità del beneficio in termini di sopravvivenza era uniforme per i livelli di espressione di PD-L1 di ≥1%, ≥5% e ≥10%.

La PFS mediana era pari a 2,04 mesi (IC 95%: 1,91; 2,14) per nivolumab e 2,33 mesi (IC 95%: 1,97; 3,12) per la Investigator's Choice. Il tasso di PFS (IC 95%) dopo 3, 6 e 12 mesi era rispettivamente del 37,0% (30,7, 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) e 9,5% (6,0; 13,9) per nivolumab e del 42,4% (33,2, 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) e 2,5% (0,5; 7,8) per la Investigator's Choice. L'ORR valutata dallo sperimentatore considerando i criteri RECIST 1.1 era del 13,3% (32/240, IC 95%: 9,3; 18,3) nel gruppo con nivolumab e del 5,8% (7/121, IC 95%: 2,4; 11,6) nel gruppo con la Investigator's Choice. Sei pazienti hanno mostrato risposta completa nel gruppo con nivolumab e uno nel gruppo con la Investigator's Choice. La durata della risposta mediana era pari a 9,7 mesi (2,8; 20,3⁺) per nivolumab e a 4,0 mesi (1,5⁺; 8,5⁺) per la Investigator's Choice.

Le valutazioni dei pazienti (patient-reported outcomes, PRO) sono state rilevate per mezzo di tre questionari: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 e la versione a tre livelli dell'EQ-5D. Durante un follow-up di 15 settimane, i pazienti trattati con nivolumab hanno mostrato risultati stabili nei sondaggi mentre i pazienti del gruppo della Investigator's Choice hanno riportato peggioramenti clinicamente significativi della funzionalità (ad es. fisica, legata al ruolo, sociale) e dello stato di salute come pure un aumento della sintomatologia (ad es. stanchezza, dispnea, appetito ridotto, dolori, problemi sensoriali, problemi con i contatti sociali). I risultati dei sondaggi tra i pazienti nell'ambito del disegno dello studio in aperto devono essere interpretati con cautela.

Cancro del colon-retto

Studio in aperto di fase III di nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia nei pazienti con CRC metastatico con dMMR o MSI-H senza trattamento precedente (CA209-8HW)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia ogni 4 settimane per il trattamento in prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico, non resecabile, con stato dMMR o MSI-H noto sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, a più bracci, di fase III (CA209-8HW). Lo stato dMMR o MSI-H è stato stabilito secondo i metodi standard locali utilizzando saggi PCR, NGS o IHC. La valutazione centralizzata dello stato MSI-H con test PCR (Idylla MSI) e dMMR con test ICH (Omnis MMR) è stata eseguita in maniera retrospettiva su campioni di tumore utilizzati per la determinazione locale dello stato dMMR/MSI-H. I pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente con PCR o IHC costituivano la popolazione di riferimento per la valutazione dell'efficacia primaria. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva sottoposti a trattamento sistemico con corticosteroidi o immunosoppressori o trattati con un inibitore del checkpoint immunitario. La randomizzazione è stata stratificata in base alla localizzazione del tumore (sinistra vs destra). I pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia potevano ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la progressione valutata tramite BICR.

In totale 303 pazienti con malattia metastatica non trattati in precedenza sono stati randomizzati nello studio, 202 a nivolumab in combinazione con ipilimumab e 101 a chemioterapia. Di questi, 255 presentavano uno stato dMMR/MSI-H confermato centralmente, 171 nel braccio con nivolumab in combinazione con ipilimumab e 84 nel braccio con chemioterapia. I pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² come bolo, seguiti da fluorouracile 2400 mg/m² nell'arco di 46 ore ogni 2 settimane; Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² potevano essere somministrati ogni 2 settimane prima di mFOLFOX. In alternativa, i pazienti potevano ricevere anche FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e fluorouracile), con o senza bevacizumab e cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² come bolo, seguiti da fluorouracile 2400 mg/m² nell'arco di 46 ore ogni 2 settimane; Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² potevano essere somministrati ogni 2 settimane prima di FOLFIRI. Il trattamento è stato proseguito fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o, nel caso di nivolumab più ipilimumab, per un massimo di 24 mesi. I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia combinata a causa dell'insorgenza di un effetto indesiderato correlato a ipilimumab hanno potuto proseguire il trattamento con nivolumab in monoterapia. Nivolumab con o senza ipilimumab poteva essere somministrato oltre la progressione della malattia secondo i criteri RECIST Versione 1.1 se, a giudizio del medico curante, vi era un beneficio clinico e la terapia era tollerata. Nivolumab con o senza ipilimumab è stato proseguito oltre la progressione radiologica nel 37,5% dei pazienti. Le valutazioni del tumore secondo i criteri RECIST Versione 1.1 sono state effettuate ogni 6 settimane nelle prime 24 settimane, successivamente ogni 8 settimane fino alla settimana 96, poi ogni 16 settimane fino alla settimana 146 e, in seguito, ogni 24 settimane.

L'età mediana di tutti i pazienti randomizzati era di 63 anni (range: 21-87) con il 46% di età ≥65 anni e il 18% di età ≥75 anni; il 46% era di sesso maschile e l'86% era bianco. All'inizio dello studio tutti i pazienti presentavano una malattia metastatica. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (54%) o 1 (46%). La localizzazione del tumore era a destra nel 68% dei pazienti e a sinistra nel 32%. Dei 223 pazienti nei quali lo stato era noto, 39 presentavano sindrome di Lynch confermata. Le caratteristiche al basale dei pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente erano coerenti con quelle di tutti i pazienti randomizzati. Dei 101 pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia, 88 hanno ricevuto almeno 1 dose della chemioterapia in studio, il 58% di questi ha ricevuto una combinazione contenente oxaliplatino e il 42% una contenente irinotecan. Inoltre, 66 pazienti hanno ricevuto una terapia mirata, bevacizumab (64%) o cetuximab (11%).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST Versione 1.1, valutata tramite BICR. Ulteriori endpoint di efficacia comprendevano tasso di risposta oggettiva (ORR), valutato tramite BICR, e sopravvivenza globale (OS).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario al momento dell'analisi ad interim programmata e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente con nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto alla chemioterapia.

Nel corso del follow-up mediano di 31,5 mesi (range: 6,1-48,4 mesi; follow-up definito come il tempo tra la data di randomizzazione e la data di cut-off clinico) è stata osservata una progressione della malattia in 48 dei 171 pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente nel braccio con nivolumab più ipilimumab (28%) e in 52 degli 84 pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente nel braccio con chemioterapia (62%). L'HR per la PFS era pari a 0,21 (IC 95%: 0,14; 0,32, valore p < 0,0001), la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio con nivolumab più ipilimumab (IC 95%: 38,4; NR) ed era pari a 5,9 mesi (IC 95%: 4,4; 7,8) nel braccio con chemioterapia.

Al momento dell'analisi ad interim, gli altri endpoint non sono stati testati a causa della strategia di analisi gerarchica. Al momento della data di cut-off clinico, il 12 ottobre 2023, nel braccio con nivolumab più ipilimumab era deceduto il 22,0% dei pazienti, nel braccio con chemioterapia il 42,0%.

