AMELUZ gel 78 mg/g

Principi attivi

Acido 5-aminolevulinico come acido 5-aminolevulinico cloridrato.

Sostanze ausiliarie

2,36 mg/g di sodio benzoato (E 211), gomma xantana, lecitina di soia idrogenata, polisorbato 80, trigliceridi saturi a catena media, 2-propanolo, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, acqua depurata.

1 g di gel contiene 78 mg di acido 5-aminolevulinico (equivalenti a 100 mg/g di acido 5-aminolevulinico cloridrato).

• Trattamento delle cheratosi attiniche di intensità da lieve a moderata (grado da 1 a 2 secondo Olsen; cfr. anche le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti») e dei campi di cancerizzazione negli adulti.
• Trattamento del carcinoma basocellulare superficiale e/o nodulare negli adulti, non idoneo al trattamento chirurgico a causa di una possibile morbilità correlata alla malattia e/o di risultati cosmetici scarsi.

Posologia abituale

Trattamento della cheratosi attinica (AK)

Per il trattamento della cheratosi attinica (AK) sul viso o sul cuoio capelluto negli adulti si deve effettuare una seduta di terapia fotodinamica (PDT) (con luce solare naturale o lampada a luce rossa o a luce solare artificiale) per lesioni singole o multiple o per interi campi di cancerizzazione (aree cutanee dove lesioni AK multiple sono circondate da un'area strettamente delimitata che presenta danni attinici e indotti dal sole).

Per il trattamento delle cheratosi attiniche (AK) sul tronco, sul collo o sulle estremità si deve effettuare una seduta di terapia fotodinamica con sorgente di luce rossa a spettro ristretto.

Le lesioni causate da cheratosi attinica o i campi (di cancerizzazione) devono essere ri-esaminati tre mesi dopo il trattamento. Le lesioni o i campi di cancerizzazione sottoposti a trattamento, non completamente guariti dopo 3 mesi, devono essere nuovamente trattati.

Nota: l'efficacia di Ameluz nel trattamento della AK su tronco, collo ed estremità è stata dimostrata esclusivamente nell'ambio della terapia fotodinamica a spettro ristretto. Non ci sono dati relativi alla terapia fotodinamica con sorgenti di luce a spettro più ampio o alla terapia fotodinamica a luce solare utilizzate in queste regioni corporee.

Trattamento del carcinoma basocellulare (BCC)

Per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) negli adulti si devono effettuare due sedute di PDT con lampada a luce rossa per lesioni singole o multiple a un intervallo di circa una settimana l'una dall'altra. Le lesioni da carcinoma basocellulare devono essere ri-esaminate 3 mesi dopo il trattamento. Le lesione sottoposte a trattamento, non completamente guarite dopo tre mesi, devono essere nuovamente trattate.

Bambini e adolescenti

L'uso di Ameluz nei bambini e negli adolescenti non apporta alcun beneficio rilevante.

Non sono disponibili studi che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di Ameluz nel trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Ameluz è per uso cutaneo.

Il medicamento deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico o di un infermiere esperto nell'uso della terapia fotodinamica (PDT). Se è necessaria una lampada a luce solare artificiale o lampada a luce rossa, il trattamento deve essere effettuato da personale medico specializzato.

Trattamento di AK, campi di cancerizzazione e BCC con una lampada a luce rossa

Preparazione delle lesioni

Prima di usare Ameluz, tutte le lesioni devono essere deterse accuratamente con un tampone di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la cute. È necessario rimuovere accuratamente desquamazioni e croste e irruvidire con cautela la superficie di tutte le lesioni, prestando particolare attenzione a non causare sanguinamenti.

Le lesioni di un BCC nodulare sono spesso coperte da uno strato intatto di cheratina epidermica, che deve essere rimosso. Il materiale tumorale esposto deve essere rimosso con cautela, senza oltrepassare i margini del tumore.

Applicazione del gel

Ameluz deve essere applicato con uno spessore di circa 1 mm (ca. 20 cm² di superficie per tubo) sulla superficie della lesione o su interi campi di cancerizzazione coprendo circa 5 mm dell'area circostante. Il gel deve essere applicato con le dita, avendo precedentemente indossato dei guanti, o con una spatola e deve essere lasciato asciugare per circa 10 minuti prima di coprire l'area da trattare con un bendaggio che impedisca il passaggio della luce. Dopo 3 ore di incubazione si deve rimuovere il bendaggio ed eliminare il gel rimanente.

È possibile applicare il gel sulla cute sana attorno alle lesioni. Si deve evitare il contatto diretto di Ameluz con gli occhi e le mucose (mantenere una distanza di 1 cm). In caso di contatto accidentale, si raccomanda di sciacquare con acqua.