Studio in aperto di nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab nel CRC metastatico con dMMR o MSI-H dopo chemioterapia precedente a base di fluoropirimidina (CA209-142)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia e di nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico con dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio non comparativo, in aperto, a coorti multiple di fase II (CA209142). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con stato dMMR o MSI-H stabilito localmente, nei quali si è verificata progressione durante, a seguito di o dopo intolleranza a un precedente trattamento con fluoropirimidina e oxaliplatino o irinotecano. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

Nivolumab in monoterapia (coorti m1 e m2)

In totale 74 pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa durante 60 min ogni 2 settimane. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore secondo RECIST Versione 1.1 sono state eseguite ogni 6 settimane, per massimo 24 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia comprendevano tasso di risposta oggettiva (ORR) confermato, stabilito da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), durata della risposta e tempo alla risposta, PFS e OS.

L'età mediana era di 53 anni (range: 26-79) con il 23% dei pazienti di età ≥65 anni e il 5% di età ≥75 anni, il 59% era di sesso maschile e l'88% era bianco. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (43%) o 1 (55%), il 16% dei pazienti era positivo alla mutazione BRAF, il 35% era positivo alla mutazione KRAS e il 31% mostrava sindrome di Lynch. Il 15%, 30%, 30% e 24%, rispettivamente, avevano ricevuto 1, 2, 3 o 4 o più linee di terapia precedenti. Il 42% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento con un inibitore EGFR.

In questo studio, con follow-up minimo di circa 15,7 mesi, il 33,8% (IC 95%: 23,2; 45,7) dei pazienti ha ottenuto una risposta oggettiva confermata, dei quali il 9,5% una risposta completa (CR) e il 24,3% una risposta parziale (PR). Il tempo mediano alla risposta era di 2,76 mesi (range: 1,2; 19,8). La PFS mediana era pari a 6,6 mesi (IC 95%: 3,0; NE). I tassi di sopravvivenza dopo 6 e 12 mesi erano pari a 83,3% (IC 95%: 72,4; 90,1) e 72,0% (IC 95%: 60,0; 80,9), rispettivamente. Dei 25 pazienti con risposta confermata secondo la valutazione dell'IRRC, 20 (80%) mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La risposta confermata è stata osservata indipendentemente dallo stato delle mutazioni BRAF e KRAS e dal livello di espressione tumorale PD-L1.

In un'analisi aggiornata con un follow-up minimo di 66,2 mesi, il 37,8% (IC 95%: 26,8; 49,9) dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva confermata, di cui il 17,6% ha ottenuto una risposta completa. La PFS mediana è rimasta di 6,6 mesi (IC 95%: 4,1, 30,7) e il tasso di PFS a 60 mesi era del 29,3% (IC 95%: 18,8; 40,5). La sopravvivenza globale mediana era di 44,2 mesi (IC 95%: 20,9; 75,1) e il tasso di sopravvivenza a 60 mesi era del 45,9% (IC 95%: 34,3; 56,8).

Nivolumab in combinazione con ipilimumab (coorti c1 e c2)

In totale, 119 hanno ricevuto il trattamento combinato (nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg lo stesso giorno ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane). Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane, per massimo 24 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta oggettiva (ORR) confermato, stabilito da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), durata della risposta e tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).

L'età mediana dei 119 pazienti era pari a 58 anni (range: 21-88) con il 32% dei pazienti di età ≥65 anni e il 9% di età ≥75 anni, il 59% era di sesso maschile e il 92% era bianco. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (45%) o 1 (55%) e il 29% dei pazienti mostrava sindrome di Lynch. Dei 119 pazienti, il 69% aveva ricevuto una precedente terapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan; il 23%, 36%, 24% e 16% aveva ricevuto rispettivamente 1, 2, 3 o 4 o più linee di terapia precedenti. Il 29% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento con un anticorpo anti-EGFR.

In questo studio, con un follow-up mediano di circa 25,4 mesi (follow-up minimo di 21,4 mesi), la ORR valutata dall'IRRC è stata osservata in 65 (54,6%) pazienti (IC 95%: 45,2; 63,8). Una risposta completa (CR) è stata osservata in 13 pazienti (10,9%) e una risposta parziale (PR) in 52 pazienti (43,7%). La durata della risposta non era ancora stata raggiunta (range: 1,9; 33,4+ mesi). Il tempo mediano alla risposta era di 2,9 mesi (range: 1,1; 33,4). La PFS e l'OS mediane non sono state raggiunte. I tassi di PFS dopo 12 e 24 mesi erano pari al 68,4% (IC 95%: 59,1; 76,0) e 60,0% (IC 95%: 50,1; 68,6). I tassi di sopravvivenza dopo 12 e 24 mesi erano pari a 84,9% (IC 95%: 77,1; 90,2) e 74,4% (IC 95%: 65,4; 81,4), rispettivamente. Dei 65 pazienti con risposta confermata secondo la valutazione dell'IRRC, 53 (81,5%) mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La risposta confermata è stata osservata indipendentemente dallo stato delle mutazioni BRAF e KRAS.

In un'analisi aggiornata con un follow-up minimo di 60 mesi, il 62,2% (IC 95%: 52,8; 70,9) dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva confermata, di cui il 26,9% ha ottenuto una risposta completa. La PFS mediana non è stata raggiunta e il tasso di PFS a 60 mesi era del 53,2% (IC 95%: 43,1; 62,2). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta e il tasso di sopravvivenza a 60 mesi era del 67,9% (IC 95%: 58,7; 75,5).

Carcinoma uroteliale

Studio randomizzato in aperto di fase III con nivolumab in combinazione con chemioterapia vs chemioterapia (CA209901)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina, seguita dalla somministrazione di nivolumab in monoterapia, con una durata di trattamento non superiore a 24 mesi a partire dalla prima dose di nivolumab, sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto (CA209901) condotto su pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico, idonei al trattamento con cisplatino.

Nello studio sono stati inclusi pazienti (di 18 anni di età o più) con evidenza istologica o citologica di carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile chirurgicamente che coinvolgeva la pelvi renale, l'uretere, la vescica o l'uretra. Non era ammessa una precedente terapia sistemica per l'UC metastatico o non resecabile chirurgicamente. Era consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o una precedente chemioterapia adiuvante a base di platino dopo cistectomia radicale, a condizione che la recidiva si verificasse ≥12 mesi dopo il completamento della terapia. Una precedente terapia intravescicale era consentita se completata almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La radioterapia (con o senza chemioterapia) con intento curativo era consentita se il trattamento era stato completato ≥12 mesi prima dell'inizio dello studio. La radioterapia palliativa era consentita se completata almeno 2 settimane prima del trattamento.

In totale 608 pazienti sono stati randomizzati a nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina (n = 304) o a una chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina (n = 304). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato dell'espressione tumorale di PD-L1 (≥1% vs < 1% o indeterminato), determinato dal test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, e alle metastasi epatiche (sì vs no). L'età mediana era di 65 anni (range: 32-86), con il 49% dei pazienti ≥65 anni e l'11% dei pazienti ≥75 anni; la maggior parte dei pazienti era bianca (72%) e di sesso maschile (77%). Il performance status ECOG al basale era 0 (53%) o 1 (46%). Il 36,3% dei pazienti aveva un livello di espressione tumorale di PD-L1 ≥1%, il 63,7% < 1%.