Irradiazione luminosa

Dopo la pulizia delle lesioni, l'intera superficie da trattare va irradiata con una sorgente di luce rossa, con spettro ristretto di circa 630 nm e una dose di luce pari a circa 37 J/cm² oppure con uno spettro più ampio e continuo nell'intervallo compreso tra 570 e 670 nm e una dose di luce compresa tra 75 e 200 J/cm² (cfr. anche la rubrica «Trattamento della cheratosi attinica»). È importante assicurare l'uso della dose corretta di luce. La dose di luce totale viene determinata da fattori quali l'intensità dell'irradiazione (o parametri equivalenti), la dimensione del campo luminoso, la distanza tra la lampada e la superficie cutanea e il tempo di irradiazione. Questi fattori variano a seconda del tipo di lampada. La dose di luce applicata deve essere controllata, qualora sia disponibile un rilevatore adeguato. Durante l'irradiazione, la lampada deve essere posizionata alla distanza dalla superficie cutanea che è indicata nelle istruzioni per l'uso. Al fine di ottenere tassi di guarigione più elevati, si raccomanda l'uso di una lampada con spettro ristretto. Se nella sede di applicazione si manifestano effetti collaterali, è possibile prendere in considerazione un trattamento sintomatico. Qualora le sorgenti di luce con spettro ristretto non siano tollerate, è possibile utilizzare uno spettro di luce più ampio e continuo (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti», Meccanismo d'azione).

Trattamento della AK e dei campi di cancerizzazione sul viso e sul cuoio capellulato con luce solare naturale o artificiale

Considerazioni preliminari al trattamento

La terapia fotodinamica con luce solare naturale deve essere effettuata solo se è possibile trattenersi piacevolmente all'aperto per due ore (temperature >10 °C). Il trattamento con luce solare naturale non deve essere effettuato in caso di pioggia o in caso di forte probabilità di pioggia.

A protezione della cute esposta al sole, nell'ambito della terapia fotodinamica con luce solare naturale occorre applicare un filtro solare 15 minuti prima del pretrattamento delle lesioni. Possono essere usate soltanto protezioni solari con filtro chimico e fattore di protezione pari o superiore a 30. Non si devono usare protezioni solari con filtri fisici come biossido di titanio, ossido di zinco ecc., poiché inibiscono l'assorbimento della luce e possono pertanto compromettere l'efficacia.

Nella terapia fotodinamica con luce solare artificiale non è necessaria una protezione solare dal momento che i pazienti non sono esposti a luce ultravioletta durante l'irradiazione.

Preparazione delle lesioni

Prima di usare Ameluz, tutte le lesioni devono essere deterse accuratamente con un tampone di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la cute. È necessario rimuovere accuratamente desquamazioni e croste e irruvidire con cautela la superficie di tutte le lesioni, prestando particolare attenzione a non causare sanguinamenti.

Applicazione del gel

Ameluz deve essere applicato in strato sottile con la punta delle dita, indossando dei guanti, o con una spatola sulla superficie della lesione o su interi campi di cancerizzazione coprendo circa 5 mm dell'area circostante. Durante l'incubazione non è necessario un bendaggio occlusivo. Nella terapia fotodinamica con luce solare artificiale è possibile usare in via opzionale un bendaggio occlusivo che tuttavia va rimosso prima di procedere con l'irradiazione. È possibile applicare il gel sulla cute sana attorno alle lesioni. Si deve evitare il contatto diretto di Ameluz con gli occhi e le mucose (mantenere una distanza di 1 cm). In caso di contatto accidentale, si raccomanda di risciacquare con acqua. Il gel non deve essere rimosso per l'intera durata della terapia fotodinamica con luce solare.

Incubazione e irradiazione con luce solare per il trattamento della AK

Terapia fotodinamica con luce solare naturale

Se le condizioni lo consentono (cfr. il paragrafo sopra «Considerazioni preliminari al trattamento»), i pazienti devono uscire all'aperto entro 30 minuti dall'applicazione del gel e trattenersi in piena luce solare per 2 ore consecutive. È accettabile ripararsi all'ombra se le temperature sono molto elevate. In caso di interruzione del tempo trascorso all'aperto, la durata dell'irradiazione deve essere aumentata di conseguenza. Al termine dell'esposizione alla luce, il gel rimanente va rimosso.

Terapia fotodinamica con luce solare artificiale:

Per una sintesi sufficiente della protoporfirina IX (PpIX), il trattamento (incubazione + irradiazione) deve durare complessivamente 2 ore e non superare le 2,5 ore. Tuttavia, l'irradiazione deve iniziare entro 0,5-1 ora dopo l'applicazione del gel per evitare un accumulo eccessivo di PpIX che potrebbe determinare una maggiore percezione del dolore. La durata dell'irradiazione può variare in base a diverse proprietà (ad es. intensità dell'irradiazione e spettro di luce) dei dispositivi medici con marchio CE impiegati per la terapia fotodinamica con luce solare artificiale. I dispositivi medici devono presentare uno spettro continuo o intermittente su una o più bande o massimi di assorbimento di PpIX nell'intervallo compreso tra 400 e 750 nm. Tutte le lampade a luce solare artificiale esaminate con attivazione di PpIX dimostrata hanno coperto quantomeno il massimo di assorbimento della PpIX rossa a circa 631 nm. Per la somministrazione della dose di luce corretta, è necessario attenersi alle dosi di luce e alle condizioni di irradiazione specificate nelle istruzioni per l'uso delle lampade a luce solare artificiale. Tuttavia, la dose minima applicata alla superficie della lesione non deve essere inferiore a ~14 J/cm². I pazienti e gli operatori devono osservare le precauzioni di sicurezza relative alla sorgente di luce utilizzata. Al termine dell'esposizione alla luce, il gel rimanente va rimosso.