In totale 92 pazienti (49 nel gruppo con nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina e 43 nel gruppo con chemioterapia a base di cisplatino/gemcitabina) sono passati dal cisplatino al carboplatino dopo almeno un ciclo di cisplatino.

La durata mediana della terapia è stata più lunga nel gruppo nivolumab più chemioterapia (7,4 mesi) rispetto al gruppo chemioterapia (3,7 mesi). La progressione della malattia si è verificata in 191 dei 304 pazienti del braccio trattato con chemioterapia, e 124 pazienti hanno ricevuto una successiva terapia con un inibitore del checkpoint immunitario (ICI) PD-(L)1 (124/304, 40,8%). I dati dello studio CA209901 non consentono di confrontare la terapia di prima linea con nivolumab in combinazione con cisplatino e gemcitabina con la terapia sequenziale costituita da una prima linea di chemioterapia standard e da una successiva terapia di seconda linea con un inibitore del checkpoint immunitario PD-(L)1.

Gli endpoint primari di efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in tutti i pazienti randomizzati. A un follow-up mediano di 7,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS per i pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% trattati con nivolumab più chemioterapia seguita da nivolumab (n = 112) rispetto alla sola chemioterapia (n = 109). L'hazard ratio (HR) per la OS nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% è stato di 0,74 (IC 95%: 0,52; 1,04), con una OS mediana di 25,1 mesi (IC 95%: 17,3; 35,6) nel gruppo nivolumab più chemioterapia (n = 112) e di 15,3 mesi (IC 95%: 11,7; 24,9) nel gruppo chemioterapia (n = 109). L'HR per la PFS nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% è stato di 0,58 (IC 95%: 0,4; 0,8), con una PFS mediana di 8,1 mesi (IC 95%: 7,1; 11,4) nel gruppo nivolumab più chemioterapia (n = 112) e di 6,1 mesi (IC 95%: 5,8; 7,6) nel gruppo chemioterapia (n = 109).

Studio a braccio singolo di fase II CA209275

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, di fase II (CA209275). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione durante o successivamente a una chemioterapia a base di platino per una patologia avanzata o metastatica, o entro 12 mesi dopo o durante un trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive o leptomeningee, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

In totale 270 pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa nel corso di 60 min ogni 2 settimane. L'efficacia è stata valutata sulla base di questi pazienti con un follow-up mediano di 24,5 mesi (follow-up minimo di 21,3 mesi). Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 8 settimane dopo l'inizio del trattamento, successivamente ogni 8 settimane per massimo 48 settimane e infine ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per ultimo. Le valutazioni del tumore sono continuate nei pazienti che avevano interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1, era ammesso per i pazienti se, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore, il vantaggio clinico era evidente, il paziente non mostrava progressione rapida e il preparato in studio era tollerato. L'endpoint di efficacia primario era il tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo RECIST 1.1, valutato da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), con un IC bilaterale del 95% secondo il metodo Clopper-Pearson. È stata inoltre analizzata in via esplorativa la durata del tempo di risposta (DOR), stabilita da un IRRC. Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stabilita da un IRRC secondo RECIST 1.1 e la sopravvivenza globale (OS). L'età mediana era di 66 anni (range: 38‑90) con il 55% dei pazienti di età ≥65 anni e il 14% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti erano bianchi (86%) e di sesso maschile (78%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (54%) o 1 (46%). Il 96,7% dei pazienti aveva una patologia metastatica e il 3,3% una patologia localmente avanzata non resecabile. L'84,1% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 27,8% con metastasi epatiche. Il 76% aveva un tumore primario nel tratto urinario inferiore e il 24% un tumore primario nel tratto urinario superiore. Il 34,2% dei pazienti aveva ricevuto un regime a base di platino in setting neoadiuvante/adiuvante (27,5% cisplatino e 6,7% carboplatino) e il 65,8% in setting metastatico quale ultima terapia precedente associata a recidive o progressioni. Tra tutti i pazienti trattati il 29,3% aveva ricevuto 2 o più chemioterapie sistemiche precedenti in setting metastatico. Il 43,7% dei pazienti aveva ricevuto precedente cisplatino e il 30% carboplatino (incluso il 7,4% che aveva ricevuto entrambi) in setting metastatico.

L'ORR era pari al 20% (IC 95%: 15,7; 25,7). 17 (6,3%) pazienti hanno ottenuto una risposta completa (complete response, CR). Una risposta oggettiva è stata osservata indipendentemente dall'espressione tumorale di PD-L1 al basale, misurata per mezzo del test validato Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay (ORR con PD-L1< 1%: 16%; con PD-L1 ≥1%: 26% e con PD-L1 ≥5%: 31%). La durata mediana della risposta era pari a 17,7 mesi (range: 1,8⁺-26,2⁺ mesi), in cui 17 pazienti mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La PFS mediana era di 1,94 mesi (IC 95%: 1,87; 2,33). Il tasso di PFS era pari al 17,5% (IC 95%: 13,2; 22,4) dopo 12 mesi e al 7,9% (IC 95%: 4,4; 12,8) dopo 24 mesi. L'OS mediana era di 8,6 mesi. Il tasso di OS era del 40,3% (IC 95%: 34,4; 46,2) dopo 12 mesi e del 29,4% (IC 95%: 23,9; 35,1) dopo 24 mesi. «⁺» indica un'osservazione censurata.

Impiego di OPDIVO in pazienti con carcinoma uroteliale con fattori prognostici sfavorevoli, trattati in precedenza con chemioterapia a base di platino

Prima di avviare un trattamento con OPDIVO in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o patologia aggressiva, i medici devono valutare attentamente l'effetto del trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Sulla base dei dati da altri studi con inibitori dei checkpoint immunitari e sulla base del disegno non controllato dello studio CA209275, non è possibile escludere che i pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o malattia aggressiva registrino una più alta mortalità nei primi mesi di trattamento con OPDIVO rispetto alla chemioterapia. I fattori che possono essere associati a decessi precoci sono patologia a progressione rapida durante o dopo precedente chemioterapia (ovvero progressione < 3 mesi dopo conclusione della terapia) o metastasi epatiche.

Studio di fase I/II CA209032

CA209032 era uno studio in aperto di fase I/II a coorti multiple, che comprendeva una coorte di 78 pazienti, con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209275, trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per il carcinoma uroteliale. Con un follow-up minimo di 24 mesi, la ORR confermata e valutata dallo sperimentatore era del 25,6% (IC 95%: 16,4; 36,8). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (range: 4,1-30,4⁺). La OS mediana era di 10,04 mesi (IC 95%: 7,26; 18,56) e i tassi di OS erano 46,2% (IC 95%: 34,8; 56,7) dopo 12 mesi e 37,0% (IC 95%: 26,4; 47,6) dopo 24 mesi.

Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MICU) adiuvante

Studio di fase III CA209274

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale muscolo-invasivo sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, placebo-controllato, in doppio cieco di fase III (CA209274). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore ai 18 anni) che si sono sottoposti a una resezione radicale del carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIUC) insorto nella vescica o nel tratto uroteliale superiore (pelvi renale o uretere) e con un alto rischio di recidiva. I criteri MIUC per la stadiazione patologica, che definiscono i pazienti ad alto rischio, erano ypT2-ypT4a o ypN⁺ per i pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino e pT3-pT4a o pN⁺ per i pazienti adulti che non hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino e per i pazienti che non erano idonei a una chemioterapia adiuvante a base di cisplatino o che l'hanno rifiutata. Nello studio sono stati inclusi i pazienti con un performance status ECOG pari a 0 o 1 (2 per i pazienti non idonei a un trattamento neoadiuvante a base di cisplatino), a prescindere dal loro stato PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva, confermata o sospetta, nonché i pazienti che avessero ricevuto nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio un trattamento di chemioterapia, di radioterapia, una terapia biologica antitumorale, una terapia intravescicale o sperimentale.