Dopo tre mesi le lesioni devono essere nuovamente esaminate e si devono ri-trattare eventuali lesioni o campi rimanenti.

Si raccomanda di confermare la risposta delle lesioni BCC mediante esame istologico del materiale bioptico, se ritenuto necessario. Successivamente si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico a lungo termine del BCC, se necessario mediante esame istologico.

• Ipersensibilità al principio attivo, alle porfirine, alla soia o alle arachidi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• Porfiria.
• Fotodermatosi note di differente patologia e frequenza, ad es. disturbi del metabolismo quali aminoaciduria, disturbi idiopatici o immunologici come la reazione polimorfa alla luce, disturbi genetici come lo xeroderma pigmentoso, e malattie scatenate o aggravate dall'esposizione alla luce solare quali lupus eritematoso e pemfigo eritematoso.

Rischio di amnesia totale transitoria (TGA)

In casi molto rari, la PDT può essere un fattore scatenante di amnesia totale transitoria. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, lo stress e il dolore associati alla PDT possono aumentare il rischio di sviluppare un'amnesia transitoria. Qualora si osservi amnesia, la PDT deve essere interrotta immediatamente (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

Uso di immunosoppressori

Poiché una risposta infiammatoria è decisiva per l'effetto della PDT, negli studi che hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di Ameluz sono stati esclusi i pazienti che erano in terapia immunosoppressiva. Per questo motivo non sono disponibili esperienze con l'uso di Ameluz in pazienti in terapia immunosoppressiva e pertanto l'uso di immunosoppressori durante il trattamento con Ameluz non è raccomandato.

Uso su lesioni sanguinanti

Ameluz non deve essere usato su lesioni sanguinanti. Eventuali sanguinamenti devono essere arrestati prima dell'applicazione del gel.

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Ameluz in pazienti che presentano disturbi della coagulazione acquisiti o ereditari. In questi pazienti, durante la preparazione delle lesioni occorre prestare particolare attenzione a evitare un sanguinamento (cfr. anche rubrica «Posologia/impiego»).

Rischio di irritazioni a carico delle mucose e degli occhi

Ameluz può causare irritazioni delle membrane mucose e degli occhi. Il conservante sodio benzoato può essere lievemente irritante per la cute, gli occhi e la mucosa

Durante l'applicazione occorre prestare particolare attenzione a evitare che Ameluz entri a contatto con gli occhi o le mucose. In caso di contatto accidentale, sciacquare la parte interessata con acqua.

Uso su aree cutanee interessate da altre malattie o con tatuaggi

Il successo e la valutazione del trattamento possono essere compromessi se l'area trattata è interessata da malattie cutanee (ad es. infiammazione cutanea, infezione locale, psoriasi, eczemi e tumori cutanei maligni (al di fuori di quelli presenti nelle indicazioni) o è tatuata. Non sono disponibili esperienze con queste situazioni.

La preparazione intensiva delle lesioni può provocare un aumento del dolore.

Alcune procedure di preparazione intensiva delle lesioni (ad es. peeling chimico seguito da laser ablativo) possono aumentare la frequenza e l'intensità della percezione del dolore durante la PDT. Ciò è stato constatato con la PDT con luce solare artificiale, ma deve essere tenuto presente anche nella PDT con lampada a luce rossa o con la luce solare naturale.

Rischio di reazioni fototossiche

Ameluz potenzia in via transitoria la fototossicità. Prima del trattamento va interrotta un'eventuale terapia UV. Come misura precauzionale generale si deve evitare di esporre alla luce solare le lesioni trattate e la cute circostante per circa 48 ore dopo il trattamento. L'uso concomitante di medicamenti con noto potenziale fototossico o fotoallergico come ad es. erba di San Giovanni, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine, sulfamidici, chinoloni e tetracicline può potenziare la reazione fototossica alla PDT. L'uso concomitante con altri medicamenti topici deve essere evitato.

Rischio di reazioni allergiche

Ameluz contiene fosfatidilcolina di soia e non deve essere usato in pazienti con allergia nota alle arachidi o alla soia (cfr. anche rubrica «Controindicazioni»).

Non sono disponibili esperienze con il trattamento della malattia di Bowen, per cui questa malattia non deve essere trattata con Ameluz.

Non sono disponibili esperienze con il trattamento di gravi cheratosi attiniche, lesioni pigmentate o fortemente infiltranti.

Il medicamento contiene come conservante 2,36 mg di sodio benzoato (E 211) in 1 g di gel. Il sodio benzoato può causare irritazione locale.

Dopo applicazione topica di Ameluz il livello plasmatico naturale dell'acido 5-aminolevulinico o della protoporfirina IX non è aumentato in misura significativa (cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»).

Non sono stati effettuati studi per determinare potenziali interazioni.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze con l'utilizzo di acido 5-aminolevulinico in gravidanza. Negli studi sugli animali non sono state riscontrate evidenze di una tossicità per la riproduzione (vedere anche rubrica «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'utilizzo di Ameluz durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi non è raccomandato.

Allattamento

Non è noto se l'acido 5-aminolevulinico venga escreto nel latte materno umano o nel latte degli animali. Come misura precauzionale, l'allattamento al seno deve essere sospeso per 12 ore dopo l'applicazione di Ameluz.

Ameluz ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Determinati effetti indesiderati come cefalea e una compromissione della visione possono limitare l'attitudine alla guida. Non sono stati effettuati studi in merito.

Nell'ambito degli studi clinici con Ameluz, nella maggior parte dei pazienti trattati a causa di cheratosi attinica e o di un carcinoma basocellulare sono state osservate reazioni cutanee locali nella sede di applicazione. Si tratta di un effetto prevedibile, dal momento che il principio della PDT si basa sugli effetti fototossici della protoporfirina IX, che viene sintetizzata dal principio attivo acido 5-aminolevulinico.

I sintomi e i segni più frequenti sono bruciore, eritema, dolore ed edema in sede di applicazione. L'intensità di questi effetti dipende dal tipo di irradiazione usata per la terapia fotodinamica. La maggiore intensità degli effetti associati all'uso di lampade a luce rossa con spettro ristretto si correla con il più alto tasso di guarigione riscontrato con l'uso di queste lampade (cfr. «Proprietà/effetti», Meccanismo d'azione). In casi rari, le reazioni avverse come ad es. dolori hanno richiesto una sospensione o l'interruzione dell'irradiazione.

Gli studi su Ameluz condotti con luce solare naturale o artificiale hanno mostrato effetti collaterali simili. Tuttavia, l'intensità di alcuni effetti collaterali, in particolare il dolore, è risultata più bassa quando Ameluz è stato utilizzato in combinazione con una terapia fotodinamica con luce solare rispetto a una lampada a luce rossa.

La maggior parte degli effetti indesiderati si manifesta durante l'irradiazione o subito dopo. I sintomi sono generalmente di intensità da lieve a moderata (valutazione dello sperimentatore su una scala a 4 punti) e nella maggior parte dei casi persistono per 1-4 giorni. In alcuni casi, tuttavia, possono persistere per 1-2 settimane o ancora più a lungo. In casi rari, gli effetti indesiderati hanno richiesto una sospensione o l'interruzione dell'irradiazione.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Di seguito sono elencate l'incidenza degli effetti collaterali osservati in 624 pazienti che nell'ambito degli studi clinici pivotal hanno ricevuto una PDT con Ameluz nonché l'incidenza degli effetti collaterali segnalati dopo l'omologazione del medicamento. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati per ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Non comune:

in sede di applicazione: pustole.

non in sede di applicazione: eruzione cutanea pustolosa.

Disturbi psichiatrici

Non comune: nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: disestesia.

Singoli casi¹: amnesia totale transitoria (incl. confusione e disorientamento).

Patologie dell'occhio

Non comune: edema palpebrale, visione offuscata, visione compromessa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: in sede di applicazione: tensione cutanea.

Non comune: in sede di applicazione: formazione di vescicole, cute secca, petecchie, ipercheratosi, tensione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

in sede di applicazione: eritema (84%), dolore (incl. dolore urente) (78%), bruciore (51%), prurito (34%), edema (27%), formazione di croste (18%), esfoliazione (16%), indurimento (13%), parestesia (12%).

Comune:

in sede di applicazione: vescicole, essudato, erosione, reazioni, sensazione anomala, iperalgesia, emorragia, sensazione di calore.

Non comune:

in sede di applicazione: alterazione di colore, ulcera, gonfiore, infiammazione, eczema infetto, ipersensibilità*³.

non in sede di applicazione: brividi, sensazione di calore, piressia, dolore, stanchezza, ulcera, gonfiore.

Esami diagnostici

Singoli casi²: pressione arteriosa aumentata (subito dopo la PDT).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: secrezione della ferita.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore.

¹ Dati dall'osservazione in corso di utilizzo. Cinque casi (tre dalla letteratura scientifica e due dalle segnalazioni spontanee) riguardano gli eventi riportati in questi paragrafi. Confusione e disorientamento sono stati segnalati come eventi aggiuntivi.