In totale 709 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 240 mg (n = 353) ogni 2 settimane o placebo (n = 356) ogni due settimane. Il trattamento è stato proseguito fino a recidiva di malattia o tossicità inaccettabile, per una durata massima di 1 anno. La randomizzazione era stratificata secondo lo stadio patologico nodale (N+ vs. N0/x con < 10 linfadenectomie vs. N0 con ≥10 linfadenectomie), espressione tumorale di PD-L1 (≥1% vs. < 1%/non determinata) e secondo la somministrazione di una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 12 settimane fino alla settimana 96, ogni 16 settimane fino alla settimana 160 e successivamente ogni 24 settimane per una durata massima di 5 anni. Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) di tutti i pazienti randomizzati e la DFS dei pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

L'età mediana era di 67 anni (range: 30-92). Per il 76% i pazienti erano di sesso maschile e per il 76% erano bianchi. Il 21% dei pazienti aveva un carcinoma uroteliale del tratto superiore, il 43% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento neoadiuvante a base di cisplatino, il 47% dei pazienti era allo stadio N+ al momento della resezione radicale. Il performance status ECOG dei pazienti era pari a 0 (63%) o 1 (35%).

Il 40% dei 709 pazienti aveva un livello di espressione tumorale di PD-L1 ≥1%, il 59% un livello di espressione tumorale di PD-L1< 1% e l'1% aveva un livello di espressione tumorale di PD-L1 non determinato, non valutabile o non segnalato. L'espressione tumorale di PD-L1 è stata determinata tramite test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Dopo un follow-up (FU) minimo di 6,3 mesi (FU mediano 22,1 mesi), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati a nivolumab con espressione tumorale di PD-L1 ≥1% rispetto a placebo. L'HR per la DFS era di 0,55 (IC 98,72%: 0,35; 0,85, valore p del test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0005). La DFS mediana non è stata raggiunta con nivolumab (IC 95%: 21,19; NR) ed era di 8,41 mesi per il placebo (IC 95%: 5,59; 21,19).

Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea e dell'esofago distale

Studio randomizzato di fase III CA209-649 – Trattamento dell'adenocarcinoma gastrico, della giunzione esofagea o dell'esofago avanzato o metastatico

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia sono state valutate in uno studio di fase III, in aperto e randomizzato. Lo studio includeva pazienti adulti (età ≥18 anni) con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago avanzato o metastatico non trattato, che non hanno ricevuto il trattamento sistemico (incl. inibitori di HER2). I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e sono stati inclusi indipendentemente dal loro livello di espressione tumorale di PD-L1. L'espressione tumorale di PD-L1 è stata valutata tramite test PD-L1 IHC 28-8 pharmaDx. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con tumori HER2-positivi confermati o con metastasi non trattate nel sistema nervoso centrale e i pazienti trattati con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o medicamento che abbia come target specifico la co-stimolazione delle cellule T o le vie di segnalazione del checkpoint. La randomizzazione è stata stratificata per stato tumorale di PD-L1 (≥1% vs. < 1% o non determinato), posizione geografica (Asia vs. USA vs. resto del mondo), performance status ECOG (0 vs. 1) e schema chemioterapico. La chemioterapia consisteva in FOLFOX (fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino) e CapeOX (capecitabina e oxaliplatino).

1581 pazienti sono stati randomizzati a nivolumab in combinazione con la chemioterapia (n = 789) o alla chemioterapia (n = 792). I pazienti del gruppo nivolumab più chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg per via endovenosa in 30 minuti in combinazione con FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e fluorouracile 1200 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 e 2) ogni 2 settimane oppure nivolumab 360 mg per via endovenosa in 30 minuti in combinazione con CapeOX (oxaliplatino 130 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e capecitabina 1000 mg/m² per via orale due volte al giorno nei giorni 1-14) ogni 3 settimane.

Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabili o fino a 24 mesi per nivolumab. Nei pazienti trattati con nivolumab più chemioterapia che hanno interrotto la chemioterapia, era consentita la monoterapia con nivolumab 240 mg ogni due settimane, 360 mg ogni tre settimane o 480 mg ogni 4 settimane fino a 24 mesi dall'inizio del trattamento. Valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa e, successivamente, ogni 12 settimane.

Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come stabilito da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) e la sopravvivenza globale (OS) in pazienti con punteggio di PD-L1 ≥5 secondo il Combined Positive Score (CPS) sulla base del test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Gli endpoint secondari comprendevano OS, PFS e ORR in pazienti con CPS ≥10 e in tutti i pazienti randomizzati.

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 18-90 anni) con il 42% di pazienti di età > 65 anni. Il 72% dei pazienti era di sesso maschile, il 25% asiatico e il 68% caucasico. Il 41% dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 e il 59% pari a 1. Le sedi tumorali erano distribuite come segue: stomaco (68,1%), giunzione gastroesofagea (19,0%) ed esofago (12,9%).

Dopo un follow-up minimo di 24,0 mesi, nivolumab in combinazione con la chemioterapia mostrava un miglioramento clinicamente rilevante di OS e PFS in pazienti con PD-L1 ≥10 secondo CPS con riduzione del rischio di morte (33%) rispetto alla chemioterapia (hazard ratio HR 0,66 [IC 95%: 0,56; 0,78]).

La stima di Kaplan-Meier dell'OS mediana era di 15,01 mesi (IC 95%: 13,73; 16,66) nel gruppo con nivolumab in combinazione con la chemioterapia e di 10,78 mesi (IC 95%: 9,82; 11,89) nel gruppo con la chemioterapia. Nel trattamento con nivolumab più chemioterapia, il tasso di OS dopo 24 mesi era del 33,11% (IC 95%: 28,32; 37,97) e con la chemioterapia del 19,05% (IC 95%: 15,22; 23,21).

La PFS mediana era di 8,34 mesi (IC 95%: 7,00; 9,72) nel gruppo con nivolumab in combinazione con la chemioterapia e di 5,78 mesi (IC 95%: 5,45; 6,87) nel gruppo con la chemioterapia. Il tasso di PFS dopo 24 mesi era del 19,88% (IC 95%: 15,54; 24,61) per il gruppo con nivolumab più la chemioterapia e dell'11,09% (IC 95%: 7,81; 15,01) per il gruppo con chemioterapia.

Studio di fase III randomizzato ONO-4538-12/CA209-316 – Trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato o recidivante dopo due o più terapie precedenti

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato o recidivante (incluso il carcinoma della giunzione gastroesofagea) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (ONO-4538-12/CA209316). Lo studio includeva pazienti adulti trattati con due o più precedenti terapie e la cui patologia risultava refrattaria alla terapia standard oppure che avevano mostrato intollerabilità nei confronti della terapia standard. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e sono stati inclusi indipendentemente dal loro livello di espressione di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune cronica o ricorrente nell'anamnesi, interstiziopatia o fibrosi polmonare, metastasi cerebrali sintomatiche, diverticolite o ulcerazioni gastrointestinali sintomatiche (per ulteriori criteri di esclusione, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In totale sono stati randomizzati 493 pazienti a ricevere nivolumab (n = 330), 3 mg/kg per via endovenosa durante 60 minuti ogni 2 settimane o placebo. La randomizzazione era stratificata per posizione geografica (Giappone vs. Corea vs. Taiwan), performance status ECOG (0 vs. 1) e numero di organi con metastasi (≤1 vs. ≥2). Ai pazienti trattati con nivolumab che mostravano una progressione della malattia secondo RECIST versione 1.1 è stato permesso di proseguire il trattamento fino a una seconda valutazione RECIST della progressione, premesso che ottenessero un vantaggio clinico, tollerassero nivolumab e mantenessero un performance status ECOG stabile. Valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Ulteriori endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Le caratteristiche al basale erano equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 20-83 anni) nel gruppo con nivolumab, con 141/330 (42,7%) pazienti di età ≥65 anni e 30/330 (9,1%) di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile e il 99,7% era asiatica. Le caratteristiche della patologia erano equilibrate in entrambi i gruppi. Nel gruppo con nivolumab il 41% aveva una malattia recidivante, l'82,4% un carcinoma gastrico e il 9,1% un carcinoma della giunzione gastroesofagea come localizzazione primaria della malattia e il 71% aveva un punteggio ECOG pari a 1. Tutti i pazienti avevano ricevuto minimo due terapie e la maggior parte dei pazienti trattati con nivolumab aveva ricevuto in precedenza fluoropirimidina (99,7%), platino (94,2%) o taxano (86,1%).

Dopo un follow-up minimo di circa 6 mesi, nivolumab mostrava una sopravvivenza globale superiore nella popolazione totale randomizzata, con una riduzione significativa del rischio di decesso (37%) rispetto al placebo (hazard ratio HR 0,63 [IC 95%: 0,51; 0,78], valore p unilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato < 0,0001). La stima di Kaplan-Meier dell'OS mediana era di 5,26 mesi (IC 95%: 4,60; 6,37) nel gruppo con nivolumab e di 4,14 mesi (IC 95%: 3,42; 4,86) nel gruppo con placebo. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 mesi era del 46,1% (40,5; 51,4) per nivolumab e del 34,7% (27,4; 42,1) per il placebo. La sopravvivenza libera da progressione mediana era di 1,61 mesi (IC 95%: 1,54; 2,30) per nivolumab e di 1,45 mesi (IC 95%: 1,45; 1,54) per il placebo. Il tasso di PFS dopo 6 mesi era pari al 20,2% (IC 95%: 15,7; 25,1) per nivolumab e al 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) per il placebo. Il tasso di risposta, valutato dallo sperimentatore secondo RECIST v.1.1, era dell'11,2% nel gruppo con nivolumab. La durata mediana della risposta era di 9,53 mesi (IC 95%: 6,14; 9,82).

L'efficacia è anche stata valutata in uno studio separato, in aperto, di fase I/II (CA209032) eseguito in Europa e negli Stati Uniti, che comprendeva 42 pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg per un carcinoma gastrico (16/42; 38%) o della giunzione gastroesofagea (26/42; 62%) e che avevano ricevuto minimo due precedenti terapie. Dopo un follow-up minimo di 8 mesi è stata osservata attività clinica.

Carcinoma esofageo a cellule squamose

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e di nivolumab 240 mg ogni due settimane in combinazione con chemioterapia sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, attivamente controllato, di fase III (CA209648).

Lo studio includeva pazienti con ESCC precedentemente non trattato, non resecabile, avanzato, recidivante o metastatico. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato PD-L1 del tumore. I pazienti dovevano presentare un carcinoma a cellule squamose o un carcinoma adenosquamoso dell'esofago non idonei a radiochemioterapia o resezione. La precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva era consentita se il trattamento aveva avuto luogo nell'ambito di una terapia con intento curativo prima dell'inclusione nello studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un Performance Score ≥2 al basale, metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva, in terapia sistemica con corticosteroidi o immunosoppressori e i pazienti a rischio elevato di emorragie o fistole a causa di un'invasione visibile del tumore esofageo in organi adiacenti. La randomizzazione era stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥1% vs. < 1% oppure non determinato), alla regione (Asia orientale vs. resto dell'Asia vs. resto del mondo), al performance status ECOG (0 vs. 1) e al numero di organi con metastasi (≤1 vs. ≥2). L'endpoint primario di efficacia era la PFS (secondo BICR) e la OS nei pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. Gli endpoint secondari della gerarchia di test pre-specificata comprendevano OS, PFS (secondo BICR) e ORR (secondo BICR) in tutti i pazienti randomizzati.

In totale, sono stati randomizzati 970 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 325), nivolumab in combinazione con chemioterapia (n = 321) oppure chemioterapia (n = 324). I pazienti nel braccio nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab e chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15, fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni) e cisplatino 80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (un ciclo di 4 settimane). I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni) e cisplatino 80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (un ciclo di 4 settimane). Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, fino a quando non veniva più tollerato o fino a un massimo di 24 mesi. I pazienti nel braccio nivolumab e ipilimumab, che hanno dovuto interrompere il trattamento combinato a causa di un effetto indesiderato attribuito a ipilimumab, hanno potuto continuare il trattamento con nivolumab in monoterapia. I pazienti nel braccio nivolumab e chemioterapia, che hanno dovuto interrompere il fluorouracile oppure il cisplatino, hanno potuto proseguire il trattamento con gli altri componenti. Le valutazioni del tumore sono state eseguite tramite i criteri RECIST v1.1 ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e, successivamente, ogni 12 settimane.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era 64 anni (range: 26‑90 anni) con il 46,6% dei pazienti di età ≥ 65 anni. L'82,2% dei pazienti era di sesso maschile, il 70,6% era asiatico e il 25,6% bianco. I pazienti avevano un carcinoma a cellule squamose (98,0%) o un carcinoma adenosquamoso (1,9%) dell'esofago confermati istologicamente.

Lo stato PD-L1 del tumore al basale era positivo per il 48,8% dei pazienti, definito come espressione PD-L1 in una percentuale ≥1% delle cellule tumorali, negativo per il 50,7% dei pazienti e indefinito per lo 0,5% dei pazienti. Il performance status ECOG al basale era 0 (46,9%) oppure 1 (53,6%).

Nivolumab in combinazione con chemioterapia vs. chemioterapia

Al momento dell'analisi pre-specificata, con un follow-up minimo di 12,9 mesi lo studio mostrava un miglioramento statisticamente significativo di OS e PFS per i pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. L'HR per la OS era pari a 0,54 (IC 95%: 0,41, 0,71; p < 0,0001). L'OS mediana era di 15,4 mesi (IC 95%: 11,9, 19,5) per nivolumab e chemioterapia e di 9,1 mesi (IC 95%: 7,7, 10,0) per la chemioterapia. L'HR per la PFS era pari a 0,65 (IC 95%: 0,49, 0,86) con una PFS mediana di 6,9 mesi (IC 95%: 5,7, 8,3) per nivolumab e chemioterapia e di 4,4 mesi (IC 95%: 2,9, 5,8) per la chemioterapia. Il tasso di risposta globale (ORR) tramite BICR per i pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1% (non formalmente testata) era del 53% per nivolumab e chemioterapia e del 20% per la chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 8,4 mesi (IC 95%: 6,9, 12,4) per nivolumab e chemioterapia e di 5,7 mesi (IC 95%: 4,4, 8,67) per la chemioterapia.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia

L'endpoint primario di efficacia era la PFS (conformemente a BICR) e l'OS in pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. Gli endpoint secondari della gerarchia di analisi pre-specificata includevano l'OS, la PFS (conformemente a BICR) e l'ORR (conformemente a BICR) in tutti i pazienti randomizzati.