² Dati dall'osservazione in corso di utilizzo. Tre casi (due dalla letteratura scientifica e uno dalle segnalazioni spontanee) riguardano gli eventi riportati in questi paragrafi.

* Dati dall'osservazione in corso di utilizzo.

³ Questo effetto collaterale si verifica anche prima dell'irradiazione.

In uno studio per la valutazione del potenziale di sensibilizzazione di ALA con 216 soggetti sani, dopo esposizione continua per 21 giorni a dosi di ALA superiori a quelle normalmente impiegate per il trattamento della AK, 13 soggetti (6%) hanno sviluppato una dermatite da contatto allergica. In normali condizioni di trattamento non sono stati osservati casi di dermatite allergica da contatto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio in seguito a utilizzo topico di Ameluz è improbabile e non è stato osservato nell'ambito degli studi clinici. Se accidentalmente ingerito, è improbabile che Ameluz provochi tossicità sistemica. Tuttavia si raccomanda una protezione dall'esposizione alla luce solare per 48 ore e di tenere sotto osservazione il paziente.

Codice ATC

L01XD04

Meccanismo d'azione

Dopo applicazione topica di acido 5-aminolevulinico, il principio attivo viene metabolizzato in protoporfirina IX (PpIX), un composto fotoattivo che si accumula a livello intracellulare nelle lesioni trattate. La PpIX viene attivata dall'irradiazione con una luce a una lunghezza d'onda e con un'energia appropriate. In presenza di ossigeno si formano specie reattive dell'ossigeno, che danneggiano i componenti cellulari e distruggono infine le cellule bersaglio.

Quando Ameluz viene utilizzato con il protocollo PDT a luce rossa, la PpIX si accumula a livello intracellulare nelle cellule bersaglio durante l'incubazione sotto un bendaggio opaco. La successiva irradiazione attiva le porfirine accumulate con conseguente fototossicità per le cellule bersaglio esposte alla luce.

Quando Ameluz viene utilizzato con protocolli PDT con luce solare naturale o artificiale, durante l'esposizione alla luce la PpIX viene continuamente prodotta e attivata nelle cellule bersaglio, con conseguente effetto micro-fototossico costante. Non è necessario un bendaggio occlusivo, ma è possibile l'uso in via opzionale durante l'incubazione nell'ambito di una PDT con luce solare artificiale.

La PDT con luce solare artificiale ha evidenziato risultati paragonabili a quelli della PDT con luce solare naturale. I dispositivi medici per la PDT con luce solare artificiale possono differire in termini di spettro di luce specifico, intensità di irradiazione e durata dell'irradiazione. L'analisi di prodotti considerati a titolo di esempio per l'erogazione di luce solare artificiale (ad es. MultiLite^®, Medisun^® PDT 9000 e indoorLux^®) ha mostrato una sufficiente attivazione della PpIX per tutti i prodotti testati.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Trattamento della cheratosi attinica (AK) e di campi di cancerizzazione

L'efficacia e la sicurezza di Ameluz nel trattamento della cheratosi attinica sono state esaminate in studi clinici effettuati su 746 pazienti. Nella fase clinica III, 486 pazienti in totale sono stati trattati con Ameluz. Tutti i pazienti presentavano almeno quattro lesioni da cheratosi attinica da lievi a moderate. La preparazione della sede di applicazione e la durata di incubazione sono avvenute come descritto in «Posologia/impiego». Le lesioni o i campi di cancerizzazione non completamente guariti dopo 12 settimane dal primo trattamento sono stati trattati una seconda volta in modo identico.

La gravità delle lesioni da cheratosi attinica è stata classificata in base alla scala descritta da Olsen:

A) Terapia fotodinamica con luce rossa per la AK del viso e del cuoio capelluto

Nello studio ALA-AK-CT002, uno studio clinico randomizzato con osservatore in cieco su 571 pazienti con AK, e con un periodo di follow-up di 6 e 12 mesi, sono state valutate la non-inferiorità della PDT con Ameluz rispetto a una crema omologata contenente il 16% di metilaminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]) e la superiorità della PDT con Ameluz rispetto a un placebo. La sorgente di luce rossa era una lampada a spettro ristretto (Aktilite CL 128 o Omnilux PDT) o una lampada con spettro più ampio e continuo (Waldmann PDT 1200 L o Hydrosun Photodyn 505 o 750). L'endpoint primario era la guarigione completa di tutte le lesioni del paziente a 12 settimane dall'ultima PDT. Ameluz (78,2%) è risultato significativamente più efficace di MAL (64,2%, [intervallo di confidenza al 97,5%: 5,9; ∞]) e del placebo (17,1%, [intervallo di confidenza al 95%: 51.2; 71.0]). Il tasso di guarigione delle lesioni totali è risultato superiore per Ameluz (90,4%) rispetto a MAL (83,2%) e placebo (37,1%). I tassi di guarigione e la tollerabilità dipendevano dalla sorgente di irradiazione. La seguente tabella mostra l'efficacia e gli effetti indesiderati «dolore transitorio» ed «eritema» osservati nella sede di applicazione con la PDT usando diverse sorgenti di luce, per il trattamento della AK nello studio ALA-AK-CT002:

L'efficacia clinica è stata nuovamente valutata alle visite di follow-up a 6 e 12 mesi dall'ultima PDT. Il tasso di recidiva dopo 12 mesi è risultato leggermente migliore per Ameluz (41,6%, [intervallo di confidenza al 95%: 34,4; 49,1]) rispetto a MAL (44,8%, [intervallo di confidenza al 95%: 36,8; 53,0]) e dipendeva dallo spettro di luce utilizzato per l'irradiazione, con risultati a favore delle lampade con spettro ristretto. Prima di decidere di eseguire una terapia fotodinamica, si deve considerare che per un paziente la probabilità di guarigione di tutte le lesioni a 12 mesi dall'ultimo trattamento è stata del 53,1% e del 47,2% con Ameluz e del 40,8% e del 36,3% con MAL utilizzando rispettivamente lampade a spettro ristretto e tutti i tipi di lampade. La probabilità che un paziente necessitasse di un solo trattamento e che a 12 mesi dalla PDT fosse completamente libero da lesioni è stata mediamente del 32,3% per il gruppo Ameluz con tutte le lampade rispetto al 22,4% dei pazienti del gruppo MAL.

Il risultato cosmetico valutato a 12 settimane dall'ultima PDT (con esclusione del punteggio totale basale 0) è stato valutato come molto buono o buono nel 43,1% dei pazienti del gruppo Ameluz, nel 45,2% del gruppo MAL e nel 36,4% del gruppo placebo e come insoddisfacente o ridotto rispettivamente nel 7,9%, nell'8,1% e nel 18,2% dei pazienti.

Nello studio ALA-AK CT003, uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con 122 pazienti con AK, Ameluz è stato anche confrontato con un trattamento placebo. La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di circa 630 nm a una dose di luce pari a 37 J/cm² (Aktilite CL 128) o uno spettro più ampio e continuo nell'intervallo compreso tra 570 e 670 nm a una dose di luce di 170 J/cm² (Photodyn 750). L'endpoint primario era la guarigione completa di tutte le lesioni del paziente a 12 settimane dall'ultima terapia fotodinamica. La PDT con Ameluz (66,3%) è risultata significativamente più efficace che con placebo (12,5%, p<0,0001). Il tasso di guarigione delle lesioni è risultato superiore per Ameluz (81,1%) rispetto a placebo (20,9%). I tassi di guarigione e la tollerabilità dipendevano dalla sorgente di irradiazione e hanno deposto a favore della sorgente di luce con spettro ristretto. L'efficacia clinica è stata mantenuta durante i periodi di follow-up di 6 e 12 mesi dopo l'ultima PDT. Prima di decidere di eseguire una PDT, si deve considerare che per un paziente la probabilità di guarigione di tutte le lesioni a 12 mesi dall'ultimo trattamento è stata del 67,5% e del 46,8% con Ameluz utilizzando rispettivamente lampade a spettro ristretto e tutti i tipi di lampade. La probabilità di necessitare di un solo trattamento con Ameluz e di risultare completamente liberi da lesioni a distanza di 12 mesi è stata mediamente del 34,5% con tutte le lampade.

In entrambi gli studi sulla AK, ALA-AK-CT002 e ALA-AK-CT003, i tassi di guarigione dopo irradiazione con lampade a spettro di luce ridotto sono risultati superiori, ma l'incidenza e l'intensità delle reazioni in sede di applicazione (ad es. dolore transitorio, eritema) sono aumentate nei pazienti sottoposti a irradiazione con questi dispositivi (cfr. tabelle precedenti e rubrica «Effetti indesiderati»).

Il risultato cosmetico è stato valutato come molto buono o buono nel 47,6% dei pazienti del gruppo Ameluz rispetto al 25,0% dei pazienti del gruppo placebo. È stato invece valutato come insoddisfacente o ridotto nel 3,8% dei pazienti del gruppo Ameluz e nel 22,5% dei pazienti del gruppo placebo.

In un terzo studio clinico randomizzato, in doppio cieco con 87 pazienti, ALA-AK-CT007, l'uso di Ameluz (n = 55) è stato confrontato con placebo (n = 32) su interi campi di trattamento (campi di cancerizzazione) comprendenti da 4 a 8 lesioni AK in un'area di massimo 20 cm². La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm² (BF-RhodoLED). A 12 settimane dall'ultima PDT, Ameluz è risultato superiore a placebo, sia in termini di tasso di guarigione completa di tutte le lesioni di un paziente (90,9% vs 21,9% rispettivamente per Ameluz e placebo, p <0,0001) sia in termini di tasso di guarigione delle lesioni totali (rispettivamente 94,3% vs 32,9%; p <0,0001).