Al momento dell'analisi pre-specificata, con un follow-up minimo di 13,1 mesi, lo studio dimostrava un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. L'HR per l'OS era pari a 0,64 (IC 95%: 0,49; 0,84; p 0,0010). L'OS era di 13,7 mesi (IC 95%: 11,2; 17,0) per nivolumab e ipilimumab e di 9,1 mesi (IC 95%: 7,7; 10,0) per la chemioterapia. L'HR per la PFS (non significativo statisticamente) era pari a 1,02 (IC 95%: 0,78; 1,34) con una PFS mediana di 4,0 mesi (IC 95%: 2,4; 4,9) per nivolumab e ipilimumab e di 4,4 mesi (IC 95%: 2,9; 5,8) per la chemioterapia.

Il tasso di risposta globale (ORR) tramite BICR (non formalmente testato) era del 35,4% per nivolumab e ipilimumab e del 20% per la chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 11,8 mesi (IC 95%: 7,1; 27,4) per nivolumab e ipilimumab e di 5,7 mesi (IC 95%: 4,4; 8,7) per la chemioterapia.

Per il trattamento in prima linea dell'ESCC, con nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato osservato un numero più elevato di casi a esito fatale nei primi 4 mesi rispetto alla chemioterapia.

Carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea adiuvante

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del carcinoma esofageo (OC) o del carcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJC) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, placebo-controllato, in doppio cieco, di fase III (CA209577). Lo studio ha incluso pazienti adulti che avevano ricevuto una radiochemioterapia (RCT) seguita da una resezione completa del carcinoma prima della randomizzazione. Inoltre, doveva essere presente una malattia patologica residua, sulla base della conferma da parte dello sperimentatore, con almeno ypN1 o ypT1. I pazienti che non avevano ricevuto RCT concomitante prima dell'intervento chirurgico o che avevano una malattia resecabile in stadio IV sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1.

Un totale di 794 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 240 mg di nivolumab (n = 532) o placebo (n = 262). Ai pazienti nel braccio nivolumab è stato somministrato nivolumab per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane per 16 settimane. Successivamente, dalla settimana 17 in poi, sono stati somministrati per infusione 480 mg per 30 minuti ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto placebo per 30 minuti con lo stesso regime posologico di nivolumab. La randomizzazione era stratificata secondo lo stato tumorale di PD-L1 (≥1% vs. < 1% o non determinato o non valutabile), stato patologico dei linfonodi (positivo ≥ypN1 vs. negativo ypN0) e istologia (carcinoma a cellule squamose vs. adenocarcinoma). La durata complessiva del trattamento è stata al massimo di 1 anno. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore. Un importante endpoint di efficacia secondario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). I pazienti in trattamento sono stati sottoposti a imaging ogni 12 settimane per 2 anni al fine di rilevare una recidiva del tumore e almeno una scansione è stata eseguita ogni 6-12 mesi per gli anni da 3 a 5.

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 26‑86 anni) con il 36% di età ≥ 65 anni e il 5% di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (82%) e di sesso maschile (85%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (58%) o a 1 (42%). Le caratteristiche della malattia al basale erano equilibrate in entrambi i gruppi. Di tutti i pazienti trattati, il 70,9% aveva un adenocarcinoma confermato istologicamente e il 20% un carcinoma a cellule squamose. Il 59,8% dei pazienti aveva un OC e il 40,2% aveva un GEJC.

Dopo un follow-up minimo di 6,2 mesi e un follow-up mediano di 24,4 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto al placebo. L'Hazard Ratio (HR) era di 0,69 (IC 96,4%: 0,56; 0;86; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato < 0,0003). La DFS mediana (IC 95%) era di 22,4 mesi (16,6; 34,0) nel braccio nivolumab e di 11,0 mesi (8,3; 14,3) nel braccio placebo. Un vantaggio in termini di DFS è stato osservato a prescindere dallo stato tumorale di PD-L1.

Nel sottogruppo con adenocarcinoma (n = 563) l'HR per la DFS era di 0,75 (IC 95%: 0,59; 0,96) con una DFS mediana di 19,35 mesi nel braccio nivolumab e di 11,10 mesi nel braccio placebo. Nel sottogruppo con carcinoma a cellule squamose (n = 230) l'HR per la DFS era di 0,61 (IC 95%: 0,42; 0,88) con una DFS mediana di 29,73 mesi nel braccio nivolumab e di 11,04 mesi nel braccio placebo. Nel sottogruppo con OC (n = 462) l'HR per la DFS era di 0,61 (IC 95%: 0,47; 0,78) con una DFS mediana di 29,98 mesi nel braccio nivolumab e di 8,34 mesi nel braccio placebo. Nel sottogruppo con GEJC (n = 332) l'HR per la DFS era di 0,87 (IC 95%: 0,63; 1,21) con una DFS mediana di 22,41 mesi nel braccio nivolumab e di 20,63 mesi nel braccio placebo.

Nell'analisi finale (FA) dell'OS con un follow-up minimo di 60,1 mesi e un follow-up mediano di 78,3 mesi, il nivolumab adiuvante ha mostrato un HR di 0,85 (95,87 CI: 0,70; 1,04) con un OS mediano di 51,7 mesi nel gruppo trattato con nivolumab e di 35,3 mesi nel gruppo trattato con placebo. I tassi di OS nel gruppo trattato con nivolumab e nel gruppo trattato con placebo dopo 60 mesi erano rispettivamente del 46,3% e del 40,7%.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Impiego di OPDIVO in combinazione con ipilimumab nei pazienti con HCC

Nello studio CA2099DW, è stato osservato un numero maggiore di decessi nei primi sei mesi nei pazienti con carcinoma epatocellulare trattati con la terapia combinata con OPDIVO e ipilimumab rispetto ai pazienti trattati con lenvatinib o sorafenib.

Studio di fase III CA2099DW

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg somministrati ogni 3 settimane per massimo 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia somministrato ogni 4 settimane per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) non operabile sono state valutate in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, di fase III (CA2099DW). Lo studio ha incluso pazienti adulti (età ≥18 anni) con HCC confermato mediante esame istologico, classe A di Child-Pugh, performance status ECOG pari a 0 o 1 e senza precedente terapia sistemica per malattia in stadio avanzato. Prima dell'inclusione nello studio non è stata prescritta alcuna esofagogastroduodenoscopia. Sono stati inclusi nello studio pazienti adulti la cui malattia non era più curabile o era progredita dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali. La terapia sistemica neoadiuvante o adiuvante precedente era consentita nel caso in cui la recidiva si fosse verificata ≥12 mesi dopo la fine del trattamento. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, metastasi cerebrali o leptomeningee, anamnesi di encefalopatia epatica (entro 12 mesi prima della randomizzazione), ascite clinicamente significativa, malattie che richiedono immunosoppressione sistemica, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) oppure HBV e virus dell'epatite D (HDV). La randomizzazione è stata stratificata in base a eziologia (HBV vs. HCV vs. non virale), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presente o assente) e valori di alfa-fetoproteina (AFP) (< 400 o ≥400 ng/ml).

In totale 668 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 335) oppure lenvatinib o sorafenib, a scelta dello sperimentatore (Investigator's Choice), (n = 333). Nel gruppo di studio a scelta dello sperimentatore, l'85% e il 15% dei pazienti trattati hanno ricevuto rispettivamente lenvatinib e sorafenib. I pazienti nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio a scelta dello sperimentatore hanno ricevuto lenvatinib 8 mg per via orale una volta al giorno (in caso di peso corporeo < 60 kg) o 12 mg per via orale una volta al giorno (in caso di peso corporeo ≥60 kg) o sorafenib 400 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento con nivolumab è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

I pazienti che hanno interrotto la terapia combinata a causa di una reazione avversa attribuibile a ipilimumab sono stati autorizzati a continuare a usare nivolumab in monoterapia. Nivolumab con o senza ipilimumab poteva essere somministrato anche in caso di malattia avanzata, valutata secondo RECIST 1.1, se vi era un beneficio clinico determinato dallo sperimentatore e se la terapia era tollerata. Gli esami del tumore sono stati effettuati all'inizio dello studio, dopo la randomizzazione alla Settimana 9 e alla Settimana 16, poi ogni 8 settimane fino alla Settimana 48 e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia, all'interruzione del trattamento o all'inizio di un'altra terapia.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate nei gruppi di trattamento. L'età mediana era di 66 anni (range: 20-89), con il 53% di età ≥65 anni e il 16% di età ≥75 anni. Il 53% dei pazienti era caucasico, il 44% asiatico, il 2,2% nero e l'82% di sesso maschile. Il performance status ECOG dei pazienti all'inizio dello studio era pari a 0 (71%) o 1 (29%). Il 34% dei pazienti aveva un'infezione da HBV, il 28% un'infezione da HCV e nel 36% non c'erano indicazioni di infezione da HBV o HCV. Il 19% dei pazienti presentava una malattia epatica alcolica e l'11% una steatosi epatica non alcolica. La maggior parte dei pazienti (73%) presentava una malattia in stadio C, secondo il Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System (BCLC) all'inizio dello studio, il 19% in stadio B e il 6% in stadio A. La percentuale di pazienti con punteggi Child-Pugh di 5, 6 e ≥7 era rispettivamente del 77%, 20% e 3%. Complessivamente, il 54% dei pazienti presentava una diffusione extraepatica, il 25% un'invasione macrovascolare e il 33% aveva livelli di AFP ≥400 µg/l.

Dopo un follow-up minimo di 26,8 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) e del tasso di risposta oggettivo (ORR) per i pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto, a scelta dello sperimentatore, lenvatinib o sorafenib (braccio lenvatinib/sorafenib). La sopravvivenza globale mediana è stata di 23,7 mesi (IC 95%: 18,8, 29,4) nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a 20,6 mesi (IC 95%: 17,5, 22,5) nel braccio lenvatinib/sorafenib. L'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza globale era 0,79 (IC 95%: 0,65, 0,96), p=0,0180. L'ORR era del 36,1% (IC 95%: 31,0, 41,5), con 23 (6,9%) pazienti che hanno ottenuto una risposta completa nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab. Nel braccio lenvatinib/sorafenib, l'ORR è stato del 13,2% (IC 95%: 9,8, 17,3), con 6 (1,8%) pazienti che hanno ottenuto una risposta completa.

La farmacocinetica (PK) di nivolumab è stata valutata per OPDIVO da solo e in combinazione con ipilimumab con metodi di farmacocinetica di popolazione.

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

La via metabolica di nivolumab non è stata caratterizzata. In quanto anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano si prevede che nivolumab venga metabolizzato come le IgG endogene per via catabolica attraverso piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

OPDIVO in monoterapia: la PK di nivolumab è stata valutata in pazienti con un range di dosaggio da 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, somministrati come dose singola o multipla di OPDIVO tramite infusione endovenosa nel corso di 60 minuti ogni 2-3 settimane. La clearance di nivolumab (CL) diminuisce con il passare del tempo. Una riduzione media massima (% del coefficiente di variazione) rispetto al valore di partenza di 26 (32,6%) porta a una media geometrica della clearance allo stato stazionario (CLss) di 7,91 ml/h (46%) nei pazienti con tumori metastatici; il calo della CLss non è considerato clinicamente rilevante. La media geometrica della clearance allo stato stazionario in pazienti con melanoma completamente resecato è del 24% inferiore rispetto a quella dei pazienti con melanoma metastatico. Nei pazienti con melanoma completamente resecato la clearance di nivolumab non diminuisce con il passare del tempo. La media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 6,6 l (24,4%) e la media geometrica dell'emivita di eliminazione (t1/2) è di 25 giorni (55,4%). Con 3 mg/kg di nivolumab somministrati ogni 2 settimane, le concentrazioni allo stato stazionario di nivolumab venivano raggiunte dopo 12 settimane e l'accumulo sistemico era di 3,7 volte. Per il range di dosaggio da 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, somministrato ogni 2 settimane, l'esposizione a nivolumab aumenta proporzionalmente alla dose. L'esposizione prevista a nivolumab dopo un'infusione di 30 minuti è paragonabile a quella dopo un'infusione di 60 minuti.

OPDIVO in combinazione con ipilimumab: alla somministrazione di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, la CL di nivolumab è aumentata del 29%, mentre la clearance di ipilimumab è aumentata del 9%: questo dato è considerato clinicamente non rilevante. Alla somministrazione di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, la clearance di nivolumab è aumentata del 17%, mentre la clearance di ipilimumab è aumentata del 18%: questo dato è considerato clinicamente non rilevante.

Alla somministrazione in combinazione con ipilimumab, la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab e la clearance di ipilimumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti.

OPDIVO in combinazione con ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia: alla somministrazione di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia, la CL di nivolumab è diminuita di circa il 10%, mentre la clearance di ipilimumab è aumentata di circa il 22%.Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi di PK della popolazione non ha indicato CL differenti per nivolumab sulla base di età, sesso, razza, tipo di tumore solido, dimensioni del tumore e disturbo della funzionalità epatica. Malgrado lo stato ECOG, la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) al basale, l'albumina e il peso corporeo avessero effetti sulla clearance di nivolumab, questi effetti sono stati valutati come clinicamente non rilevanti. La clearance di nivolumab in pazienti con cHL era inferiore di circa il 32% rispetto ai pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico. La CL basale di nivolumab in pazienti con melanoma in trattamento adiuvante dopo resezione completa era circa il 40% inferiore e la CL allo stato stazionario circa il 20% inferiore rispetto ai pazienti con melanoma avanzato. Queste riduzioni della clearance sono considerate clinicamente non rilevanti.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla CL di nivolumab sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con diversi tipi di tumore con disturbo della funzionalità epatica lieve* (n = 351) e in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato* (n = 10) rispetto a pazienti con una funzionalità epatica normale* (n = 3096). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con HCC (disturbo della funzionalità epatica lieve: n = 152; disturbo della funzionalità epatica moderato: n = 13). Nivolumab non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave* (vedere «Posologia/impiego»).