Il 96,9% dei pazienti con AK sul viso e sulla fronte ha raggiunto la guarigione di tutte le lesioni. Lo stesso risultato è stato conseguito dall'81,8% dei pazienti con AK del cuoio capelluto. Le lesioni di grado lieve sono guarite al 99,1% (Ameluz) e al 49,2% (placebo), quelle di grado moderato al 91,7% (Ameluz) e al 24,1% (placebo). Dopo solo una PDT il tasso di guarigione completa di tutte le lesioni di un paziente è stato del 61,8% vs 9,4% e il tasso di guarigione delle lesioni totali è stato dell'84,2% vs 22,0% rispettivamente con Ameluz vs placebo.

L'efficacia clinica è stata mantenuta durante i periodi di follow-up di 6 e 12 mesi dopo l'ultima PDT. Dopo il trattamento con Ameluz, il 6,2% delle lesioni si è ripresentato dopo 6 mesi e un ulteriore 2,9% dopo 12 mesi (placebo: 1,9% dopo 6 mesi e un ulteriore 0% dopo 12 mesi). I tassi di recidiva relativi ai pazienti sono stati del 24,5% vs 14,3% dopo 6 mesi e del 12,2% vs 0% dopo 12 mesi rispettivamente con Ameluz vs placebo.

B) Terapia fotodinamica con luce rossa per la AK su tronco, collo ed estremità

L'efficacia di Ameluz nel trattamento della AK sulle estremità, sul tronco e sul collo è stata confrontata con un trattamento placebo nello studio clinico ALA‑AK‑CT010, uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, intraindividuale, condotto su 50 pazienti con 4-10 lesioni AK su lati opposti delle estremità e/o del tronco/collo. La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm² (BF-RhodoLED) (cfr. anche rubrica «Posologia/impiego»). L'endpoint primario era la guarigione delle lesioni totali a 12 settimane dall'ultima terapia fotodinamica. A 12 settimane dall'ultima PDT, Ameluz è risultato superiore a placebo sia in termini di tasso medio di guarigione completa delle lesioni (86,0% vs 32,9%) sia in termini di tasso di guarigione completa di tutte le lesioni di un paziente (67,3% vs 12,2% rispettivamente per Ameluz e placebo); per converso, il tasso di lesioni per le quali la guarigione completa è stata confermata sia dallo sperimentatore che mediante l'istopatologia di una biopsia è risultato inferiore in entrambi i gruppi: 70,2% nel gruppo Ameluz e 19,1% nel gruppo placebo.

C) Terapia fotodinamica con luce solare naturale per la AK sul viso o sul cuoio capelluto

L'efficacia di Ameluz in combinazione con una terapia fotodinamica con luce solare naturale è stata esaminata in uno studio clinico di fase III randomizzato, con osservatore in cieco, intraindividuale (ALA‑AK‑CT009) su 52 pazienti, ciascuno con 3-9 lesioni AK su entrambi i lati del viso e/o del cuoio capelluto. La non-inferiorità di Ameluz è stata testata rispetto a una crema contenente il 16% di metil-aminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]) omologata per l'uso nella terapia fotodinamica con luce solare naturale. Entrambi i lati del viso/del cuoio capelluto sono stati trattati con uno dei due medicamenti. La terapia fotodinamica con luce solare naturale è stata effettuata all'aperto con esposizione in piena luce solare per 2 ore consecutive. Nelle giornate di sole i pazienti potevano ripararsi all'ombra se non si sentivano a proprio agio sotto la luce solare diretta. In caso di pioggia o necessità di restare al chiuso, l'esposizione all'aperto veniva prolungata di conseguenza. Nei mesi invernali, in alcune regioni europee la luce solare naturale può non essere sufficiente per un trattamento a luce solare con Ameluz. La terapia fotodinamica con luce solare naturale con Ameluz è possibile tutto l'anno nell'Europa meridionale, da febbraio a ottobre nell'Europa centrale e da marzo a ottobre nell'Europa settentrionale.

Il tasso di guarigione complessivo delle lesioni per Ameluz in combinazione con una singola terapia fotodinamica a luce solare naturale è stato del 79,8% vs il 76,5% per il preparato di confronto MAL. Lo studio ha dimostrato la non-inferiorità di Ameluz rispetto alla crema a base di MAL (limite inferiore di confidenza al 97,5%: 0,0). Gli eventi avversi e la tollerabilità dei due trattamenti sono risultati comparabili. L'efficacia clinica è stata nuovamente valutata alle visite di follow-up a 6 e 12 mesi dall'ultima PDT con luce solare naturale. Il tasso medio di recidiva relativo alle lesioni dopo 12 mesi è stato numericamente inferiore per Ameluz (19,5%) rispetto a MAL (31,2%).

Trattamento del carcinoma basocellulare (BCC)

L'efficacia e la sicurezza di Ameluz per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) con spessore <2 mm sono state valutate in 281 pazienti nell'ambito di uno studio clinico di fase III (ALA‑BCC‑CT008). In questo studio, 138 pazienti in totale sono stati trattati con Ameluz. Tutti i pazienti presentavano da 1 a 3 lesioni BCC sul viso/sulla fronte, su aree calve del cuoio capelluto, sulle estremità e/o sul collo/tronco. In questo studio è stata testata la non-inferiorità della terapia fotodinamica (PDT) con Ameluz rispetto a una crema contenente il 16% di metil-aminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]). La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di circa 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm² (BF-RhodoLED). L'endpoint primario era il tasso di guarigione completa dei pazienti a 12 settimane dall'ultima PDT.

Il tasso di guarigione totale dei pazienti è stato del 93,4% per Ameluz rispetto al 91,8% per MAL. Lo studio ha dimostrato la non-inferiorità di Ameluz rispetto alla crema a base di MAL (intervallo di confidenza al 97,5%: -6,5]. Delle lesioni BCC, il 94,6% è guarito con Ameluz rispetto al 92,9% con MAL. Per il BCC nodulare, l'89,3% delle lesioni è guarito con Ameluz rispetto al 78,6% con MAL.

L'efficacia clinica è stata rivalutata nel corso delle visite di follow-up a 6 e 12 mesi dall'ultima PDT.

I tassi di recidiva relativi alle lesioni dopo 6 e 12 mesi sono stati del 2,9% e 6,7% per Ameluz e del 4,3% e 8,2% per MAL.

Assorbimento

L'assorbimento dermico in vitro nella cute umana è stato esaminato con Ameluz contenente acido 5-aminolevulinico radiomarcato. Dopo 24 ore l'assorbimento cumulativo medio (incluso l'accumulo a livello del derma) attraverso la cute umana è risultato pari allo 0,2% della dose applicata.

Non sono stati condotti studi corrispondenti su cute umana con lesioni da cheratosi attinica e/o superficie irruvidita.

Distribuzione

In uno studio clinico di fase II sono stati misurati i livelli sierici di acido 5-aminolevulinico e protoporfirina IX e i livelli di acido 5-aminolevulinico nelle urine prima dell'applicazione di Ameluz per il trattamento fotodinamico e a 3 e 24 ore dall'applicazione. Nessuna delle concentrazioni misurate dopo l'applicazione era aumentata rispetto alle concentrazioni fisiologiche misurate prima dell'applicazione. Ciò evidenzia che dopo applicazione topica non ha luogo un assorbimento sistemico rilevante.

È stato condotto uno studio di farmacocinetica teso a determinare l'uso massimo («maximal use») con 12 pazienti che presentavano almeno 10 lesioni AK da lievi a moderate sul viso o sulla fronte. Sono stati applicati un intero tubo di placebo e di Ameluz, seguiti da PDT, secondo un disegno a sequenza fissa e una fase di washout di 7 giorni, per valutare le concentrazioni plasmatiche di ALA e PpIX iniziali e dipendenti da Ameluz.

Nella maggior parte dei pazienti, nelle prime 3 ore successive all'applicazione di ALA, è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche basali di ALA fino a 2,5 volte, un livello comunque rientrante nell'intervallo della norma per le concentrazioni endogene di ALA riferite e pubblicate in precedenza. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di PpIX erano generalmente basse in tutti i pazienti e in nessun paziente è stato osservato un netto aumento delle concentrazioni plasmatiche di PpIX dopo l'applicazione di Ameluz.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Nessuna indicazione.

I dati preclinici degli studi di tossicità cutanea o degli studi riportati in letteratura su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Ameluz.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del tubo, consumare Ameluz entro 4 mesi. Trascorso questo termine, gettare il contenuto inutilizzato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Dopo l'apertura, tenere il tubo ben chiuso.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni lampada deve essere usata in base alle istruzioni per l'uso. Usare solo lampade con marchio CE, dotate dei filtri e/o degli specchi riflettenti necessari, per ridurre al minimo l'esposizione al calore e alla luce blu (solo in caso di PDT a luce rossa) e alla radiazione ultravioletta (UV). Prima di usare una determinata sorgente di luce, verificare le specifiche tecniche del dispositivo e osservare i requisiti per lo spettro di luce previsto. Sia il paziente sia il personale medico che effettua la PDT devono osservare le precauzioni di sicurezza per la sorgente di luce usata e indossare occhiali protettivi adatti durante l'irradiazione nell'ambito della PDT a luce rossa e, se raccomandato, della PDT con luce solare artificiale. Non è necessario proteggere la cute sana non trattata attorno alle lesioni trattate o ai carcinomi basocellulari trattati.

65693 (Swissmedic).

Louis Widmer SA, 8952 Schlieren.

Glaropharm AG, 8756 Mitlödi.

Marzo 2025