* secondo i criteri del National Cancer Institute per i disturbi della funzionalità epatica:

• normale: bilirubina totale e AST ≤ ULN
• lieve: bilirubina totale > 1,0x - 1,5x ULN o AST > ULN
• moderata: bilirubina totale da > 1,5x a 3x ULN e qualsiasi AST
• grave: bilirubina totale > 3x ULN e qualsiasi AST

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla CL di nivolumab sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve* (n = 1399), moderato* (n = 651) o grave* (n = 6) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale* (n = 1354). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con disturbo della funzionalità renale grave non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni su questa popolazione di pazienti (vedere «Posologia/impiego»).

* Definizioni

• normale: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²
• lieve: GFR < 90 e ≥60 ml/min/1,73 m²
• moderata: GFR < 60 e ≥30 ml/min/1,73 m²
• grave: GFR < 30 e ≥15 ml/min/1,73 m²

Sulla base di studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità/cancerogenicità

Con nivolumab non sono stati effettuati né studi di mutagenicità né di cancerogenicità. Poiché si tratta di un anticorpo, non si prevede che nivolumab interagisca direttamente con il DNA.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con nivolumab.

Una funzione centrale della via di segnalazione PD‑1/PD‑L1 è proteggere una gravidanza attraverso il mantenimento dell'immunotolleranza della madre rispetto al feto. Il blocco della via di segnalazione PD‑L1 in modelli di gravidanza murini ha mostrato di perturbare la tolleranza al feto e di aumentare la di perdita fetale. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in scimmie a cui è stato somministrato nivolumab due volte alla settimana dall'inizio dell'organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizioni di 8 o 35 volte superiori a quelli associati alla dose clinica di 3 mg/kg di nivolumab (sulla base dell'AUC). Con l'inizio del terzo trimestre sono stati osservati aumenti dose-dipendente della frequenza di perdite fetali e un aumento della mortalità neonatale.

La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta fino al termine programmato dello studio senza segni clinici, deviazioni rispetto al normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche microscopiche e macroscopiche in relazione al trattamento.

I risultati relativi agli indici di crescita ed ai parametri teratogeni, neurologici, immunologici e clinici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono risultati paragonabili a quelli del gruppo di controllo. Sulla base del meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può tuttavia aumentare il rischio di sviluppo di disturbi immunomediati o di alterazione della normale risposta immunitaria. Nei topi knockout PD-1 sono stati segnalati disturbi immunomediati.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti. OPDIVO non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il flacone ancora chiuso può essere conservato per massimo 48 ore a una temperatura ambiente controllata non superiore a 25 °C, esposto a luce ambientale.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione preparata non è conservata. La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all'uso dopo la preparazione è stata dimostrata per 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C al riparo dalla luce e per 8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) a temperatura ambiente (≤25 °C) e in condizioni di luce ambientale (i periodi di tempo indicati includono il tempo di somministrazione).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente, a prescindere dal diluente adoperato. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso prima dell'impiego ricadono sotto la responsabilità dell'utente e non dovrebbero di norma superare i 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C oppure 8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) a temperatura ambiente (≤25 °C). È necessario adottare una tecnica asettica durante la preparazione dell'infusione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C)

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Calcolo della dose

Può essere necessario più di un flacone di OPDIVO concentrato per ottenere la dose totale per il paziente.

Dosaggio indipendentemente dal peso corporeo (240 mg, 360 mg o 480 mg)

La dose prescritta per i pazienti è di 240 mg, 360 mg o 480 mg indipendentemente dal peso corporeo.

Dose secondo il peso corporeo

• La dose prescritta per i pazienti viene indicata in mg/kg. Calcolare la dose totale da somministrare in base alla dose prescritta. La dose totale di nivolumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.
• Il volume di OPDIVO concentrato per la preparazione della dose (ml) = dose totale in mg diviso per 10 (la concentrazione di OPDIVO concentrato è di 10 mg/ml).

Nivolumab in combinazione con cabozantinib:

La dose somministrata è pari a 240 mg di nivolumab indipendentemente dal peso corporeo del paziente.

Preparazione dell'infusione

La preparazione deve essere effettuata da personale specializzato nel rispetto delle linee guida per la buona pratica clinica, in particolare in termini di asepsi.

OPDIVO può essere utilizzato per l'infusione endovenosa nei seguenti modi:

• non diluito, dopo il trasferimento in una sacca per infusione con un'apposita siringa sterile
• dopo diluizione secondo le seguenti indicazioni:
  • Il concentrato può essere diluito, ma il volume totale dell'infusione non deve superare i 160 ml. Nei pazienti sotto i 40 kg, il volume totale dell'infusione non deve superare i 4 ml per chilo di peso corporeo.
  • La concentrazione finale dell'infusione deve essere tra 1 e 10 mg/ml.
• OPDIVO concentrato può essere diluito nei modi seguenti:
  • soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)
  • soluzione per iniezione di glucosio 50 mg/ml (5%).

FASE 1

• Esaminare OPDIVO concentrato per vedere se presenta particelle in sospensione o alterazione del colore. Non agitare il flacone con tappo perforabile. OPDIVO concentrato è un liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo chiaro. Gettare il flacone se la soluzione presenta intorbidamento, alterazione del colore o particelle in sospensione, ad eccezione di poche particelle da trasparenti a biancastre.
• Aspirare la quantità necessaria di OPDIVO concentrato per mezzo di una siringa sterile adeguata.

FASE 2

• Riempire con il concentrato una bottiglia di vetro sterile senza aria o una sacca sterile per infusione endovenosa (PVC o poliolefina).
• Eventualmente diluire il concentrato con la quantità necessaria di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/ml (5%). Per facilitare la preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca preriempita, che contenga il volume corrispondente di soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione per iniezione di glucosio 50 mg/ml (5%).
• Mescolare delicatamente la soluzione per infusione mediante rotazione manuale. Non agitare.

Somministrazione

La soluzione per infusione di OPDIVO non deve essere somministrata come iniezione ad alta pressione o iniezione in bolo.

Somministrare la soluzione per infusione di OPDIVO per via endovenosa per un periodo di 30 minuti.

La soluzione per infusione di OPDIVO non deve essere somministrata in contemporaneamente ad altri preparati.

Per l'infusione utilizzare una linea di infusione separata.

In caso di somministrazione in combinazione con ipilimumab o chemioterapia, somministrare prima OPDIVO e successivamente (se applicabile), lo stesso giorno, ipilimumab. Utilizzare sacche per infusione e filtri diversi per ogni infusione.

Utilizzare un set di infusione e un filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico (diametro dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

La soluzione per infusione OPDIVO è compatibile con:

• sacche di PVC,
• sacche di poliolefina,
• bottiglie di vetro,
• set di infusione di PVC,
• filtri in linea con membrana di polietersolfone con diametro dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm.

Dopo la somministrazione della dose di nivolumab, risciacquare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Smaltimento

La quantità residua di soluzione per infusione non deve essere conservata per il riutilizzo. Il medicamento non utilizzato o i materiali di rifiuto devono essere smaltiti conformemente alle norme locali.

65660 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Dicembre 2025